ГЛАВА 336. БОЛЕЗНИ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ И ДРУГИЕ ГИПЕР-И ГИПОКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Джон Т. Поттс, младший (JohnТ. Potts, Jr.)

Гиперкальциемия

Проблема лечения больных с гиперкальциемией приобретает особое значение при от­сутствии симптомов заболевания. Число выявленных больных с бессимптомной гиперкаль­циемией за последние 20 лет возросло в несколько раз; гиперкальциемию обнаруживают обычно при скрининге в ходе ежегодной диспансеризации. Всегда ли нужно искать причи­ны гиперкальциемии в отсутствии ее симптомов? Каковы наиболее вероятные причины гиперкальциемии и каким образом их можно установить? Стоит ли продолжать наблюде­ние за больным с бессимптомной гиперкальциемией или лучше сразу использовать дей­ственные средства для ее ликвидации?

Нет сомнений в том, что в каждом случае подтвержденной гиперкальциемии следует пытаться выяснить ее причину. Хотя гиперпаратиреоз, частая причина бессимптомной ги­перкальциемии, представляет собой хроническое заболевание, проявления которого, если и возникают, то только через месяцы и годы, но гиперкальциемия может служить также ранним указанием на наличие злокачественной опухоли, второй из наиболее распростра­ненных причин этого состояния у взрослых лиц. В табл.336-1 причины гиперкальциемии объединены в пять групп по патогенетическим механизмам ее развития.

Прежде чем начать выяснять причины гиперкальциемии, важно убедиться, что она действительно имеет место, а не является погрешностью лабораторного определения. Ги­перкальциемия — хроническое состояние, и повторные определения уровня кальция в сы­воротке экономически оправданы. Эти исследования необязательно проводить натощак. Ложноположительные результаты получают обычно, если не учитывают возможность ге­моконцентрации при отборе проб. крови или повышения содержания белков, особенно альбумина, в сыворотке. Определение ионизированного кальция технически возможно, но, за исключением научно-исследовательских задач, оно не имеет преимуществ перед оп­ределением общего кальция.

На долю всех причин гиперкальциемии, кроме гиперпаратиреоза и злокачественных опухолей, приходится менее 10% случаев. Бессимптомная гиперкальциемия у взрослых лиц обычно связана с первичным гиперпаратиреозом, но иногда трудно разграничить пер­вичный гиперпаратиреоз и скрытую злокачественную опухоль. В большинстве случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, заболевание не остается скры­тым; обращаться к врачу больного заставляют именно симптомы злокачественного роста, а гиперкальциемия обнаруживается уже во время обследования. У больного со злокачес­твенными заболеваниями интервал между выявлением гиперкальциемии и смертью часто не достигает и 6 мес. Поэтому, если в отсутствие симптомов гиперкальциемия или какие-то ее проявления (такие как почечнокаменная болезнь) существуют более 1—2 лет, ее связь со злокачественным ростом можно исключить.

Гиперкальциемия, не связанная с гиперпаратиреозом или злокачественными опухо­лями, может быть следствием чрезмерного действия витамина D, повышенного по ряду причин кругооборота костной ткани или почечной недостаточности ( табл.336-1). Чув­ствительность и специфичность различных тестов, применяемых для дифференциальной диагностики, не слишком высоки. Радиоиммунологические определения паратиреоидно­го гормона и 1a,25-дигидроксивитамина D [1,25(ОН)₂D], активного метаболита витамина D, позволяют разграничить некоторые группы причин гиперкальциемии, например пер­вичный гиперпаратиреоз и злокачественный рост. Установить отдельные менее частые причины нередко помогает опрос в отношении диеты и приема витаминов и лекарствен­ных средств. Во всех случаях гиперкальциемии, кроме связанной со злокачественным ро­стом, обычно легко удается ее ликвидировать еще до начала этиологического лечения. Характер лечения зависит от тяжести гиперкальциемии и от природы сопутствующих сим­птомов.

