ГЛАВА 38. ЖЕЛТУХА И ГЕПАТОМЕГАЛИЯ

Курт Дж. Иссельбахер (Kurt J. Isselbacher)

Желтуха, или иктеричность,— это желтая пигментация кожи или склер билирубином. Она в свою очередь обусловлена повышением уровня билирубина в крови. Желтуха может привлечь внимание клинициста при потемнении мочи или желтом окрашивании кожи или склер; именно по иктеричности склер часто впервые определяют желтуху. Подобная пигментация склер объясняется большим количеством в этой ткани эластина, обладающего особым сродством к билирубину. Желтуху следует отличать от желтой пигментации кожи, вызывае­мой другими причинами, такими как каротинемия ( главы 51 и 76), обуслов­ленная путствием каротиноидных пигментов в крови и сопровождающаяся желтоватым окрашиванием кожи, но не склер.

38.1. Источники и предшественники билирубина и фазы его последующего метабо­лизма и экскреции.

В норме концентрация билирубина в сыворотке составляет 3—10 мг/л (или 5,1—17 мкмоль/л), а большая часть билирубина обычно находится в несвязанном состоянии ( 38-1). Точный уровень билирубина в крови, при котором желтуха становится клинически явной, варьирует, но обычно ее легко выявить при уровне билирубина более 20—25 мг/л. При выраженной желтухе кожа может приобре­сти зеленоватый оттенок из-за превращения билирубина в биливердин, продукт окисления билирубина. Прямой билирубин окисляется быстрее, поэтому зеленова­тый оттенок кожи чаще бывает при выраженной гипербилирубинемии, обуслов­ленной увеличением в крови концентрации именно прямого билирубина. При воздействии на билирубин видимым синим светом (430—470 нм) образуются метастабильные изомеры билирубина. Эти фотоизомеры полярны (потому что они препятствуют внутримолекулярному связыванию водорода) и могут экскретироваться в желчь, не будучи связанными ( далее текст и 38-2).

38.2. Превращение билирубина IХ a в водорастворимые производные путем фотоизомеризации или связывания. а — несвязанный изомер пигмента Z--Z в норме (пунктирным прямоугольником обозначено истинное положение атомов водорода в метеновых мостах, связываю­щих пиррольные молекулы); б—влияние света, обусловливающее образование водорастворимого изомера пигмента Е- -Е (пунктирным прямоугольником обо­значена инверсия атомов водорода в метеновых мостах между пиррольными молекулами); в—образование водорастворимого билирубиндиглюкуронида (пун­ктирным прямоугольником обозначена, одна из двух частей глюкуроновой кис­лоты).

Источники билирубина в норме ( 38-2). Большинство молекул билиру­бина образуется в результате катаболизма гемоглобина в стареющих эритро­цитах. В норме при этом образуется около 80—85% билирубина в сутки. Когда циркулирующий в крови эритроцит достигает окончания нормального срока сво­его существования, составляющего приблизительно 120 сут, он разрушается в ретикулоэндотелиальной системе. В процессе катаболизма гемоглобина вначале от гема отделяется глобин, после чего небелковая часть молекулы (ферропротопорфирин IX) разрушается в процессе окисления и превращается в биливердин под действием микросомальной гемоксигеназы. Эта ферментная система нужда­ется в кислороде и коферменте, представляющим собой восстановленный никотинамиддинуклеотидфосфат (NADPH). Под действием биливердинредуктазы из биливердина затем образуется билирубин (в химической форме билирубина IXa).

Около 15-20% билирубина образуется из других источников. Одним из них служит разрушение созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозге, или так называемый неэффективный эритропоэз ( главу 287). Еще одним источником бывают неэритроидные компоненты (особенно в печени), включающие в себя продукты преобразо­вания гема и близкие к нему по структуре белки (цитохромы, миоглобин и гемсодержащие ферменты). Эти два источника образования билирубина обозна­чаются совместно как ранняя меченая фракция (термин появился при проведении экспериментов с меченым глицином и D-аминолевулиновой ки слотой — АЛК). Так, когда меченый глицин вводят здоровому человеку, то при­близительно 15% метки обнаруживают в уробилиногенах кала в течение первых 3-5 сут; 85% метки появляется в широком временном диапазоне, пик се опре­деляется приблизительно через 120 сут; эта фракция отражает образование билирубина в норме в результате деструкции стареющих эритроцитов.

