ГЛАВА 64. ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Джон Л. О у те. Грант Р . Вилкинсон (John A. Oates, Grant R. Wilkinson)

Безопасное и эффективное применение лекарственных средств предусмат­ривает доставку их к тканям-мишеням в таких находящихся в достаточно узком диапазоне концентрациях, которые обеспечивали бы эффективность дей­ствия без проявлений токсичности. Это обеспечивается соблюдением режимов его введения, основанных на кинетических свойствах данного лекарственного средства и механизмах его доставки к мишеням. В этой главе изложены прин­ципы выведения из организма и распределения лекарственного средства в ор­ганах и тканях, лежащие в основе оптимальных режимов введения больному нагрузочных и поддерживающих доз данного препарата, и рассмотрены случаи нарушения выведения лекарственного средства из организма (например, при почечной недостаточности). Уделено внимание также кинетическим основам оп­тимального использования данных об уровне содержания лекарственных средств в плазме крови.

Содержание лекарственного препарата в плазме крови после введения единичной дозы.Уменьшение уровня содержания лидокаина в плазме крови после его внутривенного введения, как показано на 64-1, имеет двухфазный характер; такое снижение концентрации типично для многих лекарственных средств. Сразу после быстрого введения в организм по существу весь лекарст­венный препарат находится в плазме крови, а затем переносится в ткани, и отре­зок времени, в течение которого происходит этот перенос, называется фазой распределения. Для лидокаина она составляет 30 мин, после чего проис­ходит медленное снижение уровня содержания препарата, называемое фазой уравновешивания, или выведения, в течение которой уровни содер­жания лекарственного препарата в плазме крови и тканях находятся в псевдо­равновесии.

Фаза распределения. Процессы, происходящие во время фазы распределения, зависят от того, будет ли уровень содержания лекарственного средства в месте локализации его рецептора близок к уровню его содержания в плазме крови. Если это условие будет соблюдено, то фармакологическое действие препарата в этот период (благоприятное либо неблагоприятное) может оказаться чрезмерным. Например, после введения небольшой дозы (50 мг) лидокаина его противоаритмическое действие проявится в раннем периоде фазы распределения, но прекратится, как только уровень содержания лидокаина упа­дет ниже минимально эффективного, даже в том случае, если равновесие между уровнями его содержания в плазме крови и в тканях достигнуто не будет. Та­ким образом, для достижения такого эффекта, который бы поддерживался и во время фазы уравновешивания, следует вводить большую единичную дозу или несколько маленьких доз. Однако токсичность высоких концентраций некоторых лекарственных средств, проявляющаяся во время фазы распределения, пре­пятствует внутривенному введению такой единичной нагрузочной дозы, которая обеспечивала бы терапевтический уровень содержания препарата в течение фазы уравновешивания. Например, введение нагрузочной дозы фенитоина в виде однократной внутривенной инъекции может вызвать сердечно-сосудистый коллапс, обусловленный высокими уровнями содержания фенитоина во время фазы распределения. Если нагрузочная доза фенитоина вводится внутривенно, это следует делать дробно, с интервалами, достаточными для распределения предыдущей дозы препарата, прежде чем будет введена последующая (напри­мер, по 100 мг через каждые 3—5 мин). По этим же причинам нагрузочную дозу при внутривенном введении многих сильнодействующих лекарственных средств, быстро достигающих равновесных концентраций в местах локализации их рецепторов, вводят по частям.

64-1. Концентрации лидокаина в плазме крови после внутривенного введения 50 мг препарата.

Время полувыведения (108 мин) — это время, необходимое для уменьшения любого заданного уровня содержания лидокаина во время фазы уравновешивания (С_{рначальное}) до,половины первоначального значения. С_р0 представляет собой гипотетическое значе­ние концентрации лидокаина в плазме крови в точке времени 0 в том случае, если бы равновесное состояние было достигнуто мгновенно.

При пероральном введении единичной дозы препарата, обеспечивающей попадание в систему кровообращения эквивалентного количества лекарствен­ного средства, уровни его содержания в плазме крови во время фазы распре­деления возрастают не так резко, как после внутривенного введения. Поскольку абсорбция лекарственного препарата после перорального введения происходит постепенно и он попадает в систему кровообращения достаточно медленно, распределение большей части препарата будет окончено к тому времени, когда завершится его абсорбция. Так, новокаинамид, который почти полностью абсор­бируется после перорального введения, можно вводить перорально в виде единич­ной нагрузочной дозы, равной 750 мг, почти не куя вызвать развитие гипо­тонии; тогда как внутривенно эту дозу препарата безопаснее вводить частями, примерно по 100 мг каждая, с интервалом в 5 мин, чтобы предотвратить раз­витие гипотонии во время фазы распределения в случае единовременного введения всей нагрузочной дозы.

Другие лекарственные средства поступают к местам их фармакологического действия во время фазы распределения медленно. Например, уровень содер­жания дигоксина в месте локализации его рецепторов (и его фармакологиче­ского действия) не соответствует уровню его содержания в плазме крови во время фазы распределения. Дигоксин транспортируется к своим сердечным рецепторам (или связывается с ними) на протяжении всей фазы распределения. Таким образом, уровень его содержания в плазме крови снижается в течение фазы распределения, длящейся несколько часов, в то время как уровень содер­жания в месте его действия и фармакологического эффекта возрастает. Только к концу фазы распределения, когда будет достигнуто равновесие уровней со­держания дигоксина в плазме крови и на месте локализации рецепторов, концентрация препарата в плазме крови будет действительно отражать его фармакологический эффект. Должно пройти яе менее 6—8 ч, пока не закончится фаза распределения и можно будет ориентироваться на концентрацию дигок­сина в плазме крови в качестве реального показателя для оценки лечебного эффекта.

Фаза уравновешивания. После того как распределение завер­шается достижением равновесия концентраций лекарственного препарата в плазме крови и в тканях, уровни содержания его начинают снижаться с одинаковой скоростью по мере того, как препарат выводится из организма. Поэтому фазу уравновешивания иногда называют также фазой выведения.

Выведение большинства лекарственных средств происходит как процесс первого порядка. Для процесса первого порядка во время фазы уравновешива­ния характерно то, что время, необходимое для уменьшения уровня содержания лекарственного препарата в плазме крови до половины его начального значения (период полувыведения, ti/, ), одинаково независимо от того, какая именно точка на кривой изменения концентрации препарата в плазме крови будет выбрана в качестве начальной точки для выполнения измерения. Другой характерной чертой процесса первого порядка во время фазы уравновешивания является линейная зависимость величины концентрации препарата в плазме крови от времени на полулогарифмическом графике. Из графика, отражающего сниже­ние концентрации лидокаина ( 64-1), видно, что время его полувыведения составляет 108 мин.

Несложно рассчитать, какая доля препарата из введенной дозы остается к организме в любой прошедший после введения отрезок времени, выраженный через число периодов полувыведения:

Теоретически процесс выведения никогда не завершается полностью. Однако с клинической точки зрения выведение можно считать завершенным после того, как будет выведено 90% введенной дозы. Поэтому в практике процесс выведения первого порядка считают завершенным по истечении 3— 4 периодов полувыведения.

Накопление лекарственного средства — нагрузочная и поддерживающая дозы.При повторном введении лекарственного средства количество его в ор­ганизме будет накапливаться, если выведение первой дозы не завершено до введения второй, и как количество препарата в организме, так и его фармако­логическое действие будут возрастать в случае продолжающегося введения до тех пор, пока их значения не достигнут плато. Накопление в организме дигоксина, вводимого в повторных поддерживающих дозах (без нагрузочной дозы), проиллюстрировано на 64-2. Так как период полувыведения дигок­сина составляет приблизительно 1,6 сут у больного с нормальной функцией почек, то к концу первых суток в организме останется 65% введенной дозы препарата. Таким образом, вторая доза увеличит количество дигоксина в организме (и средний уровень его содержания в плазме крови) до 165% того количества, которое осталось в организме после введения первой дозы. Каждая последующая доза будет приводить к накоплению все большего коли­чества препарата в организме до тех пор, пока не будет достигнуто плато. При достижении плато, устойчивого состояния, в единицу времени в организм

64-2. Накопление дигоксина во времени при введении единичной ежеднев­ной поддерживающей дозы в отсутствие нагрузочной дозы.

