ГЛАВА 51. ПИГМЕНТАЦИЯ КОЖИ И НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА МЕЛАНИНА

Томас Б. Фитцпатрик, Дэвид Б. Мошер (Thomas B. Fitzpatrick, David B. Mosher)

Общая характетика меланина.Разнообразный цвет кожи человека опре­деляется относительным содержанием в ней меланина, оксигемоглобина, восста­новленного гемоглобина и каротина, однако именно меланин является основ­ным пигментом, от которого зависит цвет кожи, волос и глаз. Он выполняет также функции фильтра, уменьшающего опасное воздействие на кожу ультра­фиолетовых лучей и таким образом предотвращающего острую реакцию на сол­нечные ожоги и хроническое воздействие лучистой энергии, в том числе рак кожи.

Получив свое название от греческого слова «melas», что означает черный, меланин представляет собой белковосвязанный полимер, образующийся при окислении тирозина тирозиназой до дигидроксифенилаланина (ДОФА) в меланоцитах, специализированных шиловидных эпидермоцитах, производных нервного гребешка. Структура меланина неизвестна, поскольку эумеланин настолько не растворим, что все попытки фрагментировать его на идентифицируемые частицы оказались безуспешными. Вместе с тем известно, что все меланины животного происхождения содержат индолы и состоят в основном из индол-5,6-хиноновых единиц в противоположность меланинам растительного происхождения, содер­жащим катехолы. Феомеланнны представляют собой желто-коричневые серо-содержащие пигменты, которые в отличие от эумеланина легко растворяются в щелочных растворах. Феомеланины находятся лишь в волосах и окрашивают их в рыжий цвет.

Цвет кожи определяется содер­жанием меланина в кератиноцитах, представляющих собой клетки-ре­цепторы меланинсодержащих органелл, формируемых меланоцитами и названных меланосомами. В нор­ме цвет кожи детерминирован ге­нетическими или конституциональными факторами и не изменяется в некоторых участках тела (напри­мер, в области ягодиц), поскольку кожа не подвергается внешним воздействиям, или цвет ее изменяет­ся под действием солнечных лучей (загар) в результате усиленной пигментации под влиянием гормо­нов, стимулирующих меланоциты (МСГ).

Биосинтез меланина.Система меланоцитов состоит из самих ме­ланоцитов, локализующихся на гра­нице дермы и эпидермиса, в воло­сяных луковицах, увеальном трак- 51-1. Схематическое изображе­ние эмбрионального источника то­пографии и развитие меланоцитов у человека (с разрешения В. Stanbury и др.).

51-2. Схематическое изображение эпидермального меланинового комп­лекса. а : Меланоцит снабжает меланосомами группу кератиноцитов.

Представлены четыре биоло­гических процесса в образо­вании и упаковке меланосом, лежащие в основе меланиновой пигментации у представителей негроидной и европеоидной популяций (б): 1) образование в меланоцитах меланосом; 2) меланизация меланосом в меланоцитах; 3) секреция кератиноцитами меланоцитов; 4) транспорт меланоцитов кератиноцитами с разруше­нием меланосом в лизосомоподобных органеллах (у представителей европеоидной популяции) или без за­метного их разрушения (у представителей негроидной популяции). Обратите вни­мание на разные размеры меланосом в черных и бе­лых эпидермальных кератиноцитах: в черных кератиноцитах они не образуют агрегатов, в белых — груп­пы из нескольких мелано­сом образуют скопления в ограниченных мембраной лизосомоподобных органеллах: меланосомы часто фрагментированы (G — ап­парат Гольджи. N — ядро, I-IV — четыре стадии раз­вития меланосомы).

51-3. Биосинтез меланина из тирозина.

51-4. Схематическое изобра­жение меланогенеза в коже чело­века при световом и электронно-микроскопическом исследовании.

те, пигментном эпителии сетчатки, внутреннем ухе и мягкой мозговой оболочке 1 51-1). Эта система аналогична хромаффинной системе (но о связи между ними ничего не известно), клетки которой также являются производными нерв­ного гребня и обладают биохимическими механизмами для гидроксилированин тирозина в ДОФА. Однако в хромаффинной системе ферментом служит не тирозиназа, а тирозингидроксилаза, ДОФА же превращается в адренохром, а не в тирозиномеланин.

Локализующиеся в эпидермисе на границе с дермой меланоциты представ­ляют собой отростчатые клетки, функционально связанные с некоторыми кера­тиноцитами; каждый меланоцит и соответствующие ему 36 кератиноцитов со­ставляют эпидермальную меланиновую единицу ( 51-2), обеспечивающую направленный транспорт специализированных тирозиназосодержащих меланинпродуцирующих органелл (меланосомы) к кератиноцитам. Меланосомы, эти эллипсоидные органеллы, формируются в зоне эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи. Вначале они представляют собой не содержащие меланина сферические структуры, которые по мере накопления пигмента темнеют, уплотняются и приобретают овальную форму.