Транспорт билирубина.Вслед за высвобождением неконъюгированного билирубина в плазму он фактически весь прочно связывается с альбумином. Максимальная связывающая способность составляет две молекулы били­рубина на одну молекулу альбумина, причем связывание происходит обратимым, нековалентным способом. Определенные органические анионы, такие как сульфонамиды и салицилаты, конкурируют с билирубином за общие места связывания на поверхности альбумина и могут вытеснять из них билирубин, что дает ему возможность проникнуть в ткани, например в центральную нервную систему. Большинство данных относительно связывания с альбумином было получено в экспериментах с использованием непрямого билирубина. Прямой билирубин тоже связывается с альбумином, но как обратимым, так и необратимым способами. Обратимое связывание аналогично нековалентному связыванию непрямого били­рубина, но связь прямого билирубина наименее прочная. Второй тип связывания приводит к образованию очень прочного, необратимого комплекса альбумин — билирубин, который появляется в сыворотке при нарушении выведения билиру­бина печенью (например, при холестазе). Вследствие подобного связывания этот комплекс не появляется в моче. Комплекс альбумин — билирубин может также обнаруживаться в сыворотке в течение нескольких недель после устранения об­струкции или в период выздоровления больного от печеночной желтухи.

Билирубин обнаруживают в жидкостях организма (в спинномозговой, су­ставном выпоте, содержимом кист и др.) в пропорциях, соответствующих коли­честву в них альбумина, но он отсутствует в подлинных секретах, таких как слезы, слюна и сок поджелудочной железы. На развитие желтухи влияют и такие факторы, как кровоток и отеки. Парализованные конечности и отечные участки кожи имеют тенденцию оставаться неокрашенными, при желтухе у боль­ных с гемиплегией и отеками желтушность может быть односторонней.

Метаболизм билирубина в печени ( 38-3). Печень играет основную роль в метаболизме желчных пигментов. Различают три фазы метаболизма: 1) погло­щение печенью; 2) конъюгация; 3) выведение в желчь. Из этих трех фаз выведе­ние, по-видимому, представляет собой фазу, ограничивающую скорость метабо­лизма, самую чувствительную к повреждению клеток печени.

Поглощение. Непрямой билирубин, связанный с альбумином, поступает в печеночную клетку, при этом происходит диссоциация пигмента и альбумина. Фаза поглощения и последующего накопления билирубина в гепатоците включает в себя связывание билирубина с определенными цитоплазматическими анион-связанными белками, в частности, с лигандином. Это связывание может предот­вратить обратный выход билирубина в плазму.

Связывание. Непрямой билирубин растворим в воде, и, для того чтобы иметь возможность выделяться клетками печени в желчь, он должен превратиться в водорастворимые производные. Это завершается связыванием, вследствие чего большая часть билирубина превращается в глюкуронид билирубина. Эта реакция происходит в эндоплазматической сети гепатоцитов в резуль­тате воздействия билирубинглюкуронилтрансферазы. Как показано на 38-3, эта реакция, по-видимому, двухступенчата и приводит вначале к образованию моцоглюкуронида, а затем образуется диглюкуронид. В норме желчь содержит 85% билирубиндиглюкуронида и 15% билирубинмоноглюкуронида. Непрямой билирубин обычно не поступает в желчь (за исключением случаев его фотоокис­ления, ниже).

Экскреция, или секреция, в желчь. В норме для того, чтобы билирубин поступил в желчь, он должен находиться в связанном виде. Несмотря на то что этот процесс в целом недостаточно ясен, секреция прямого билирубина в желчь, по-видимому, представляет собой энергозависямую и ограничивающую скорость метаболизма фазу в метаболизме билирубика в печени. Если она нарушается, то: 1) снижается секреция билирубина в желчь и 2) происходит рсгургитация, или обратный выход прямого билирубина из клеток печени в кровоток.

38.3. Поглощение билирубина (Б) печенью, его связывания и экскреции в желчь печеночной клеткой.

Несмотря на то что превращение билирубинмоноглюкуронида (БМГ) в билирубин-диглюкуронид (БДГ), по-видимому, катализируется глюкуронилтрансферазой, некото­рые исследователи считают обязательным участие в этом превращении мембранной трансглюкуронидазы плазмы. УДФ — уридиндифосфат; Ал -- альбумин.