Независимо от величины нагрузочной дозы после проведения поддерживаю­щей терапии в течение времени, соответствующего 3—4 периодам полувыведения, количество лекарственного средства в организме определяется величиной под­держивающей дозы. Независимость уровней содержания лекарственного сред­ства в плазме крови при устойчивом состоянии от его нагрузочной дозы проиллюстрировано на 64-3, из которого видно, что выведение любого лекар­ственного средства практически завершается через 3—4 периода его полувы­ведения.

Факторы, определяющие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания.Важным фактором, определяю­щим уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания после введения единичной дозы, является степень рас­пределения его в организме. Например, если распределение дозы в 3 мг крупно­молекулярного лекарственного средства ограничивается объемом плазмы крови, равным 3 л, то его концентрация в плазме будет составлять 1 мг/л. Однако если лекарственное средство распределяется таким образом, что 90% его коли­чества покидает плазму, то в 3 литрах ее объема останется только 0,3 мг, и концентрация этого лекарственного средства в плазме крови будет составлять 0,1 мг/л. Степень внесосудистого распределения в фазе уравновешивания может быть выражена кажущимся объемом распределения, или Vd, выражающим зависимость между количеством лекарственного средства в организме и его концентрацией в плазме крови в фазе уравновешивания:

Количество лекарственного средства в организме выражается в единицах массы (например, в миллиграммах), а его концентрация в плазме крови—в единицах массы, приходящейся на единицу объема (например, в миллиграм­мах на литр). Таким образом, Vd—это гипотетический объем, в котором было бы распределено некоторое количество лекарственного средства, если бы его концентрация во всем этом объеме была равна его концентрации в плазме крови. Хотя эта величина не отражает реальный объем, она представляется важной, поскольку определяет долю общего количества лекарственного сред­ства, содержащегося в плазме крови, а следовательно, и ту его долю, которая будет выведена из организма. Приближенное значение Vd в фазе уравновешива­ния можно получить путем определения концентрации лекарственного средства в плазме крови во временной точке 0 (С_р0) при помощи обратной экстраполяции кривой фазы уравновешивания к временной точке 0 ( 64-1). Сразу после внутривенного введения лекарственного средства, когда его количество в ор­ганизме во временной точке будет равно введенной дозе:

При введении крупномолекулярного лекарственного средства, упомянутого выше, величина С_р0 в 1 мг/л после введения дозы 3 мг, согласно формуле, ука­зывает на то, что Vd — это реальный объем, равный объему плазмы крови. Однако этот случай является исключением, так как для большинства лекарственных средств величина Vd будет больше, чем объем плазмы крови; погло­щение многих лекарственных средств клетками настолько значительно, что уровни их содержания в тканях превышают соответствующие значения в плазме крови. Для таких лекарственных средств гипотетическая величина Vd велика и превышает объем всей жидкости в организме. Например, величина С_р0, полученная путем экстраполяции после введения 50 мг лидоксина, составляет 0,42 мг/л, откуда следует, что величина Vd равна 119 л ( 64-1).

Поскольку выведение лекарственных средств из организма осуществляется главным образом почками и печенью, целесообразно рассматривать этот вопрос в соответствии с понятием клиренса. Например, в почках независимо от того, в какой степени выведение лекарственного препарата обусловливается фильтра­цией, секрецией или реабсорбцией, конечным результатом является уменьшение концентрации лекарственного средства в плазме крови по мере его прохождения через этот орган. Степень уменьшения концентрации лекарственного средства выражается в виде коэффициента экстракции, или Е, который яв­ляется постоянной величиной в течение всего времени, пока происходит выведе­ние как процесс первого порядка:

где Са — концентрация в плазме артериальной крови; Св — концентрация в плазме венозной крови.

Если экстракция завершена, то Е= 1. Если суммарный протекающий через почки в единицу времени поток равен Q (мл/мин), то общий объем плазмы, из которого полностью удаляется лекарственное средство в единицу времени (клиренс из организма, С1), определяется как Спочек = QE.

Если коэффициент почечной экстракции пенициллина равен 0,5, а поток плазмы через почки составляет 680 мл/мин, то почечный клиренс пенициллина будет равен 340 мл/мин. Если коэффициент экстракции высок, как в случае почечной экстракции аминогиппурата или печеночной экстракции пропранолола, то клиренс будет являться функцией кровотока в данном органе.

Клиренс лекарственного средства из организма — сумма клиренсов из всех органов выведения — служит самой лучшей мерой эффективности процессов выведения. Если лекарственное средство выводится и почками, и печенью, то:

Cl=Cl_почек + Сl_печени

Таким образом, если у здорового человека пенициллин выводится посредством почечного клиренса, равного 340 мл/мин, и печеночного, равного 36 мл/мин, то общий клиренс составит 376 мл/мин. Если почечный клиренс снизится наполовину, то величина общего клиренса составит 170-1-36, или-206 мл/мин. При анурии общий клиренс будет равен печеночному клиренсу.

Во время каждого прохождения крови через орган выведения из организма может быть удалена только та доля лекарственного средства, которая находится в плазме крови. Чтобы установить влияние клиренса плазмы одним или не­сколькими органами на скорость выведения лекарственного препарата из ор­ганизма, необходимо связать клиренс с объемом «плазменных эквивалентов», подлежащих очищению, т. е. с объемом распределения. Если объем распре­деления составляет 10000 мл, а клиренс равен 1000 мл/мин, то за 1 мин будет выводиться 1/10 доля всего количества лекарственного средства, находящегося в организме. Эту величину, Cl/Vd, называют константой долевой скорости выведения и обозначают символом k:

Умножив величину k на общее количество лекарственного средства, нахо­дящегося в организме, можно определить фактическую скорость выведения в любой данный момент времени:

Это общее для всех процессов первого порядка уравнение гласит, что скорость выведения вещества пропорциональна уменьшению его количества.

Поскольку период полувыведения t_1/2 является временным выражением экс­поненциального процесса первого порядка, он связан с константой долевой ско­рости выведения k следующим образом:

Если лекарственное средство путствует в форменных элементах крови, расчет его экстракции и клиренса из крови более физиологичен, чем из плазмы; поскольку

т о

Линейная зависимость между k и клиренсом креатинина дает возможность использовать k для расчета изменений в выведении лекарственного средства при уменьшении клиренса креатинина в случае почечной недостаточности. Период полувыведения связан с величиной клиренса нелинейной зависимостью. Зависимость

отражает влияние клиренса и объема распределения на период полувыведе­ния. Так, период полувыведения укорачивается при стимулировании фенобарбиталом активности ферментов, ответственных за печеночный клиренс лекар­ственного средства, и удлиняется, если почечный клиренс лекарственного сред­ства снижается вследствие почечной недостаточности. Кроме того, укорочению периода полувыведения некоторых лекарственных средств способствует умень­шение объема их распределения. Так, например, если при сердечной недостаточ­ности объем распределения уменьшается параллельно с уменьшением клиренса, снижение клиренса вызовет лишь очень небольшие изменения в продолжитель­ности периода полувыведения лекарственного препарата, но уровень его содер­жания в плазме крови возрастет, как это происходит в случае с лидокаином. При лечении больных после передозировки лекарственных средств влияние гемодиализа на их выведение будет зависеть от объема распространения. Если объем распространения велик, как в случае трициклических антидепрессантов [Vd дезипрамина (Desipramine) превышает 2000 л], выведение такого препарата, даже с помощью диализатора с высоким клиренсом, будет происходить мед­ленно.