Тирозиназа, играющая роль основного фермента в механизмах продукции меланина, относится к большой группе медьсодержащих аэробных оксидаз, ката­лизирующих окисление моногидрокси- и о-дигидроксифенола в ортахиноны. У человека и других млекопитающих она активирует процесс гидроксилирования предшественника меланина тирозина в ДОФА и дофахинон ( 51-3). Тирозиназа требуется только для первого этапа биосинтеза меланина — ортогидрооксилирования тирозина. Примечательно, что ионы цинка активируют превра­щение дофахрома в 5,6-дигидроксиндол, а меланосомы содержат цинк в высокой концентрации. К настоящему времени выявлен ряд новых факторов, способных усиливать или блокировать синтез меланина после действия тирозиназы.

Биология меланиновой пигментации.С клинической точки зрения, меланиновая пигментация ( 51-4) отражает путствие в кератиноцитах меланина. Поскольку соотношение кератиноцнтов к меланоцитам в эпидермисе составляет 36:1, то очевидно, что содержание меланина в кератиноцитах должно быть доминирующим фактором в определении цвета кожи. Связь последнего с локали­зацией меланина в эпидермисе изучалась под световым микроскопом у лиц негроидной популяции с различными оттенками кожи (от коричневого до чер­ного), проживающих в США. При слабо пигментированной коже отмечены большие колебания как количества, так и локализации меланиновых частиц в эпидермисе: в мальпигиевом слое обнаруживаются скудные отложения меланина, в роговом слое они отсутствуют. И действительно, у лиц с очень слабо пигмен­тированной кожей единичные меланиновые частицы локализуются в кератино­цитах базального слоя. При максимально пигментированной коже они локализу­ются и в последних, и в мальпигиевых клетках, и в роговом слое. Изучение кожи различной окраски у чернокожих, проживающих в США, и у их потомства по­казало, что за степень пигментации кожи ответственны 3—6 пар генов. Механиз­мы генетического контроля избирательной окраски кожи неизвестны, однако он тесно связан с исходной интенсивностью.

Согласно данным, полученным при изучении здоровой кожи и кожи с нару­шением пигментации, степень последней с клинической точки зрения зависит не только от скорости формирования меланосом, но и от количества меланосом, транспортируемых в кератиноциты ( 51-2). К другим факторам, детерми­нирующим меланиновую пигментацию в норме и патологии, относится количество меланина в разных меланосомах. До недавнего времени считалось, что пигмен­тация связана с действием трех основных варьирующих факторов: с образова­нием меланосом, их меланизацией и секрецией. Однако в последние годы про­демонстрировано участие и четвертой непостоянной агрегации и разрушения меланосом во время их перехода в кератиноциты.

Меланосомы локализуются в меланоцитах преимущественно изолированно друг от друга в виде отграниченных мембраной дискретных органелл. В кератиноцитах же они могут существовать и в виде агрегатов по три и более частиц в одной органелле, снабженной мембраной. Эти органеллы напоминают меланосомосодержащие органеллы макрофагов, известные под названием лизосом. Пред­ставляется, что меланосомы эпидермальных кератиноцитов постепенно разру­шаются. В значительно пигментированной коже, однако, интактные меланосомы располагаются и в роговом слое. Это свидетельствует о том, что некоторые меланосомы в эпидермисе не разрушаются вместе с лизосомами. Регуляция меланогенеза и меланиновой пигментации детерминируется генами, гормонами и ультрафиолетовыми лучами. Эти факторы могут действовать независимо один от другого или в сочетании один с другим. Кроме того, отчетливое влияние на эти процессы могут оказывать специфические халоны и гликопептиды по прин­ципу отрицательной обратной связи и регуляции митоти.ческой активности ме-ланоцитов и кератиноцитов. Скорость транспорта меланосом к кератиноцитам может, действительно, влиять на количество синтезируемых меланосом. Халоны могут также изменять активность аденилатциклазы и скорость деления мелано-цитов и кератиноцитов. Представляется, что гормоны (МСГ) оказывают прямое воздействие на аденилатциклазу, что ведет к увеличению количества цикличе­ского аденозин монофосфата (цАМФ) и соответственно синтеза тирозиназы и меланосом.

Меланиновая пигментация кожи связана с десятью биологическими процес­сами ( 51-5). Агрегация и дисперсия меланосом имеют, возможно, неболь­шое значение в аномалиях пигментации у человека. Такие феномены были отмечены лишь в особых эффекторных клетках, меланофорах, пущих позво­ночным, находящимся в филогенетическом ряду ниже млекопитающих. У этих животных состояние меланосом находится под нервным и гормональным контро­лем.

У человека путем выработки и транспорта меланосом меланоциты обеспе­чивают защиту от биологического повреждения, вызываемого видимой частью спектра и ультрафиолетовой радиацией (УФР). В увеальном тракте и пигментном эпителии сетчатки меланин защищает глаз от видимой и длинноволновой (УФР-А) части лучистой энергии, тогда как УФР-Б в значительной мере задер­живается роговицей. Содержащий меланин эпидермис человека защищает кожу, эффективно задерживая УФР-А и УФР-Б.

У человека система защиты от УФР высоко развита, воздействие этой части электромагнитного спектра ведет к активации сложного механизма (загар) обра­зования плотных, содержащих хромопротеин органелл (меланосомы) и их до­ставки к эпидермальным клеткам, внутри которых меланосомы рассеивают и абсорбируют ультрафиолетовые лучи, удаляют обладающие повреждающим действием свободные радикалы, образующиеся в коже в результате воздействия УФР.