Как уже было показано, билирубин 1Ха может существовать в виде четырех геометрических изомеров. В норме встречается изомер Z—Z ( 38-2), т. е. форма, позволяющая связываться водороду внутри молекулы, в результате чего она становится гидрофобной. Другие изомеры (Z—e, e—z и Е—Е, зависящие от положения атомов водорода в двух мостиках двойной связи) могут быть образо­ваны под воздействием синего света и нестабильны. Они водорастворимы, пото­му что их геометрическая конфигурация препятствует внутримолекулярному связыванию водорода. Таким образом, эти изомеры (фотоизомеры) могут поступать в желчь в несвязанном состоянии. Естественный изо­мер Z—Z также становится водорастворимым в результате связывания с глюкуроновой кислотой. Образование билирубинглюкуронида предотвращает связыва­ние водорода внутри молекулы, которая приобретает полярность и обеспечивает возможность поступления пигмента в желчь ( 38-2).

Кишечная фаза метаболизма билирубина.После появления в просвете кишки билирубина глюкуронид может экскретироваться в кал или метаболизироваться до уробилиногена и родственных ему веществ. Вследствие своей полярности прямой билирубин не реабсорбируется слизистой обо­лочкой кишечника, что представляет собой механизм, способствующий освобождению организма от этого пигмента. Для образования уробилиногена из прямого билирубина необходимо воздействие бактерий, которое происходит в нижнем отделе тонкой кишки и в толстой кишке.

В противоположность прямому билирубину, уробилиноген реаб­сорбируется из тонкой кишки в портальный кровоток и таким образом становится объектом энтерогепатического круговорота. Часть уробилиногена реэкскретируется печенью в желчь; остальная его часть поступает в мочу в коли­честве, обычно не превышающем 4 мг/сут. При нарушении механизма печеночной экскреции (например, при гепатоцеллюлярном заболевании) или же значительно усиленном образовании билирубина (например, при гемолитической анемии) концентрация уробилиногена в моче может значительно увеличиться.

Количество выводимого с калом уробилиногена в норме колеблется в преде­лах 50—280 мг/сут. В условиях сниженной экскреции прямого билирубина в ки­шечник (например, при болезнях печени, обструкции желчного протока) или подавления микрофлоры кишечника антибиотиками выделение уробилиногена с калом уменьшается. При гемолитической анемии выведение уробилиногена с мочой и калом резко увеличивается.

У здорового человека, у которого объем крови составляет 5 л, а концентра­ция гемоглобина 150 г/л, общее количество гемоглобина в циркулирующей крови составляет 750 г. Поскольку ежесуточно разрушается приблизительно 0,8% всех эритроцитов, то для катаболизма высвобождается 6,3 г гемоглобина.

В норме в моче содержатся столь малые количества билирубина, что их невозможно определить с помощью обычных методов, но его следы можно выя­вить при проведении чувствительных спектрофотометрических методов исследо­вания. Непрямой билирубин, прочно связанный с альбумином, не фильтруется почечными клубочками, и, поскольку в канальцах процессы секреции билиру­бина не происходят, непрямой билирубин (в виде изомера IХа, Z—Z) не поступает в мочу. С другой стороны, прямой билирубнн свя­зан с альбумином слабее, а небольшая его часть (около 5%) вообще остается не связанной с ним. Несвязанная фракция диализируется и фильтруется почечными клубочками. Таким образом, в противоположность непрямому билирубину фрак­ция прямого билирубина плазмы появляется в моче. Соли желчных кислот увеличивают диализируемость прямого билирубина, и при обтурационной желтухе повышенный уровень желчных кислот в плазме может послу­жить причиной усиленного выделения прямого билирубина. Это также может объяснить, почему при обструкции желчных протоков уровень прямого били­рубина в сыворотке имеет тенденцию к выравниванию (не превышает 300— 400 мг/л), в то время как при тяжелом гепатоцеллюлярном поражении он может быть значительно выше.

К наиболее широко применяемым химическим тестам для определения желч­ных пигментов в сыворотке относится реакция Ван-ден-Берга. При этой реакции пигменты билирубина под воздействием сульфаниловой кислоты теряют азот, хромогенные продукты определяются калориметрически. С помощью реакции Ван-ден-Берга можно отличить непрямой билирубин от прямого в связи с раз­ной растворимостью этих пигментов. Если реакция происходит в водной среде, то реагирует только водорастворимый прямой билирубин (так назы­ваемая прямая реакция Ван-ден-Берга). Если же она происходит в метанол е, то внутримолекулярные водородные связи непрямого билирубина разрываются; таким образом, реакция как прямого, так и непрямого билирубина позволяет определить его общий уровень. Количество непрямого билирубина можно рассчитать, если из величины, определяющей общее количество билирубина, вычесть величину, определяющую количество билирубина, полученную в прямой реакции Ван-ден-Берга.