Гиперкальциемия любого генеза может сопровождаться утомляемостью, депрессией, помутнением сознания, анорексией, тошнотой, запорами, обратимыми нарушениями фун­кции почечных канальцев, учащенным мочеиспусканием, электрокардиографическими сдвигами (укорочение интервала Q—Т)и у некоторых больных сердечными аритмиями. У разных больных связь между тяжестью гиперкальциемии и наличием или отсутствием симптомов выражена по-разному. Как правило, симптомы чаще возникают при уровне кальция, превышающем 11,5—12 мг/100 мл (115—120 мг/л), но иногда даже в таких случа­ях симптомы отсутствуют. При содержании кальция выше 13 мг/100 мл (130 мг/л) могут развиться почечная недостаточность и кальцификация почек, кожи, сосудов, легких, серд­ца и желудка, особенно если этот уровень кальция имеет место на фоне нормального или повышенного вследствие нарушения почечной функции содержания фосфата в крови. При тяжелой гиперкальциемии, к которой относят обычно уровни кальция 15 мг/100 мл (150 мг/л) и выше, требуются неотложные медицинские мероприятия. При концентрации каль­ция 15—18 мг/100 мл (150—180 мг/л) и выше может развиться кома и произойти остановка сердца.

Таблица 336-1.Классификация причин гиперкальциемии

Связанные с паратиреоидным гормоном

1.Первичный гиперпаратиреоз а) солитарные аденомы б) множественная эндокринная неоплазия

2.Литиевая терапия

3.Семейная гипокальцийурическая гипер­кальциемия

Связанные со злокачественным ростом

1.Солидная опухоль с метастазами (молоч­ная железа)

2.Солидная опухоль с гуморальным опо­средованием гиперкальциемии (легкое, почка)

3.Гематологические злокачественные про­цессы (множественная миелома, лимфо­ма, лейкоз)

Связанные с витамином D

1.Интоксикация витамином D

2.Повышение уровня 1,25(OH)₂D; саркои­доз и другие гранулематозные заболева­ния

3.Идиопатическая гиперкальциемия у де­тей

Связанные с высоким кругооборотом кост­ной ткани

1.Гипертиреоз

2.Иммобилизация

3.Прием тиазидов

4.Интоксикация витамином А

Связанные с почечной недостаточностью

1.Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз

2.Интоксикация алюминием

3.Молочно-щелочной синдром

Гиперкальциемия, связанная с паратиреоидным гормоном

Первичный гиперпаратиреоз. Естественное течение и распространен­ность.Первичный гиперпаратиреоз представляет собой генерализованное нарушение кальциевого, фосфатного и костного метаболизма, обусловленное повышенной секрецией паратиреоидного гормона. Избыточная концентрация гормона в крови обычно приводит к гиперкальциемии и гипофосфатемии. Клинические проявления различны, включая ре­цидивирующий нефролитиаз, пептические язвы, психические отклонения и, реже, чрезмер­ную резорбцию костной ткани. Однако при большей врачебной настороженности в отно­шении этого заболевания и более широком применении тестов многофазного скрининга диагноз первичного гиперпаратиреоза нередко удается установить у больных, не предъяв­ляющих жалоб и, кроме гиперкальциемии и повышенного уровня паратиреоидного гор­мона, практически не имеющих признаков заболевания. Если частота диагностирования первичного гиперпаратиреоза в ведущих клинических центрах отражает истинную рас­пространенность этой болезни, то она встречается чаще, чем полагали ранее. Действитель­но, первичный гиперпаратиреоз встречается, по-видимому, с частотой 1:1000 в год среди мужчин старше 60 лет и 2:1000 среди женщин того же возраста. Это превышает прежние оценки, которые составляли 1:10 000 в год и базировались на учете только тех больных, которые имели симптомы заболевания, такие как кальциевые камни в почках. Клиничес­кие проявления иногда очень незначительны, и болезнь может протекать доброкачествен­но много лет или всю жизнь. В редких случаях она проявляется остро, п у больного возни­кают тяжелые осложнения, такие как выраженная дегидратация и кома (так называемые гиперкальциемический паратиреоидный криз). Наиболее часто заболевание встречается среди взрослых людей; максимум частоты приходится на промежуток между третьим и пятым десятилетием жизни, но болезнь обнаруживали также у детей младшего возраста и пожилых лиц.