Эпидермальные клетки и роговой слой очень пигментированной кожи запол­нены мириадами меланосом. В них содержится около 30% меланина, поэтому из-за своей плотности и высокой способности к поглощению УФР они могут обеспечить защиту от повреждающего действия солнечных лучей. Локализация меланосом в околоядерной зоне эпидермальных клеток уже сама по себе способна защитить легко повреждаемое, содержащее ДНК, ядро за счет уменьшения пря­мого воздействия фотонов.

Мнение о роли меланина в защите от повреждающего действия УФР общепринято. Лица негроидной популяции и темнокожие представители европеоидной популяции значительно менее восприимчивы к острому и хроническому лучевому воздействию, чем светлокожие. Солнцезависимый рак кожи открытых частей лица и рук очень редко встречается у чернокожих, проживающих в ре­гионах с высоким уровнем УФР-Б радиации. С другой стороны, проживающие там же черные альбиносы очень чувствительны с точки зрения возможности раз­вития рака кожи, который, как и солнечные кератозы, может развиваться у них в детском возрасте. Наконец, меланин участвует в защите кожи от воздействия ряда экологических факторов, вызывающих ее преждевременное старение.

51-5. Схематическое изображение морфологических и метаболических меха­низмов меланиновой пигментации эпидермиса.

Нарушение пигментации меланином свидетельствует о заболеваниях других систем органов (табл. 51-1 и 51-2), они могут подразделяться на гипомеланозы (уменьшенное содержание или отсутствие меланина в дерме, лейкодерма) и гипермеланозы (увеличение количества меланина в эпидермисе или дерме). В це­лом гипомеланозы обусловлены повреждением в одном или более звеньях цепоч­ки превращений меланина, например отсутствие меланоцитов, нарушение обра­зования нормальных меланосом или их транспорта к кератнноцитам. Гипермела­нозы в свою очередь подразделяются на эпидермальные пигментные нарушения, характеризующиеся коричневой окраской, и дермальные (синяя, синевато-серая, серая окраска). Коричневые гипермеланозы (меланодерма) связаны с увеличе­нием содержания меланина в эпидермисе в результате усиления активности мела­ноцитов, увеличения количества секреторных меланоцитов, числа меланосом или их размеров. Синевато-серые гипермеланозы (церулодерма, синяя кожа) сходны с ложным татуировочным меланином и объясняются путствием меланина в дерме, в эктопических дермальных меланоцитах или дермальных макрофагах, которые в результате эффекта Тиндола придают коже характерный серый, серо-голубой или синий цвет. Подобный цвет кожи может определяться и другими факторами, не связанными с меланином, охронозом, татуировкой, действием лекарственных препаратов (аминазин, амиодарон, миноциклин), отложением в дерме некоторых чужеродных веществ.

Таблица 51-1. Изменения пигментации как диагностические признаки в терапии

Таблица 51-2. Нарушение меланиновой пигментации

1 Включены и нарушения пигментации или состояния, при которых они встречаются.

2 Серый, серо-голубой или синий цвет определяется путствием в дерме дермальных меланоцитов или фагоцитированного меланина.

³Зона изменения пигментации ограничена.

⁴Возможно полное исчезновение пигмента в коже и волосах.

5 Утрата пигмента обычно частичная (гипомеланоз); при осмотре с помощью лампы Вуда выявляется, что измененные участки кожи лишены пигмента не полностью (амеланоз), что бывает при витилиго.

⁶Изменения пигментации имеют диффузный характер, не ограничены, не имеют определяемых краев.

⁷Уменьшено количество пигмента в радужке.

⁸Уменьшено количество пигмента в волосах.

⁹Изменения пигментации могут быть диффузными или ограниченными. 10 Идиопатические или факторы, связанные с беременностью. 11 Седые или рыжие волосы. 12 Уменьшено число меланоцитов.

13 Зоны коричневого цвета могут чередоваться с участками серо-голубого и синего цвета. ¹⁴ Вновь вырастающий волос белого цвета,

Распознавание отграниченного гипомеланоза (белые пятна), серого, серо-голубого или синего гипермеланоза обычно трудностей не вызывает. При слабо выраженном гипомеланозе у больного с очень светлой или незагорелой кожей ее изменения могут быть неотчетливыми, диагностике способствует исследование в темном свете (лампа Вуда, гл. 47), при котором усиливается контраст между участками кожи с измененной эпидермальной пигментацией и здоровой, но не усиливаются различия между здоровой кожей и зонами повышенной дермальной пигментации. Нередко бывает трудно дифференцировать диффузную корич­невую гиперпигментацию (например, при болезни Аддисона) или диффузный гипомеланоз (при альбинизме) от нормальной пигментации из-за широкого спектра ее колебаний у здоровых. Диффузные изменения цвета кожи могут быть малозаметными, часто сам больной не подозревает о необычном, необъяснимом, постепенно прогрессирующем потемнении кожи типа сохраняющегося летнего загара. Степень гипермеланоза связана с исходным цветом кожи больного. При болезни Аддисона у выходца из Средиземноморья (например, жители Ита­лии, Франции или Испании) кожа может оказаться интенсивно пигментирован­ной, а у человека со светлой кожей может развиваться только минимальная степень гипермеланоза. Изменение пигментации в слизистых оболочках и неко­торых зонах, например в подмышечных впадинах и на ладонных поверхностях, обычно определяется легче, чем генерализованная коричневая гиперпигментация.

