ГЛАВА 66. ФИЗИОЛОГИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Льюис Ландсберг, Джеймс Б. Янг, Lewis Landsberg, James В. Young

Вегетативная нервная система иннервирует сосуды, гладкую мускулатуру внутренних органов, экзокринные и эндокринные железы и паренхиматозные клетки во всех системах органов. Функционирующая на подсознательном уровне, она быстро и непрерывно реагирует на возмущения, угрожающие постоянству внутренней среды. К числу многих функций, осуществляемых под управлением этой системы, относятся распределение кровотока и поддержание перфузии тка­ней, регуляция артериального давления, регуляция объема и состава внеклеточ­ной жидкости, расходование энергии обмена веществ и снабжение субстратами, а также контроль за функционированием гладкой мускулатуры внутренних орга­нов и желез.

Реакции вегетативной нервной системы, подобно реакциям соматической нервной системы, индуцируются немедленно и рассеиваются быстро в противоположность более медленным и более длительным реакциям, опосредуемым циркулирующими в крови гормонами. Подобно эндокринной системе, вегетатив­ная нервная система регулирует скорость процессов, обладающих своей собствен­ной внутренней активностью, в то время как соматическая нервная система инициирует реакции de novo. Хотя определенные вегетативные реакции являются специфическими, многие из них генерализованные и влияют на ряд эффекторов в различных органах. Разграничение между функциями вегетативной нервной системы и эндокринной системы можно пояснить на примере мозгового вещества надпочечника. Эта железа, гомологичная во многих отношениях с постганглионарным симпатическим нейроном, секретирует гормон (адреналин) в систему кровообращения для взаимодействия с адренорецепторами по всему организму.

Анатомическая организация.Нейроны вегетативной нервной системы, рас­положенные в ганглиях вне пределов центральной нервной системы, образуют постганглионарные вегетативные нервы, иннервирующие органы и ткани по всему организму. Активность вегетативных нервов регулируется центральными нейро­нами, отвечающими на разнообразные афферентные импульсы. В результате центральной интеграции афферентной информации эфферентный поток вегета­тивных импульсов оказывается отрегулированным таким образом, чтобы обеспе­чить функционирование основных систем органов в соответствии с потребностями организма в целом. Связи между корой большого мозга и вегетативными центра­ми в стволе мозга координируют эфферентный поток вегетативных импульсов с высшими психическими функциями.

Симпатическая и парасимпатическая части вегета­тивной нервной системы. Преганглионарные нейроны парасимпати­ческой части вегетативной нервной системы покидают центральную нервную систему в составе III, VII, IX и Х черепных нервов, а также в составе II и III крестцовых нервов, в то время как Преганглионарные нейроны симпати­ческой части вегетативной нервной системы выходят из спинного мозга в про­межутке между 1-м грудным и 2-м поясничным сегментами. Реакции на стиму­ляцию, исходящую от симпатической и парасимпатической систем, часто бывают антагонистичными, примером чего является их противоположное влияние на частоту сердечных сокращений и двигательную активность кишечника. Этот антагонизм отражает высоко координированные взаимодействия внутри централь­ной нервной системы; возникающие в результате этих взаимодействий изменения в активности парасимпатической и симпатической систем (часто направленные противоположно) обеспечивают более точный контроль вегетативных реакций, чем тот, которого можно было бы достичь модулированием лишь одной из этих систем.

Нейромедиаторы. Ацетилхолин служит преганглионарным нейромедиатором обегх частей вегетативной нервной системы, а также постганглионарным нейромедиатором парасимпатических нейронов. Нервные волокна, в которых происходит высвобождение ацетилхолина, носят название холинергических. Норадреналин является нейромедиатором постганлионарных симпатических ней­ронов; эти нервы называют адренергическими. Входящие в состав симпатических волокон постганглионарные нейроны, иннервирующие экзокринные потовые железы (и, возможно, некоторые кровеносные сосуды, снабжающие кровью ске­летную мускулатуру), являются холинергическими.

Катехоламины.Все три катехоламина естественного происхождения — норадреналин, адреналин и дофамин — функционируют как нейромедиаторы в центральной нервной системе. Норадреналин — нейромедиатор постганглионарных симпатических нервных окончаний, действует локально, в непосредственной близости от мест его высвобождения. Адреналин — циркулирующий в крови гормон мозгового вещества надпочечников — влияет на процессы, происходящие по всему организму. Существует также периферическая дофаминергическая система, но она не охарактеризована детально.

66-1. Биосинтез, высвобождение и метаболизм катехоламинов. В верхней части унка схематически изображено периферическое симптоматическое нервное окончание; области луковицеобразных телец на терминальном волокне пред­ставлены расширениями, которые выявляют методом гистохимической флюоресценции как области высокой концентрации нейромедиаторов. В нижней части унка пока­заны хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников. Процессы биосинтеза, высвобождения, модуляции и обратного захвата показаны в последовательном порядке только в целях демонстрации: в организме все эти процессы протекают одновременно. ТГ — тирозингидроксилаза; ААД — декарбоксилаза ароматической L-аминокислоты;

ДА — дофамин; ДБГ — дофамин-р-гидроксилаза; НА — норадреналин; ФММТ — фенилэтаноламин-М-метилтрансфераза; А — адреналин; КОМТ — катехол-О-метилтрансфераза; НМН — норметанефрин; МАО— моноаминоксидаза; ДГМК — 3,4-дигидроксиманделиковая кислота; МГМК—З-метокси-4-гидроксиманделиковая кислота; АХ—ацетилхолин; Тир — тирозин; МН — метанефрин.

Биосинтез катехоламинов ( 66-1). Катехоламины синтези­руются из аминокислоты тирозина, который последовательным гидрооксилированием преобразуется в диоксифенилаланин (дофа), затем декарбоксилируется, превращаясь в дофамин и гидроксилируется в b-положении боковой цепи, обра­зуя норадреналин. Начальный этап этого процесса —- гидроксилирование тирози­на — представляет собой этап, ограничивающий скорость всего процесса; он регулируется так, чтобы синтез диоксифенилаланина был связан с высвобожде­нием норадреналина. Такая регуляция достигается изменениями как активности, так и количества тирозингидроксилазы. В мозговом веществе надпочечников и в тех центральных нейронах, в которых адреналин используется в качестве нейромедиатора, норадреналин N-метилируется в адреналин ферментом фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой (ФNMT). Основная часть крови, снабжающей мозговое вещество надпочечников, обогащена кортикостероидами из коры над­почечников, и, поскольку надпочечниковая ФNМТ индуцируется глюкокорти­коидами, способность мозгового вещества надпочечников образовывать адрена­лин может быть связана с ее стратегическим расположением внутри коры над­почечников.

Метаболизм катехоламинов ( 66-1). Основные метабо­лические трансформации катехоламинов включают в себя O-метилирование в метагидроксильной группе и окислительное дезаминирование. Процесс O-метилирования катализируется ферментом катехол-O-метилтрансферазой (КОМТ), а окислительному дезаминированию способствует моноаминоксидаза (МАО). КОМТ в печени и почках играет важную роль в метаболизме циркулирующих в крови катехоламинов. МАО, представляющая собой митохондриальный фер­мент, путствующий в большинстве тканей, включая нервные окончания, менее значима в метаболизме циркулирующих в крови катехоламинов, но является важным фактором в регуляции их запасов в окончаниях периферических симпа­тических нервов. Метанефрины и 3-метокси-4-гидроксиманделиковая кислота (МГМК) являются главными конечными продуктами метаболизма и адреналина и норадреналина. Гомованилиновая кислота (ГВК) является конечным продуктом метаболизма дофамина.

Запасы катехоламинов и их высвобождение.Как в мозговом веществе над­почечников, так и в симпатических нервных окончаниях катехоламины сохра­няются в субцеллюлярных гранулах и высвобождаются путем экзоцитоза. Боль­шие запасы катехоламинов в этих тканях обеспечивают важный физиологический резерв, который поддерживает адекватное снабжение катехоламинами во время интенсивной стимуляции.

Мозговое вещество надпочечников. Хромаффинная ткань мозгового вещества обоих надпочечников здорового человека имеет массу около 1 г и содержит приблизительно 6 мг катехоламинов, 85% из которых приходится на долю адреналина. Высокая концентрация катехоламинов в хромаффинных гранулах поддерживается активным процессов их поступления, в котором участ­вуют мембраны гранул, и внутригранулярным комплексом хранения, в функцио­нировании которого, по-видимому, участвуют АТФ, кальций и специфический белок гранул (хромогранин А). Секреция катехоламинов, стимулируемая ацетилхолином, высвобождающимся из преганглионарных симпатических нервов, воз­никает после попадания внутрь гранулы кальция, стимулирующего растворение мембраны хромаффинной гранулы и мембраны клетки; облитерация клеточной мембраны в месте ее растворения и вытеснение всего растворенного содержимого гранулы во внеклеточное пространство завершают процесс экзоцитоза ( 66-1). Ежесуточно происходит обмен приблизительно 2—10% общего запаса катехоламинов, содержащихся в мозговом веществе надпочечников.

Периферические симпатические нервные окончания. Периферические симпатические нервные окончания образуют сеть или сплетение, которое обеспечивает тесный контакт терминальных волокон с клетками, эффекторного органа. Весь норадреналин периферических тканей находится в симпа­тических нервных окончаниях, и густо иннервированные ткани содержат по 1— 2 мкг его на 1 г ткани. Норадреналин в нервных окончаниях находится в дискретных субцеллюлярных частицах, подобных хромаффинным гранулам мозгового вещества надпочечников. МАО, содержащаяся в миотохондриях нерв­ных окончаний, играет важную роль в регуляции локальной концентрации норадреналина. Амины, находящиеся в луковицеобразных тельцах, защищены от окислительного дезаминирования; однако амины, локализованные внутри цито­плазмы, дезаминируются и превращаются в неактивные метаболиты. Высвобож­дение медиаторов из нервных окончаний происходит в ответ на раздражение и возникающие постсинаптические потенциалы передаются в виде импульсов по терминальным симпатическим волокнам ( 66-1).