Этиология и патологические изменения.Солитарные адеиомы. Поражение одной околощитовидной железы встречается примерно у 85% (81% — аденома и 4% — рак), а гиперплазия всех желез — у 15% больных (обычно гиперплазия главных клеток). Аденомы редко локализуются в нескольких железах. Решение вопроса о поражении одной или всех желез помогает хирургу планировать операцию. Резекция оди­ночной аденомы приводит обычно к излечению больного.

Чаще всего аденомы локализуются в нижних околощитовидных железах, но у 6—10% больных локализация их необычная: в вилочковой и щитовидной железах, перикарде или за пищеводом. Обычно масса аденом 0,5—5 г, но они могут достигать и 10—25 г (в сред­нем масса околощитовидных желез в норме около 25 мг). Как при гиперплазии, так и в аденомах преобладают главные клетки. Иногда аденома окружена капсулой из слоя нор­мальной ткани. Гиперплазия главных клеток особенно часто встречается в семейных слу­чаях гиперпаратиреоза, а также в тех случаях, когда она представляет собой часть синдро­мов множественной эндокринной неоплазии ( гл.334). Иногда путствуют и клетки иного гистологического вида, например оксифильные. Подчас нелегко провести различие между гиперплазией и аденомой. При гиперплазии увеличение железы может быть настоль­ко асимметричным, что некоторые пораженные железы макроскопически выглядят нор­мальными. При гистологическом исследовании в таких случаях обнаруживают только глав­ные клетки и исчезновение жира, даже когда масса железы не увеличена. Поэтому микрос­копия биоптатов нескольких желез — существенный фактор правильной интерпретации хирургических находок. При наличии аденомы остальные железы нормальны и содержат все типы клеток в нормальном соотношении (а не только главные клетки) и нормальное количество жира.

Рак околощитовидных желез обычно протекает неагрессивно. Если в ходе первой опе­рации удалена вся пораженная железа без нарушения целости капсулы, больные обычно живут долго и рецидивы у них не развиваются. Даже рецидивирующий рак околощито­видных желез, как правило, растет медленно, распространяется только на структуры шеи, и хирургическое лечение в таких случаях может быть эффективным. Иногда рак околощи­товидных желез течет более агрессивно, и уже при первой операции обнаруживаются от­даленные метастазы (в легкие, печень и кости). Вначале бывает трудно решить, является ли первичная опухоль раком; инвазивному росту могут предшествовать увеличение числа фигур митоза и усиленный фиброз стромы железы. Гиперпаратиреоз вследствие рака око­лощитовидных желез не всегда отличим от других форм первичного гиперпаратиреоза. Однако заподозрить диагноз можно по степени повышения уровня кальция. При раке его содержание часто достигает 14—15 мг/100 мл (140—150 мг/л).

Множественная эндокринная неоплазия. Гиперпаратиреоз может быть семейным и в отсутствие других эндокринологических нарушений. Чаще, однако, врожденный гиперпаратиреоз —это часть полигландулярной эндокринологии ( гл.334). Существует несколько синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН). Забо­левание I типа (МЭН I, синдром Вернера) включает гиперпаратиреоз, опухоли гипофиза и островковых клеток поджелудочной железы, часто сопровождающиеся появлением пепти­ческих язв и повышением желудочной секреции (синдром Золлингера —Эллисона). Забо­левание II типа (МЭН II) включает гиперпаратиреоз, феохромоцитому и медуллярный рак щитовидной железы. Характер наследования аутосомно-доминантный. Опухоли щитовид­ной железы и мозгового слоя надпочечников отсутствуют у больных с МЭН I, а опухоли поджелудочной железы и гипофиза — у больных с МЭН II. Поскольку опухоли различных органов эндокринной системы могут развиваться с большими временными интервалами, в семьях с синдромами МЭН следует настойчиво и повторно искать признаки гиперпара­тиреоза и сопутствующих эндокринных нарушений.

