ГЛАВА 56. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ФАГОЦИТАРНОЙ СИСТЕМЫ

Джон И . Гэллин (John J. Gallin)

К лейкоцитам, этим основным клеточным компонентам воспаления и иммун­ной реакции, относятся нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы. Кровь служит наиболее доступным источником лейкоцитов и средством транспортировки клеток из костного мозга, где они генерируют, в различные ткани. В норме число лейкоцитов в крови взрослых лиц составляет 4,5—11•10⁹/л (их норма у лиц разного возраста указана в приложении). Из всех лейкоцитар­ных клеток большая часть приходится на нейтрофилы (54—62%), затем сле­дуют лимфоциты (25—33%), моноциты (3—7%), эозинофилы (1—3%) и базофилы (0—0,75%). Полагают, что различные типы лейкоцитов происходят от общей стволовой клетки. Из всех ядросодержащих клеток костного мозга 3/4 уча­ствуют в продукции лейкоцитов. Созревание лейкоцитов в костном мозге на­ходится, по всей вероятности, под регуляторным контролем разнообразных фак­торов, еще не полностью изученных. Поскольку изменение числа и типа лейко­цитов обычно бывает связано с болезненным процессом, их общее число (в 1 мл³) и лейкоцитарную формулу определяют часто. Вопрос о лимфоцитах и базофилах дискутируется в других разделах книги. Настоящая глава посвящена изучению нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов.

56-1. Схематически представленный жизненный цикл нейтрофилов.

Основные этапы жизненного цикла нейтрофилов схематически представ­лены на 56-1. В норме нейтрофилы человека вырабатываются исключи­тельно в костном мозге. Оптимальный подсчет позволил определить, что число стволовых клеток, необходимых для поддержания гемопоэза, соответствует 400—500. Получены убедительные доказательства, свидетельствующие о про­дукции моноцитами периферической крови и тканевыми макрофагами колониестимулирующих факторов и синтезе гормона (ов), необходимого (ых) для роста моноцитов и нейтрофилов в костном мозге. Система гемопоэза не только про­изводит достаточное количество нейтрофилов (примерно 1,3•10¹¹/80 кг в сутки) для участия в физиологических процессах, но и создает резерв в костном мозге, который может быть мобилизован в ответ на воспаление или инфекцию. Увели­чение числа нейтрофилов в периферической крови называют нейтрофилией, а появление в ней незрелых клеток—сдвигом формулы крови влево. Уменьшение числа нейтрофилов называют нейтропенией.

Нейтрофилы происходят от полипотентной стволовой клетки. Конечные ста­дии гемопоэза характеризуются появлением клеток с различными морфологиче­скими признаками. Миелобласт — это первая распознаваемая клетка-предшест­венник, за которой следует промиелоцит. Последний эволюционирует, когда об­разуются классические лизосомные гранулы, называемые первичными, или азурофильными. Первичная гранула содержит гидролазу, эластазу, миелопероксидазу и катионные белки. Пролимфоцит делится с образованием миелоцита—клетки, ответственной за синтез специфических, или вторич­ных, гранул, содержащих такие уникальные вещества, как лактоферрин, белки, связывающие витамин Biz и, вероятно, цитохром b, гистаминазу и ре­цепторы для некоторых хемоаттрактантов и факторов (промоторы), усиливающих адгезию. Вторичные гранулы не содержат кислые гидролазы и поэтому не от­носятся к классическим лизосомам. Они легко высвобождаются во внеклеточное пространство и их мобилизация, вероятно, важна для модуляции воспаления. На последних стадиях созревания деление клеток не происходит, но клетка через стадию метамиелоцита переходит в стадию нейтрофила с ядром в форме кол­баски. Как только последний созревает, ядро приобретает сегментарную кон­фигурацию.

При тяжело протекающих острых бактериальных инфекциях в цитоплазме нейтрофилов становятся четко видны гранулы, получившие название токсиче­ских грануляций. Они представляют собой незрелые или аномально ок­рашивающиеся азурофильные гранулы. При инфекции обнаруживаются и цитоплазматические включения, так называемые тельца Доэля, по-видимому, пред­ставляющие собой фрагменты эндоплазматического ретикулума. При острых бактериальных инфекциях часто выявляют крупные нейтрофильные вакуоли, образованные в процессе пиноцитоза (интернализация) мембраны.