При прямой реакции Ван-ден-Берга наиболее точными оказываются резуль­таты, получаемые при продолжительности реакции в 1 мин. Если реакция продолжается дольше, то небольшое количество непрямого билирубина может на­чать реагировать в водной среде. В результате, если реакция продолжается в те­чение 30 мин, то у больного с гипербилирубинемией, обусловленной непрямым билирубином, может быть определен ошибочно низкий уровень непрямого били­рубина. Это свидетельствует о том, что полученные при прямой и непрямой реакциях Ван-ден-Берга значения приблизительны (это не абсолютные значения).

Наиболее точный метод измерения количества билирубина в биологических жидкостях заключается в определении образования метиловых эфиров билиру­бина (щелочной метанолиз) и их концентрации с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Исследования, выполненные с помощью этого метода, показывают, что в норме в плазме содержится преимущественно непрямой билирубин и что лишь менее 4% от общего билирубина приходится на на прямую фракцию. Это подтверждает давно существовавшее мнение о том, что определяемая методом Ван-ден-Берга небольшая величина прямого били­рубина (1—3 мг/л) ошибочна, с помощью этой реакции определяется завышен­ное количество прямого билирубина, фактически содержащегося в плазме в норме. Метод ВЭЖХ также позволяет определить, что у больного с болезнью печени и билирубинемией, обусловленной прямым билирубином, в сыворотке содержится значительное количество как моно-, так и диконъюгатов. Суммарно основные различия в свойствах и реакциях рассмотренных пигмен­тов билирубина представлены в табл. 38-1.

Таблица 38.1. Основные различия между прямым и непрямым билирубином

¹Эти свойства относятся к естественно образующемуся билирубину IXa. Другие геомет­рические разновидности и фотоизомеры ведут себя так же, как прямой билнрубин ( текст).

²Определяемый в плазме в условиях холестаза ( текст).

Качественное определение билирубина в моче может осуществляться с по­мощью таблеток «Иктотест» или методом ныряющей палочки. Пенный тест также прост и позволяет дать качественную оценку. При энергичном встряхивании нор­мальной мочи в тест-пробирке пена будет совершенно белой, а при содержании в моче билирубина она приобретает желтую окраску. Это различие может быть трудно уловимым и становится очевидным только при непосредственном-сравне­нии образцов нормальной мочи и мочи, в которой содержится билирубин.

За исключением концентрированной мочи самой распространенной причиной ее темно-желто-коричневого окрашивания («темная» моча) бывает билирубинурия. Однако следует учитывать и возможность других механизмов и заболеваний, при которых моча становится темной. К ним относятся желтый цвет мочи в ре­зультате приема лекарственных средств (например, сульфасалазина), красный ее цвет при порфирии, гемоглобин- и миоглобинурии или приеме лекарственных средств (например, пиридина), темно-коричневый или черный цвет, обусловлен­ный путствием гомогентизиновой кислоты (при охронозе) или меланина (при меланоме).

Сразу же после выявления желтухи с помощью клинических или химических методов важно определить, обусловлена она главным образом непрямым или же прямым билирубином. Простой способ решения этой задачи заключается в опре­делении билирубина в моче: его отсутствие позволяет предположить, что гипербилирубинемия обусловлена непрямым билирубином (поскольку он не фильтру­ется клубочками), а его наличие указывает на гипербилирубинемию, вызванную прямым билирубином. Затем можно птупить к химическому измерению концентрации пигментов билирубина в сыворотке. При гипербилирубинемии, обусловленной главным образом.непрямым билирубином, 80—85% общего били­рубина в сыворотке определяется в виде непрямого при помощи реакции Ван-ден-Берга, но это количество достигает 96% и более, если определение прово­дится методом ВЭЖХ. Считают, что у больного гипербилирубинемия обусловлена преимущественно прямым билирубином, если более 50% билирубина сыворотки представлено прямым билирубином. В сыворотке в этом случае будут содер­жаться как моно-, так и диглюкурониды.