Признаки и симптомы.У 50%) больных или более с гиперпаратиреозом забо­левание протекает бессимптомно. Такие больные либо находятся под наблюдением, либо их оперируют с целью ликвидировать патологическое состояние. Специфические призна­ки и симптомы гиперпаратиреоза проявляются главным образом со стороны почек и ске­лета. До 1970г. у 60—70%о больных находили патологию почек, обусловленную либо от­ложением кальция в почечной паренхиме, либо рецидивирующим нефролитиазом. С ро­стом выявления бессимптомных случаев частота почечных осложнений уменьшилась.

Почечные камни обычно состоят из оксалата или из фосфата кальция. Повторное кам­необразование или формирование крупных камней может приводить к обструкции моче­выводящих путей и инфекции и нарушать функцию почек. Нефрокальциноз также снижа­ет почечную функцию и вызывает задержку фосфата. Сочетание нефролитиаза и нефро­кальциноза у одного и того же больного наблюдается редко.

Для гиперпаратиреоза характерно своеобразное поражение костей — кистозно-фиб­розный остеит. Несколько десятилетий назад частота кистозно-фиброзного остеита среди больных с гиперпаратиреозом оценивалась в 10—25%о или больше. Гистологически это поражение характеризуется уменьшением числа трабекул, скоплением гигантских много­ядерных остеокластов на рубчатых участках костной поверхности (лакуны Хаушипа) и замещением нормальных элементов кости и костного мозга фиброзной тканью. К другим костным изменениям относятся резорбция утолщений пальцевых фаланг и изменение очер­таний костей пальцев на рентгенограмме (субпериостальная резорбция). Менее специфич­ная утрата твердой зубной пластинки. На черепе могут быть видны мелкие «дырчатые» повреждения, придающие ему вид «соли с перцем».

В настоящее время кистозно-фиброзный остеит встречается редко даже в случаях дли­тельного протекания болезни. Уменьшение частоты этого осложнения остается необъяс­ненным. Однако другие проявления костной патологии встречаются часто. При гистомор­фометрическом анализе биоптатов кости обнаруживают нарушение ее кругооборота у боль­шинства больных даже в отсутствие признаков прогрессирующего уменьшения костной массы. В таких случаях скорости разрушения и образования кости могут быть повышены в равной степени. У многих больных, однако, не имеющих симптомов костной патологии или кистозно-фиброзного остеита, эти скорости неравны, и прогрессирующая потеря ми­неральной массы кости вызывает остеопению, требующую хирургического вмешательст­ва. Не существует патогномоничных критериев, которые позволяли бы отличить остеопе­нию, наверняка связанную с патологией околощитовидных желез, от остеопороза «высо­кого кругооборота», который встречается у лиц без гиперпаратиреоза.

В настоящее время разработаны более совершенные методики определения минераль­ной плотности кости. Компьютерная томография позвоночника позволяет получать вос­производимые количественные данные о плотности позвонков (с ошибкой всего в несколько процентов). Подобно этому при определении плотности кортикальных костей в конечнос­тях надежные количественные данные позволяет получить фотонная денситометрия; плот­ность костей позвоночника можно измерять также с помощью фотометрии-двойного пуч­ка. При серийных измерениях эти методики позволяют выявлять остеопению достаточно рано. Некоторым больным из-за прогрессирующей потери костной массы рекомендуют операцию, исходя из предложения, что остеопения зависит от содержания паратиреоидно­го гормона и поэтому исчезнет после излечения гиперпаратиреоза. С другой стороны, у ряда больных, наблюдавшихся в течение нескольких лет, не было никаких признаков умень­шения костной массы. Таким образом, костная патология при первичном гиперпаратире­озе достаточно разнообразна.