Генетические нарушения обмена меланина.Больные с нарушениями пигмен­тации могут предъявить жалобы на потемнение кожи общее или пятнами, появ­ление «белых» или «родимых пятен» ( табл. 51-1), у других наступают глу­хота, ирит, появляются припадки, а изменения пигментации носят случайный характер. Приводимый далее анализ базируется вместе с тем скорее на этиологи­ческих факторах, нежели на симптоматологии.

Кожно-глазной альбинизм относится к аутосомно-рецессивным признакам и характеризуется врожденным равномерным гипомеланозом кожи и волос. Случаи только кожного альбинизма не встречаются, но глазной альби­низм на фоне неизмененной или минимально измененной кожи был зарегистри­рован. Классическими признаками при кожно-глазном альбинизме служат выра­женный гипомеланоз или амеланоз кожи, белые или почти белые волосы, свето­боязнь, нистагм, гипопигментированное глазное дно, просвечивающая радужка. Этот вид альбинизма может классифицироваться в зависимости от наличия или отсутствия тирозиназы в фолликулах вырванных волос волосистой части головы (реакция инкубации фолликула волоса). Волосяные луковицы волос у здорового человека темнеют при инкубации с тирозином. При кожно-глазном альбинизме они также могут иногда темнеть в этих условиях (тирозиназопозитивный аль­бинизм), в других случаях этот эффект отсутствует (тирозиназонегативный аль­бинизм).

Известно, что эти два типа альбинизма имеют раздельные локусы генов. При кожно-глазном альбинизме меланоциты определяются, но образование меланосом прерывается на ранних стадиях, поэтому в коже и волосах альбиносов встречаются немногочисленные зрелые меланосомы. Наличествующая тирозиназа функционально неполноценна, она может обеспечить перевод тирозина в ДОФА. Другие варианты кожно-глазного альбинизма включают в себя желтые мутанты, синдром Германского — Пудлака (геморрагический диатез вследствие увеличения числа аномальных тромбоцитов) и синдром Чедиака — Хигаси (возвратные ин­фекции, гематологические и неврологические нарушения, ранняя смерть при лимфоме). Дефицит меланина при кожно-глазном альбинизме имеет для чело­века два серьезных последствия: снижение остроты зрения и высокая степень непереносимости солнечного света. Высокая чувствительность человека с альби­низмом к ультрафиолетовым лучам часто приводит к развитию рака на от­крытых участках кожи. На третьем 10-летии жизни почти у всех живущих в тропиках альбиносов развиваются актинические кератозы или рак кожи. В связи с этим они должны в течение дня пользоваться эффективными местными сред­ствами защиты от солнца и по возможности избегать его воздействия ( гл. 52).

Сообщается о синдроме врожденного диффузного ослабления пигментации в сочетании с иммунодефицитом. Он сопровождается спленомегалией, нейтропенией, тромбоцитопенией и нарушением функции Т-хелперных клеток.

Фенилкетонурия представляет собой нарушение метаболизма фенил аланина, наследуемое как аутосомно-рецессивный признак, при котором в цепи превращений фенилаланина до тирозина заблокировано одно-единственное звено. При этом ослабляется пигментация кожи, волос и радужки. Интенсивность пиг­ментации волос, для которых характерна окраска от очень светлой до темно-коричневой, должна оцениваться только путем сравнения с ее интенсивностью у сибсов, потомков тех же родителей. Меланоциты не изменены, но набор меланосом не полон. Недостаточное образование меланина связано с тем, что избыток в сыворотке и во внеклеточной жидкости фенилаланина и его метаболитов дейст­вует как конкурентный ингибитор тирозиназы, блокируя синтез меланина.

Витилиго, идиопатически приобретенный ограниченный гипомеланоз, в 30% случаев семейное заболевание, при котором постепенно увеличиваются амеланотические пятна (табл. 51-3). При этом отмечается локальное сегментарное (в пределах одного или более дерматомов) или генерализованное распре­деление пятен. В некоторых случаях они настолько распространяются, что прак­тически вся кожа становится белой. В типичных случаях пятна витилиго локализуются на разгибательных поверхностях, в местах костных выступов (локте­вые, коленные суставы), вокруг мелких суставов кисти, вокруг глаз и рта. В про­цесс могут оказаться вовлеченными и нижние отделы спины, подмышечные впа­дины, запястья. Часто он распространяется на кожу гениталий, ладонных и по­дошвенных поверхностей. В типичных случаях пятна витилиго постепенно увели­чиваются в центробежном направлении, появляются новые. Менее чем у 30% ббльных могут спонтанно появляться очаги слабой репигментации, особенно на открытых участках кожи. Волосы в зоне пятен витилиго обычно белые, но могут быть нормального цвета. Большинство лиц с витилиго в целом здоровы, у других с увеличенной частотой обнаруживают заболевания щитовидной железы, са­харный диабет, аддисонову болезнь и пернициозную анемию. Действительно, гипертиреоз, тиреоидит, гипотиреоз и нетиреотоксический зоб в качестве типич­ного сопутствующего заболевания встречаются при витилиго у лиц в возрасте старше 50 лет, особенно это относится к гипотиреозу. Есть сообщения о синдро­мах с множественными эндокринопатиями, гипертиреозом, гипопаратиреозом, аддисоновой болезнью, хроническим кандидозом слизистых оболочек и кожи, гнездной алопецией. Более чем у 10% больных может развиться ирит. Вопрос о патогенезе витилиго не решен, согласно классическим представлениям его свя­зывают с разрушением меланоцитов, токсическими предшественниками меланина или лимфоцитами. По некоторым данным, при витилиго обнаруживают антитела к нормальным меланоцитам.