Периферический адренергический нейроэффекторный синапс.Поглощение нейронами. Периферические симпатические нервные окончания участ­вуют в системе транспорта аминов, активно поглощая их из внеклеточной жид­кости. Субстратами для этого процесса служит ряд синтетических аминов и аминов естественного происхождения. Поглощением нейронами, или обратным захватом, высвобожденного локально норадреналина заканчивается действие этого нейромедиатора и поддерживается постоянство его запасов ( 66-1).

Пресинаптическая модуляция. Характер взаимосвязи между прохождением импульсов по нервному волокну и высвобождением норадреналина находится под влиянием целого ряда факторов. Так, пониженная температура и ацидоз снижают количество норадреналина, высвобождаемого в ответ на импульсы симпатического нерва. Некоторые химические медиаторы воздействуют на периферическое симпатическое нервное окончание (определяемое как место пресинаптического действия), модифицируя характер передачи импульсов по сим­патическим нервным волокнам путем влияния на количество норадреналина, выделяемого в ответ на нервные импульсы. Пресинаптическая модуляция может быть как подавляющей, так и усиливающей. Определенные модуляторы, такие как катехоламины и ацетилхолин, могут или угнетать, или усиливать высвобож­дение норадреналина, вызывая антагонистические эффекты, опосредуемые соот­ветственно через различные адренергические или холинергические рецепторы. К веществам, оказывающим угнетающее действие на высвобождение норадре­налина в пресинаптическом нервном .окончании, относятся: катехоламины (a₂-адренорецептор), ацетилхолин (мускариновый рецептор), дофамин (D₂-рецептор), гистамин (Н₂-рецептор), серотонин, аденозин, энкефалины и простагландины. К числу усиливающих пресинаптических модуляторов относятся: катехол­амины (бета₂-адренорецептор), ацетилхолин (никотиновый рецептор) и ангиотензин II. Общее значение пресинаптической модуляции, так же как и относитель­ную степень важности различных медиаторов, еще предстоит выяснить.

Пресинаптические адренорецепторы. Катехоламины умень­шают высвобождение норадреналина, действуя через Пресинаптические a-адренорецепторы по классической системе негативной обратной связи. Регуляция по­средством обратной связи осложняется тем, что активация b-адренорецепторов усиливает высвобождение норадреналина. Были выдвинуты две гипотезы физио­логического интегрирования антагонистических воздействий a- и b-адренорецепторов на высвобождение норадреналина. Одна из них заключается в том, что b-адренорецепторы опосредуют реакции, развивающиеся при более низких кон­центрациях агониста, чем реакция, опосредуемые через a-адренорецепторы, в то время как a-адреноопоссредуемые реакции доминируют при более высоких концентрациях агониста. Поэтому при низких уровнях симпатической стимуля­ции, когда концентрации норадреналина в синаптической щели низки, b-адреноопосредуемая положительная обратная связь может доминировать, в результате чего его высвобождение усилится. И наоборот, при высоких уровнях симпати­ческой стимуляции; когда концентрация норадреналина в симпатической щели высока, доминирует a-адреноопосредуемая обратная связь и происходит угнете­ние высвобождения норадреналина. Другая гипотеза состоит в том, что Преси­наптические b-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, чем к норадреналину; поэтому уровни содержания циркулирующего в крови адреналина могут стимулировать Пресинаптические b-адренорецепторы, тем самым увеличивая высвобождение норадреналина и усиливая симпатическую нейропередачу.

Пресинаптические холинергические рецепторы. Не­смотря на то что было описано как угнетающее, так и усиливающее действие ацетилхолина на высвобождение норадреналина, угнетающее действие первого, опосредуемое через мускариновый холинергический рецептор, происходит при более низких его концентрациях и, вероятно, имеет большое физиологическое значение. Это периферическое угнетающее действие ацетилхолина на адренергическую нейропередачу может усиливать реципрокные изменения центральных парасимпатических и симпатических эфферентных импульсов, возникающих при регуляции различных физиологических реакций.

Симпатические центры ствола мозга. Симпатический поток эфферентных импульсов инициируется из ретикулярной формации продолговатого мозга и моста головного мозга, а также из центров, расположенных в гипотала­мусе. Берущие начало в этих центрах нисходящие нервные волокна контактируют в интермедиолатеральных клетках столба спинного мозга с преганглионарными симпатическими нейронами. Симпатические центры ствола мозга, которые обла­дают собственной внутренней активностью, регулируются многочисленными сти­мулами: импульсами от расположенных кверху от ствола мозга областей цент­ральной нервной системы (коры, сводчатой извилины головного мозга, гипотала­муса); афферентными импульсами, взаимодействующими на уровне центров ствола мозга и более высоко расположенных центров; изменениями физических и химических свойств внеклеточной жидкости, включая уровни содержания цир­кулирующих в крови гормонов и субстратов. Более высоко расположенные цент­ры, связанные со стволом мозга, координируют симпатические эфферентные импульсы с более высокоорганизованными психическими функциями, эмоциональными реакциями и потребностями поддержания гомеостаза внутренней сре­ды. Хотя критерием интенсивной симпатоадреналовой стимуляции является глобальный ответ («реакция сражайся или беги», по Кеннону), дискретные изменения в симпатическом потоке эфферентных импульсов к различным системам органов влияют на многие вегетативные функции.

66-2. Симпатическая регуляция кровообращения. Барорецепторы, расположенные в венозном и артериальном руслах, стимулируются посредством растяжения сосудов, вызванного увеличением давления; афферентные импульсы от этих барорецепторов поступают в центральную нервную систему по IX и Х черепным нервам. Конечным результатом этих афферентных импульсов после их передачи в ствол мозга будет подавление потока центральных симпатических эфферент­ных импульсов. Артериальный барорецепторный рефлекс обусловливает передачу импульсов в ядро одиночного пути (ЯОП). (+) — стимуляция; (—) — подавление.

Взаимосвязь между симпатической частью.нервной системы и мозговым веществом надпочечников. Активность симпатической части нервной системы и секреция мозгового вещества надпо­чечников скоординированы между собой, но не всегда соответствуют друг другу. Во время периодов интенсивной симпатической стимуляции, таких как воздей­ствие на организм холода или истощающих физических нагрузок, мозговое вещество надпочечников постепенно вовлекается в реагирование и циркулирую­щий в крови адреналин усиливает физиологическое действие симпатической сти­муляции.

В других случаях стимуляция симпатической части нервной системы и моз­гового вещества надпочечников происходит независимо друг от друга. Напри­мер, реакция на перемещение тела в вертикальное положение обусловлена главным образом симпатической частью нервной системы, в то время как гипо­гликемия стимулирует только мозговое вещество надпочечников.

Симпатическая регуляция сердечно-сосудистой сис­темы. Симпатическая часть нервной системы играет важную роль в регуляции кровообращения. Барорецепторы, расположенные в системных и легочных арте­риях и венах, непрерывно контролируют внутосудистое давление; возникаю­щие в результате этого афферентные импульсы после их передачи в ствол мозга и интеграции в нем изменяют симпатическую активность таким образом, чтобы не допустить критических уровней артериального давления и объема кровотока ( 66-2).

Артериальные барорецепторы. Увеличение артериального давления стимулирует рецепторы, расположенные в сонном синусе и дуге аорты. Возникающие в результате этого афферентные импульсы после их передачи в яд­ро одиночного пути (ЯОП) в стволе мозга угнетают симпатические центры ствола мозга ( 66-2). Эта барорецепторная рефлекторная дуга образует петлю отрицательной обратной связи, и увеличение артериального давления приводит к подавлению потока центральных симпатических импульсов в ней. Норадренергический проводящий путь ствола мозга взаимодействует с ЯОП, участвуя в подавлении потока симпатических импульсов. Этот норадренергическнй угнетающий проводящий путь стимулируется a-адренергическими агонистами центрального действия и может определенным путем влиять на активность некоторых гипотензивных лекарственных средств, таких как клофелин, потен­цирующих опосредуемый через барорецепторы вазодепрессивный ответ (гл. 196). В противоположность этому при снижении артериального давления уменьшается поток афферентных импульсов, вызывая снижение уровня угнетения центрального действия, что приводит к усилению потока симпатических эфферентных импуль­сов и повышению артериального давления.

Центральное венозное давление. В регуляции потока симпа­тических эфферентных импульсов участвуют также рецепторы, расположенные в стенках крупных вен и в предсердиях. Стимуляция этих рецепторов высоким венозным давлением угнетает симпатические центры ствола мозга; при низком центральном венозном давлении поток симпатических эфферентных импульсов увеличивается. Центральные связи этого процесса недостаточно выяснены, однако известно, что афферентные импульсы передаются блуждающим нервом ( 62-2).

Оценка симпатоадреналовой активности.В клиническую оценку симпатоадре­наловой активности входит определение концентрации катехоламинов в плазме крови, а также концентрации катехоламинов и их метаболитов в моче. Количест­венная оценка этих показателей дает полезную информацию для диагностики феохромоцитомы (гл. 326).

Содержание катехоламинов в плазме крови. Концентра­цию катехоламинов в плазме крови человека определяют методом измерения производных радиоизоферментов или с помощью высокоэффективной жидкост­ной хроматографии в сочетании с методом электрохимического обнаружения. Данные, полученные этими методами, характеризуют активность симпатической части нервной системы и мозгового вещества надпочечников; их широко исполь­зуют для оценки симпатоадреналовой активности при клиническом обследовании больных. Однако ценность результатов определения концентрации катехоламинов в плазме крови ставится под сомнение факторами, изменяющими характер вза­имосвязи функционального состояния симпатоадреналовой системы с концентра­цией катехоламинов в плазме крови, что ограничивает клиническое значение последней выявлением больных, страдающих недостаточностью функции вегета­тивной нервной системы (гл. 29), и иногда больных с подозрением на феохромоцитому (гл. 326).