Подход к классификации желтухи, основанный на этом важном различии, представлен в табл. 38-2. Нарушения билирубинового обмена могут происходить в связи с любым из четырех механизмов: 1) чрезмерно повышенным образованием билирубина; 2) сниженным поглощением билирубина печенью; 3) сниженным связыванием в печени; 4) уменьшением поступления билирубина в желчь (обу­словленным как внутри-, так и внепеченочными факторами). Желтуху можно описать также, исходя из патогенетических механизмов или патологических про­цессов, приводящих к повышенным уровням билирубина. В связи с этим часто используют такие термины, как «гемолитическая желтуха», «гепатоцеллюлярная желтуха», и «обтурационная (или холестатическая) желтуха». Несмотря на то что эта классификация и приведенные термины приносят определенную пользу, у любого конкретного больного может быть несколько механизмов нарушения об­мена билирубина или он может страдать более чем одним «типом» желтухи одновременно. Например, у больного с циррозом печени может не только нару­шиться функция клеток печени (гепатоцеллюлярная желтуха), но и происходить гемолиз. Кроме того, обтурационная желтуха может быть обусловлена механи­ческой обструкцией желчных протоков или функциональными факторами, вызы­вающими нарушение экскреции билирубина печеночными клетками в желчь.

Таблица 38-2. Классификация желтухи, основанная на скрытом нарушении обмена билирубина

I. Гипербилирубинемия, обусловленная главным образом непрямым билиру­бином

Чрезмерное образование билирубина

Гемолиз (внутри- и внесосудистый)

Неэффективный эритропоэз Сниженное поглощение печенью

Лекарственные средства (например, флаваспидиковая кислота)

Длительное голодание (<300 кал/сут)

Сепсис

Сниженное связывание билирубина (снижение активности глюкуронилтрансферазы)

Синдром Жильбера (незначительное снижение уровня трансфераз) Синдром Криглера — Найяра (врожденная негемолитическая желтуха II типа) (умеренное снижение уровня глюкуронозилтрансферазы) Врожденная негемолитическая желтуха I типа (отсутствие глюкуронозил­трансферазы)

Желтуха новорожденных Приобретенная недостаточность глюкуронозилтрансферазы

Угнетение лекарственными средствами (например, прегнандиолом, левомицетином)

Гепатоцеллюлярное заболевание (гепатит, цирроз) Сепсис

II. Гипербилирубинемия, обусловленная главным образом прямым билирубином Нарушение экскреции клетками печени (внутрипеченочные нарушения) Семейные или наследственные болезни

Синдром Дабина — Джонсона; синдром Ротора

Рецидивирующий (доброкачественный) внутрипеченочный холестаз

Холестатическая желтуха беременных Приобретенные заболевания

Гепатоцеллюлярные болезни (например, вирусный или вызванный лекарственными средствами гепатит)

Вызванный лекарственными средствами холестаз (например, перо­ральными противозачаточными средствами, метилтестостероном)

Сепсис

Обструкция внепеченочных желчных протоков (механическая обструкция, например камни, стриктура, опухоль желчного протока)

При гепатоцеллюлярном заболевании (гепатит и цирроз) обычно нарушаются три основные этапа обмена билирубина — его поглощение печенью, связывание и экскре­ция. Однако экскреция представляет собой этап, ограничивающий скорость обмена билирубина, и обычно именно он нарушается в большей степени. В результате преоб­ладает гипербилирубинемия, обусловленная прямым билирубином.

В настоящей главе приведено краткое обсуждение основных типов желту­хи. Более детально суть отдельных типов желтухи обсуждается в главе 246.

Чрезмерное образование билирубина.Повышенное образование билирубина происходит в том случае, когда увеличенное количество гемоглобина высвобож­дается из эритроцитов, который поступает в кровоток или в ткани. Это находит свое отражение в повышении уровня непрямого билирубина в сыворотке, однако он редко превышает 30—40 мг/л. При этом может также несколько увеличиться содержание прямого билирубина, но в процентном отношении оно сравнимо с определяемым у здорового человека, т. е. 4% или менее от общего количества. Детальное обсуждение причин усиленного образования билирубина в гла­ве 246.

Нарушение поглощения билирубина печенью.Как уже упоминалось, процесс поглощения билирубина клеткой печени включает в себя отщепление пигмента от альбумина и последующее связывание его с лигандином. В некоторых случаях При желтухе, вызванной употреблением некоторых лекарственных средств (на­пример, флаваспидиновой кислоты), и, возможно, у некоторых больных с синдро­мом Жильбера может нарушаться эта фаза обмена билирубина ( главу 246).