Таблица 51-3. Нарушения при ограниченных гипомеланозах типа витилиго

Генетические нарушения

Витилиго

С гипер- или гипотиреозом или без него

С сахарным диабетом или без него

С аддисоновой болезнью или без нее

С пернициозной анемией или без нее

С гипопаратиреозом или без него

С синдромом хронического кандилоза слизистых оболочек и кожи или без него Частичный альбинизм Синдром Варденбурга Туберозный склероз Атаксия-телеангиэктазия

Химическое воздействие

Феноловые бактерицидные препараты (О-syl, фебоцид и др.) Гидрохинон, монобензилэфиры Гидрохинон, монометилэфиры

Опухоли

Злокачественная меланома (в местах регрессии) Меланоцитарные невусы (кольцевидный невус)

Инфекции

Проказа

Пинта

Разноцветный лишай

Идиопатические

Синдром Фогта—Коянаги—Харады Послевоспалительные (атрофический дерматит, псориаз) Саркоидоз Склеродермия

При электронно-микроскопическом исследовании выявляют полное отсутствие меланоцитов в пятнах белого витилиго, уменьшение их числа в трехцветных зонах (в пятнах или их краях, в которых цвет кожи промежуточный: от нормального до белого). В клинически здоровой коже лиц с идиопатическим витилиго при ис­следовании с помощью трансмиссионной электронной микроскопии были найдены измененные кератиноциты с признаками вакуолизации. Витилиго является, таким образом, и признаком общего заболевания, и, в определенном смысле, личной трагедией для темнокожих. Терапевту никогда не следует подходить к этому вопросу с точки зрения лишь косметического дефекта, не исключив предвари­тельно субклинически протекающие заболевания щитовидной железы, аддисонову болезнь, пернициозную анемию и полигландулярную эндокринопатию; кроме того, лица с коричневым или черным цветом кожи должны быть проконсульти­рованы дерматологом для выбора способов лечения. Светлокожие часто привы­кают к своему состоянию и отказываются от лечения.

Лечебные мероприятия при витилиго заключаются в защите кожи (экрани­рование) от воздействия солнечных лучей, косметических методах защиты ре-или депигментации. Более чем у половины больных, леченных с помощью ПУФЛ-А фотохимиотерапии, псораленами и облучением УФЛ-А (солнечный свет или искусственные источники, гл. 52), отмечается существенная репигментация, прежде всего на лице и шее и, кроме того, на туловище, конечностях. Вместе с тем необходимое число сеансов может достигать 200 и более. У неко­торых лиц престарелого возраста с обширными зонами депигментации более рациональным и эффективным оказывается местное применение монобензилэфира гидрохинона (бенохин), после воздействия которого происходит необратимая депигментация участков кожи, остающихся пигментированными. Внешне эти больные выглядят вполне здоровыми, но они должны постоянно пользоваться защитными лосьонами.

Неполный альбинизм — врожденный, наследуемый по аутосомно-доминантному типу стойкий ограниченный гипомеланоз, сходен с витилиго, но отличается от него распределением пятен и стабильностью во времени, не про­грессирует, выраженность его не изменяется. Депигментированные пятна локали­зуются на ограниченных участках на руках и ногах и на коже грудной клетки. Для этого состояния типичны белые пряди волос на голове спереди. Цвет глаз в пределах нормы, во всех других отношениях эти лица здоровы.

Туберозный склероз, наследуемый по аутосомно-доминантному признаку, у 98% больных проявляется врожденными ограниченными белыми пятнами на коже. Для него типичны также появление примерно к 4-му году жиз­ни припадков, отставание умственного развития и сальная аденома. Белые пятна локализуются на туловище или ягодицах, они отличаются малым количеством меланина, овальной, овально-вытянутой или полигональной формой, напоминаю щей отпечаток I пальца; их число варьирует от 3 до 100. Наиболее типично пятно овально-вытянутой формы или напоминающее, по форме лист американской ряби­ны размером обычно менее 3 см в длину не чисто белого цвета. Пятна ориенти­рованы в поперечном направлении на туловище, на руках и ногах — вдоль их оси. С течением времени их размер и цвет не претерпевают изменений. При гистологическом исследовании в них определяют меланоциты с уменьшенным количеством небольших меланосом. Три ограниченных пятна или более застав­ляют думать о туберозном склерозе. Для визуализации измененных очагов часто необходимо исследование с помощью лампы Вуда. Для исключения туберозного склероза обследовать с ее помощью необходимо всех лиц с припадками неясной природы или отставанием умственного развития. Кроме того, для определения локализации, размеров и формы кальцификатов и внутрижелудочковых узелков необходимо обследовать родителей и остальных их детей с помощью КТ-сканирования и метода магнитного резонанса. Эти методы могут облегчить диагности­ку солидных опухолей.

Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), наследуе­мый по аутосомно-доминантному типу, проявляется чаще всего у ребенка в воз­расте около 3 лет. Вначале на туловище и руках и ногах появляются множест­венные бледные желто-коричневые пятна или пятнышки цвета кофе с молоком, диаметр которых может быть менее 1 см или более 15 см. Возможна и генера­лизованная точечная пигментация или веснушчатость в подмышечных областях. В конце первого и на втором 10-летии жизни часто появляются единичные или множественные мягкие закругленные конусовидные или отвисающие кожные опу­холи, покрытые здоровой кожей.

Для нейрофиброматоза у взрослого типичны шесть и более пятнышек цвета кофе с молоком, равномерно гипермеланозные, ограниченные, овальной формы пятна диаметром более 1,5см (почти в 5 раз больше, чем у ребенка, у которого он не достигает 0,5 см). Узелки Лиша (пигментированные гамартомы радужки, обнаруживаемые с помощью щелевой лампы) у больных в возрасте старше 6 лет относятся к диагностическим признакам нейрофиброматоза Реклингхаузена, они отсутствуют при синдроме Олбрайта или двустороннем нейрофиброматозе слухо­вого нерва. При синдроме Олбрайта (полиостозная фиброзная дисплазия) число пятен редко превышает 3—4, они локализуются обычно с одной стороны на коже ягодиц или в области шеи. Единичное широкое нейрофиброматозное пятно цвета кофе с молоком неотличимо от пятна при синдроме Олбрайта. Вместе с тем с помощью светового микроскопа можно выявить макроглобулярные скопления меланина во всем эпидермисе, взятом с поверхности пятен при нейрофиброматозе, что обычно не встречается в пигментированных пятнах при болезни Олбрайта и пятнах цвета кофе с молоком, выявляемых у 10% здоровых лиц.

Синдром Мойнихена, или «леопарда», наследуемый по аутосомно-доминантному типу, при котором генерализованная веснушчатость (множествен­ные разбросанные небольшие темно-коричневые ограниченные гипермеланозные пятна) сочетается с изменениями на ЭКГ, а в наиболее полном виде и с другими отклонениями (веснушчатость, деформация глаза, стеноз легочной артерии, ано­малии гениталий, отставание в росте и глухота).

При синдроме Пейтца — Егерса, наследуемом по аутосомно-до­минантному типу, появляются гиперпигментированные пятна на губах и слизи­стой оболочке полости рта от коричневого до синего цвета, сочетающиеся со сходными изменениями кожи и полипами желудочно-кишечного тракта. В отли­чие от гиперпигментированных участков слизистой оболочки полости рта кожные пятна с возрастом не меняют интенсивности окраски. Это заболевание обсужда­ется в соответствующем разделе.

Метаболические факторы.Генерализованный коричневый гипермеланоз ко­жи — типичный признак гемохроматоза, поздней кожной гематопорфирии; пест­рой порфирии. Определяемая при гемохроматозе гиперпигментация характеризу­ется серовато-коричневым или коричневым цветом и неотличима от таковой при болезни Аддисона. Диагноз может быть установлен по данным биопсии кожи, при которой выявляются отложения гемосидерина в потовых железах и отложе­ния меланина. Поздняя кожная порфирия может быть определена клинически по везикулам, пузырям, атрофическим пятнам, склеродермоидным изменениям и просовидной сыпи на коже тыльной поверхности кистей и на лице, а также лабораторным путём no красной флюоресценции подкисленной мочи или по увеличен­ному содержанию в ней уропорфирина (обычно соотношение уропорфирина и копропорфирина бывает более 3:1). Сходные изменения встречаются иногда и пёстрой порфирии с отчётливым порфириновым профилем с особо высоким уровнем фекального протопорфирина. Кожные изменения при этом идентичны гаковым при поздней кожной порфирии. дифференцировать их следует на основании различий в реакции на лечение и связанных с этим медицинских проблем. Гиперпигментация здоровой кожи на открытых участках тела может быть обус­ловлена первичным билиарным циррозом. Хроническая почечная недостаточ­ность также может сопровождаться диффузной гиперпигментацией.

Факторы питания.При хроническом дефиците питания появляются гиперпигментированные пятна грязно-коричневого цвета, особенно на коже туловища. При некоторых дефицитах избирательного характера, например при белковой недостаточности, сопровождающей квашиоркор, или при потере белка, что проис­ходит при хроническом нефрозе, язвенном колите и синдроме мальабсорбции, иногда уменьшается интенсивность окраски волос, которые становятся красно­вато-коричневыми и в конечном итоге седыми. При других болезнях, например спpy, возможен коричневый гипермеланоз в любой части тела. При пеллагре же зона пигментации ограничивается участками кожи, подверженными воздейст­вию света или травматизации. Дефицит витамина B₁₂ сопровождается прежде­временным поседением волос и гипермеланозом, особенно отчетливо выраженным вокруг мелких суставов кистей

