ГЛАВА 46. ГИРСУТИЗМ И ВИРИЛИЗАЦИЯ

Уильям Дж. Ковач, Жан Д. Уильсон (William I. Kovacs, Jean D. Wilson)

Гирсутизм, т. е. рост волос у женщин по мужскому типу, представляет собой распространенную и трудную для решения проблему. Распределение и рост волос на теле у здоровых лиц находится под сложным генетическим и гормональным контролем. В связи с этим у здоровых мужчин и женщин отмечается большое разнообразие волосяного покрова тела. Именно поэтому патологический рост волос иногда бывает трудно распознать. В ряде случаев дефект, по поводу •которого пациент обращается за медицинской помощью, врач расценивает лишь как незначительный косметический. Напротив, вследствие своих личностных или культурных особенностей человек может не обращать внимание даже на очень выраженный гирсутизм. При обследовании женщин с гирсутизмом прежде всего необходимо дифференцировать те редкие случаи, когда он представляет собой проявление синдрома вирилизации или дефеминизации, от большинства случаев избыточного роста волос, являющегося исключительно косметической проблемой.

Эндокринный контроль.Андрогены относятся к основным факторам, опре­деляющим распределение волос у представителей разного пола. У женщин цир­кулирует три основных андрогена: дегидроэпиандростерон (производное адре­налина), андростендион, выделяемый надпочечниками и яичниками, и тестостерон, секретируемый яичниками и надпочечниками, а также образующийся в периферических тканях из дегидроэпиандростерона и андростендиона. Продук­ция андрогенов в надпочечниках регулируется прежде всего АКТГ, в то время как секреция яичниковых андрогенов находится под контролем лютеинизирую-щего гормона (ЛГ). Эти андрогены должны быть преобразованы в тестостерон или дигидротестостерон, прежде чем они свяжутся с рецепторами андрогенов на клетках-мишенях и вызовут специфическую андрогенную реакцию. Таким обра­зом, надпочечниковые андрогены обладают вирилизирующим свойством лишь постольку, поскольку служат предшественниками тестостерона и дигидротестостерона.

У здоровых лиц можно наблюдать несколько вариантов взаимосвязи роста волос и андрогенов. Рост бровей, век и лануго (мелкие, мягкие волосы) не за­висит от андрогенов, в то время как рост волос в подмышечной области и нижней части лобка очень чувствителен даже к небольшим количествам андрогенов, секретируемых надпочечниками. В связи с этим волосяной покров в этих участках у мужчин и женщин существенно не различается. Для роста волос, определяю­щего вторичные половые признаки у мужчин (на лице, образующие верхний лобковый треугольник, ^на грудной стенке и ушных раковинах), требуется зна­чительно большее количество андрогенов, что в норме обеспечивается функцией яичек. Однако андрогены подавляют рост волос на коже головы. Причина, по которой разные участки тела по-разному реагируют на одинаковые количества разных по происхождению андрогенов, неизвестна. Теоретически можно пред­положить, что метаболизм андрогенов или их рецепторы могут быть неодина­ковыми в разных областях тела. В волосяном фолликуле, как и в некоторых дру­гих андрогенреактивных клетках, для реализации андрогенового эффекта необходимо превращение тестостерона в дигидротестостерон. В волосяных фол­ликулах разных участков тела этот процесс протекает одинаково. Более того, андрогеновый рецептор волосяного фолликула не отличается от андрогеновых рецепторов других клеток. Генетические нарушения, при которых сохранена продукция тестостерона, но отсутствуют рецепторы для андрогена, проявляются слабым ростом волос в подмышечных впадинах, на лобке, лице, туловище, руках и ногах. Регионарные различия в чувствительности волос к андрогенам у здоровых могут быть следствием регионарных различий количества андрогеновых рецепторов в волосяных фолликулах.

Генетические факторы.Несмотря на одинаковые уровни гормонов в крови, у разных лиц и представителей разных этнических групп определяется значитель­ное разнообразие распределения волос на теле, лице и лобке. Волосяной покров у темноволосых смуглых мужчин и женщин европеоидного происхождения значительно более выражен, чем волосяной покров у блондинов и светлокожих. Жители Азии, американские индейцы и лица негроидной популяции в среднем имеют меньший волосяной покров, нежели европейцы. У жителей Азии рост волос на теле встречается редко, за исключением лобка и подмышечных впадин. Кроме того, у американских индейцев, как у мужчин, так и у женщин, редко наступает облысение. Внутри одной семьи также существует гетерогенность в характере распределения волос на теле. Наследование особенностей распреде­ления волос на теле — процесс сложный и, видимо, полигенный.