Нарушение связывания билирубина глюкуронидом.Встречаются как при­обретенные, так и генетически обусловленные нарушения активности печеночной глюкуронилтрансферазы. У плода и новорожденного ее активность низка, что, по-видимому, отчасти служит причиной развития физиологической желтухи, обыч­но определяемой между 2-м и 5-м днем жизни ребенка. Незначительно уровень фермента снижается при синдроме Жильбера; умеренное его снижение проис­ходит при врожденной негемолитической желтухе II типа, а полностью он отсут­ствует при редко встречающейся врожденной негемолитической желтухе I типа ( главу 246).

Приобретенные нарушения активности глюкуронилтрансферазы билирубина могут быть вызваны действием лекарственных средств (например, угнетение фермента) или заболеванием печени. Однако при повреждении клеток печени экскреторная способность печени нарушается в большей степени, чем ее способ­ность к связыванию билирубина глюкуронидом. В связи с этим при большинстве гепатоцеллюлярных заболеваний Гипербилирубинемия бывает связана главным образом с прямым билирубином ( главу 246).

Нарушение экскреции билирубина печенью.Нарушение экскреции билиру­бина в желчные протоки, независимо от того, обусловлено оно механическими или же функциональными факторами, приводит к преимущественному развитию гипербилирубинемии и билирубинурии, связанной с повышением уровня прямого билирубина. Билирубин в моче служит доказательством гипербилирубинемии, связанной с прямым билирубином, и относится к самым важным признакам, учитываемым при дифференциальной диагностике желтух. Подобные признаки идентичны определяемым при полной обструкции желчного протока; это обстоятельство указывает на то, что желту­ху, обусловленную гепатоцеллюлярным заболеванием, редко можно отдифференпировать от желтухи, вызывае мой обструкцией внепеченочных желчных протоков, только на основании изменений в обмене билирубина. Действительно, часто бывают случаи, когда эти два состояния невозможно раз­личить по какому-либо биохимическому критерию и для постановки диагноза необходимо исследовать биоптат ткани печени или провести другие диагностиче­ские методы исследования (например, ультразвуковой).

При нарушении экскреции прямого билирубина в желчь желательно вы­яснить, посредством какого механизма этот пигмент попадает в системный кро­воток. Было предложено несколько гипотез, объясняющих это «возвратное дви­жение»: 1) разрыв желчных канальцев вследствие некроза печеночных клеток, из которых состоят стенки канальцев; 2) закупорка желчных канальцев сгущенной желчью или их сдавление набухшими печеночными клетками; 3) закупорка тер­минальных внутрипеченочных желчных протоков (холангиолы) воспалительными клетками; 4) изменение проницаемости печеночных клеток; 5) нарушение экс­креции, приводящее к накоплению прямого билирубина в гепатоцитах, и после­дующая диффузия его в плазму. Несмотря на то что некоторые из этих гипотез чисто умозрительны, вполне вероятно, что некоторые из упомянутых механизмов имеют место в действительности. Например, иногда при гистологических иссле­дованиях выявляют утечку желчи через щели в стенках желчных канальцев в областях некроза. Или, например, при микроскопическом исследовании печени крыс, в которую были введены флюоресцентные красители, был выявлен рефлюкс желчи из желчных канальцев в синусоидные капилляры. Однако при этом нет необходимости искать какой-либо анатомический дефект, поскольку при введении больших доз непрямого билирубина в здоровую ткань развивается гипербилирубинемия, обусловленная увеличением концентрации прямого билирубина; руко­водствуясь простой логикой, это можно объяснить пассивной диффузией.

Обструкция внепеченочных желчных протоков.Полная обструкция внепеченочных желчных протоков ведет к развитию желтухи с гипербилирубинемией, связанной преимущественно с прямым билирубином, билирубинурией и каловыми массами цвета глины. Поскольку желчь не поступает в кишечник, из каловых масс и мочи фактически исчезает уробилиноген. Уровень билирубина постепенно повышается, но затем обычно остается неизменным, составляя 300—400 мг/л. В какой-то степени его плато можно объяснить установлением баланса между экскрецией почками и превращением билирубина в другие метаболиты. При гепатоцеллюлярной желтухе тенденции к подобному выравниванию не отмечают, но уровень билирубина может превышать 500 мг/л, что отчасти обусловлено одновременно происходящим гемолизом и почечной недостаточностью.