Базальные уровни содержания норадреналина в плазме крови находятся в диапазоне 150—350 пг/мл, базальные уровни содержания адреналина состав­ляют около 25—50 пг/мл. Период полувыведения норадреналина из системы кровообращения составляет приблизительно 2 мин. На уровень содержания его в плазме крови значительно влияет целый ряд факторов, включая положение тела в пространстве, поэтому условия, при которых происходит взятие проб крови для исследования, должны находиться под контролем. Базальными уров­нями содержания норадреналина в плазме крови принято считать показатели, полученные при исследовании венозной крови после того, как больной отдыхал в положении лежа на спине в течение 30 мин.

Изменение концентрации норадреналина в плазме крови в ответ на принятие больным вертикального по­ложения. Предсказуемые увеличения концентрации норадреналина в крови при нахождении больного в вертикальном положении представляют возможность проведения подходящего теста для оценки функционального состояния симпати­ческой части нервной системы. Кратковременное (в течение 5 мин) спокойное пребывание больного в положении стоя вызывает двух-трехкратное увеличение концентрации норадреналина в плазме крови. Нормальная реакция обеспечива­ется адекватной деятельностью афферентной и периферической симпатической нервной системы и соответствующей передачей импульсов в центральную нервную системy; дефект любого из этих компонентов снизит величину приращения кон­центрации норадреналина в циркулирующей крови.

Уровни содержания адреналина в плазме крови зависят также от физическо­го и психического состояния субъекта. Изменение концентрации адреналина в ответ на изменение положения тела больного (из горизонтального в вертикаль­ное), бывает невелико, тогда как гипогликемия и различные виды психиче­ского стресса могут вызвать значительное увеличение его концентрации в плазме.

Помимо роли нейромедиатора в центральной нервной системе, дофамин дей­ствует как ингибирующий медиатор в сонном синусе и в симпатических ганглиях. Полагают также, что существует особая периферическая дофаминергическая система. Дофамин вызывает целый ряд реакций, не относящихся к реакциям на стимуляцию классических адренорецепторов; он расслабляет нижний сфинктер пищевода, задерживает опорожнение желудка, вызывает расширение артериаль­ных сосудов почек и брыжейки, подавляет секрецию альдостерона и стимулирует экскрецию натрия почками. Опосредованно этих дофаминергнческих эффектов in vivo недостаточно выяснено. По-видимому, дофамин не является циркулирую­щим в крови гормоном. Не было получено убедительных доказательств существо­вания периферических вегетативных дофаминергических нервов, хотя наличие их в почках вполне вероятно. Кроме того, достаточно велико содержание выра­батываемого почками дофамина в моче, поскольку суточное количество экскретируемого в мочу дофамина (приблизительно 200 мкг за 24 ч) не может быть результатом лишь клиренса дофамина, содержащегося в плазме крови, а частич­но является продуктом дскарбоксилирования диоксифенилаланина (ДОФА), путствующего в плазме крови в значительных концентрациях (1500 пг/мл). Образующийся при этом дофамин также может участвовать в опосредовании дофаминергических эффектов в почках и других органах. Таким образом, природа периферической дофаминергической системы не совсем ясна, но существование дофаминергической системы в тех тканях, которые реагируют исключительно на дофамин, представляется вполне вероятным.

Влияние катехоламинов на клетки эффекторных органов осуществляется посредством их взаимодействия со специфическими рецепторами на клеточной поверхности. Стимулированный катехоламинами адренорецептор инициирует ряд изменений мембраны, вызывая тем самым целую цепь внутриклеточных процес­сов, кульминацией которых служит измеримая реакция. Вещества, усиливающие эту реакцию, называют агонистами, а блокирующие взаимодействие агониста с рецептором — блокирующими адренорецепторы веществами, или антаго­нистами.

Две основные категории реакций на катехоламины отражают активацию двух разновидностей адренорецепторов, обозначаемых как a-адренорецепторы и b-адренорецепторы. Существуют селективные агонисты и антагонисты, позволяю­щие осуществлять фармакологическое стимулирование или блокирование физио­логических реакций, опосредуемых адренорецептором одного типа, не влияя на реакции, опосредуемыс адренорецептором другого типа. В зависимости от выпол­няемых функций и восприимчивости к разным видам стимулирования и блокиро­вания (t- и р-адренорецепторы подразделяются на подтипы.

a -Адренорецепторы.a-Адренорецепторы опосредуют вазоконстрикцию, рас­слабление стенок кишечника и расширение зрачков. Приблизительно равносиль­ными агонистами их служат адреналин и норадреналин. Опознаны также отлич­ные друг от друга подтипы — a₁- и a₂-адренорецепторы. Первоначально постсинаптические a-адренорецепторы на поверхности клеток эффекторных органов называли a₁-адренорецепторами, а пресинаптические a-адренорецепторы на сим­патических нервных окончаниях — a₂-адренорецепторы. Предполагают, что a₂-адренорецептор опосредует и некоторые ненейронные (постсинаптические) процессы, а a₁-адренорецептор — классические a-адренергические реакции, вклю­чая вазоконстрикцию. Установлено, что метазон и метоксамин (Methoxamine) являются селективными a₁-адреноагонистами, а празозин—селективным a₁-адреноантагонистом. Второй посредник a₁-адреноопосредуемых процессов оконча­тельно не определен, однако нельзя исключать роль изменений внутриклеточной концентрации кальция или обмена фосфатидилиннозитола через мембрану клетки. a₂-Адренорецептор опосредует пресинаптическое подавление высвобождения норадреналина из адренергических нервов и другие реакции, такие как подавле­ние высвобождения ацетилхолина из холинергических нервов, угнетение липолиза в липоцитах, угнетение секреции инсулина, стимуляция агрегации тромбоцитов и, возможно, инициирование вазоконстрикции. К специфическим a₂-адреноаго-нистам относятся клофелин и а-метилнорадреналин; эти средства (последнее из них является дериватом a-метилдофы in vivo) вызывают гипотензивный эффект, взаимодействуя с a₂-адренорецепторами в симпатических центрах ствола мозга, регулирующих артериальное давление. Специфическим a₂-адреноантагонистом является йохимбин (Yohimbine). Второй путь для реализации эффектов a₂-адренорецепторной системы — это угнетение активности аденилатциклазы и снижение внутриклеточной концентрации циклического АМФ.

b- Адренорецепторы.Физиологические реакции организма на стимуляцию b-адренорецепторов включают стимуляцию частоты сердечных сокращений и со­кратимости миокарда, вазодилатацию, расширение бронхов и липолиз. b-Адренорецепторные реакции также могут быть разделены на два подтипа.b₁-Адреноре­цептор в одинаковой степени реагирует на адреналин и норадреналин и опосре­дует стимуляцию реакций сердца и липолиз;b₂-адренорецептор более чувствите­лен к адреналину и опосредует такие реакции, как вазодилатация и расширение бронхов. Изопротеренол стимулирует, а анаприлин блокирует какb₁-, так иb₂-адренорецепторы. Другие агонисты и антагонисты, обладающие частичной селективностью по отношению кb₁- илиb₂-адренорецепторам, используют с лечебной целью в тех случаях, когда желаемая реакция опосредуется преиму­щественно каким-либо одним из двух подтипов р-адренорецепторов.

Вторым посредником для большинства, если не для всех, реакций, опосре­дуемых b-адренорецепторами, является циклический АМФ ( гл. 67). Во многих тканях были выявлены соответствующие корреляции между размещением в них b-адренорецепторов и стимуляцией аденилатциклазы, с одной стороны, а также между накоплением циклического АМФ внутри клетки и физиологической реак­цией —с другой. В то время как в некоторых системах процесс последовательной ферментной активации, включающий опосредуемое циклическим АМФ фосфорилирование белка, связан со стимуляцией b-адренорецепторов и физиологической реакцией, в других тканях такие молекулярные процессы, опосредующие b-адренергические реакции, еще неизвестны.

Дофаминергические рецепторы.В центральной и периферической нервных системах и в некоторых тканях другого происхождения обнаружены специфиче­ские Дофаминергические рецепторы, отличные от классических a -и b-адреноре­цепторов. Два типа дофаминергических рецепторов выполняют различные функции, имеют разных вторых посредников. Дофамин является сильным агонистом рецепторов обоих типов; действие, противоположное действию дофамина, оказы­вают его антагонисты — фенотиазины и тиоксантины. Стимулирующим действием на аденилатциклазу и увеличением внутриклеточной концентрации циклического АМФ дофамингрецепторы опосредуют вазодилатацию в сосудистых руслах по­чек, брыжейки, сердца и головного мозга. Исследовательским агонистом, селек­тивным в отношении дофамин₁-рецепторов, служит фенолдопам (Fenoidopam). Дофамин₂-рецептор угнетает передачу импульсов в симпатических ганглиях, подавляет высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний путем воздействия на пресинаптическую мембрану ( 66-1), подавляет высвобождение пролактина из гипофиза и вызывает рвоту. Второй процесс, опосредующим некоторые дофамина-зависимые реакции, включает в себя угне­тение аденилатциклазы. К числу селективных агонистов дофаминэ-рецепторов относятся бромокриптин, лерготрил (Lergotril) и апоморфин, в то время как бутирофеноны, такие как галоперидол (активный в центральной нервной системе) и домперидон (Domperidone), с трудом проникающий через гематоэнцефалический барьер, а также бензамид (Benzamide) и сульпирид являются относительно селективными дофамина-антагонистам и.