В течение продолжительного периода нейтрофилы считали гомогенной кле­точной популяцией. Однако изучение их функции предполагает, что речь идет о гетерогенном пуле. Относительно недавно проведенные с помощью моноклоиальных антител исследования позволили распознать лишь субпопуляцию зре­лых нейтрофилов. Значение гетерогенности нейтрофилов остается невыясненным.

Специфические сигналы, включая интерлейкин-1 (эндогенный пироген) или С3е-компонент комплемента, мобилизуют лейкоциты из костного мозга и способ­ствуют их поступлению в кровь в нестимулированном состоянии. В норме около 90% пула нейтрофилов находится в костном мозге, 2—3% — в системе цирку­ляции, оставшаяся часть — в тканях. Нейтрофилы периферической крови существуют в виде двух составляющих: маргинальный, или краевой, пул, при­крепляющийся к клеткам эндотелия, и свободно циркулирующий. В ответ на хемотаксический тканевой стимул (например, компонент комплемента С5а, произ­водный арахидоновой кислоты лейкотриен В4 или продукт бактериального про­исхождения М-формилметиониллейцилфенилаланин) адгезивность нейтрофилов усиливается и циркулирующие клетки агрегируют на эндотелии. Кроме того, увеличенное количество гликопротеинового рецептора для C3bi (CR3) служит признаком вовлечения клеток в процесс усиления адгезии. Рецепторы для хемоаттрактантов и опсонинов, вероятно, также мобилизуются; клетки, ориентиро­ванные на источник хемоаттрактанта во внесосудистом пространстве, активизи­руют свою подвижность (хемокинез) и миграцию (хемотаксис) в ткани. Процесс миграции в ткани, или диапедез, включает передвижение нейтрофилов сквозь слой посткапиллярных эндотелиальных клеток, чьи открытые стыки между со­седними клетками способствуют прохождению лейкоцитов. Реакции эндотелия (усиление кровотока вторично по отношению к расширению и увеличению про­ницаемости сосудов) опосредованы анафилатоксином (включая и компоненты комплемента С3а и С5а) и в равной степени сосудорасширяющими факторами, такими как брадикинин и простагландины Е и I. У здоровых взрослых большая часть нейтрофилов выводится из организма путем миграции через слизистую обо­лочку желудочно-кишечного тракта. В норме нейтрофилы циркулируют в крови сравнительно непродолжительное время, их период полужизни составляет 6— 7 ч. В тканях нейтрофилы однократно высвобождают ферменты, например коллагеназу и эластазу, что позволяет определить локализацию полости абсцесса. Нейтрофилы поглощают (фагоцитоз) патогенный материал, который соответст­вующим образом перерабатывается (опсонируется) IgG и С3b. Фибронектин и тетрапептид туфтсин способствуют процессу фагоцитоза.

Фагоцитозу сопутствует значительное поглощение кислорода и активация гексозомонофосфатного шунта. Никотинамидадениндинуклеотида фосфат (NADPH) оксидаза активируется через сложную систему ферментов, содержа­щую флавопротеины и цитохром Ь, генерирует токсические производные кисло­рода (например, перекись водорода и гидроксильные радикалы). Комплекс пере­киси водорода, хлорида и миелопероксидазы обеспечивает особую систему, об­ладающую токсическими свойствами, которая продуцирует хлорноватистую кис­лоту, гипохлорит и хлор. Эти продукты окисляют и галогенируют микроорга­низмы и опухолевые клетки, но в неконтролируемой ситуации могут повредить ткань хозяина. Сильные катионные белки также участвуют в уничтожении микро­организмов, а ферменты, например кислые протеазы и лизоцим, способствуют перевариванию их остатков. Через 1—4 дня нейтрофилы в тканях погибают. Вто­рая волна воспаления, скопление моноцитов, происходит через 6—12 ч после начала воспалительного процесса. Нейтрофилы, моноциты, а также в разной степени переработанные микроорганизмы и измененные клетки местной ткани об­разуют гнойную массу, -окрашенную за счет миелопероксидазы в характерный зеленоватый цвет. Миелопероксидазе и другим факторам принадлежит главная роль в прекращении интенсивного процесса воспаления путем инактивации хемоаттрактантов и иммобилизации клеток-фагоцитов.

Возможные нарушения жизненного цикла нейтрофилов представлены на 56-1. В качестве клинического результата следует отметить снижение за­щитных свойств организма, что проявляется рецидивирующими острыми бакте­риальными и грибковыми инфекциями, создающими новые и зачастую сложные проблемы.