Третье по частоте встречаемости место после симптомов со стороны скелета и мочепо­лового тракта при гиперпаратиреозе занимает патология центральной нервной системы, периферических нервов, мышц, желудочно-кишечного тракта и суставов. Знание призна­ков и симптомов далеко зашедшего заболевания помогает его диагностике. У больных с концентрацией кальция в сыворотке выше 12 мл/100 мл (120 мг/л) чаще всего нарушены функции центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта; еще более тяже­лая гиперкальциемия может проявляться дегидратацией. Трудно понять, почему у одних больных с гиперпаратиреозом симптомы отсутствуют, тогда как у других при той же тя­жести биохимических сдвигов развивается явная клиническая картина заболевания.

Симптомы со стороны центральной нервной системы варьируют от легких наруше­ний до тяжелых психических расстройств, заторможенности или комы. В некоторых слу­чаях обилие неопределенных жалоб можно принять за проявление психоневроза. Однако следует подчеркнуть, что легкая депрессия, которая часто имеет место и без гиперпаратирео­за,— недостаточное основание для хирургической операции на околощитовидных железах.

Нервно-мышечные проявления включают слабость проксимальной мускулатуры, быс­трую утомляемость и атрофию мышц. Электромиограмма нарушена, а атрофия мышеч­ных волокон протекает без симптомов миопатии. Клинические проявления могут быть столь явными, что наводят на мысль о первичном поражении нервно-мышечного аппарата. От­личительная особенность — полная регрессия этих симптомов после хирургической лик­видации гиперпаратиреоза.

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта иногда выражены неотчетливо и включают неопределенные жалобы на боли в животе, нарушения функции желудка и под­желудочной железы. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются чаще, чем среди об­щей популяции. У больных с гиперпаратиреозом, который является частьюМЭН I, дуоде­нальные язвы связаны с сопутствующими опухолями поджелудочной железы, секретиру­ющими избыточные количества гастрина (синдром Золлингера—Эллисона).При гипер­паратиреозе наблюдается и панкреатит, но его частота и механизмы развития остаются невыясненными.

Хондрокальциноз и псевдоподагра при гиперпаратиреозе встречаются достаточно часто, чтобы оправдать их поиски. Иногда псевдоподагра служит первым проявлением заболевания.

Диагностика.Диагноз устанавливают прежде всего по клиническим признакам заболевания. Иммунологическое определение паратиреоидного гормона (ПТГ) несомнен­но, имеет диагностическое значение, но трактовка результатов таких определений затруд­нена. В характерных случаях уровень иммунореактивного ПТГ (иПТГ) явно повышен или неадекватно высок для данной степени гиперкальциемии (336-1). Так как гиперкаль­циемия может быть проявлением злокачественных опухолей или других серьезных заболе­ваний, даже в бессимптомных случаях необходимы тщательные поиски ее возможных при­чин, включая и гиперпаратиреоз. Если после такого обследования заподозрен диагноз ги­перпаратиреоза, то некоторое время следует наблюдать больного, а не сразу рекомендо­вать операцию.

Гиперкальциемия, будь то постоянная или периодическая, —наиболее частое прояв­ление болезни. Нужно с очень большой осторожностью относиться к эксплоративной опе­рации в отсутствие гиперкальциемии. Так называемый нормокальциемический гиперпа­ратиреоз, т. е. случаи хирургически доказанного гиперпаратиреоза с нормальной концен­трацией кальция в крови, но повышенным уровнем иПТГ, если нет почечной недостаточ­ности или поражений желудочно-кишечного тракта, встречается очень редко. Если у боль­ного имеется состояние, препятствующее кальцийповышающему действию ПТГ, напри­мер хроническая почечная недостаточность, тяжелое нарушение всасывания или дефицит витамина D, то отсутствие гиперкальциемии не может служить аргументом против истин­ного гиперпаратиреоза. Однако в случаях рецидивирующего нефролитиаза при подозре­нии на гиперпаратиреоз из-за повышенного уровня иПТГ при нормальном содержании кальция в сыворотке точный диагноз затруднен. У таких больных возможен истинный нормокальциемический гиперпаратиреоз. В тех случаях, когда состояние больного требу­ет быстрого и определенного диагноза, целесообразно определить содержание кальция в крови после еды (гиперкальциемию после еды обнаруживают у некоторых больных в от­сутствие гиперкальциемии натощак) или провести провокационный тест с бензотиадиазидами ( ниже).