Величина доли лекарственного вещества, экстракция которой обеспечивает­ся органами выведения, также определяется степенью связывания лекарствен­ного средства с белками плазмы крови. Однако изменение степени связывания с белками будет значительно влиять на коэффициент экстракции только в тех случаях, когда выведение ограничивается не связанной с белками (свободной) фракцией лекарственного вещества в плазме. Степень влияния связывания лекарственного средства с белком на выведение зависит от его относительного сродства к процессу связывания с белками плазмы и к процессу выведения. Так, высокая степень сродства транспортной анионной системы почечных канальцев со многими лекарственными средствами обусловливает выведение как связанной, так и несвязанной их фракции из плазмы крови, а эффективность процесса удаления из крови большей части пропранолола печенью обеспечи­вается высокой степенью связывания препарата с белками плазмы.

Устойчивое состояние.При непрерывном введении лекарственного средства в условиях устойчивого состояния скорость введения будет равна скорости его выведения. Следовательно,

при соответствующих размерностях единиц количества, объема и времени.

Таким образом, если известен клиренс (С1), можно вычислить скорость введения, необходимую для достижения данного уровня содержания лекар­ственного средства в плазме крови. Определение клиренса лекарственного средства обсуждается в разделе, посвященном заболеваниям почек.

В том случае, если лекарственное средство вводят дробно, приведенную выше зависимость между его концентрацией в плазме крови и количеством, вводимым за один междозовый интервал, можно выразить следующим образом:

Средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови (Ср_{средняя}) отражает возможные колебания уровня содержания лекарственного средства в плазме крови (выше или ниже его среднего значения) во время междолевого интервала ( 64-2).

При пероральном введении лекарственного средства только некоторая доля (F) введенной дозы может попасть в систему кровообращения. Низкая биодоступность его может быть обусловлена неудачным изготовлением лекар­ственной формы, которая не распадается или не растворяется в жидкостях пищеварительного тракта. Существующие стандарты контроля за изготовлением лекарственных форм снизили остроту этой проблемы. Абсорбция лекарственных средств после перорального введения может подавляться взаимодействием различных препаратов. Биодоступность снижается также в результате метаболиз­ма лекарственного средства в пищеварительном тракте и/или в печени во вре­мя процесса абсорбции, что носит название эффекта первичного происхождения и представляет особенно важную проблему для тех ле­карственных веществ, которые обильно экстрагируются этими органами. Часто это приводит к значительной разнице в степени биодоступности таких лекар­ственных средств у разных больных. Лидокаин, применяемый для купирования аритмий, не назначают перорально именно вследствие наличия у него высо­кого эффекта первичного прохождения. Лекарственные средства, вводимые внут­римышечно, также могут иметь низкую биодоступность (например, фенитоин). При возникновении-какой-либо неожиданной реакции на введение лекарствен­ного средства следует рассмотреть в качестве возможной причины этого вопрос о его биодоступности. Это также следует учитывать при расчете дозового режима:

Выведение лекарственных средств, не следующих кинетике процессов пер­вого порядка.Выведение некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин, салицилаты и теофиллин, не следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка в тех случаях, когда их количества в организме находятся в терапевтическом диапазоне. Клиренс подобных лекарственных препаратов изме­няется по мере снижения уровней их содержания в организме во время про­цесса выведения или после изменений вводимой дозы. Такой процесс выведения называют дозозависимым. В соответствии с этим продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного средства снижается наполовину, уменьшается по мере снижения уровня его содержания в плазме крови; это половинное время не является истинным периодом полувыведения, поскольку термин «период полувыведения» относится к кинетическим законо­мерностям процессов первого порядка и является величиной постоянной. Вы­ведение фенитоина—дозозависимый процесс, и при очень высоких уровнях его содержания (в токсическом диапазоне) половинное время выведения может превышать 72 ч. По мере снижения концентрации препарата в плазме крови клиренс увеличивается и двукратное снижение концентрации его в плазме будет достигнуто через 20—30 ч. Если выведение лекарственного средства следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка, между уров­нем его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии и величиной поддерживающей дозы существует прямая зависимость и удвоение дозы пре­парата должно привести к удвоению уровня его содержания в плазме крови. Однако если выведение лекарственных средств происходит в соответствии с ки­нетическими закономерностями дозозависимых процессов, увеличение вводимой дозы может сопровождаться непропорционально высоким возрастанием уровня содержания его в плазме крови. Так, при увеличении суточной дозы фенитоина с 300 до 400 мг уровень его содержания в плазме возрастает более чем на 33%. Степень этого увеличения непредсказуема, так как степень отклонения клиренса от закономерностей процесса первого порядка различна у разных больных. Выведение салицилатов при высоких уровнях их содержания в плазме крови также следует кинетическим закономерностям дозозависимого процесса, поэтому следует соблюдать осторожность при введении их в больших дозах, особенно детям. Метаболизм этанола также является дозозависимым процессом, что влечет за собой очевидные последствия. Механизмы, обусловлю вающие кинетические закономерности дозозависимых процессов, могут включать в себя насыщение, лимитирующее скорость метаболизма, или обратное угнете­ние продуктом реакции фермента, лимитирующего скорость метаболизма.

Для успешного проведения лечения очень важно знать факторы, модифи­цирующие действие того или иного лекарственного средства, поскольку это в значительной степени может обеспечить максимальную пользу и минимальный к для каждого больного.

Изменение дозы лекарственного средства при заболеваниях почек.Если основным путем выведения лекарственного средства из организма является экскреция с мочой, то почечная недостаточность может приводить к уменьше­нию его клиренса и, следовательно, к замедлению выведения из организма. В таких случаях введение обычной дозы препарата приведет к большему накоп­лению его и повышенной вероятности токсических реакций. Для предотвраще­ния этого следует так изменить дозировку, чтобы средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови больного, страдающего почечной недостаточностью, была такой же, как у больного с нормальной функцией почек, а устойчивое состояние наступало примерно через такой же промежуток време­ни. Это особенно важно в случае применения лекарственных средств, обладаю­щих большим периодом полувыведения и узким диапазоном терапевтических доз (например, дигоксина).

Один из подходов состоит в том, чтобы вычислить долю нормальной дозы, которую следует вводить с обычным междозовым интервалом. Величину этой доли можно определить исходя или из клиренса данного лекарственного средства (Сl), или из константы (k) скорости выведения доли его дозы, осно­вываясь на том, что и почечный клиренс, и величина k пропорциональны клиренсу креатинина (Сl_кр). Клиренс креатинина лучше всего определять непосред­ственно, однако можно использовать и показатель содержания креатинина в сыворотке крови (С_кр). Определяют величину клиренса с помощью следующего уравнения (для мужчин):

При расчете величины клиренса для женщин, полученную с помощью этого уравнения, величину следует умножить на 0,85. Такой способ расчета величи­ны С1_кр не пригоден для больных, страдающих тяжелой почечной недостаточ­ностью (С_кр >5 мг/дл), или в случае быстро изменяющейся функции почек.

Расчет дозы исходя из величины клиренса.Расчет дозы лекарственного средства точнее всего производится на основе известного клиренса этого ве­щества. По имеющимся данным о клиренсе какого-либо лекарственного средства его дозу при почечной недостаточности (Доза_пн) можно вычислить из следую­щего соотношения:

С1 = С1_{почечный} + С1непочечный; где пн — почечная недостаточность,

Доза — поддерживающая доза при нормальной функции почек

(Cl_кp прибл. равно 100 мл/мин),

Сl — клиренс из всего организма при нормальной функции почек, Сl_пн — клиренс из всего организма при почечной недостаточности. Величины клиренса в норме и клиренса при почечной недостаточности можно определить, используя приведенные в табл. 64-1 данные, из следующих соотношений:

Таблица 64-1.Клиренс лекарственных средств

Нормальные значения почечного клиренса — это не значения, которые соответствуют клиревсу креатинина, равному 100 мл/мин.

Доля дигоксина, абсорбируемая после его перорального введения, (F) равна прибли­зительно 0,75, а F ампициллина — 0,5. Один микрограмм пенициллина G=1,6ЕД.

Значения Сl_{почечный}, приведенные в табл. 64-1, определены при Сl_кр=100 мл/мин, а значения почечного клиренса лекарственного средства при почечной недостаточности получены путем умножения Сlпочечный на частное от деления измеренного Сl_кр (в мл/мин) на 100 мл/мин.