Нейтропения.Последствия отсутствия нейтрофилов в значительной мере от­ражают драматизм ситуации и одновременно указывают на защитную роль этих клеток в организме. При уменьшении числа нейтрофилов до значения менее 1000 в 1 мм³ повышается к развития инфекции; если же их число становится менее 200 в 1 мл³, то воспалительный процесс не развивается. Причи­ны нейтропении многочисленны, к ним относятся подавление продукции нейтро­филов, их разрушение в периферической крови и депонирование (табл. 56-1).

При выраженной нейтропении у новорожденных развиваются острые бак­териальные и вирусные инфекции, обусловленные недостаточностью резерва кост­ного мозга. Известны врожденные формы нейтропении, в том числе синдром Костманна (менее 100 клеток в 1 мм ), часто приводящие к летальному исходу, более доброкачественная хроническая идиопатическая нёйтропения (300— 1500 клеток в 1 мм³), синдромы гипоплазии волос и хряща и Швахмана, свя­занные с недостаточностью поджелудочной железы, и нёйтропения на фоне иммунодефицита (Х-сцепленная аgглобулинемия, атаксия-телеангиэктазия, дефицит IgA). Циклическая нейтропения, наследуемая по аутосомно-доминантному типу, может встречаться у детей. Материнские факторы, ассоциирующие с нейтропенией у новорожденных, включают в себя трансплацентарный пере­нос IgG, направленного против антигенов фетальных нейтрофилов и лекарствен­ных средств (например, тиазиды), которые получала беременная.

Таблица 56-1.Причины нейтропении

Иммуноглобулины (IgG), направленные против нейтрофилов, встречаются при синдроме Фелти (триада: ревматоидный артрит, спленомегалия и нейтро­пения). Больные с синдромом Фелти, реагирующие на спленэктомию увеличе­нием числа нейтрофилов и существенным снижением уровня сывороточного, свя­занного гранулоцитами, IgG, дают основание предполагать, что одним из ос­новных эффектов спленэктомии следует считать уменьшение числа антинейтрофильных антител. Лекарственные средства, вызывающие нейтропению, усили­вая разрушение или секвестрацию нейтрофилов, по-видимому, действуют при условии реакции сывороточных антител с препаратом (антиген), абсорбирован­ном на нейтрофиле. Препараты, вызывающие нейтропению именно с помощью этого механизма, обладают разным латентным периодом для проявления цитотоксичности, хотя при их последующем приеме нейтропения развивается в те­чение нескольких часов.

Нейтрофилия.Число нейтрофилов в периферической крови увеличивается при усилении их продукции в костном мозге или нарушении процесса маргинации (табл. 56-2). Усиленная продукция нейтрофилов связана с хроническим воспа­лением или инфекцией, некоторыми формами миелопролиферативных заболева­ний. Усиление миграции клеток из костного мозга может происходить под влия­нием кортикостероидов. Высвобождение адреналина как при физической нагруз­ке, так и при возбуждении, стрессе может обусловить перераспределение нейтро­филов, двукратное увеличение по сравнению с нормой их числа в перифериче­ской крови. Число лейкоцитов 10—25•10⁹/л встречается как реакция организма на инфекцию или другие формы острого воспаления и обусловлено как высво­бождением нейтрофилов из маргинального пула, так и мобилизацией резерва костного мозга. Устойчивую форму нейтрофилии (30—50•10⁹/л или более) назы­вают лейкемоидной реакцией; этот термин часто используют для диф­ференциации этой степени нейтрофилии от лейкоза. Следует иметь в виду, что при лейкемоидной реакции в периферической крови циркулируют обычно зрелые нейтрофилы.

Врожденные и приобретенные нарушения функции фагоцитов представлены в табл. 56-3. Известны заболевания, рассматриваемые с точки зрения функцио­нальных нарушений адгезии, хемотаксиса или бактерицидной активности нейтро­филов. Отличительные характетики основных наследственных нарушении представлены в табл. 56-4, некоторые из них дискутируются далее.