Эндокринные факторы.Диффузный коричневый гипермеланоз относится к яркой отличительной черте надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисо­на). при которой отмечается выраженная гиперпигментация кожи в местах да­вления на нее (позвонки, межфаланговые суставы, локтевые и коленные суста­вы), в складках тела, на ладонных поверхностях, слизистой оболочке десен. Особая форма диффузной гиперпигментации развивается после адреналэктомии у лиц с болезнью Кушинга, у которых обычно обнаруживаются симптомы опухоли гипофиза, причем во всех известных случаях опухоли представляли собой хромофобные аденомы. Третий вид меланоза аддисонова типа встречается у больных с опухолями поджелудочной железы и легких. При всех перечислен­ных состояниих генерализованный коричневый гипермеланоз обусловлен сверхпродукцией меланостимулирующего (МСГ) и адренокортикотронного (АКТГ) гормонов, в которых одинакова последовательность аминокислот. Представляется, что избыток а-МСГ имеет доминирующее значение в развитии патологической пигментации при болезни Аддисона. Содержание МСГ и АКТГ увеличивается при недостаточности надпочечников в результате уменьшенного выброса ими кортизола. Гипермеланозы аддисонова типа могут развиться из-за введения боль­ному после адреналэктомии больших количеств гомогенного АКТГ и a-МСГ. Последний представляет собой однополипептидную цепочку, состоящую из 13 аминокислотных остатков, и по последовательности идентичен конечной части АКТГ, кроме окисления конечного серинового остатка. Современные данные сви­детельствуют о том, что сами полипептидные гормоны образуются путем рас­щепления более крупных полицептидов. У позвоночных МСГ вызывает отчетливое потемнение кожи уже через 24 ч после введения. Было также показано, что меланоциты позвоночных чрезвычайно чувствительны к a-МСГ. Вероятно, они содержат ограниченную мембраной рецепторную молекулу, существующую в G₂-фазе клеточного цикла. В результате взаимодействия рецептора с a-МСГ стимулируется фермент аденилатциклаза, также обнаруживаемый в мембране, что ведет к усилению продукции и повышению уровня внутриклеточного цАМФ. Через 8 ч после введения МСГ начинает повышаться активность тирозиназы, через 16 ч усиливается образование меланина. Современные данные позволяют предполагать, что цАМФ служит медиатором для действия МСГ, о чем свиде­тельствует и тот факт, что его уровень повышается вскоре после воздействия МСГ

Хлоазма беременных обнаруживается у женщин, использующих перо­ральные контрацептивы, и у некоторых в других отношениях здоровых женщин и мужчин. Этот ограниченный коричневый гипермеланоз эпидермиса (в некоторых случаях с дермальным сине-серым компонентом) появляется обычно на коже лба. щек, верхней губы и в области подбородка. Уровень МСГ при этом находится в пределах нормы. Сходная гиперпигментация встречалась также у больных, принимавших дифенин или мезантоин. Лечение местными депигментирующими препаратами и наложение непрозрачных повязок эффективно примерно у 50% больных.

Химические факторы.Депигментация может быть вызвана воздействием ряда химических веществ, особенно полузамещенных производных фенола. Мест­ное применение гидрохинона приводит к временной депигментации кожи, в связи с чем его можно использовать при хлоазме, а монобензилэфир гидрохинона вызывает стойкую витилигоподобную лейкодерму даже после его удаления с ме­ста аппликации, поэтому может применяться только для полной депигментации нормально пигментированной кожи при обширном витилиго. Гипермеланоз кожи аддисонова типа может быть следствием лечения миелосаном; гипермеланозы могут развиться и после лечения циклофосфаном и метилмочевиной. Неоргани­ческие трехвалентные соединения мышьяка также могут вызвать гипермеланоз аддисонова типа и вместе с тем рассеянный макулярный гипомеланоз и точеч­ный кератоз на ладонных и подошвенных поверхностях. При длительном лече­нии большими дозами аминазина, миноциклина и амиодарона отмечалась сине­вато-серая пигментация немеланиновой природы.

Физические факторы.К развитию гипо- или гипермеланозов могут привести механическая травма и ожоги (термические, связанные с ультрафиолетовыми лучами, воздействием a-, b-и g-лучей). Степень влияния этих факторов на пиг­ментацию связана с интенсивностью и длительностью их воздействия, а лока­лизация измененной зоны определяется границами подвергшейся воздействию области. Гипомеланоз обусловливается разрушением меланоцитов.

Воспалительные и инфекционные факторы.Многие пролиферативные про­цессы в эпидермисе завершаются с изменением пигментации в этих зонах. Как послевоспалительный гипермеланоз (синевато-серый, коричневый или тот и дру­гой), так и гипомеланоз могут наступить после красной волчанки, экземы, псо­риаза, плоского лишая, кожных реакций на лекарственные средства, пемфигуса, вирусных экзантем и др. Эпидермальные гипермеланозы обычно исчезают спон­танно в течение нескольких месяцев, тогда как гипермеланозы дермальные ре­грессируют значительно медленнее. Белые ареолы вокруг псориазных бляшек обусловлены нарушением синтеза простагландинов и не относятся к изменениям в синтезе меланина.