Для гентамицина в норме при значениях Сl_{почечный} 78 мл/мин и Сl_{непочечный} 3 мл/мин общий клиренс (Сl) равен 81 мл/мин. Следовательно, при Сl_кр 12 мл/мин, Сl_пн = 78 • (12/100) + 3 = 12,4 мл/мин. Если доза гентамицина сульфата в случае какого-либо заболевания при сохранной нормальной функции почек равна 1,5 мг/кг за 8 ч, то

Для больного с почечной недостаточностью эта расчетная доза будет обес­печивать такой же средний уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение междозового интервала, как и при нормальной функции почек; однако разница в величинах концентраций между их пиковыми и ниж­ними значениями будет менее выраженной.

В некоторых случаях желательно вычислить такую величину дозы, которая обеспечивала бы определенный уровень содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии. Такой подход наиболее целесообразен в случае непрерывного внутривенного вливания лекарственного средства, при котором 100% вводимой дозы попадают в систему кровообращения. После того как клиренс данного лекарственного средства у больного с почечной не­достаточностью будет рассчитан приведенным выше способом, необходимая доза определится из соотношения:

где время, количество лекарственного средства и объем представлены в одно­родных единицах измерения:

Если поставленной при лечении задачей является поддержание у больного, обладающего клиренсом креатинина, равным 25 мл/мин, концентрации карбенициллина динатриевой соли в плазме крови на уровне 100 мкг/мл, то скорость введения (на основе данных табл. 64-1) рассчитывается следующим образом:

Таблица 64-2. Вычисленные значения доли обычной дозы лекарственного средства, необходимой для больного с клиренсом креатинина, равным 0 (долевая доза₀), и средние значения константы суммарной долевой скорости выведения для больного с нормальной функцией почек (k)

64-4. Номограмма для опре­деления величины долевой дозы у страдающих почечной недоста­точностью больных (способ поль­зования номограммой описан в тексте).

Следовательно, карбенициллина динатриевую соль следует вводить со скоростью 2700 мкг/мин.

Если метод расчета дозы, основанный на достижении желательного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови, будет применен при интермиттирующем его введении, то особое внимание следует уделить тому, что этот расчет базируется на среднем уровне содержания лекарственного средства в плазме и пиковые уровни его содержания будут выше. Кроме того, если вводимое перорально лекарственное средство не полностью абсорбируется, то полученную расчетом дозу следует разделить на значение доли (F), попадаю­щей в систему кровообращения ( выше).

Расчет дозы исходя из величины константы долевой скорости выведения (k). Для многих лекарственных средств отсутст­вуют данные об их клиренсе при почечной недостаточности. В этих случаях долю нормальной дозы, необходимую для такого больного, можно приблизительно рассчитать, основываясь на величине отношения константы долевой скорости выведения из организма при почечной недостаточности (k_пн) к аналогичной константе при нормальной функции почек (k). Такой подход предполагает, что заболевание почек не влияет на распределение лекарственного средства (Vd), и его доза может быть рассчитана исходя из величины клиренса:

Поскольку отношение k_пн/k представляет собой долю обычной дозы, приме­няемой при данной степени тяжести почечной недостаточности, его называют долевой дозой; определяется оно на основе данных, приведенных в табл. 64-2, и на соответствующей номограмме ( 64-4). В табл. 64-2 приведены значения доли обычной дозы лекарственного средства, требуемой при клиренсе креатинина, равном 0 (долевая дозао). На номограмме долевая доза представ­лена в виде функции клиренса креатинина.

Для расчета долевой дозы_пн в табл. 64-2 находят соответствующую вели­чину долевой дозы₀, наносят ее значение на левую ось ординат номограммы, приведенной на 64-4, и соединяют эту точку прямой линией с правым верх­ним углом номограммы. Полученная линия показывает величину долевой дозы в диапазоне значений клиренса креатинина от 0 до 100 мл/мин. Точка пересече­ния перпендикуляра, восстановленного из точки измененного клиренса креатинина (на оси абсцисс), и линии долевой дозы представляет собой координату вели­чины долевой дозы (на оси ординат), соответствующей этому конкретному значению клиренса креатинина. Например, если больному, обладающему клиренсом креатинина, равным 20 мл/мин, требуется введение пенициллина G для лечения инфекции, которая у больного с нормальной функцией почек лечится введением 10000000 ЕД в сутки, то соответствующая доза будет равна 2800000 ЕД в сутки. Эта доза получается путем нанесения на ось ординат величины долевой дозы₀ пенициллина G (0,1) и соединения ее прямой линией с верхним правым углом номограммы ( 64-4). На этой линии долевой дозы для пенициллина G координата для величины клиренса креатинина, рав­ной 20 мл/мин, соответствует величине долевой дозы, равной 0,28 на оси орди­нат. Следовательно, требуемая доза будет равна 0,28•10000000 ЕД в сутки.

Нагрузочная доза. В дополнение к корректировке поддерживаю­щей дозы при почечной недостаточности необходимо уделить внимание также нагрузочной дозе. Поскольку эта доза предназначена для быстрого доведения концентрации лекарственного средства в плазме крови или, в особенности, уровня его содержания в организме до уровней, соответствующих устойчивому состоя­нию, нет необходимости изменять обычную нагрузочную дозу, если ее приме­няют в норме. Выведение многих лекарственных средств происходит достаточно быстро, так что время, необходимое для достижения устойчивого состояния, невелико, и не возникает необходимости применять нагрузочную дозу. С другой стороны, при почечной недостаточности, когда период полувыведения может зна­чительно увеличиться, период накопления может стать недопустимо длитель­ным. В таком случае нагрузочную дозу можно вычислить приведенным выше способом ( подраздел «Накопление лекарственного средства») применительно к дробному введению лекарственного средства. Примерную величину нагрузоч­ной дозы для непрерывного введения можно определить (когда все единицы согласуются между собой) следующим образом:

Общие соображения относительно определения вели­чины дозы при почечной недостаточности. Вследствие раз­личий в объемах распределения и скорости метаболизма вычисленные значения доз лекарственных средств при почечной недостаточности представляют опреде­ленную ценность как позволяющие предотвратить использование завышенных или заниженных доз лекарственных препаратов для большинства больных. Од­нако наиболее адекватными величины поддерживающих доз будут в том случае, если при необходимости корректировки дозы учитываются действительные уровни содержания лекарственного средства в плазме крови.

При выполнении всех приведенных выше расчетов предполагается, что не­почечный клиренс и непочечное значение k при почечной недостаточности — величины постоянные. Фактически же в случае, если почечной недостаточности сопутствует сердечная недостаточность, метаболический клиренс многих лекарст­венных средств будет сниженным. Соответственно, если при сердечной недос­таточности используют лекарственный препарат с узким терапевтическим индек­сом, такой как дигоксин, было бы разумной предосторожностью при расчете дозы приблизительно наполовину снизить величину непочечного клиренса (или k).

При почечной недостаточности также может происходить накопление актив­ных или токсичных метаболитов лекарственных средств. Например, меперидин (лидол) выводится из организма главным образом посредством метаболизма, и его концентрации в плазме крови при почечной недостаточности меняются мало. Однако концентрация одного из его метаболитов (нормеперидина) в плаз­ме крови заметно возрастает при нарушении его почечного выведения. Так как нормеперидин обладает большей судорожной активностью, чем меперидин, его накопление в организме больных с почечной недостаточностью, возможно, явля­ется причиной появления таких признаков возбуждения центральной нервной системы, как раздражительность, подергивание и судорожные припадки, разви­вающиеся в результате введения больших доз меперидина.

Метаболит новокаинамида М-ацетилновокаинамид действует на сердце ана­логично действию его родительского препарата. Поскольку М-ацетилпрокаинамид выводится почти полностью почками, его концентрация в плазме крови возрастает при почечной недостаточности. Таким образом, нельзя оценить ток­сический эффект прокаинамида при почечной недостаточности, не учитывая действия его метаболитов.