Недостаточность С3bi (СR3)-рецептора.У больных с врожденной аномальной адгезией фагоцитов (тип, наследования аутосомно-рецессивный) отсутствуют мембранные рецепторы для фрагмента С3-компонента комплемента, по другой терминологии называемого C3bi/CR3. Клинически большинство больных с этим синдромом страдают рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфек­циями, выраженным периодонтитом, устойчивым лейкоцитозом (15—20•10⁹/л) , в их анамнезе обычно есть указания на замедленное отделение культи пуповинного канатика. Нейтрофилы (и моноциты), выделенные от этих больных, отли­чаются аномалией адгезии, распространения, агрегации и хемотаксиса.

Таблица 56-3.Типы дисфункции нейтрофилов

Таблица 56-4. Отличительные признаки синдрома врожденного нарушения функции нейтрофилов

Рецидивирующая инфекция с гипериммуноглобулинемией Е (синдромом Джоба).Аномальный хемотаксис нейтрофилов и моноцитов отмечается при рецидивирующей инфекции на фоне гиперпродукции IgE. У больных при этом рецидивируют инфекции, вызванные золотистым стафилококком, часто они имеют характерные черты лица, у них выявляют «холодные» абсцессы кожи, дерматит, заметно повышенный уровень в сыворотке IgE, в том числе уровень антистафилококкового IgE, низкий уровень антистафилококкового IgA или его отсутствие, умеренно выраженную эозинофилню и недостаточность функции Т-супрессорных лимфоцитов. В течение многих лет считали, что «холодный» абсцесс отражает дефект хемотаксиса, когда некоторые фагоциты слишком поздно достигают очага воспаления, что, возможно, объясняется действием вторичного по отношению к лимфоцитам фактора ингибнции хемотаксиса. Однако, согласно новым пред­ставлениям, дефект хемотаксиса у этих больных вариабелен и основа для сни­жения защитной функции организма представлена целым комплексом факторов и их неадекватностью.

Дефицит миелопероксидазы.К основным общим дефектам нейтрофилов от­носят дефицит миелопероксидазы, который наследуется по аутосомно-рецесснвному типу и встречается с частотой примерно 1 на 2000. Изолированный дефицит миелопероксидазы обычно не связан с тяжелой и опасной для жизни формой нарушений, поскольку усиливается активность других систем защиты, таких как продукция перекиси водорода. Однако если речь идет о других состояниях, например о слабоконтролируемой форме сахарного диабета, сопровождае­мого дефицитом миелопероксидазы, то защита организма может подвергаться значительному ку. Приобретенная форма дефицита миелопероксидазы встре­чается при миеломоноцитарном и остром миелобластном лейкозах. При остром миелогенном лейкозе выявляют окрашенные в розовый цвет атипично увеличен­ные первичные гранулы, называемые тельцами Ауэра.

Синдром Чедиака—Хигаси.Этот редко встречающийся синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования клинически проявляется рецидивирующей пиогенной инфекцией, периодонтитом, частичным кожно-глазным альбинизмом, нистагмом и прогрессирующей периферической нейропатией. Почти у 50% боль­ных в пубертатном периоде развивается лимфоматозная (ускоренная) фаза за­болевания. Нейтрофилы и другие типы клеток, содержащие лизосомы, содержат крупные гранулы. При этом синдроме нарушается хемотаксис нейтрофилов и моноцитов и снижается интенсивность уничтожения микроорганизмов, что обус­ловлено замедленным слиянием лизосомных гранул с фагосомами.

Хронический гранулематоз.Хронический гранулематоз отмечается у больных с нарушением окислительного метаболизма нейтрофилов и моноцитов. Несмотря на то что это довольно редкое заболевание (один случай на 1 млн популяции), оно остается основной моделью аномалии окислительного метаболизма нейтрофилов. Чаще всего заболевание наследуется по сцепленному с Х-хромосомой рецессивному типу, но у 15% больных наследование происходит но аутосомно-рецессивному и аутосомно-доминантному тину, о чем сообщалось по отношению к членам одной семьи. В лейкоцитах больных заметно снижена продукция перекиси водорода. Дефекты в системе гексозомонофосфатного шунта или ферменты NADPH-оксидазы в лейкоцитах могут привести к клиническим проявлениям заболевания. Больные с хроническим гранулематозом более подвержены инфек­циям, как правило, вызванным каталаза-положительными микроорганизмами (их разрушение зависит от собственной продукции перекиси водорода). К воз­будителям инфекций относятся золотистый стафилококк, кишечная палочка, Serratia marcescens, Chromobacteriuin violaceum, нокардии и некоторые грибы (Aspergillus и Candida albicans). He отмечено увеличения числа случаев инфек­ционных заболеваний, обусловленных каталаза-отрицательным микроорганизмом, например пневмококком. После инфицирования у больного с хроническим гранулематозом часто развиваются выраженная реакция воспаления и нагноение лимфатического узла, несмотря на интенсивное лечение антибиотиками. Обычно появляются афтозные язвы, развиваются гингивит и хроническое воспаление в носовых ходах. Часто образуются гранулемы, которые могут обтурировать желудочно-кишечный тракт и мочеполовые пути. Чрезмерно выраженные воспалительные реакции, вероятно, отражают аномальный процесс переработки хемоаттрактантов и антигенов, что в конечном счете приводит к персистирующему скоплению нейтрофилов. Несостоятельность макрофагов в отношении действия на внутриклеточные микроорганизмы может привести к активации факторов клеточного иммунитета и образованию гранулемы. К помощи хирургических методов прибегают с целью дренажа полости абсцессов в легких, печени и костях.