Регуляция адренорецепторов.Меченные радиоактивными изотопами агонисты и антагонисты адренорецепторов были использованы в качестве лигандов для исследования функций адренорецепторов. В сочетании с изучением чувстви­тельности периферических тканей эти исследования показали, что изменения в адренорецепторах происходят под влиянием различных физиологических состоя­ний. Длительное воздействие а- или р-адренергических агоннстов снижает число соответствующих адренорецепторов на клетках эффекторных органов. Хотя био­химические механизмы этого процесса неясны, установлено, что во время воз­действия агонистов в некоторых системах происходит смещение b-адренорецепторов внутрь клетки. Это позволяет предположить, что причиной уменьшения числа адренорецепторов является внутренняя транслокация. Изменение концент­рации агонистов меняет также сродство адренорецептора к его агонисту. Адренорецепторы, в которых в качестве второго посредника используется аденилатциклаза (b-адренорецепторы, a₂-адренорецепторы), могут находиться в состоянии как высокого, так и низкого сродства к агонистам: воздействие агонистов умень­шает долю адренорецепторов, находящихся в состоянии высокого сродства к ним. Такие изменения в адренорецепторах, вызванные адренергическими агонистами, называются гомологичной регуляцией. Полагают, что вызванные агонистами изменения плотности адренорецепторов и их сродства к агонистам содействуют снижению уровня физиологической реакции, происходящему после длительного воздействия адренергического агониста на ткань эффекторного органа; этот феномен известен под названием тахифилаксии или десенсиби­лизации.

Определенное влияние на адренорецепторы оказывают также факторы, от­личные от адренергических агонистов; этот феномен известен как гетерологичная регуляция. Например, повышенное сродство а-адренорецепторов к агонистам мо­жет лежать в основе усиления a-адренергических реакций, развивающихся в ответ на пониженную температуру окружающей среды. Гормоны щитовидной железы усиливают b-адренорецепторные реакции путем изменения количества рецепторов и эффективности взаимосвязи их плотности с физиологической реакцией. Эстроген и прогестерон изменяют чувствительность миометрия к катехоламинам, воз­действуя на a-адренорецепторы. Глюкокортикоиды влияют на адренергическую функцию, противодействуя вызванному агонистами снижению числа адренорецеп­торов и тем самым препятствуя развитию тахифилаксии в ответ на интенсивную адренергическую стимуляцию.

В результате пострецепторных изменений происходят и изменения чувстви­тельности организма к катехоламинам.

Влияние катехоламинов сказывается на всех основных системах органов. Результаты этого, влияния проявляются в течение секунд по сравнению с мину­тами, часами или днями, которые характерны для результатов действия эндо­кринной системы и большинства других систем контроля, регулирующих проис­ходящие в организме процессы. Кроме того, симпатоадреналовая система спо­собна упреждающе реагировать на повышение физических нагрузок. Например, усиление симпатоадреналовой активности перед предстоящей большой физиче­ской нагрузкой снизит силу воздействия последней на внутреннюю среду ор­ганизма.

Прямые эффекты катехоламинов.Сердечно-сосудистая система. Катехоламины стимулируют спазм в сосудистых руслах подкожных и висце­ральных сосудов, слизистых оболочек и почек путем опосредования a-адренорецепторами. Однако спазм в системах коронарного и мозгового кровообращения будет минимальным, нормальный приток крови к этим органам сохранится. Адаптивное значение такого предпочтения, отдаваемого сердцу и головному мозгу, очевидно; требования к притоку крови, связанные с обменом веществ, в этих органах чрезвычайно высоки, и их непрерывная перфузия имеет жизненно важное значение. В сосудах скелетных мышц расположены b-адренорецепторы, чувствительные к низким уровням содержания циркулирующего в крови адрена­лина, и поэтому приток крови к скелетным мышцам усиливается во время актива­ции мозгового слоя надпочечников.

Воздействия катехоламинов на сердце опосредуются черезb₁-адренорецепто­ры и к ним относятся увеличение частоты сердечных сокращений, усиление сократимости миокарда и увеличение скорости проведения возбуждения. Увели­чение сократимости миокарда иллюстрируется смещением влево и вверх кривой, характеризующей функцию желудочков сердца. На этой кривой отражена связь работы сердца с длиной волокон миокарда в момент диастолы желу­дочков; при любой начальной длине волокон катехоламины усиливают рабо­ту сердца. Катехоламины увеличивают также минутный объем сердца путем стимулирования веноконстрикции, увеличения венозного возврата и силы сокра­щения предсердий, тем самым вызывая увеличение диастолического объема, а следовательно, и длины волокон. Ускорение проводимости возбуждения приводит к более синхронным, а следовательно, и более эффективным сокращениям желу­дочков. Стимуляция работы сердца увеличивает потребление миокардом кисло­рода, что является важным фактором в патогенезе и лечении ишемической болезни сердца.

Метаболизм. Катехоламины усиливают обмен веществ. Природа биохи­мических процессов повышенного образования тепла и их локализация у человека неизвестны; у мелких млекопитающих при этом разобщено митохондриальное дыхание в бурой жировой ткани.

Мобилизация субстрата. В ряде тканей катехоламины стимули­руют распад энергетических запасов с образованием субстрата для местного потребления; например, гликогенолиз в сердце обеспечивает субстрат для не­медленного обмена веществ в миокарде. Катехоламины также ускоряют моби­лизацию энергии в печени, жировой ткани и скелетных мышцах, высвобождая соответствующие субстраты (глюкозу, свободные жирные кислоты, лактат) в циркулирующую кровь для использования их по всему организму. Активация ферментов, участвующих в распаде энергетических запасов, происходит посред­ством b-адренорецепторного (бета₁) механизма (липолиз жировой ткани) и a- и b-адренорецепторных (бета₂) механизмов (печеночный гликогенолиз и глюконеогенез). В скелетных мышцах катехоламины стимулируют гликогенолиз (b-адренорецептор), тем самым увеличивая отток лактата.

Жидкости и электролиты. Катехоламины участвуют в регуляции объема и состава внеклеточной жидкости; путем прямого действия на почечные канальцы норадреналин стимулирует реабсорбцию натрия, тем самым поддер­живая постоянство объема внеклеточной жидкости. Норадреналин и адреналин также усиливают поглощение калия клетками, обеспечивая защиту организма от развития гиперкалиемии. Дофамин усиливает экскрецию натрия. Влияние катехоламинов на метаболизм кальция, магния и фосфора носит сложный ха­рактер и зависит от целого ряда факторов.

Внутренние органы. Катехоламины влияют также на функции внут­ренних органов, воздействуя на гладкую мускулатуру и эпителий желез. Гладкая мускулатура мочевого пузыря и кишечника расслабляется, в то время как соот­ветствующие сфинктеры сокращаются. Опорожнение желчного пузыря также происходит при участии симпатических механизмов. Опосредованное катехолами­нами сокращение гладкой мускулатуры у женщин способствует овуляции и транспорту яйцеклетки по маточным трубам, а у мужчин — изгнанию спермы во время эякуляции. Ингибирующие a₂-адренорецепторы на холинергических нейро­нах в кишечнике обеспечивают его расслабление. Посредствомb₂-адренорецепторного механизма катехоламины индуцируют расширение бронхов.

Непрямые эффекты катехоламинов.Конечная физиологическая реакция, вызываемая катехоламинами, заключается в изменении секреции гормонов и распределении кровотока; оба этих процесса поддерживают и усиливают прямое действие катехоламинов.

Эндокринная система. Катехоламины оказывают влияние на сек­рецию ренина, инсулина, глюкагона, кальцитонина, гормона паращитовидных желез, тироксина, гастрина, эритропоэтина, прогестерона и, возможно, тестостерона. Этот процесс регулируется сложными петлями обратной связи. За исклю­чением тироксина и гонадотропных гормонов, эти гормоны (являющиеся полипептидами) не находятся под непосредственным контролем гипофиза. Симпатоадреналовая система обеспечивает регуляцию секреции этих гормонов со стороны центральной нервной системы и гарантирует координированную гормональ­ную реакцию в соответствии с потребностями поддержания гомеостаза орга­низма.

Ренин. Юкстагломерулярный комплекс почек очень густо иннервирован. Симпатическая стимуляция посредством прямого b-адренорецепторного воздей­ствия увеличивает количество высвобождающегося ренина, независимого от изменений тонуса почечных сосудов. Реакция ренина на снижение объема жид­кости в результате падения центрального венозного давления также опосредуется через симпатическую часть нервной системы. Секреция ренина активирует ангиотензин-альдостероновую систему, и индуцированное ангиотензином сужение сосудов поддерживает прямое действие катехоламинов на кровеносную систему, в то время как опосредуемая альдостероном реабсорбция натрия дополняет аналогичный процесс, вызванный симпатической стимуляцией. Вещества, блоки­рующие b-адренорецепторы, подавляют секрецию ренина.

Инсулин и глюкагон. Панкреатические островки также обладают обильной симпатической иннервацией. Стимуляция симпатических нервов под­желудочной железы или увеличение концентрации циркулирующих в крови кате­холаминов подавляет секрецию инсулина (процесс опосредуется a₂-адренорецепторами) и увеличивает высвобождение глюкагона (опосредуется b-адренорецепторами). Сочетание этих эффектов поддерживает мобилизацию субстратов, усиливая прямое действие катехоламинов на продуцирование глюкозы и липолиз. Как правило, доминирует a-адренорецепторное подавление высвобождения ин­сулина, однако при некоторых условиях b-адренорецепторный механизм может усиливать секрецию этого гормона.