Болезни печени.В отличие от предсказуемого уменьшения почечного клирен­са лекарственных средств в случае снижения клубочковой фильтрации невозмож­но сделать общий прогноз влияния поражений печени на биотрансформацию лекарственных средств (гл. 243). Например, при гепатите и циррозе диапазон изменений клиренса лекарственного средства может уменьшаться или увеличи­ваться. Даже при запущенной гепатоцеллюлярной недостаточности величина клиренса лекарственного средства обычно уменьшается в 2—5 раз по сравнению с нормой. Однако степень таких изменений невозможно предсказать по резуль­татам обычных исследований функции печени. Следовательно, даже в тех слу­чаях, когда есть подозрение на нарушение печеночного клиренса лекарственного средства, нет оснований для корректировки дозового режима его введения, кроме оценки клинической реакции и определения его концентрации в плазме крови.

Особая ситуация возникает при портокавальном шунтировании, поскольку в этом случае уменьшается эффективный печеночный кровоток. В большей степени это оказывает влияние на те лекарственные средства, которые в норме имеют высокий индекс печеночной экстракции, поскольку их клиренс является главным образом функцией кровотока и уменьшение его приводит к снижению клиренса таких лекарственных средств (например, пропранолола и лидокаина). Кроме того, доля введенной перорально дозы лекарственного препарата, достигающая системы кровообращения, увеличивается, поскольку лекарственное средство минует печень во время процесса абсорбции, избегая тем самым метаболизма первичного прохождения в этом органе (например, меперидин, пентазоцин).

Нарушения кровообращения — сердечная недостаточность и шок.В усло­виях сниженной перфузии тканей происходит перераспределение минутного объема сердца таким образом, чтобы сохранить приток крови к сердцу и голов­ному мозгу за счет других тканей (гл. 29). Вследствие этого лекарственное средство локализуется в меньшем объеме распределения, повышается концентра­ция его в плазме крови и в результате ткани подвергаются воздействию этой более высокой концентрации. Если головной мозг или сердце чувствительны к этому лекарственному препарату, их реакция на введение его меняется.

Кроме того, снижение перфузии почек и печени прямо или опосредованно нарушает выведение лекарственного средства этими органами. Таким образом, при тяжелой застойной сердечной недостаточности, геморрагическом или кардио-генном шоке реакция на обычную дозу лекарственного средства может быть чрезмерной, что потребует изменения величины дозы. Например, при сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается приблизительно на 50% и тера­певтические уровни содержания его в плазме крови достигаются при скорости введения, равной примерно половине от необходимой в обычных условиях. Наблюдается также значительное уменьшение объема распределения лидокаина, что приводит к необходимости снижения нагрузочной дозы. Считают, что подоб­ные ситуации характерны для прокаинамида, теофиллина и, возможно, хинидина. К сожалению, не существует прогностических признаков изменений фармакокинетики такого типа. Поэтому нагрузочные дозы должны быть заниженными и длительное лечение следует осуществлять при тщательном контроле клиниче­ских признаков токсичности и уровней содержания лекарственного средства в плазме крови.

Нарушение процессов связывания лекарственного средства с белками плаз­мы.Многие лекарственные средства циркулируют в плазме крови, будучи частич­но связанными с белками плазмы. Поскольку лишь несвязанное, или свободное, лекарственное средство может быть доставлено в фазе распределения к месту его фармакологического действия, лечебный эффект будет определяться не об­щей концентрацией циркулирующего в крови лекарственного средства, а кон­центрацией его свободной фракции. В большинстве случаев степень связывания лекарственного средства с белками постоянна во всем диапазоне терапевтиче­ских концентраций, так что индивидуализация терапии на основе общих уровней содержания лекарственного средства в плазме крови не вызовет значительной ошибки. Однако в случае таких состояний, как гипоальбуминемия, заболевания печени и почек, степень связывания, в особенности кислых или нейтральных лекарственных средств, снижается, и поэтому при любом значении уровня содержа­ния препарата в плазме крови концентрация его свободной фракции повышается и возрастает к токсического действия. При других состояниях, например инфаркте миокарда, хирургических операциях, злокачественных заболеваниях, ревматоидном артрите и ожогах, приводящих к повышению в плазме крови концентрации реактанта острой фазы — a₁-кислого гликопротеина, возникнет противоположный эффект от основных лекарственных средств, связанных с этой макромолекулой. К числу лекарственных средств, для которых подобные изменения играют важную роль, относятся те, у которых в норме с белками плаз­мы связана большая их часть (>90%), поскольку небольшие колебания в степени связывания вызывают значительное изменение в количестве лекарствен­ного средства, находящегося в свободном состоянии.

Последствия этих изменений в степени связывания с белками, особенно в отношении общего уровня содержания в плазме, определяются тем, зависят ли клиренс и распределение лекарственного средства от концентрации несвязанной фракции или же от общей концентрации в плазме крови. Для многих лекарствен­ных средств выведение и распределение ограничиваются в основном их несвязан­ной фракцией, и поэтому снижение степени связывания ведет к увеличению клиренса и распределения. В результате этих изменений уменьшается период полувыведения. Изменение дозового режима в условиях пониженной степени связывания лекарственного средства с белками плазмы сводится к тому, что суточную дозу следует вводить не однократно, а разделив ее на части, с интерва­лами. Индивидуализация терапии в подобных случаях должна основываться на клинических, реакциях больного или на концентрации несвязанной фракции лекарственного средства в плазме крови. При этом важно, чтобы больному не вводилось лекарственное средство в количествах, рассчитанных на основе обычного терапевтического диапазона доз, определяемых по общей концентра­ции лекарственного средства в плазме крови, поскольку это приведет к чрезмер­ным реакциям организма на препарат и к возможным токсическим эффектам.

В том случае, если лекарственные средства связываются с ai-кислым гликопротеином, вызванное заболеванием увеличение степени связывания вызовет противоположный эффект—снижение клиренса лекарственного средства и его распределения. В соответствии с этим введение лидокаина с постоянной ско­ростью для купирования аритмии после инфаркта миокарда приводит к его накоплению в организме. Однако клиренс свободной и фармакологически ак­тивной фракции лекарственного средства остается по существу неизмененным. Крайне важно, чтобы необходимая для больного доза не определялась на основе общей концентрации препарата в плазме крови, поскольку это было бы связано с субтерапевтическими уровнями содержания его несвязанной фракции.

Действие некоторых лекарственных средств может быть существенно изме­нено введением других веществ. Такое взаимодействие может воспрепятство­вать достижению поставленных перед лечением целей, вызвав усиление действия лекарственного препарата (с неблагоприятными последствиями) или же, напро­тив, снизив его эффективность. Взаимодействие лекарственных средств следует учитывать при дифференциальной диагностике непредвиденных реакций больного на их введение, имея в виду, что больной часто приходит к врачу, уже имея достаточный опыт приема разных лекарственных средств по поводу предшествую­щих заболеваний. Детальное ознакомление с историей употребления больным различных лекарств сведет к минимуму элементы непредсказуемости при прове­дении лечения; следует проверить применявшиеся больным лекарственные сред­ства, а в случае необходимости обратиться к фармакологу для уточнения медикаментозного анамнеза.

Существует два основных типа взаимодействия между лекарственными сред­ствами. фармакокинетические взаимодействия — возникаю­щие в результате изменения доставки лекарственных средств к местам их дейст­вия и фармакодинамические — при которых способность органов или систем-мишеней реагировать на данное лекарственное средство оказывается измененной воздействием других веществ.

Индекс взаимодействия лекарственных средств, обсуждаемых в этой главе, приведен в табл. 64-3. В нее включены те типы взаимодействий, влияние которых на больных подтверждено и проверено, а также несколько потенциально опасных типов, сведения о которых взяты из экспериментальных данных или сообщений об отдельных случаях, позволяющих предположить вероятность их существо­вания.