Разноцветный лишай представлен гипомеланозными (но не меланозными) чешуйчатыми ограниченными высыпаниями на коже верхних отделов передней и задней поверхности грудной клетки у лиц молодого возраста в ре­зультате путствия в коже Pytorosporum orbiculare, в которой содержится фермент, образующий азеловую кислоту, токсичную для меланоцитов; это ведет к уменьшению выраженности меланиновой пигментации. Репигментация кожи под действием солнечного света возможна только после лечения соответствующими местно-действующими, противогрибковыми препаратами.

Туберкулоидная и лепроматозная проказа характеризу­ется гипомеланозными пятнами и безболезненными папулами. В отличие от витилиго цвет кожи не чисто белый, а скорее беловатый, края пятен неотчетливые.

Неопластические факторы. Нарушения меланиновой пигмента­ции при неопластических процессах в коже встречаются не столь часто. Гипомеланозы обнаруживались вокруг доброкачественных невусов (кольцевидный невус) у здоровых лиц, но могут также быть найдены в зоне злокачественной мела-номы (первичной или метастатической) или вокруг нее. Витилигоподобные гипомеланозные пятна могут появляться и как последствия меланомы. Для приобре­тенной центробежной лейкодермы типично гипомеланозное пятно с центрально расположенным пигментированным очагом. Она чаще развивается вокруг невоклеточных невусов. Подобные ареоловидные невусы (кольцевидный) выявляются у здоровых, но могут также обнаруживаться в очаге меланомы (первичной или метастатической) или вокруг нее. Ареола обычно располагается эксцентрично вокруг злокачественного новообразования, тогда как при доброкачественных опухолях отмечается ее концентрическая локализация. Грибовидный микоз, пред­ставляющий собой Т-клеточную кожную лимфому, может сопровождаться по­явлением витилигоподобных пятен. Через несколько лет, иногда через много лет, неизбежно появляются бляшки и различные стадии генерализованной лимфомы.

Синдром Фогта — Коянаги — Харады, по некоторым данным, развивается после лечения больного с меланомой с помощью бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ-терапия). В терминальных стадиях злокачественной меланомы может быстро развиться синий гипермеланоз на фоне большого количества в моче произ­водного 5,6-дигидроксииндола (меланогенурия). Этот промежуточный элемент ( 51-3) в метаболической цепочке от тирозина к меланину может окис­ляться до меланина в отсутствие тирозиназы. Таким образом, меланин может синтезироваться почти в любом месте, где возможно окисление. В терминальных стадиях злокачественной меланомы отмечается диффузная черная пигментация брюшины, печени, миокарда, мышц и дермы. Из-за феномена дисперсии света Тиндалла коричневый меланин дермальных фагоцитов выглядит при осмотре как синий.

Пигментно-папиллярная дистрофия кожи (черный акантоз) характеризуется коричневыми гипермеланозными пятнами с бархатистой поверхностью, которые могут локализоваться в подмышечных впадинах и других областях больных с различными типами рака, особенно с аденокарциномой желудочно-кишечного тракта. Такие изменения кожи могут быть также врожденными, доброкачест­венными и бывают связаны с сахарным диабетом, болезнью Кушинга, аддисоновой болезнью, аденомой гипофиза и рядом других заболеваний.

Пигментная крапивницаотличается множественными неправильной округло-овальной формы пятнами и папулами от желтовато-коричневого до красновато-коричневого цвета, что связано с наличием меланина в эпидермисе над скопле­ниями тучных клеток. Энергичное растирание таких зон приводит к появлению уртикарной сыпи (признак Дарье). У детей кожные изменения появляются обыч­но в период раннего детства и часто спонтанно исчезают через несколько лет, Течение заболевания обычно доброкачественное, но у 30% больных появляются гиперемия, зуд, крапивница, менее чем у 15% наступают рвота, глубокие обмо­роки, шок. Эти проявления, вероятно, связаны с высвобождением тучными клет­ками гистамина и часто сочетаются с усиленной экскрецией с мочой свободного гистамина и его метаболитов. Уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче находится в пределах нормы. Антигистаминные препараты малоэффективны. Системный мастоцитоз, при котором тучные клетки диффузно инфильтрируют печень, селезенку, желудочно-кишечный тракт и кости, относится к редким состояниям. Иногда развивается тучноклеточный лейкоз.

Неизвестные факторы.Генерализованный коричневый гипермеланоз типа гипермеланоза при аддисоновой болезни может быть связан с системной склеро­дермией на ее ранних стадиях. Изредка генерализованная гицерпигментация развивается у больных с хронической печеночной недостаточностью, особенно в результате портального цирроза. Патогенез пигментации при том и другом состояниях неизвестен, уровень меланинстимулирующего гормона не повышен. При синдроме Кронкайта—Канада приобретенные лентигоподобные коричневые пятна сочетаются с полипозом желудочно-кишечного тракта, начиная от желудка и до прямой кишки. За несколько месяцев до появления кожных изменений обычно начинаются диарея, боли в животе, уменьшается масса тела. Гипопигментированные пятна в сочетании с перифолликулярными гиперпигментирован­ными пятнами встречаются при склеродермии; эти пятна лишены меланоцитов. Гипомеланозные пятна могут обнаруживаться и у небольшой части больных саркоидозом. В этом случае цвет пятен не чисто белый, их границы нечетки. Они могут локализоваться над дермальными узелками, особенно на руках и ногах, а иногда и на туловище.