Другие факторы.Старение представляет собой одну из предпосылок изме­нения характера роста волос. Например, у мужчин их рост на туловище и руках и ногах часто усиливается через несколько лет после того, как уровень андрогенов в плазме достигнет максимального значения. Напротив, снижение их уровня может не сопровождаться уменьшением выраженности нормального волосяного покрова у мужчин или обратным развитием гирсутизма у женщин. Появление волос на лобке у женщин, как правило, служит достоверным признаком наступ­ления половой зрелости. В I триместре беременности у женщин обычно усили­вается рост волос на лице, руках и ногах и молочных железах. Менопауза часто сопровождается уменьшением количества волос в лобковой и подмышечной областях и на руках и ногах, в то время как на лице рост волос может уси­ливаться. Физиологические механизмы этих изменений неясны и не могут быть объяснены только на основании колебаний уровней андрогенов в крови.

При обследовании женщин с гирсутизмом наиболее важно выявить признаки вирилизации или дефеминизации (табл. 46-1). У больных с избыточной продукцией андрогенов признаки дефеминизации, такие как нарушения менструации, встре­чаются чаще, чем признаки вирилизации. По меньшей мере две причины застав­ляют с осторожностью диагностировать вирилизацию. Во-первых, ее признаки (клиторомегалия, облысение, огрубление голоса, гирсутизм) указывают на избы­точную продукцию андрогенов в тот или иной период/жизни пациента, но сов­сем необязательно свидетельствуют об активном заболевании в момент осмотра. Необходимо определить уровень андрогенов в плазме и/или скорость их про­дукции, чтобы установить факт избытка андрогенов. Во-вторых, выраженная гипсрандрогенизация может быть и при отсутствии заметной вирилизации.

Таблица 46-1. Клинические признаки дефеминизации и вирилизации

Признаки

Источник: Karp L., Herrmann W. L. Diagnosis and treatment of hirsutism in women. — Obstet. Gynecol., 1973, 41:283.

Диагностические аспекты.Медикаментозные препараты. Из­быточный рост волос может быть вызван приемом медикаментозных средств и не сопровождаться другими признаками дефеминизации или вирилизации. К таким препаратам относятся фенитоин, миноксидил, диазоксид, гексахлорбензен. Андрогены вызывают как гирсутизм, так и вирилизацию. Андрогенной актив­ностью обладают некоторые синтетические прогестероны.

Опухоли. Быстрое прогрессирование роста волос, сопровождающееся или не сопровождающееся явными признаками вирилизации, указывает на неоплас­тический источник андрогенов. К подобным опухолям относятся андрогенсекретнрующие аденомы, карциномы надпочечников, такие опухоли яичников, как арренобластома, продуцирующая андрогены непосредственно, и опухоли яичников типа Крукенберга, которые индуцируют секрецию андрогенов окружающей яич­ники стромои. Это приводит к избытку андрогенов.

Поликистоз яичников. К наиболее частой причине яичниковой гиперандрогенемии относится поликистоз яичников. Он отличается широким спектром клинических признаков: от умеренного гирсутизма до полной аменореи и вирилизации. Его ведущим диагностическим критерием служит хроническая ановуляция и гирсутизм, начавшиеся в пубертатном периоде. Кистозное увеличение яичников, ожирение, аменорея, т. е. синдром Штейна— Левенталя, определяются только у половины женщин, страдающих этой патологией, или даже у меньшего их числа. Эти изменения не определяют постановку диагноза. Основной патоге­нетический механизм поликистоза яичников до конца не известен. Увеличение концентрации ЛГ в плазме вызывает усиление секреции андрогенов стромальными и тональными клетками яичника.