Симпатоадреналовая функция при некоторых физиологических и патофизио­логических состояниях.Обеспечение адекватности кровообра­щения. Основной функцией симпатической части нервной системы является поддержание адекватного кровообращения. При вертикальном положении тела и уменьшении объема жидкости поток афферентных импульсов от венозных и артериальных барорецепторов уменьшается, снижается их ингибирующее влияние на вазомоторный центр, увеличивая тем самым симпатическую активность ( 66-2) и уменьшая эфферентный тонус блуждающего нерва. В результате этого увеличивается частота сердечных сокращений, а минутный объем сердца перераспределяется вследствие отведения кровотока от кожи, подкожных тканей, слизистых оболочек и внутренних органов. Благодаря симпатической стимуляции увеличивается реабсорция натрия почками, а также венозный возврат. При вы­раженной гипотензии в процесс включается мозговое вещество надпочечников и адреналин еще более усиливает действие симпатической части нервной системы. Аналогичный механизм симпатической активации наблюдается в организме после приема пищи, когда происходит секвестрация крови и внеклеточной жидко­сти в висцеральной системе кровообращения и соответственно в просвете кишки.

Застойная сердечная недостаточность. Благодаря дея­тельности симпатической части нервной системы обеспечивается поддержка кро­вообращения при застойной сердечной недостаточности (гл. 182). Веноконстрикция и симпатическая стимуляция сердца увеличивают минутный объем сердца, в то время как сужение периферических сосудов направляет ток крови к сердцу и головному мозгу. В результате повышения венозного давления афферентные . сигналы в этом случае менее четкие, чем при простом уменьшении объема жид­кости. При тяжелой сердечной недостаточности истощение запасов норадреналина в сердце снижает эффективность симпатической поддержки кровообра­щения.

Травма и шок. При остром травматическом повреждении или шоке катехоламины надпочечников принимают участие в поддержании кровотока и мобилизации субстрата. Есть основания полагать, что симпатическая часть нерв­ной системы при этом также активизируется. Во время длительно текущей пост­травматической репаративной фазы катехоламины способствуют мобилизации субстратов и интенсифицируют обмен веществ.

Физические нагрузки. Активация симпатической части нервной системы в результате физических нагрузок приводит к увеличению минутного объема сердца, поддерживает кровоток и обеспечивает продуцирование доста­точного количества субстратов для удовлетворения повышенных потребностей организма. Факторы, зависимые от центральной нервной системы, такие как антиципация, и факторы, связанные с системой кровообращения, например паде­ние венозного давления, вызывают ответную реакцию со стороны симпатической части нервной системы. Небольшая физическая нагрузка стимулирует только сим­патическую часть нервной системы, а более тяжелые нагрузки активизируют также и мозговое вещество надпочечников. Закаливание способствует снижению активности симпатической части нервной системы как в состоянии покоя, так и при нагрузке.

Гипогликемия. Секреция адреналина в мозговом веществе надпочеч­ников заметно увеличивается при гипогликемии. Как только концентрация глю­козы в плазме крови уменьшается настолько, что становится ниже уровня, уста­навливающегося после ночного голодания, регуляторные нейроны в центральной нервной системе, чувствительные к глюкозе, немедленно инициируют увеличение секреции адреналина мозговым веществом надпочечников. Этот процесс просе­кает особенно интенсивно в том случае, если уровень содержания глюкозы в плазме крови снизится до 50 мг/дл и менее, а уровень содержания адреналина воз­растает в 25—50 раз по сравнению со средним. Тем самым увеличивается объем продуцирования глюкозы в печени, обеспечивается альтернативный субстрат в виде свободных жирных кислот, подавляется высвобождение эндогенного инсулина и угнетается опосредуемая инсулином утилизация глюкозы в мышцах. Многие клинические проявления гипогликемии, такие как тахикардия, сердцебиение, нер­возность, дрожание и расширение диапазона значений пульсового артериального давления, являются вторичными по отношению к повышенной секреции адре­налина.

Воздействие холода. Симпатическая часть нервной системы играет главную роль в поддержании нормальной температуры тела при воздействии холода. При снижении температуры рецепторы в коже и центральной нервной системе активируют центры гипоталамуса и ствола мозга, усиливающие симпа­тическую активность. Симпатическая стимуляция вызывает вазоконстрикцию в поверхностном сосудистом ложе, уменьшая тем самым потери тепла. Одновремен­но увеличению образования тепла способствуют дрожь при ознобе, генерирование тепла в процессе обмена веществ и мобилизация субстратов. Акклиматизация к длительному воздействию холода повышает способность генерировать тепло в процессе обмена веществ в ответ на симпатическую стимуляцию.

Потребление пищи. Умеренное потребление нежирной пищи подав­ляет, а переедание стимулирует деятельность симпатической части нервной систе­мы. В результате снижения симпатической активности во время соблюдения поста или при голодании снижается интенсивность обменных процессов в орга­низме, что может привести к развитию брадикардии и гипотензии. Повышенная симпатическая активность в периоды избыточного потребления высококалорийной пищи может способствовать увеличению скорости обмена веществ, связанному с длительным избыточным питанием.

Гипоксия. Длительное состояние гипоксии связано со стимуляцией симпатоадреналовой системы, и некоторые изменения в сердечно-сосудистой системе, наблюдаемые при гипоксии, могут быть следствием действия катехо­ламинов.

Гипертензия ( также гл. 29 и 196). Как показано на 66-3, регуляция артериального давления симпатической нервной системой включает контроль за участием в этом процессе кровеносных сосудов, сердца и почек. Симпатическая часть нервной системы ответственна за увеличение периферического сосудистого сопротивления путем прямой стимуляции резистентности сосудов и активации ренин-ангиотензиновой системы. Увеличение минутного объема сердца происходит вследствие поглощения сократимости миокарда и увеличения венозного возврата, которое в свою очередь является результатом веноконстрикции и повышенной реабсорбции натрия почками. Задержка натрия снижает способность почек ком­пенсировать увеличение артериального давления. Антиадренергические средства понижают артериальное давление, взаимодействуя со многими звеньями цепи симпатической регуляции артериального давления ( 66-3).

Симпатическая часть нервной системы играет по меньшей мере роль дозво­ляющего фактора в поддержании гипертензии (гл. 29). Несмотря на повышенное артериальное давление, активность симпатической части нервной системы у больных гипертензией не подавляется, а рефлекторный контроль кровообращения сохраняется отчасти благодаря направленным на сохранение исходного положе­ния импульсам, идущим от барорецепторов. В дополнение к этому чувствитель­ность периферических сосудов к норадреналину остается в пределах нормы или повышается. Поддержание активности симпатической части нервной системы у больных гипертензией служит причиной гипотензнвного действия антиадренергических средств.

При лечении гипертензии вазодилататорами или мочегонными средствами симпатическая часть нервной системы может активироваться в ответ на понижен­ное давление в венозном или в артериальном русле. Повысившаяся в результате этого симпатическая активность приведет к тахикардии, а также может поме­шать антигипертензивной терапии путем активации различных эффекторных систем ( 66-3). В этой связи антиадренергические средства играют основ­ную роль в лечении большинства больных гипертензией.

Стенокардия (гл. 189). Симпатическая стимуляция сердечно-сосудистой си­стемы увеличивает потребление кислорода миокардом в результате повышения частоты сердечных сокращений, увеличения сократимости миокарда и увеличения напряжения миокардиальной стенки желудочков. Это объясняет то, что развитию птупов стенокардии часто способствуют факторы, связанные с симпатической активацией, такие как физическая нагрузка, прием пищи и воздействие холода. Применение b-адреноблокирующих средств при лечении стенокардии (гл. 29) достаточно эффективно именно благодаря снижению симпатической стимуляции сердца.

66-3. Влияние симпатической части вегетативной нервной системы на арте­риальное давление.

Симпатическая стимуляция (+) сердца, вен, почек и артериол способствует повы­шению артериального давления. Конечным результатом симпатической стимуляции является увеличение как минутного объема сердца, так и периферического сосудистого сопротивления (Из: J. В. Young, L. Landsberg. — Eds. — In: Scientific Foundations of Cardiology/Eds. P. Sleight et al. London: Neinemann, 1981).

Возникновению спазма коронарных сосудов также может способствовать опосредуемое через a-адренорецепторы сужение коронарных сосудов.

Гипертиреоз (гл. 324). Зачастую периферические проявления гипертиреоза позволяют предположить наличие гиперадренергического состояния. Усиление реакций b-адренорецепторов при гипертиреозе отчасти обусловлено воздействием на b-адренорецепторы. Гормон щитовидной железы увеличивает количество b-адренорецепторов в некоторых тканях и у некоторых видов животных; в других тканях, даже в том случае, если количество b-адренорецепторов не возрастает. их соединение с рецепторами для аденилатциклазы приводит к увеличению систе­мы циклического АМФ, усиливая реакции, индуцированные катехоламинами. Поскольку избыток гормона щитовидной железы не подавляет активности симпа­тической части нервной системы (уровни содержания норадреналнна в плазме крови у больных гипертиреозом находятся в пределах нормы), «нормальный» уровень симпатической активности может вызвать усиленную физиологическую реакцию. Лечение b-адреноблокирующими средствами уменьшает многие адренергические проявления гипертиреоза.

Ортостатическая гипотензия (гл. 29). Когда тело человека находится в вертикальном положении, постоянство артериального давления обеспечивается адекватным объемом циркулирующей крови, соответствующим венозным возвра­том и интактной симпатической частью нервной системы. Поэтому сильно выра­женная гипотензия, обусловленная положением тела, часто отражает такие процессы, как снижение объема внеклеточной жидкости или дисфункции симпа­тических рефлексов кровообращения. Заболевания нервной системы (сухотка спинного мозга, сирингомиелия) или сахарный диабет нарушают эти симпати­ческие рефлексы и вызывают развитие ортостатической гипотензии. Несмотря на то что любое из антиадренергических средств может нарушить симпатическую реакцию, обусловленную положением тела, Ортостатическая гипотензия выраже­на сильнее всего при употреблении препаратов, блокирующих передачу нервного импульса в ганглии или в адренергических нейронах.