Таблица 64-3. Индекс взаимодействия лекарственных средств

I. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие сниженное поступле­ние лекарственного средства к месту его действия.А. Нарушение вса­сывания в пищеварительном тракте. Холестирамин (ионообмен­ная смола) связывает тироксин, трийодтиронин и сердечные гликозиды с доста­точно высокой степенью сродства, нарушая тем самым процесс их всасывания из пищеварительного тракта. Возможно, что подобное действие холестирамина рас­пространяется и на другие лекарственные средства, в связи с чем применять его больному в течение 2 ч после введения лекарственных препаратов не рекомен­дуется. Ионы алюминия, путствующие в антацидных средствах, образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами, предотвращая тем самым их вса­сывание. Абсорбцию тетрациклинов таким же образом блокируют ионы железа. Суспензии каолин-пектина связывают дигоксин, и в тех случаях, когда эти пре­параты вводят одновременно, абсорбция дигоксина снижается почти вдвое. Од­нако если каолин-пектин ввести через 2 ч после применения дигоксина, абсорбция его не изменится.

Кетоконазол (Ketoconazole) как слабое основание хорошо растворяется только при кислом значении рН. Таким образом, антагонисты 2-гистамина, например циметидин, нейтрализуя рН желудочного содержимого, нарушают про­цесс растворения и последующей абсорбции кетоконазола. Аминосалицилат при пероральном введении препятствует абсорбции рифампицина, механизм этого взаимодействия неизвестен.

Нарушение всасывания приводит к уменьшению общего количества абсор­бируемого лекарственного средства, снижает площадь под кривой уровней его содержания в плазме крови, пиковые концентрации в плазме, а также умень­шает концентрацию препарата при устойчивом состоянии.

Б. Индуцирование печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В тех случаях, когда выве­дение лекарственного средства из организма обусловлено главным образом его метаболизмом, увеличение скорости метаболизма уменьшает количество лекар­ственного препарата, достигающего места своего воздействия. Преобразование большинства лекарственных средств благодаря достаточно большой массе органа, обильному кровотоку и концентрации метаболизирующих ферментов осуществ­ляется в печени. Начальный этап метаболизма многих лекарственных средств происходит в эндоплазматической сети вследствие наличия группы изоферментов оксидазы смешанного действия. Эти системы ферментов, содержащие цитохром Р450, посредством различных реакций, включающих ароматическое гидроксилирование, N-деметилирование, О-деметилирование и сульфооксидирование, окисляют молекулу лекарственного вещества. Продукты этих реакций, как пра­вило, более полярны и в результате с большей легкостью экскретируются почками.

Биосинтез некоторых изоферментов оксидазы смешанного действия находится под регуляторным контролем на транскрипционном уровне, и их содержание в печени может быть индуцировано некоторыми лекарственными средствами. Фенобарбитал является прототипом таких индукторов, а все барбитураты, при­меняемые в клинической практике, способствуют увеличению количества изофер­ментов оксидазы смешанного действия. Индуцирование фенобарбиталом проис­ходит при использовании его в дозах, составляющих всего лишь 60 мг в сутки. В результате воздействия на организм человека хлорорганических инсектицидов (например, ДДТ) и хронического употребления алкоголя индукцию оксидаз смешанного действия могут также вызывать рифампицин, карбамазепин, фенитоин и ноксирон.

Под действием фенобарбитала и других индукторов снижаются уровни со­держания в плазме крови таких лекарственных средств, как варфарин, дигитоксин, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активный метаболит преднизона), пероральные противозачаточные стероиды, метадон, метронидазол и метирапон. Все эти взаимодействия имеют несомненное клиническое значе­ние. Введение больному кумариновых антикоагулянтов достаточно кованно в тех случаях, когда достижение соответствующего уровня активности противосвертывающей системы крови обеспечивается сочетанным действием кумаринового препарата и какого-либо лекарственного средства, индуцирующего фермен­ты печени. Если прекратить введение подобного индуктора, то концентрация кумаринового антикоагулянта в плазме крови возрастает, а это приведет к чрез­мерному понижению свертываемости крови. Барбитураты понижают уровень содержания фенитоина в плазме крови у некоторых больных, но клинически действие таких пониженных концентраций этого препарата может не проявлять­ся, возможно, за счет противосудорожной активности самого фенобарбитала.

Степень индуцирования метаболизма того или иного лекарственного сред­ства неодинакова у разных индивидов. Так, у одних больных фенобарбитал вызывает заметное ускорение метаболизма, в то время как у других — весьма незначительное.

Помимо индуцирования определенных изоферментов оксидазы смешанного действия, фенобарбитал увеличивает приток крови к печени и ток желчи, акти­визирует гепатоцеллюлярный транспорт органических анионов. Индуцирующие вещества могут также усиливать конъюгацию лекарственных средств и билирубина.

В. Угнетение целлюлярного поглощения лекарствен­ного средства или его связывания. Антигипертензивные лекар­ственные средства гуанидинового ряда — октадин иbнидин — транспорти­руются к месту их действия в адренергических нейронах посредством мембранной транспортной системы биогенных аминов, основная физиологическая функция которой состоит в повторном поглощении адренергического нейромедиатора. Эта транспортировка требует определенных энергетических затрат и осу­ществляется в зависимости от градиента концентрации. Ингибиторы поглощения норадреналина предотвращают поступление антигипертензивных средств гуа­нидинового ряда в адренергические нейроны, блокируя тем самым их фарма­кологическое действие. Поскольку трициклические антидепрессанты являются сильнодействующими ингибиторами поглощения норадреналина, сопутствующее введение клинических доз этих препаратов, включая дезипрамин, протриптилин, нортриптилин и амитриптилин, почти полностью блокирует антигипертензивное действие октадина иbнидина. Хотя доксепин и аминазин — не столь сильно­действующие ингибиторы поглощения норадреналина, как трициклические антидепрессанты, при введении их в дозах, равных или превышающих 100 мг/сут, они начинают действовать как антагонисты антигипертензивных препаратов гуанидинового ряда, причем этот эффект определяется величиной дозы. У боль­ных с тяжелой формой гипертензии утрата контроля над величиной артериаль­ного давления в результате подобного взаимодействия этих лекарственных средств может привести к инсульту и развитию злокачественной гипертензии.

Фенамин также противодействует антигипертензивному эффекту октадина, вытесняя последний из места его действия в адренергическом нейроне (гл. 196). Эфедрин — компонент многих лекарственных сочетаний, применяемых при лечении бронхиальной астмы,—также противодействует фармакологическому эффекту октадина, вероятно, как посредством угнетения его поглощения, так и путем вытеснения из нейрона.

Антигипертензивное действие клофелина, снижающего артериальное давле­ние посредством уменьшения выхода симпатолитических средств из регулирую­щих артериальное давление центров, расположенных в заднем мозге (гл. 196), также частично ослабляется трициклическими антидепрессантами.

II. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие повышенное поступ­ление лекарственных средств.А. Угнетение метаболизма ле­карственного средства. Если активная форма лекарственного препа­рата выводится главным образом в результате биотрансформации, угнетение его метаболизма приведет к уменьшению клиренса, увеличению периода полувы­ведения и накоплению в организме при проведении поддерживающей терапии, что вызовет развитие серьезных неблагоприятных эффектов.

Циметидин служит сильнодействующим ингибитором окислительного мета­болизма варфарина, хинидина, нифедипина, лидокаина, теофиллина, фенитоина и анаприлина. Применение этих лекарственных препаратов в сочетании с циметидином приводит к развитию множества неблагоприятных реакций, чаще тяжелых. Циметидин — более сильнодействующий ингибитор оксидаз смешан­ного действия, чем ранитидин — антагонист — 2-гистамина. Поэтому введение ранитидина в дозах по 150 мг два раза в сутки" не вызывает угнетения окисли­тельного метаболизма большинства лекарственных средств; в тех же случаях, когда элиминация лекарственного средства снижается, действие ранитидина менее выражено, чем действие циметидина, и не влечет за собой ощутимых фармакодинамических последствий. Однако если дозы ранитидина превышают 150 мг, наступает значительное угнетение окисления лекарственного средства.