Определяя систему мононуклеарных фагоцитов, следует отметить, что она объединяет связанные воедино монобласты, промоноциты, моноциты и различные по структуре тканевые макрофаги, которые ранее относили к ретикулоэндотелиальной системе. Макрофаги — это долгоживущие фагоцитарные клетки, об­ладающие большинством функций нейтрофилов. Они представляют собой важные секреторные клетки, которые с помощью своих рецепторов и продуктов секреции участвуют в целом комплексе иммунологических и воспалительных процессов, не опосредуемых нейтрофилами. Моноциты покидают кровеносное русло, через стенки сосудов путем диапедеза, причем значительно медленнее, чем нейтрофилы, их период полужизни составляет 12—24 ч.

После того как моноциты покинут кровоток, они мигрируют в ткани, в ко­торых дифференцируются в макрофаги со специализированными функциями в соответствии с анатомической локализацией. Особыми функциями обладают альвеолярные макрофаги, звездчатые ретикулоэндотелиоциты печени (клетки Купфера), перитонеальные макрофаги, клетки микрогдии головного мозга, макро­фаги костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, дендритные макрофаги. Факторы, секретируемые макрофагами, включают лизоцим, нейтральные протеазы, кислые гидролазы, аргиназу, ряд компонентов комплемента, ингибиторы фер­ментов (плазмин, a₂-макроглобулин), связующие протеины (трансферрин, фибронектин, транскобаламин II), нуклеозиды, а также интерлейкин-1 (пироген). Последний выполняет многие важные функции, стимулирует гипоталамус, что сопровождается лихорадочной реакцией: мобилизует лейкоциты из костного моз­га, а также активирует лимфоциты и нейтрофилы. Другая группа продуктов, секретируемых макрофагами, включает реактивные метаболиты кислорода, био­логически активные липиды (метаболиты арахидоновой кислоты и факторы ак­тивации тромбоцитов), нейтрофильный хемоаттрактант, факторы регуляции син­теза белка других клеток, колониестимулирующий фактор относительно клеток костного мозга, факторы стимуляции фибробластов и пролиферации элементов микроциркуляции, а также факторы, ингибирующие процесс репликации лимфо­цитов, опухолей, вирусов и некоторых видов бактерий (листерии). Макрофаги функционируют и как клетки-эффекторы, участвующие в элиминации внутри­клеточных микроорганизмов. Их способность к слиянию с образованием гигант­ских клеток, которые формируются в гранулему в ответ на воспалительную ре­акцию, представляет собой важное звено в элиминации внутриклеточных микро­организмов; этот процесс может находиться под контролем у-интерферона.

Макрофагам принадлежит важная роль в иммунном ответе. Они возбуж­дают антиген для представления его лимфоцитам, модулируют функцию лимфоидных клеток, участвуют в аутоиммунной реакции, удаляя иммунные комплексы и другие иммунологически активные вещества из кровотока. Кроме того, макро­фаги играют определенную роль в заживлении ран, элиминации стареющих раз­рушающихся клеток и развитии атеромы.