Термин идиопатическая Ортостатическая гипотензия характеризует группу дегенеративных заболеваний, поражающих пре- или постганглионарные симпа­тические нейроны. Поражение периферической симпатической нервной системы сопровождается низкими исходными уровнями содержания норадреналина в плазме крови, в то время как поражение на уровне центральной нервной системы или преганглионарных симпатических нейронов связано с нормальными базальными уровнями содержания этого нейромедиатора в плазме. В обоих случаях реакция норадреналина плазмы крови на вертикальное положение тела недоста­точна. Ортостатическая гипотензия, вызванная повреждением преганглионаркых вегетативных нейронов в интермедиолатеральном клеточном столбе спинного мозга, часто развивается в связи с дегенеративными изменениями базальных ганглиев и других участков центральной нервной системы. В последнем случае, известном как многосистемная атрофия, или синдром Шая — Дрейджера, Орто­статическая гипотензия сочетается с целым рядом неврологических нарушений, включая и дрожательный паралич.

Лечение ортостатической гипотензии обычно не дает эффекта, за исключени­ем самых легких случаев. Не существует способа восстановления нормальной взаимосвязи между уменьшением венозного возврата и активацией симпатических нейронов. Увеличение объема жидкости при помощи флюдрокортизона (fludrocortisone) и щадящей солевой диеты, а также применения птегивающихся к поясу эластичных чулок и приподнятого головного конца кровати (с целью при­дать телу больного наклонное положение) способствуют поддержанию объема плазмы крови и венозного возврата и нередко обеспечивают симптоматическое улучшение состояния. В редких случаях благоприятный результат дает лечение симпатомиметическими аминами (включая клофелин).

Ряд лекарственных средств воздействуют на функцию симпатической части нервной системы или взаимодействуют с адренорецепторами, создавая возмож­ность стимуляции или подавления, с некоторой степенью специфичности воздей­ствий, опосредуемых катехоламинами (табл. 66-1).

Симпатомиметические амины. Симпатомиметические амины могут непосред­ственно активировать адренорецепторы (прямое действие) или же высвобождать норадреналин из симпатических нервных окончаний (косвенное действие). Многие вещества оказывают как прямое, так и косвенное действия.

Адреналин и норадреналин. Катехоламины естественного про­исхождения действуют преимущественно путем прямой стимуляции адренорецепторов. Норадреналин способствует нормальному кровообращению и повы­шению артериального давления при гипотензивных состояниях (гл. 29). В основ­ном его влияние проявляется в сужении периферических сосудов, хотя он при­нимает участие и в стимуляции миокарда. Адреналин, также способствующий повышению артериального давления, имеет специфическую ценность при лечении аллергических реакций, в особенности тех из них, которые связаны с анафилак­сией. Адреналин является антагонистом гистамина и других медиаторов, воздей­ствующих на гладкую мускулатуру сосудов и кишечника; эффективен при лечении бронхоспазма.

Дофамин. Дофамин применяют для лечения гипотензии, шока (гл. 29) и некоторых видов сердечной недостаточности (глава 182). При медленном введе­нии он оказывает положительное инотропное действие как путем прямого влияния наb₁-адренорецепторы миокарда, так и путем косвенного влияния на высвобож­дение норадреналина из симпатических нервных окончаний в сердце. При низких дозах дофамина прямая стимуляция дофаминергических рецепторов в сосудах почек и брыжейки вызывает также расширение сосудов кишечника и почек и уси­ление экскреции натрия. При высокой скорости введения взаимодействие с a-адренорецепторами вызывает вазоконстрикцию, приводит к увеличению перифе­рического сопротивления и повышению артериального давления.

Агонисты b-адренорецепторов. Изопротеренол, агонист b-адренорецепторов прямого действия, стимулирует сердце, снижает периферическое сопротивление и расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Он увеличивает минутный объем сердца и ускоряет атриовентрикулярную проводимость, увели­чивая автоматизм желудочковых водителей ритма. Изопротеренол применяют при лечении блокады сердца и бронхоспазма. Добутамин, родственное с дофамином вещество, обладающее относительным селективным действием наb₁-адренорецепторы и более сильным воздействием на сократимость миокарда, чем на частоту сердечных сокращений, используют также при лечении застойной сердеч­ной недостаточности, часто в сочетании с вазодилататорами (гл. 182).

Селективные агонистыb₂-aдренорецепторов. Стимуляция деятельности сердца такими неселективными b-адренергическими агонистами, как Изопротеренол или адреналин, может представлять опасность в случае ис­пользования этих препаратов для лечения бронхоспазма. Селективныеb₂-адренергические агонисты (алупент, сальбутамол, тербуталин и изоэтарин) повышают терапевтический индекс, позволяя обеспечить расширение бронхов при меньшей степени активации сердечно-сосудистой системы (гл. 202 и 208); селективность их относительна, и некоторая степень стимуляции миокарда все же возникает под действием этих веществ, особенно при использовании их в сравнительно высо­ких лозах. Ритодрин — еще один селективный рз-адренергический агонист, используют как токолитическое средство (как и тербуталин) для расслабления матки и предупреждения преждевременных родов.

a-Адренергическне агонисты. Мезатон и метоксамин (Methoxamine) — a-адренергические агонисты прямого действия — повышают артери­альное давление путем усиления периферического спазма сосудов. Используются они главным образом для лечения гипотензии и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии (гл. 184). В последнем случае их действие основано на увели­чении сердечного тонуса блуждающего нерва через стимуляцию барорецепторных рефлексов. Мезатон и однородное с ним патентованное лекарственное средство фенилпропаноламин (Phenylpropanolamine) являются наиболее распространен­ными ингредиентами противоотечных препаратов (часто в сочетании с антигистаминными средствами), используемых для лечения аллергического ринита и инфек­ции верхних дыхательных путей.

Различные симпатомиметические амины смешанного действия. Эфедрин обладает как прямым агонистическим действием на b-адренорецепторы, так и косвенным действием на симпатические нервные окон­чания, из которых он высвобождает норадреналин; используют эфедрин глав­ным образом в качестве бронходилататора. Судэфедрин (Sudephedrine), одно­родное с эфедрином вещество, обладает менее выраженным бронхорасширяющим действием и применяется для уменьшения отечности слизистой оболочки носовых ходов. Метараминол (Metaraminol) обладает как прямым, так и косвенным дей­ствием на симпатические нервные окончания и используется при лечении гипотензивных состояний.

Дофаминергические агонисты. Агонист дофаминг-рецепторов, бромокриптин, применяют для подавления секреции пролактина (гл. 321). Апо-морфин, еще один агонист дофаминз-рецепторов. используют для провоцирова-ния рвоты.

Антиадренергические или симпатолитические средства ( также гл. 196). Вещества, угнетающие центральные симпатические эф­ферентные импульсы. Антнгипертензивные средства метилдофа, клофелин и гуанабенз (Guanabenz) ограничивают поток центральных симпатических эфферентных импульсов за счет стимулирования центрального a-адренергического проводящего пути (a₂-адренорецепторы), которое снижает поток вазомоторных эфферентных импульсов. При этом часто наблюдаются побочные влияния на центральную нервную систему, например, седативное действие. В этом случае, если введение клофелина прекратить внезапно, возникающий синдром отмены, характеризующийся возвратной гиперактивностью симпатической нервной систе­мы, вызывает развитие состояния, сходного с кризами, наблюдающимися у боль­ных феохромоцитомой. Опиаты также могут оказывать центральное симпатолитическое действие; симпатическое возбуждение при синдроме отмены морфина поддается лечению клофелином, и наоборот. Анаприлин и резерпин оказывают некоторое симпатолитическое действие на уровне центральной нервной системы.

Г а н г л и о б л о к и р у ю щ и е средства. Лекарственные средства, блокирующие (никотиновый) холинергический синапс между преганглионарными и постганглионарными вегетативными нервами, могут нарушать ганглионарную передачу. Эти препараты угнетают как парасимпатическую, так и симпатическую части нервной системы. Из них только триметафан используется в общей клини­ческой практике; в основном его применяют при лечении гипертонических кризов, особенно связанных с расслоением стенки аорты, когда желательны контролируе­мая гипотензия и сниженная сократимость миокарда (гл. 197).

Вещества, действующие на периферические симпати­ческие нервные окончания. Вещества, блокирующие адренергические нейроны, угнетают функцию периферических симпатических нервов путем сни­жения количества высвобожденных нейромедиаторов. Октадин — прототип лекар­ственных средств этого класса, концентрируется в симпатических нервных окон­чаниях посредством поглощения аминов. Внутри нервного окончания он блокиру­ет высвобождение норадреналина в ответ на нервные импульсы и в конечном итоге истощает запасы этого нейромедиатора в нерве, вытесняя его из внутринейронных гранул. В ряде случаев этот препарат бывает целесообразен при лечении тяжелой гипертензии, хотя ограничивающим его применение побочным эффектом является ортостатическая гипотензия. Брстилий — вещество, обладающее дей­ствием, подобным действию октадина, применяют при лечении фибрилляции желудочков (гл. 184). Антагонистами этих препаратов являются вещества, влияющие на процесс транспорта поглощенных аминов, такие как симлатомиметические амины, трициклические антидепрессанты, феноксибензамин и фенотиазины. Антигипертензивное действие октадина может быть быстро сведено на нет этими лекарственными средствами.