Метаболизм фенитоица нарушается под влиянием целого ряда лекарствен­ных препаратов. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изониазид более чем в два раза увеличивают уровень его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии. Расстройство метаболизма бутамида с разви­тием тяжелой гипогликемии может быть результатом сочетанного введения клофибрата, бутадиона и левомицетина. Нарушение свертываемости крови под действием варфарина может возникать в результате угнетения его метаболизма тетурамом, метронидазолом или бутадионом или вследствие употребления алко­голя. Варфарин вводят в организм в виде рацемической смеси, и его изомер S (—) обладает в пять раз более сильным противосвертывающим действием, чем изомер R (+). Бутадион селективно угнетает метаболизм изомера S(-), и только специальные исследования позволяют выявить значительное понижение его метаболизма, вызванное фенилбутазоном.

Азатиоприн легко превращается в организме в активный метаболит — 6-меркаптопурин, который в свою очередь окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты. Совместное введение аллопуринола (сильнодействующий ингибитор ксантиноксидазы) с азатиоприном или с 6-меркаптопурином в стан­дартных дозах приводит к развитию угрожающей жизни больного, токсичности (угнетению костного мозга).

Б. Угнетение выведения лекарственного средства почками. Выделение из организма целого ряда лекарственных средств осуществляется транспортными системами почечных канальцев для органиче­ских анионов. Угнетение этой канальцевой транспортной системы может при­вести к чрезмерному накоплению лекарственного препарата в организме. Бута­дион, пробенецид, салицилаты и дикумарин конкурентно угнетают эту транспорт­ную систему. Например, салицилат уменьшает почечный клиренс метотрексата, обусловливая тем самым его токсическое действие. Выведение пенициллина в значительной степени обеспечивается деятельностью почечных канальцев; про­бенецид может угнетать эти процессы.

Угнетение циметидином канальцевой транспортной системы для катионов препятствует почечному клиренсу новокаинамида и его активного метаболита М-ацетилновокаинамида.

В. Снижение клиренса вследствие одновременного действия нескольких механизмов. Концентрации дигоксина и дигитоксина в плазме крови возрастают под действием хинидина. Происходит это главным образом по причине угнетения им почечного выведения и отчасти угне­тения непочечного клиренса. Амиодарон и верапамил также увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови. Советанное введение хинидина с каким-либо сердечным гликозидом вызывает усиление аритмии сердца.

III. Фармакодинамические и другие взаимодействия между лекарственными средствами.В тех случаях, когда результат сочетанного действия двух лекар­ственных средств превышает уровень действия каждого из них, введенного по отдельности, есть основания говорить о положительном терапевтическом эффекте от взаимодействия лекарственных средств. Такие благоприятные сочетания ле­карственных препаратов описаны в специальных терапевтических разделах этой книги, а настоящая глава посвящена взаимодействиям, усиливающим нежелан­ные эффекты. Два лекарственных средства могут совместно действовать на различные составляющие общего процесса с большим эффектом, чем любой из них в отдельности. Например, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) (менее 1 г в сутки) не изменяют заметно величину протромбинового времени у больных, получающих лечение варфарином. Однако дополнительное назначение аспирина подобным больным увеличивает к развития у них кро­вотечения, поскольку аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов. Таким образом, сочетание нарушенной функции тромбоцитов и угнетения системы свертывания крови увеличивает вероятность геморрагических осложнений у больных, полу­чающих лечение варфарином.

Индометацин, пироксикам и, возможно, другие нестероидные противовоспа­лительные препараты препятствуют проявлению антигипертензивного действия блокаторов р-адренорецепторов, диуретиков, ингибиторов конвертирующего фер­мента и других лекарственных средств, вызывая тем самым повышение арте­риального давления, чаще всего значительное. Однако аспирин и сулиндак (Sulindac) не увеличивают артериальное давление у принимающих антигипертензивные препараты больных.

Введение в организм большого количества калия ведет к развитию более частой и более тяжелой гиперкалиемии, особенно в тех случаях, когда выведе­ние калия уменьшается под влиянием сопутствующего лечения спиронолактоном или триамтереном.

Ацетилирование.Изониазид, апрессин, новокаинамид и ряд других лекар­ственных средств метаболизируются путем ацетилирования гидразино- или аминогруппы. Эта реакция катализируется N-ацетилтрансферазой—ферментом, содержащимся в цитозоле печени и переносящим ацетильную группу из ацетилкофермента А к лекарственному средству. Скорость ацетилирования лекарствен­ных средств у разных людей различна (существует бимодальное распределение популяции людей на «быстро ацетилирующих» и «медленно ацетилирующих») и находится под генетическим контролем; быстрое ацетилирование — это аутосомно-доминантный признак.

Фенотипом ацетилирования определяется реакция на лечение апрессином. Гипотензивное действие апрессина сильнее проявляется у больных, медленно ацетилирующих это лекарственное средство, и у подобных больных развивается также вызванный апрессином синдром, сходный с красной волчанкой. Таким образом, знание фенотипа ацетилирования служит ценным прогностическим признаком, с помощью которого можно прогнозировать последствия лечения больных гипертонией повышенными дозами апрессина (дозой, которую можно безопасно использовать для большей части населения, считается 200 мг в сутки).

Фенотип ацетилирования можно определить с помощью проверочной дозы диафенилсульфона (дапсона) и сульфадимезина путем измерения соотношения в плазме крови и в моче ацетилированного и неацетилированного количества этих препаратов. Отношение концентрации моноацетилдапсона к концентрации дапсона в плазме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 харак­терно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 0,35—для «быстро ацетилирующих». Наличие менее 25% сульфадимезина в плазме через 6 ч и менее 70% в моче, собранной через 5—6 ч после введения препарата, в ацетилированном виде характерно для людей с медленным типом ацетилиро­вания, а более 25% и 70% соответственно—для «быстро ацетилирующих».

Метаболизм с помощью оксидаз смешанного действия.У практически здо­ровых людей основным фактором, определяющим скорость метаболизма лекар­ственных средств содержащимися в печени оксидазами смешанного действия, является генетический фактор. Печеночная эндоплазматическая сеть содержит семейство изоферментов цитохрома Р45о, специфичных для различных субстратов. Многие лекарственные средства подвергаются метаболизму посредством окисле­ния более чем одним изоферментом, и концентрации таких лекарственных средств в плазме крови в устойчивом состоянии являются функцией суммы каталитических активностей этих и других метаболизирующих ферментов. Когда лекарственное средство метаболизируется несколькими путями, катали­тическая активность участвующих в этом процессе ферментов регулируется рядом генов таким образом, что распространенность определенных значений скорости клиренса и концентрации этого лекарственного средства в устойчивом состоянии имеет тенденцию к унимодальному распределению внутри популяции. Уровень каталитической активности у разных индивидуумов может различаться в десять и более раз, как это происходит в случае аминазина. Способа сделать предварительное прогнозирование скорости метаболизма не существует.

Для определенных путей метаболизма характерно бимодальное распределе­ние каталитической активности, что позволяет предположить наличие контроля, осуществляемого одиночным геном; выявлено несколько видов полиморфизма. Аналогично ситуации с N-ацетилированием ( выше) существуют две фенотипические субпопуляции. Большинство членов популяции относятся к типу с активным уровнем метаболизма (AM), а меньшая—к фенотипу с низким уров­нем метаболизма (НМ) и имеют нарушения (если не полное отсутствие) спо­собности к биотрансформации лекарственных средств.

Например, около 8—10% представителей белой расы не способны образо­вывать 4-гидроксиметаболит в тесте с дебоквином (Debrisoquin), и эта осо­бенность наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Важно отметить, что предположительно участвующий в этом изофермент цитохрома Р45о также участвует в биотрансформацин других лекарственных средств, продукт метабо­лизма которых, следовательно, будет характеризоваться той же особенностью, что и продукт метаболизма дебоквина. Это справедливо по отношению и к другим видам окислительного полиморфизма, характеризующим метаболизм бутамида, мефенитоина (Mephenytoin) и нифедипина. Ситуация в значительной степени осложняется межэтническими различиями в распространенности поли­морфизма разных видов. Например, нарушение гидроксилирования мефенитоина отмечают только у 3—5% представителей белой расы, а у людей, имеющих среди предков лиц японской национальности, частота этого нарушения состав­ляет около 20%; таким же образом частота распространения в популяционных группах фенотипа НМ в отношении гидроксилирования дебоквина, по-види­мому, уменьшается по мере продвижения с запада (8—10%) на восток (0—1%).