При гиперпаратиреозе часто наблюдается гиперкальциурия. Однако на самом деле ПТГ снижает клиренс кальция, и его суточная экскреция с мочой оказывается ниже, чем у больных с той же степенью гиперкальциемии, но вызванной другими причинами.

Уровень фосфата в сыворотке обычно снижен, но может быть и нормальным особен­но при развитии почечной недостаточности. Гипофосфатемия — менее значимый диаг­ностический критерий, чем гиперкальциемия, по двум причинам. Во-первых, уровень фос­фата зависит от его содержания в пище, суточных колебаний и других факторов; поэтому для получения надежных данных пробы крови нужно брать утром и натощак. Во-вторых, низкое содержание фосфата в сыворотке может иметь место у больных с тяжелой гиперкальциемией любого генеза.

Другие электролитные нарушения недостаточно специфичны и не имеют диагности­ческого значения. Содержание магния в сыворотке имеет тенденцию к снижению, уровень хлорида и цитрата часто повышен, а бикарбоната снижен. Сочетание повышенной кон­центрации хлорида с низким уровнем фосфата (что отражает соответственно ацидоз и по­терю фосфата с мочой) может быть диагностическим признаком.

При значительных костных поражениях в крови возрастает содержание щелочной фосфатазы (костного происхождения), а в моче — гидроксипролина. Поражение почек может проявляться снижением их способности концентрировать мочу, специфическими канальцевыми нарушениями (такими как канальцевый ацидоз) или явной почечной недо­статочностью с азотемией.

336-1. Зависимость между содержанием кальция в крови и уровнем иПТГ у здоровых лиц (а) и больных с вторичным гиперпаратиреозом (б).

Представлена модель вторичного гиперпаратиреоза, связанного с увеличением массы паратиреоид­ной ткани. Жирной линией показан нормальный характер секреции, а более тонкой — усиленная сек­реция (более крутой наклон), типичная для вторичного гиперпаратиреоза (секреция представлена в виде зависимости концентрации ПТГ от уровня кальция в крови). При повышении или снижении уров­ня кальция с помощью инфузии кальциевых растворов или ЭДТА и многократных определениях со­держания ПТГ и кальция видно, что секреция гормона у здоровых и больных людей в какой-то период остается стабильной, несмотря на высокий уровень кальция в крови (неподавляемая секреция), причем при гиперпаратиреозе она выше. Повышение кальция в крови с низкого (8 мг%, помечено звездочкой) до более высокого уровня (9 мг%, помечено точкой) приводит к снижению содержания ПТГ как у здо­ровых лиц, ток и у больных с гиперпаратиреозом. Однако истинный регресс вторичного гиперпарати­реоза при адекватной терапии доказывается лишь возвратом усиленной реакции к норме.

Для дифференциации гиперкальциемии, связанной с гиперпаратиреозом, от повыше­ния уровня кальция вследствие саркоидоза, множественной миеломы, интоксикации вита­мином Dи некоторых злокачественных процессов с метастазами в кости целесообразно оценивать реакцию кальция сыворотки на введение глюкокортикоидов. При таких состо­яниях введение гидрокортизона в дозе 100 мг в сутки (или эквивалентной дозы преднизо­на) в течение 10 дней часто приводит к снижению уровня кальция в сыворотке, тогда как для гиперпаратиреоза это нехарактерно. Данная проба иногда дает ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Эффект глюкокортикоидов при гиперкальциемичес­ких состояниях может объясняться антагонизмом между этими гормонами и витамином D (в случае интоксикации витамином D и саркоидоза) и супрессивным влиянием глюкокор­тикоидов на опухолевый рост (при некоторых формах злокачественного процесса).