Резерпин вызывает уменьшение содержания катехоламинов в перифериче­ских симпатических нервных окончаниях, головном мозге и мозговом веществе надпочечников. Принято считать, что антигипертензивное действие на организм человека связано с истощением запасов норадреналина в периферических симпа­тических нервных окончаниях. Седативное действие и иногда развитие болезнен­ной депрессии, сопутствующие применению резерпина, являются результатом истощения запасов норадреналина в центральной нервной системе.

Вещества, блокирующие адренорецепторы. Вещества блокирующие адренорецепторы, противодействуют действию катехоламинов на уровне периферической ткани.

Вещества, блокирующие a-адренорецепторы. Феноксибен­замин и фентоламин используют главным образом для лечения феохромоцитомы (гл. 326). Феноксибензамин вызывает длительную неконкурентную a-адреноблокаду, в то время как фентоламин — обратимую конкурентную блокаду. Быстрота и кратковременность действия фентоламина обусловливают его применение для лечения острых гипертензивных пароксизмов, сопутствующих избытку катехола­минов (феохромоцитома), при развитии прессорных реакций у больных, полу­чающих ингибиторы моноаминоксидазы, а также при синдроме отмены клофели­на. Как фентоламин, так и феноксибензамин противодействуют возбуждению a₁- и a₂-адренорецепторов, хотя феноксибензамин оказывает более сильное воз­действие в месте локализации a₁-адренорецепторов. Празозин, a-адреноблокирующее средство с селективным действием на a₁-адренорецепторы, обладает свойствами, сходными со свойствами основных вазодилататоров, и используется при лечении гипертонической болезни и в качестве средства, снижающего пост­нагрузку при застойной сердечной недостаточности. Поскольку ни одно из этих веществ не оказывает сколько-нибудь значительного блокирующего влияния на b-адренорецепторы, то беспрепятственная b-адреностимуляция может привести к развитию тахикардии.

Вещества, блокирующие b-адренорецепторы. b-Адреноблокирующие вещества служат антагонистами влиянию катехоламинов на сер­дечно-сосудистую систему при стенокардии, гипертензии и сердечной аритмии. В основе благотворного действия b-адреноблокады в случае стенокардии лежит снижение потребления кислорода миокардом вслед за уменьшением частоты сер­дечных сокращений и сократимости миокарда (гл. 189). Гипотензивное действие b-адреноблокады до конца не выяснено (гл. 196). Механизмами такого действия могут служить уменьшение минутного объема сердца, уменьшение высвобождения норадреналина в постганглионарных симпатических нервных окончаниях, сни­жение секреции ренина и подавление потока центральных симпатических эффе­рентных импульсов. Эффективность р-адреноблокирующих веществ при лечении аритмий зависит от уменьшения скорости спонтанной деполяризации клеток водителей ритма в синусовом узле и от замедления проведения возбуждения в предсердиях и атриовентрикулярном узле. b-Адреноблокада также эффективна при симптоматическом лечении гипертиреоза и контролировании тахикардии и аритмий у страдающих феохромоцитомой больных. b-Адреноблокирующие ве­щества также эффективны при лечении мигреней, эссенциального тремора, обструктивной кардиомиопатии, расслоения стенки аорты. Кроме того, приме­нение этих препаратов, возможно, будет целесообразным в реабилитационный период после инфаркта миокарда. Результаты некоторых исследований позволили предположить, что длительное введение р-адреноблокирующих средств снижает смертность в результате острого инфаркта миокарда. Механизм этого снижения может заключаться в их противоаритмическом действии, уменьшении размеров инфаркта и предупреждении развития повторного инфаркта миокарда (гл. 184 и 189).

Фармакологические свойства веществ, блокирующих b-адренорецепторы. В настоящее время в США используются семь лекарственных средств, блокирующих b-адренорецепторы [атенолол, ацебутолол (Acebutalol), метопролол, надолол, пиндолол, анаприлин и тимолол]. Применяют­ся в других странах и проходят испытания в США и другие лекарственные сред­ства [алпренолол (Alprenolol), бевантолол (Bevantolol), окспренолол, соталол (Sotalol) и др.]. Действие этих лекарственных средств основано главным образом на блокаде b-адренорецепторов. В общем разные лекарственные средства обла­дают сходной клинической эффективностью.

Несмотря на то что много было написано и о других фармакологических свойствах b-адреноблокирующих веществ, включая их кардиоселективность, стабилизирующее действие на мембраны (местное обезболивающее действие), природную симпатомиметическую активность (частично — агонистическую) и жирорастворимость, клиническое значение этих свойств невелико. Местоанестезирующее действие наиболее сильно выражено у анаприлина; однако стабилизация мембран, вероятно, не оказывает значительного влияния на клиническую эффек­тивность. Различные b-адреноблокаторы отличаются друг от друга по своей водо- и жирорастворимости. Липофильное вещество (анаприлин, метопролол, окспренолол) легко адсорбируется из пищеварительного тракта, метаболизирует-ся в печени, имеет большой объем распределения и легко проникает в централь­ную нервную систему; гидрофильные вещества (ацебутолол, атенолол, надолол, соталол) не столь легко адсорбируются, не так интенсивно метаболизируются и имеют относительно большой период полувыведения из плазмы крови. Как след­ствие этого гидрофильные вещества можно вводить один раз в сутки. Вследствие печеночной недостаточности может увеличиваться период полувыведения липофильных веществ из плазмы крови, а почечная недостаточность приводит к уве­личению времени действия гидрофильных веществ. Поэтому степень жирораство­римости может служить основанием для выбора конкретного лекарственного средства для страдающих печеночной или почечной недостаточностью больных. Хотя гидрофильные вещества не столь легко проникают в центральную нервную систему, побочные эффекты в отношении центральной нервной системы (седативное действие, депрессия, галлюцинации), вероятно, развиваются одинаково часто при применении как гидрофильных, так и липофильных веществ.

Некоторые b-адреноблокирующие вещества обладают b-адреноагонистической активностью. Это свойство называют природной симпатомиметической ак­тивностью, или ПСА. Вещества, обладающие агонистической активностью (пиндолол, алпренолол, окспренолол), совсем не оказывают или оказывают небольшое депрессивное действие на частоту сердечных сокращений при нахождении боль­ного в состоянии покоя (частичное агонистическое действие), в то же время бло­кируй увеличение частоты сердечных сокращений, которое происходит в ответ на физическую нагрузку или введение b-адреноагонистов, таких как изопротеренол. Эта частичная агонистическая активность может быть эффективна в тех слу­чаях, когда брадикардия ограничивает возможности лечения больных, у которых в состоянии покоя отмечают малую частоту сердечных сокращений. Хотя облада­ние природной симпатомиметической активностью может быть также иметь зна­чение при лечении больных с угнетенной функцией левого желудочка и чувстви­тельными дыхательными путями, не было продемонстрировано явно выраженного преимущества таких веществ перед b-адреноблокаторами, не обладающими по­добной активностью. Пиндолол также вызывает слабое расширение сосудов, вероятно, отчасти благодаря периферическойb₂-адреностимуляции. С теоретиче­ской точки зрения пригодная симпатомиметическая активность была бы нежела­тельной при лечении тиреотоксикоза, обструктивной кардиомиопатии и расслое­ния стенки аорты.

Кардиоселективные вещества, блокирующиеb₁-aдренорецепторы. Анаприлин, представляющий собой прототип неселективного вещества, блокирующего b-адренорецепторы, вызывает конкурентную блокаду какb₁-, так иb₂-адренорецепторов. К числу других неселективных р-адренобло­кирующих веществ относятся алпренолол, надолол, окспренолол, пиндолол, сота­лол и тимолол. Метопролол, ацебутолол и атенолол обладают относительным селективным действием в отношенииb₁-адренорецепторов. Хотяb₁-адреноселективные блокаторы имеют теоретическое преимущество, связанное с тем, что они вызывают менее выраженный спазм бронхов и меньшую степень периферической вазоконстрикции, не было продемонстрировано отчетливого клинического преиму­щества таких кардиоселективных веществ, поскольку их селективность в отно­шении pi-адренорецепторов относительна. Бронхоспазм может развиться, когдаb₁-адреноселективные вещества вводят в полных лечебных дозах.

Неблагоприятные эффектыb₁-адреноблокирующих ве­ществ. Помимо влияния на центральную нервную систему, большинство не­благоприятных реакций на действие b-адреноблокирующих веществ являются следствием b-адренергической блокады. К их числу относятся: ускорение развития сердечной недостаточности в тех случаях, когда сердечная компенсация зависит от повышенного уровня симпатической импульсации; усиление бронхоспазма у больных, страдающих бронхиальной астмой; предрасположенность к развитию гипогликемии при инсулинзависимом диабете (блокада контррегуляции, опосредуемой катехоламинами, и противодействие проявлению адренергических пред­остерегающих признаков гипогликемии); развитие гиперкалиемии у страдающих диабетом или уремией больных с нарушенной толерантностью к калию; усиление спазма коронарных и периферических артерий.

Вещества, блокирующие a-и b-адренорецепторы. Лабеталол, одобренный для использования в США в качестве антигипертензивного средства, является конкурентным антагонистом как a-, так и b-адренорецепторов. Хотя лабетатол вызывает относительно более сильную блокаду b-, чем a-адренорецепторов, после острого введения этого препарата может быть отмечено паде­ние периферического сопротивления. Расширение сосудов может отчасти опосредоваться частичным агонистическим действием наb₂-адренорецепторы; лабеталол не обладает частичной агонистической активностью в отношенииb₁ (сердечных)-адренорецепторов.

Метоклопрамид — дофаминергический антагонист, обладающий свойствами холинергического агониста. Он способствует опорожнению желудка, повышает тонус нижнего сфинктера пищевода, увеличивает секрецию пролактина и альдостерона и подавляет рвоту, вызываемую апоморфином. Эффективен для приме­нения в целях убыстрения опорожнения желудка (при отсутствии органической обструкции; например, при диабетическом гастропарезе) и подавления гастроэзофагеального рефлюкса, а также в качестве противорвотного средства при про­ведении химиотерапии рака.