Скрытые формы гиперплазии надпочечников. Надпо­чечник может быть источником избыточной продукции андрогенов и при отсут­ствии опухолевого процесса. Врожденные дефекты надпочечникового стероидогенеза (врожденная гиперплазия надпочечников), такие как недостаточность 21-гидроксилазы, 11-бета-гидроксилазы и 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы, могут вызвать вирилизацию. Каждая из этих форм ферментативной недостаточ­ности может иметь позднюю форму, при которой гирсутизм или вирилизация, нарушения периодичности менструального цикла возникают в момент предпо­лагаемого полового созревания и взросления. В этих случаях клинические про­явления могут не отличаться от симптомов поликистоза яичников. Наиболее часто встречается и вследствие этого более изучена поздняя недостаточность 21-гидроксилазы. Частота ее развития в общей популяции женщин, страдающих гирсутизмом и олигоменореей, составляет, видимо, несколько процентов. Повы­шенный уровень надпочечниковых андрогенов в плазме (например, сульфата дегидроэпиандростерона), или гиперандрогенемия, подавляемая дексаметазоном, не означает, что гиперандрогенизация обязательно обусловлена специфическим дефектом стероидогенеза в надпочечниках. Однако эти данные могут быть полезны при проведении лечения.

Идиопатический гирсутизм. У многих женщин с гирсутизмом специфический диагноз поставлен быть не может. У женщин с явными признаками избытка андрогенов, но с сохраненной менструальной функцией, неизмененными размерами яичников, отсутствием признаков опухолей надпочечников или яич­ников, ненарушенной активностью надпочечников ставят диагноз идиопати­ческого гирсутизма. В этих случаях обычно обнаруживают незначительное повы­шение уровня андростенедиона и тестостерона в плазме; продукция тестостерона превышает нормальные величины, но она меньшая, чем у больных с поликистозом яичников.

Опыт применения антиандрогена ципротерона ацетата (в США отсутствует) свидетельствует о том, что эта форма гирсутизма связана с активностью андро­генов, поскольку этот вид лечения оказался эффективным. Идиопатический гирсутизм можно рассматривать как пограничное состояние, при котором уровень продуцируемых андрогенов находится на верхней границе нормы, или как явно патологическое состояние. У некоторых женщин с предполагаемым идиопатиче­ским гирсутизмом действительно может быть умеренно выражен или находиться на начальных стадиях развития поликистоз яичников. Однако в большинстве случаев гирсутизм не сопровождается появлением признаков дисфункции яич­ников. Если считать, что у этих женщин продукция андрогенов находится на верхней границе нормы, то развившийся у них гирсутизм является исключи­тельно косметическим дефектом.

Диагностика.Решение о времени начала комплексного диагностического обследования зависит от нескольких факторов. Его целесообразно проводить у всех женщин с гирсутизмом и признаками вирилизации. При изолированном гирсутизме объем обследования зависит от выраженности, распределения и ско­рости роста волос. Подходы к обследованию представлены на 46-1. При сборе анамнеза особое внимание обращают на прием медикаментозных средств, подробности полового созревания и особенности менструальной функции, а.также на их связь с избыточным ростом волос. Физикальное обследование предусмат­ривает осмотр участков роста андрогензависимого волосяного покрова: лобка, подмышечных впадин, лица, туловища, рук и ног, а также выявление признаков вирилизации, коррелирующих с избыточной продукцией андрогенов. Это в свою очередь повышает вероятность андрогенпродуцирующей опухоли. К этим признакам относят расширение гортани (пропорционально громкости голосов), облысение в височной области, клиторомегалию, увеличение мышечной массы плечевого пояса и на ногах. Следует постараться выявить признаки избытка кортизола (плетора, ожирение по центральному типу, стрии, жировые складки в области шеи и надключичной области). При обследовании органов малого таза следует обращать внимание на объемные образования, связанные с яичниками. Назначаемые в этих случаях лабораторные исследования включают в себя опре­деление уровня андрогенов в сыворотке и при необходимости рентгенографию яичников и надпочечников. Уровень дегидроэпиандростерона сульфата, превы­шающий 8000 нг/л, или тестостерона более 2000 нг/л позволяет заподозрить неопластический источник избыточной продукции андрогенов. Нормальный уровень тестостерона в плазме труднее поддается интерпретации, поскольку у женщин его общий уровень необязательно коррелирует с количеством его свободной или связанной фракции при состояниях, при которых уровнь тестостеронсвязывающего глобулина повышен или снижен. При подозрении на синдром Кушинга, о котором могут свидетельствовать результаты какого-либо скринирующего теста (напри­мер, экскреция свободного кортизола с мочой или тест с ночным приемом дексаметазона), следует проводить обычное исследование с использованием дексаметазона. Поликистоз яичников диагностируют на основании данных анамнеза и клинического обследования женщин с хронической ановуляцией. Женщин с вы­раженным гирсутизмом, сочетающимся с кистозным воспалением сальных же­лез, можно попытаться обследовать на предмет выявления поздней гиперплазии, применяя тест с кратковременной стимуляцией косинтропином и измерением уровня 17-гидроксипрогестерона в плазме.