Частичная обструкция внепеченочных желчных протоков также может привести к развитию желтухи, но только при условии увеличения давления внутри желчных протоков, поскольку экскреция билирубина не будет умень­шаться до тех пор, пока давление внутри них не достигнет величины максималь­ного давления секреции желчи, равного приблизительно 250 мм рт. ст. Желтуха может развиться и при более низком давлении, если обструкция осложнится инфекцией желчных протоков или гепатоцеллюлярной недостаточностью. В связи с этим желтуха, билирубинурия и каловые массы цвета глины не всегда встреча­ются при частичной обструкции внепеченочных желчных протоков, а количество уробилиногена в моче и кале будет варьировать в зависимости от степени об­струкции.

Функциональный резерв печени столь велик, что закупорка внутрипеченочных желчных протоков не приводит к развитию желтухи, если не прекращается отток желчи из большого участка паренхимы. Даже при закупорке двух основных пе­ченочных желчных протоков или большого числа вторичных протоков развития желтухи может не произойти. У экспериментальных животных должна была про­изойти закупорка протоков, дренирующих по меньшей мере 75% площади парен­химы печени, прежде чем у них развивалась желтуха.

Дополнительные особенности терминологии.В клинической практике можно встретить сообщение об обтурационной, или холестатической, желтухе. Это означает, что по клиническим и особенно биохимическим дан­ным нет особых оснований предполагать гепатоцеллюлярную недостаточность и что основные признаки заболевания указывают на нарушение или закупорку пу­тей оттока желчи. В типичных случаях у больного следует ожидать: 1 — гипербилирубинемию, связанную преимущественно с прямым билирубином; 2 — мини­мальные биохимические изменения, характеризующие поражение паренхимы пе­чени; 3—умеренное или выраженное повышение уровня (обычно в 3 или 4 раза выше нормы, или более 250 МЕ/л) щелочной фосфатазы в сыворотке. Как под­черкивается в гл. 244 и 245, повышенный уровень щелочной фос­фатазы при желтухе или заболевании печени (в отсутствие других заболева­ний, например костей) относится к самым убедительным признакам, на осно­вании которых предполагают нарушение секреции желчи или инфильтративный процесс в печени. Однако одних лишь данных лабораторного иссле­дования может оказаться недостаточно для того, чтобы отдифференцировать внутрипеченочный холестаз от внепеченочного.

Некоторые клиницисты термин «обтурационная желтуха» используют в слу­чаях анатомической обструкции желчных путей, а термин «холестатическая жел­туха» в случае поражения паренхимы печени, когда обтурационная фаза обус­ловлена функциональными нарушениями. Тем не менее, поскольку эти два со­стояния часто неотличимы одно от другого по биохимическим и клиническим параметрам, термины «обтурационная желтуха» и «холестатическая желтуха» часто используются как равнозначные.

Гепатоцеллюлярные нарушения, при которых желтуху считают обтурацион­ной или холестатической, включают в себя: 1 — редкие случаи вирусного ге­патита; 2—реакции на лекарственные средства, особенно на хлорпромазин (аминазин) и метилтестостерон; 3 — некоторые случаи алкогольного гепатита или жирового гепатита на фоне алкоголизма; 4 — желтуху в последнем триместре беременности; 5 — большинство случаев синдрома Дабина — Джонсона или синдрома Ротора; 6—доброкачественный, рецидивирующий внутрипеченочный. холестаз; 7 — определенные типы послеоперационной желтухи. Эти и другие со­стояния обсуждаются в гл. 246 и 247.

В заключение следует сказать, что все формы гипербилирубинемии, связан­ной с прямым билирубином, обусловлены нарушением поступления билирубина в желчь. В большинстве случаев паренхиматозного заболевания печени отмечают широкий разброс изменений биохимических показателей функции печени. Однако в тех случаях, когда к основным определяемым изменениям функции печени относятся гипербилирубинемия, связанная с прямым билирубином, и умеренное или выраженное повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке, термин «обтурационная» или «холестатическая желтуха» может оказаться вполне под­ходящим. Часто для выявления причины холестаза бывает необходимо выпол­нить дополнительные методы, включая оперативное вмешательство ( гл. 243 и 245).

В положении больного лежа на спине основная часть печени определяется в области ниже правой реберной дуги. У некоторых здоровых лиц край печени можно пальпировать на расстоянии 1—2 см ниже края реберной дуги, и сам по себе пальпируемый край печени не обязательно свидетельствует о гепатомегалии. При оценке размеров печени во время физикального обследования, кроме воз­можности пальпировать ее край, следует принять во внимание еще два фактора: 1 — верхнюю границу притупления перкуторного звука и 2 — телосложение больного.