Ацетилхолин.Ацетилхолин служит нейромедиатором во всех вегетативных ганглиях, в постганглионарных парасимпатических нервных окончаниях и в постганглионарных симпатических нервных окончаниях, иннервирующих экзокринные потовые железы. Фермент холинацетилтрансфераза катализирует синтез ацетилхолина из ацетил КоА, продуцируемого в нервных окончаниях, и из холина, ак­тивно поглощаемого из внеклеточной жидкости. Внутри холинергических нервных окончаний запасы ацетилхолина сохраняются в дискретных синаптических пу­зырьках и высвобождаются в ответ на нервные импульсы, деполяризующие окон­чания нервов и увеличивающие поступление кальция внутрь клетки.

Холинергические рецепторы. Различные рецепторы для ацетил­холина существуют на постганглионарных нейронах в вегетативных ганглиях и в постсинаптических вегетативных эффекторах. Рецепторы, расположенные в вегетативных ганглиях и в мозговом веществе надпочечников, стимулируются главным образом никотином (никотиновые рецепторы), а те рецепторы, которые находятся в вегетативных клетках эффекторных органов, стимулируются алка­лоидом мускарином (мускариновые рецепторы). Ганглиоблокирующие средства действуют против никотиновых рецепторов, в то время как атропин блокирует мускариновые рецепторы. Мускариновые (М) рецепторы подразделяются на два типа. Mi-рецепторы локализуются в центральной нервной системе и, возможно, в парасимпатических ганглиях; М₂-рецепторы представляют собой ненейронные мускариновые рецепторы, расположенные на гладкой мускулатуре, миокарде и эпителии желез. Селективным агонистом М₂-рецепторов служитbнехол; проходящий испытания пирензепин (Pirenzepine) представляет собой селективный антагонист M₁-рецепторов. Этот препарат вызывает значительное снижение секреции желудочного сока. Другими медиаторами мускариновых эффектов могут служить фосфатидилинозитол и угнетение активности аденилатциклазы.

Ацетилхолинэстераза. Гидролиз ацетилхолина ацетилхолинэстеразой инактивирует этот нейромедиатор в холинсргических синапсах. Этот фермент (известный также под названием специфической, или истинной, холинэстеразы) путствует в нейронах и отличается от бутирохолинэстеразы (холинэстеразы сыворотки крови или псевдохолинэстеразы). Последний фермент путствует в плазме крови и в ненейронных тканях и не играет первостепенной роли в прекра­щении действия ацетилхилина в вегетативных эффекторах. Фармакологические эффекты антихолинэстеразных средств обусловлены угнетением нейронной (ис­тинной) ацетилхолинэстеразы.

Физиология парасимпатической нервной системы.Парасимпатическая нерв ная система участвует в регуляции функций сердечно-сосудистой системы, пи­щеварительного тракта и мочеполовой системы. Ткани таких органов, как пе­чень, ночки, поджелудочная и щитовидная железы, также обладают парасимпа­тической иннервацией, что позволяет предположить участие парасимпатической нервной системы также и в регуляции обмена веществ, хотя холинергическое воздействие на обмен веществ охарактеризовано недостаточно ясно.

Сердечно-сосудистая система. Парасимпатическое воздействие на сердце опосредуется через блуждающий нерв. Ацетилхолин уменьшает ско­рость спонтанной деполяризации синусно-предсердного узла и снижает частоту сердечных сокращений. Частота сердечных сокращений при различных физиоло­гических состояниях является результатом координированного взаимодействия между симпатической стимуляцией, парасимпатическим угнетением и автомати­ческой активностью синусо-предсердного водителя ритма. Ацетилхолин также задерживает проведение возбуждения в мышцах предсердия при укорачивании эффективного рефрактерного периода; такое сочетание факторов может вызвать развитие или постоянное сохранение предсердных аритмий. В предсердно-желудочковом узле он снижает скорость проведения возбуждения, увеличивает продолжительность эффективного рефрактерного периода и тем самым ослабляет реакцию желудочков сердца во время трепетания предсердий или их фибрилляции (гл. 184). Вызываемое ацетилхолином ослабление инотропного действия связано с пресинаптцческим угнетением симпатических нервных окончаний, а также с пря­мым угнетающим действием на миокард предсердий. Миокард желудочков испы­тывает меньшее влияние ацетилхолина, поскольку его иннервация холинергическими волокнами минимальна. Прямое холинергическое воздействие на регуля­цию периферической резистентности кажется маловероятным из-за слабой парасимпатической иннервации периферических сосудов. Однако парасимпати­ческая нервная система может влиять на периферическую резистентность опо­средованно путем угнетения высвобождения норадреналина из симпатических нервов.

Пищеварительный тракт. Парасимпатическая иннервация кишеч­ники осуществляется через блуждающий нерв и тазовые крестцовые нервы. Парасимпатическая нервная система повышает тонус гладкой мускулатуры пище­варительного тракта, расслабляет сфинктеры, усиливает петальтику. Ацетил­холин стимулирует экзогенную секрецию эпителием желез гастрина, секретина и инсулина.

Мочеполовая и дыхательная системы. Крестцовые пара­симпатические нервы иннервируют мочевой пузырь и половые органы. Ацетил­холин усиливает петальтику мочеточников, вызывает сокращение мускулатуры мочевого пузыря, осуществляющей его опорожнение, и расслабляет мочеполовую диафрагму и сфинктер мочевого пузыря, тем самым играя основную роль в ко­ординации процесса мочеиспускания. Дыхательные пути иннервированы пара­симпатическими волокнами, отходящими от блуждающего нерва. Ацетилхолин увеличивает секрецию в трахее и бронхах и стимулирует бронхоспазм.

Фармакология парасимпатической нервной системы.Холинергические агонисты. Терапевтическое значение ацетилхолина невелико из-за большой разбросанности его влияний и непродолжительности действия. Одно­родные с ним вещества менее чувствительны к гидролизу холинэстеразой и имеют более узкий диапазон физиологических эффектов.bнехол, единственный си­стемный холинергический агонист, применяемый в повседневной практике, стиму­лирует гладкую мускулатуру пищеварительного тракта и мочеполовых путей. оказывая минимальное влияние на сердечно-сосудистую систему. Его используют при .печении задержки мочи в случае отсутствия обструкции мочевыводящих путей и реже при лечении нарушений функции пищеварительного тракта, таких как атония желудка после ваготомии. Пилокарпин и карбахол являются холинергическими агонистами местного действия, используемыми для лечения глаукомы.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Ингибиторы холинэстера­зы усиливают воздействие парасимпатической стимуляции путем снижения инактивации ацетилхолина. Терапевтическое значение обратимых ингибиторов холин­эстеразы зависит от роли ацетилхолина как нейромедиатора в синапсах скелет­ных мышц между нейронами и клетками-эффекторами и в центральной нервной системе и включает в себя лечение миастении (гл. 358), прекращение нервно-мышечной блокады, развившейся после наркоза, и аннулирование интоксикации, вызванной веществами, обладающими центральной антихолинергической актив­ностью. Физостигмин, представляющий собой третичный амин, легко проникает в центральную нервную систему, в то время как родственные ему четвертичные амины [прозерин, пиридостигмина бромид, оксазил и эдрофоний (Edrophonium)] этим свойством не обладают. Фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы вызывают необрати-мую блокаду холинэстеразы; эти вещества используют глав­ным образом в качестве инсектицидов, и они представляют в основном токсико­логический интерес. Что касается вегетативной нервной системы, ингибиторы холинэстеразы находят ограниченное применение для лечения дисфункции глад­кой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря (например, при паралитической непроходимости кишечника и атонии мочевого пузыря). Ингибиторы холинэсте­разы вызывают ваготоническую реакцию в сердце и могут быть эффективно использованы с целью прекращения птупов пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии (гл. 184).

Вещества, блокирующие холинергические рецепторы. Атропин блокирует мускариновые холинергические рецепторы и незначительно влияет на холинергическую нейропередачу в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных синапсах. Многие воздействия атропина и атропиноподобных лекарст­венных средств на центральную нервную систему могут быть отнесены на счет блокады центральных мускариновых синапсов. Однородный алкалоид скополамин сходен по своему действию с атропином, но вызывает сонливость, эйфорию и амнезию — эффекты, которые позволяют использовать его для проведения премедикации перед обезболиванием.

Атропин увеличивает частоту сердечных сокращений и повышает атриовен­трикулярную проводимость; это делает целесообразным его применение при лече­нии брадикардии или сердечной блокады, связанной с повышенным тонусом блуждающего нерва. Кроме того, атропин снимает опосредуемый через холинер­гические рецепторы бронхоспазм и уменьшает секрецию в дыхательных путях, что позволяет применять его для премедикации перед наркозом.

Атропин также снижает петальтику пищеварительного тракта и секрецию в нем. Хотя различные производные атропина и родственные ему вещества [на­пример, пропантелин (Propantheline), изопропамид (Isopropamide) и гликопирролат (Glycopyrrolate) ] пропагандировали в качестве средств для лечения боль­ных, страдающих язвой желудка или диарейным синдромом, длительное приме­нение этих лекарственных препаратов ограничивается такими проявлениями парасимпатического угнетения, как сухость во рту и задержка мочи. Пирензепин, проходящий испытание селективный Mi-ингибитор, угнетает секрецию в желудке, используемый в дозах, оказывающих минимальное антихолинергическое действие в других органах и тканях; этот препарат может быть эффективен при лечении язвы желудка. При ингаляции атропин и родственное ему вещество ипратропий (Ipratropium) вызывают расширение бронхов; они были использованы в экспе­риментах для лечения бронхиальной астмы.