46.1. Схема обследования больного с гирсутизмом. ДГЭАС — дигидроэпиандростерона сульфат.

Лечение.При гирсутизме, вызванном приемом медикаментозного препарата или неопластическим заболеванием яичников или надпочечников, выбор лечения прост: прием препарата следует прекратить, а опухоль удалить. Нарушения надпочечникового стероидогенеза корригируют глюкокортикоидами, вызывающи­ми угнетение избыточной продукции АКТГ, что в свою очередь подавляет сек­рецию андрогенов надпочечниками. В большинстве случаев как при поликистозе яичников, так и идиопатическом гирсутизме проводится косметическое лечение и лечение, направленное на подавление продукции андрогенов или прерывание их действия на уровне рецепторов.

Косметическое лечение имеет целью замаскировать или удалить волосы на определенном участке тела. Небольшое количество волос может быть обесцве­чено с помощью перекиси водорода. Методы их удаления подразделяют на депиляцию (удаление наружной части волос) и эпиляцию (полное удаление с лу­ковицами). Методы депиляции включают в себя бритье и химическую обработку. Бритье не оказывает отрицательного влияния на рост волос или их жесткость, хотя их концы после бритья могут создавать ощущение жесткости. В то же время для большей части женщин пригодно лишь бритье волос в подмышечных впади­нах или на ногах. Химические депиляторы эффективны при использовании на ограниченных участках и при правильном применении, как правило, безопасны. Большинство из доступных депиляторов представляет собой замещенные мер­каптаны, такие как тиогликолевая кислота, которые ослабляют дисульфидные связи в пептидных цепочках кератина. Волосяное волокно набухает и размягчает­ся до такой степени, что может быть удалено при мытье кожи. Вследствие щелоч­ной реакции этих растворов применять их следует с осторожностью во избежание раздражения кожи. Временная эпиляция может быть достигнута путем выщипывания, которое эффективно лишь при изолированном росте волос, и аппликации воска. Воск расплавляют и накладывают на кожу. После того как он застынет и затвердеет, его соскабливают, а вместе с ним удаляются и волосы. Эта процедура сопровождается неприятными ощущениями. Наиболее результа­тивно лечение, проводимое в специализированных салонах. Постоянная эпиляция может быть достигнута только с помощью электролиза. Однако этот метод доро­гостоящий. Его выполнение требует много времени, и успех зависит от ква­лификации врача.

Наряду с косметическим лечением целесообразно предпринимать попытки подавления избыточной продукции андрогенов. Если лечение не направлено на восстановление детородной функции женщины, то упомянутые методы можно комбинировать с приемом пероральных контрацептивов, подавляющих секрецию андрогенов яичниками. Для того чтобы свести к минимуму возможные побоч­ные эффекты, дозы используемых эстрогенов должны быть как можно меньше. Пероральные контрацептивы не следует назначать женщинам в возрасте старше 35 лет, курящим, страдающим артериальной гипертензией, с нарушенной функ­цией печени, с указаниями на тромбоэмболические осложнения в анамнезе или с подозрением на эстрогензависимую опухоль. Подавление избыточной продукции андрогенов надпочечниками может быть достигнуто введением малых доз дексаметазона. Этот метод целесообразно использовать при лечении женщин с поздней недостаточностью 21-гидроксилазы.

Антагонизм действия андрогенов на уровне волосяного фолликула лежит в основе другого важного метода лечения — антиандрогенами. Для этого с успехом был применен ципротерона ацетат, но он недоступен в США. Полезным альтер­нативным препаратом служит спиронолактон, действие которого двояко: он бло­кирует андрогенный рецептор и подавляет продукцию андрогенов. Циметидин также связывается с андрогеновыми рецепторами, выступая в роли антагониста андрогенов. Однако он не обладает преимуществами перед другими методами лечения.

Если начата фармакологическая терапия, то пациент должен быть готов к ее проведению в течение 6 мес. В течение этого времени можно адекватно оценить эффективность лечения. Однако даже при длительном лечении путем нарушения синтеза или блокирования действия андрогенов маловероятно достижение заметного обратного развития уже имеющегося волосяного покрова. Подобные изменения гормонального фона могут остановить или замедлить лишь рост новых волос, в то время как для удаления уже выросших должны быть использованы косметические методы лечения.