Полиморфизм в способности метаболизировать лекарственные средства обусловлен различиями в предрасположенности отдельных лиц к тому или иному препарату; в большей степени это проявляется в том случае, если данный путь метаболизма вносит свой вклад в общий процесс выведения этого лекарственного вещества. Например, клиренс употребляемого перорально мефенитоина разли­чается в 100—200 раз у лиц с фенотипами AM и НМ. В результате этого пико­вые концентрации мефенитоина в плазме крови и его биодоступность после перорального употребления могут быть значительно повышенными, а скорость выведения—сниженной у лиц с фенотипом ПМ. Это в свою очередь приводит к накоплению лекарственного средства в организме и к преувеличенным фарма­кологическим реакциям, включая токсические, в случае применения обычных доз этого лекарственного препарата больным с фенотипом ПМ. Эффективная индивидуализация лекарственной терапии еще более важна, если используются такие лекарственные средства, для которых пущ метаболический поли­морфизм.

Оптимальной индивидуализации лечения помогает измерение концентраций определенных лекарственных средств в плазме крови. Совместное действие генетически детерминированных особенностей выведения, взаимодействия лекар­ственных препаратов друг с другом, нарушения процессов выведения и рас­пределения, а также других факторов обусловливает наличие широкого диапа­зона уровней содержания лекарственного средства в плазме крови у разных больных при введении им одной и той же его дозы. Несоблюдение предпи­санных дозовых режимов во время длительного лечения является эндемиче­ской и трудноуловимой причиной неэффективного лечения ( ниже). Дозу некоторых лекарственных средств в желательных пределах помогают определить клинические признаки, и никакое химическое исследование не может заменить тщательное наблюдение за реакцией больного на лечение. Однако лечебные и сопутствующие нежелательные эффекты невозможно точно определить в количе­ственном отношении для всех лекарственных средств, и в сложных клиниче­ских ситуациях можно дать неверную оценку действию лекарственного пре­парата. Например, существовавшее ранее неврологическое заболевание может замаскировать неврологические последствия интоксикации фенитоином. Посколь­ку клиренс, период полувыведения, накопление и уровни содержания лекар­ственного вещества в организме трудно прогнозировать, то измерение концентра­ции его в плазме крови часто оказывается полезным ориентиром для определе­ния оптимальной дозы препарата. Это особенно справедливо в тех случаях, когда диапазон значений уровней содержания лекарственного средства, обес­печивающих лечебное действие, и уровней, вызывающих неблагоприятные эффекты, достаточно узок. Для лекарственных средств, имеющих именно такие характетики, как, например, дигоксин, теофиллин, лидокаин, аминогликозиды и противосудорожные средства, разработаны многочисленные методы их дозировки с целью улучшения соотношения между дозой препарата, концентра­цией его в плазме крови и реакцией. Некоторые из этих методов точны и полезны, как, например, метод обратной связи Bayesian, тогда как другие не­достаточно точны или обоснованы. Необходимы дальнейшие исследования эффективности этих методов, чтобы установить их место в повседневной практике ухода за больным.

Необходимо определить вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей. Это проиллюстрировано кривой доза — эффект для гипотетической популяции ( 64-5) и ее взаимосвязью с лечебным диапазоном доз, или терапевтиче­ским окном желательных концентраций лекарственного средства. Определенное терапевтическое «окно» должно включать в себя такие уровни содержания препарата в плазме крови, которые обеспечивали бы желаемый фармакологи­ческий эффект у большинства больных. Сложность заключается в том, что одни люди настолько чувствительны к лечебному действию большинства лекар­ственных средств, что реагируют на низкие уровни их содержания в организме, тогда как другие до такой степени невосприимчивы, что желаемый лечебный эффект обеспечивается чрезмерно высокими дозами лекарственного препарата, что создает вероятность неблагоприятных воздействий. Например, некоторым больным с обширным судорожным очагом для контролирования судорожных припадков необходимы концентрации фенитоина в плазме крови, превышающие 20 мкг/мл, что достигается применением соответствующих, достаточно больших, доз препарата.

64-5. Вариабельность реак­ций на определенные уровни со­держания лекарственных препа­ратов в плазме крови у разных людей.

Представлена совокупная процент­ная доля больных, у которых воз­растающие уровни содержания ле­карственного средства в плазме крови оказывают как лечебное дей­ствие, так и вызывают неблаго­приятные эффекты. Терапевтиче­ское окно определяет диапазон та­ких концентраций лекарственного средства, которые будут обеспечи­вать достижение лечебного эффекта у большинства больных и вызывать неблагоприятные эффекты у мень­шинства.

В табл. 64-4 приведены концентрации некоторых лекарственных средств в плазме крови, обеспечивающие лечебное воздействие и приводящие к возмож­ному развитию неблагоприятных эффектов у большинства больных. Использо­вание этой таблицы в свете рассмотренных выше ориентиров должно способ­ствовать более результативному и безопасному лечению тех больных, которые выпадают из разряда «усредненных».

Участие больного в программах лечения. Измерение концентрации лекар­ственного средства в плазме крови является наиболее эффективным способом контроля за соблюдением больным медикаментозного режима. Подобная пробле­ма чаще всего возникает в случае долгосрочного лечения таких заболеваний, как гипертония и эпилепсия, и отмечается более чем у 25% больных в случае отсутствия целенаправленных усилий на развитие у человека чувства собствен­ной ответственности за состояние своего здоровья. Иногда подобное несоблю­дение режима лекарственной терапии может быть обнаружено путем сочувствен­ного, не носящего обвинительного характера опроса больного, но чаще оно выявляется только после установления того, что концентрация лекарственного средства в плазме крови недопустимо низка или равна нулю. В таких случаях целесообразно сравнить, уровень содержания лекарственного вещества на момент исследования с полученными у этого больного во время нахождения его на лечении в стационаре, чтобы убедиться в том, что несоблюдение режима лекарственной терапии действительно имеет место. После того как врач убедится в нарушении больным предписанного режима лечения, прове­дение доброжелательного и спокойного обсуждения этой проблемы с больным поможет прояснить причину такого поведения и послужит основой для более деятельного участия больного в дальнейшем лечении. Было опробовано много различных подходов с целью повысить у больного чувство ответственности за состояние своего здоровья; большинство из них основано на сообщении больному более детальной информации относительно характера его заболе­вания и ожидаемых результатов как в случае успешного лечения, так и в случае неудачи, связанной с его прекращением. Больному следует разъяснить различные проблемы, связанные с лечением и его результатами. Целесообразно максимально упростить режим лекарственной, терапии как в отношении коли­чества назначаемых лекарственных препаратов, так и частоты их введения. Обучение больных тому, чтобы они приняли как должное важность их собствен­ной роли в заботе о своем здоровье, требует сочетания медицинского искусства с медицинской наукой.

Таблица 64-4. Концентрации лекарственных средств в плазме крови: взаимосвязь с лечебным воздействием и неблагоприятными эффектами

Лечебное воздействие при уровнях содержания ниже приведенных регистрируется редко или является очень слабым.

Частота развития неблагоприятных эффектов резко возрастает при превышении этих концентраций.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) для большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa. МПК для других, более чувствительных микроорганизмов будут меньше приведенной.

Зависит от МПК. Более высокие концентрации (до 8 мкг/мл) могут быть желательны в случае нарушенных защитных механизмов организма хозяина. Существует широкий диапазон МПК пенициллина для различных микроорганизмов, а МПК для всех тех микроорганизмов, против которых применяется пенициллин, состав­ляет <20. Массированная терапия пенициллином в дозе 20 000 000 ЕД в сутки приводит к концентрации его в плазме крови, равной 20—25 мкг/мл у больных с клиренсом креатинина 100 мл/мин.