Большинство нарушений нейтрофилов распространяются на мононуклеарные фагоциты. Таким образом, лекарственные вещества, которые подавляют продукцию нейтрофилов в костном мозге, обычно приводят к моноцитопении. Транзиторную моноцитопению можно также наблюдать после стресса или лече­ния кортикостероидами. Моноцитоз связывают с некоторыми инфекциями, такими как туберкулез, бруцеллез, подострый бактериальный эндокардит, пят­нистая лихорадка Скалистых гор (американский клещевой риккетсиоз) и ма­лярия. Моноцитоз сопровождает также кала-азар, опухоли, лейкозы, миелопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, хроническую идиопатическую нейтропению, гранулематозы, такие как саркоидоз, региональный энтерит (бо­лезнь Крона) и некоторые сосудистые коллагенозы. У больных с недостаточностью рецептора С3bi нейтрофилов, рецидивирующими инфекциями, гипер-IgE, синдромом Чедиака—Хигаси и хроническим гранулематозом обнаруживают де­фекты системы мононуклеарных фагоцитов.

Некоторые вирусные инфекции способствуют нарушению функции моно­нуклеарных фагоцитов. Например, инфекция вирусом гриппа связана с наруше­нием хемотаксиса моноцитов. Изменение хемотаксиса моноцитов и клиренса по­крытых IgG эритроцитов (дискутируется далее) встречается при синдроме при­обретенного иммунодефицита (СПИД), вызванном ретровирусом человека. Ве­роятно, дефекты моноцитарно-макрофагальной системы при СПИДе связаны с повышенной чувствительностью к возбудителям оппортунистических инфекций, таким как внутриклеточные формы пневмоцист и микобактерий. Фактор, вы­рабатываемый Т-лимфоцитами, дефицит которого возможен при СПИДе, спо­собствует экспрессии Fc-рецептора и фагоцитозу, опосредованному мононуклеарными фагоцитами. При других заболеваниях, например при Т-клеточной лимфоме, усиленная продукция этого Т-клеточного фактора предпол.агает причинную связь с эритрофагоцитозом, обусловленным макрофагами селезенки.

Специфические дефекты мононуклеарных фагоцитов встречаются при некото­рых аутоиммунных заболеваниях. Удаление меченых, покрытых IgG аутологичных эритроцитов, по-видимому, путем связывания на Fc-рецепторах макрофагов селезенки, указывает на основной дефект у больных с активной формой систем­ной красной волчанки. Для больных с другими аутоиммунными заболеваниями типично отложение в тканях иммунных комплексов, что выявляется при синдроме Шегрена, смешанной форме криоглобулинемии, герпетиформном дерматите и хроническом прогрессирующем рассеянном склерозе, а также недостаточности функции Fc-рецептора, что следует из данных, свидетельствующих о снижении клиренса покрытых IgG эритроцитов. У клинически здоровых лиц с генетическими гаплотипами, связанными с аутоиммунными заболеваниями (HLA-B8/DRw3), также повышена частота случаев недостаточности Fc-рецептора, что предпола­гает склонность к этому функциональному дефекту при генотипе, встречающемся при болезнях иммунных комплексов.

Эозинофилы и нейтрофилы отличаются сходством морфологии, содержат многочисленные лизосомные включения, обладают хемотаксическими свойствами, способностью к фагоцитозу и окислительному метаболизму. Однако между ними существуют и значительные различия, недостаточно известно о естественной функции эозинофилов. По сравнению с нейтрофилами эозинофилы отличаются большей продолжительностью жизни, а тканевые эозинофилы могут рециркулировать. При большинстве инфекций эозинофилы не проявляют своих основных функций. Однако при инвазивных паразитарных инфекциях, например при анки­лостомозе, шистосомозе, стронгилоидозе, токсокарозе, трихинозе, филариатозе, эхинококкозе и цистицеркозе эозинофилы играют центральную роль в защите ор­ганизма хозяина. Эозинофилия сопровождает также бронхиальную астму, кож­ные аллергические реакции и другие состояния гиперчувствительности.