В норме верхний край притупления перкуторного звука определяется справа по срединно-ключичной линии на уровне V ребра, но у лиц с астеническим типом телосложения оно может определяться ниже. При глубоком вдохе край печени в норме опускается на 1—3 У лиц с гиперстеническим типом телосложения печень может занимать левую половину брюшной полости при высокорасполо­женном и непальпируемом нижнем крае; у лиц с гипостеническим типом тело­сложения и очень острым подгрудинным углом печень может занимать правую половину брюшной полости, а ее край может пальпироваться на расстоянии 6—8 см ниже края реберной дуги, правее середины прямой мышцы живота. Таким образом, пальпируемый край печени не обязательно указывает на гепатомегалию.

При определении посредством пальпации увеличения печени следует удосто­вериться в том, что пальпируется именно печень, а не какое-либо другое образо­вание, расположенное в правом верхнем квадранте живота (например, желч­ный пузырь, опухоль толстой кишки или каловые массы в ней). Увеличение печени часто подтверждают радиологическимн методами исследования, включая сцинтиграфию, компьютерную томографию и ультрасонографию.

Во многих случаях генерализованного увеличения печени ее левая доля паль­пируется в эпигастральной области между мечевидным отростком и пупком. Пе­чень следует пальпировать во время глубокого вдоха для того, чтобы определить, насколько чувствителен ее край, ровный он или неровный, плотный или мягкий, закругленный и утолщенный или заостренный. Край печени чувствителен и часто закруглен, если печень воспалена, что бывает при гепатите или остром застое в ней крови, например при сердечной .недостаточности. При недостаточности пра­вого предсердно-желудочкового клапана с помощью пальпации можно определить пульсацию печени. При раке печень может пальпироваться твердой, как камень, при циррозе она отличается очень плотной консистенцией. Больше всего печень увеличивается при раке (первичном или метастатическом), выраженной жиро­вой инфильтрации, застойной сердечной недостаточности, лимфогранулематозе и амилоидозе. Быстрое уменьшение размеров печени может произойти при умень­шении застойных явлений, мобилизации жира из печени или ее массивном не­крозе.

При постановке диагноза больному с гепатомегалией иногда может потре­боваться аускультация печени. В правом верхнем квадранте можно услышать (и ощутить при пальпации) шум трения; обычно он бывает обусловлен недавним взятием биоптата, опухолью или перигепатитом. При портальной гипертензии можно услышать глухой венозный шум между пупком и мечевидным отростком. Прослушиваемый над печенью артериальный глухой шум может указывать на опухоль, обычно гепатоцеллюлярную карциному.

Некоторые причины пальпируемости печени и гепатомегалии приведены в табл. 38-3.

Таблица 38-3. Причины пальпируемости печени и гепатомегалии

I. Пальпируемая печень в отсутствие гепатомегалии

Смещение правой половины диафрагмы книзу (например, при эмфиземе, астме)

Поддиафрагмальный процесс (например, абсцесс)

Аберрантная доля печени (доля Риделя)

Чрезмерно тонкие или расслабленные мышцы живота

Иногда пальпируется у здоровых лиц

II. Гепатомегалия

Застой крови в сосудах печени (например, при застойной сердечной недоста­точности, тромбозе печеночных вен)

Обструкция желчного протока (например, при поражении общего желчного протока, ведущем к развитию гепатомегалии и последующему билиарному циррозу печени) Инфильтративные процессы

Костный мозг и ретикулоэндотелиоциты Экстрамедуллярный гемопоэз Лейкоз Лимфома

Жир Жировая печень (например, вторичная вследствие воздействия алкоголя, при диабете или воздействии токсинов) Болезнь Гоше и некоторые другие липидозы

Гликоген (например, диабет, особенно после передозировки инсулина) Амилоид Железо (гемохроматоз и гемосидероз)

Гранулема (туберкулез, саркоидоз)

Воспалительные заболевания

Гепатит, обусловленный действием лекарственных средств или инфек­ционных агентов

Цирроз, за исключением поздних стадий, когда небольшого размера сморщенная печень может быть результатом длительного процесса рубцевания

Опухоли (первичная или метастатическая)

Кисты (поликистоз, врожденный фиброз)