Характерные для эозинофилов, окрашиваемые в красный цвет, гранулы (окраска по Райту) содержат необычные включения. Отличительным признаком эозинофильной гранулы является кталлическая центральная масса, состоя­щая из богатого аргинином белка (главный щелочной протеин) с активностью гистаминазы, который, по всей вероятности, играет главную роль в защите орга­низма от паразитов. Эозинофильная гранула содержит также особую эозинофильную пероксидазу, катализирующую окисление большинства веществ с по­мощью перекиси водорода, которая может способствовать уничтожению микро­организмов. Эозинофильная пероксидаза в путствии перекиси водорода и соли галоидоводородной кислоты инициируют секрецию тучных клеток in vitro, тем самым способствуя развитию воспаления. Среди прочих веществ в эозинофилах содержатся катионные белки, некоторые из них связываются с гепарином, снижая его антикоагулянтную активность. В цитоплазме эозинофилов находятся белковые кталлы Шарко—Лейдена, шестиугольные бипирамидальные кталлы, впервые обнаруженные у больных лейкозом, а затем в мокроте больных астмой. Этот белок обладает активностью лизофосфолипазы и может функционально способствовать снижению токсичности некоторых лизофосфолипидов. Эозинофилы содержат также сильный нейротоксин. Поскольку больные с синдромом гиперэозинофилии и эозинофилией в спинномозговой жидкости стра­дают различными неврологическими нарушениями, нейротоксину эозинофилов может принадлежать важная роль в индукции заболеваний ЦНС.

Ряд факторов способствует усилению функции эозинофилов, участвующих в защите организма. Например, Т-клеточный фактор, стимулирующий эозинофилы, повышает их способность уничтожать паразитов. Происходящий из туч­ных клеток эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ECFa) уве­личивает на эозинофилах число рецепторов к комплементу, в результате чего еще более усиливается их губительное воздействие на паразитов. И, наконец, син­тезируемые макрофагами эозинофильные колониестимулирующие факторы могут не только усиливать продукцию эозинофилов в костном мозге, но и активиро­вать их в качестве клеток-киллеров при паразитарных инфекциях.

Более 0,5•10⁹/л эозинофилов содержится в крови при большинстве состоя­ний, за исключением паразитарных инфекций. Наиболее часто причиной эозинофилии служат, вероятно, аллергические реакции на лекарственные препараты (йодиды, ацетилсалициловая кислота, сульфаниламиды). Эозинофилией сопро­вождаются такие аллергические заболевания, как сенная лихорадка, астма и экзема. Она определяется при сосудистых коллагенозах (ревматоидный артрит, эозинофильный фасцит, аллергический ангиит, гранулематоз) и злокачественных процессах (болезнь Ходжкина и грибовидный микоз), а также при рецидивирующих инфекциях с гипер-IgE и хроническом гранулематозе, однако механизм развития эозинофилии при этих заболеваниях еще недостаточно изучен. Наи­большее увеличение числа эозинофилов происходит при синдромах гиперэозино­филии, в том числе при синдроме Леффлера, эозинофильном лейкозе, а также идиопатическом гиперэозинофильном синдроме (с числом эозинофилов 50•10⁹/л).

Идиопатический синдром гиперэозинофилии представлен гетерогенной груп­пой нарушений с признаками пролонгированной эозинофилии неизвестного про­исхождения. При этом установлена связь с дисфункцией систем органов, вклю­чая сердце, ЦНС, почки, легкие, желудочно-кишечный тракт и кожу. Практически у всех больных в процесс вовлекается костный мозг, но наиболее тяжелые ослож­нения регистрируют при поражениях сердца и ЦНС. Учитывая тот факт, что эозинофилы обнаруживают в пораженных тканях, было высказано предположе­ние о возможной причине повреждений, а именно о локальном депонировании токсических белков эозинофилов, таких как катионный и основной щелочной протеины. Патологические изменения при заболевании сердца приводят к тром­бозу и в конечном итоге к эндокардиальному фиброзу и ограниченной эндомиокардиопатии. Сходные изменения происходят и в других тканях. Несмотря на то что механизм гиперэозинофилии неизвестен, было показано, что после ле­чения кортикостероидами у больного обычно наступает ремиссия. У больных, не чувствительных к кортикостероидам, число эозинофилов эффективно уменьшает­ся при использовании цитотоксического препарата гидроокиси мочевины, более благоприятным становится и прогноз заболевания. При сердечно-сосудистых осложнениях возможны хирургический подход к лечению или более интенсивная медикаментозная терапия.

Эозинопениянаступает при стрессе, обусловленном острой бактериальной инфекцией, а также после лечения кортикостероидами. Механизм эозинопении при острой инфекции неясен; что касается эндогенных кортикостероидов, то эози­нопения развивалась независимо от них, так как отмечалась в эксперименте у животных после тотальной адреналэктомии. По-видимому, еще неизвестен в полной мере отрицательный эффект эозинопении.

При диагностике нарушений фагоцитарной системы исходят из клинических данных. Нейтропения или нарушение функции нейтрофилов часто связаны с по­давлением процесса воспаления. Афтозные изъязвления слизистых оболочек (се­рые язвы без гноя) не составляют исключения. Довольно часто встречаются гингивит и болезнь периодонта. При дефектах клеток фагоцитарной системы боль­ные страдают рецидивирующими и зачастую тяжелыми бактериальными и гриб­ковыми инфекциями, что представляет сложную клиническую проблему. При врожденных дефектах инфекции развиваются уже в первые дни жизни ребенка. При некоторых нарушениях частота инфекций варьирует, а выраженные при­знаки заболевания могут отсутствовать в течение нескольких месяцев и даже лет. Больные в возрасте старше 30 лет с врожденными дефектами фагоцитов встречаются исключительно редко, что предполагает высокую смертность боль­ных с этими типами нарушений в раннем возрасте. Однако в последние годы с помощью интенсивной терапии удалось повысить частоту встречаемости взрос­лых лиц с этими заболеваниями. Инфекции кожи, уха, верхних и нижних от­делов дыхательных путей и костей встречаются часто, сепсис и менингит до­вольно редки.

При первичном обследовании больного подсчитывают общее число лейкоци­тов, определяют лейкоцитарную формулу и сравнительно часто клеточный состав костного мозга с последующей оценкой резервных возможностей костного мозга (стероидный провокационный тест), маргинального циркулирующего клеточного пула (провокационный тест с адреналином), способность скопления лейкоцитов по краю участка воспаления (провокационный тест с эндотоксином). Оценка воспаления in vivo возможна с помощью теста кожного окна по методу, предло­женному Rebuck, при котором определяют способность лейкоцитов мигрировать в очаг поражения и прилипать к поверхности покровного стекла. Учет in vivo клиренса покрытых IgG эритроцитов позволяет осуществлять контроль за систе­мой мононуклеарных фагоцитов. Тесты in vitro по агрегации фагоцитов, адгезии, хемотаксису, фагоцитозу, дегрануляции, бактерицидности по отношению к золо­тистому стафилококку помогают точно определить нарушение клеточного или гуморального иммунитета, что в дальнейшем может быть оценено на молеку­лярном уровне. Недостаточность окислительного метаболизма определяют при скрининге с помощью теста с нитросиним тетразолием, основанного на способ­ности продуктов окислительного метаболизма восстанавливать растворимый кра­ситель желтого цвета до темно-синего формазана, нерастворимого вещества, преципитируемого внутри клеток, которое можно видеть под микроскопом. До­полнительные аспекты окислительного метаболизма нейтрофилов определяют путем изучения продукции супероксида и перекиси водорода.

К наиболее важным критериям наблюдения за больным относят замедлен­ную воспалительную реакцию. По этой причине клинические проявления могут быть минимальными, несмотря на массивную инфекцию, поэтому нетипично про­текающие инфекции у некоторых больных должны вызывать сомнение. При ран­них признаках инфекции требуются немедленное лечение антибиотиками и хи­рургический дренаж абсцесса. Часто необходим пролонгированный курс антибиотикогерапии, а при угрожающей жизни инфекции ежедневно следует перели­вать лейкоцитную массу, обогащенную нейтрофилами, хотя вопрос об их исполь­зовании остается спорным. У больных с хроническим гранулематозом профилак­тическое введение антибиотиков (триметоприм-сульфаметоксазол, или бактрим), вероятно, снижает частоту особо опасных инфекций. Тщательная санация полос­ти рта уменьшает, но не снимает полностью чувство дискомфорта при гингивите, болезни периодонта и афтозных язвах; помогает некоторым больным чистка зубов пастой, содержащей перекись водорода и гидробикарбонат натрий; Кетоконазол может привести к улучшению состояния при кожно-слизистом кандидозе у больных с рецидивирующими инфекциями и гипер-IgE (синдром Джоба). Лечение, направленное на восстановление миелопоэза у больных с нейтропенией, обусловленной снижением продукции клеток, предусматривает использование андрогенов, глюкокортикоидов, препаратов лития и иммуносунрессантов. Научно обосновано и лечение при некоторых врожденных дефектах фагоцитарной сис­темы с помощью трансплантации костного мозга, и хотя при этом развиваются довольно серьезные осложнения, тщательный врачебный контроль и оптималь­ная терапия позволяют исключить развитие жизненно опасных инфекций в те­чение нескольких лет у больных с нарушениями клеток фагоцитарной системы.