Тесты на функцию околощитовидных желез основаны на влиянии паратиреоидного гормона на почечный метаболизм фосфата. ПТГ снижает канальцевую реабсорбцию фос­фата. Стандартными методиками определяют клиренс фосфата за 1—2-часовой период. В норме он составляет 10,8±2,7 мл/мин. При гиперпаратиреозе он может возрастать на 50% и выше. У здоровых лиц канальцевая реабсорбция фосфата превышает 85%, а при гиперпаратиреозе она может падать до 50—60%.

Диагностическую ценность имеет определение нефрогенного циклического АМФ. Для этого нужно по часам собирать пробы мочи и определять содержание циклического АМФ в плазме и моче. Однако применяемость теста ограничивают не только технические труд­ности, но.и недостаточная специфичность. Так, например, у больных с гуморальной ги­перкальциемией опухолевого генеза уровень нефрогенного циклического АМФ могут до­стигать границ, характерных для первичного гиперпаратиреоза. По другим данным, уро­вень нефрогенного циклического АМФ плохо коррелирует с наличием или отсутствием гиперкальциемии и у некоторых онкологических больных может быть повышен независи­мо от наличия метастазов в кости и гиперкальциемии.

Лечение.Консервативное лечение. Консервативное лечение при гипер­паратиреозе имеет два аспекта. При тяжелой и симптоматической гиперкальциемии уро­вень кальция необходимо снизить (применяемые мероприятия описаны ниже в общем раз­деле, посвященном консервативному лечению при гиперкальциемии любого генеза). У боль­шинства больных с гиперпаратиреозом гиперкальциемия протекает бессимптомно, и ее, как правило, нетрудно устранить. Уже простой гидратации должно быть достаточно, что­бы концентрация кальция упала ниже 11,5 мг/100 мл (115 мг/л). Ранее имелись некоторые разногласия по вопросу о целесообразности хронического лечения при гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреозом, пероральным приемом фосфата. Хотя у большинства больных фосфат снижает концентрацию кальция, это сопровождается повышением уров­ня иПТГ в крови. Обусловливает ли повышенный уровень ПТГ в этих случаях какие-либо повреждения органов, неясно. Систематические попытки оценить эффекты специфическо­го консервативного лечения при гиперкальциемии не предпринимались.

Обычно же перед врачом возникает вопрос о необходимости хирургического вмеша­тельства у конкретного больного. Если этот вопрос решается отрицательно, то больного просто наблюдают, не применяя специфического лечения, но периодически проверяют у него состояние костной системы и почек, чтобы убедиться в отсутствии их скрытых пов­реждений. При появлении сопутствующих признаков или симптомов можно рекомендо­вать хирургическую операцию.

В ряде центров изучали естественное течение заболевания, однако крупных рандоми­зированных проспективных исследований в клинике не проводили. Наблюдали несколько сот больных, чтобы решить, следует ли прибегать к операции и опасно ли ограничиваться простым наблюдением. Главные опасения были связаны с возможностью прогрессирую­щего снижения плотности костей, что особенно важно для женщин, у которых и без гипер­паратиреоза наблюдается возрастная и зависимая от эстрогенов потеря костной массы. Опасность заключается в том, что у таких больных даже в отсутствие симптомов избыток ПТГ мог бы обусловливать некоторую степень остеопении, ускоряющую появление сим­птоматического остеопороза. В этом отношении нельзя сделать никакого вывода, кроме того, что у части больных, у которых неинвазивными методами определяли плотность кос­тей, не было признаков значительной потери костной массы. Однако у других больных обнаруживали прогрессирующую ее потерю. Разрушающая способность имеющихся не­инвазивных методик определения плотности костей составляет 1—2%, и, если прогресси­рующая остеопения становится значительной (например, потеря 10% массы скелета), боль­шинство врачей рекомендуют операцию для предотвращения дальнейшей потери костной массы. Такие решения достаточно произвольны, поскольку потеря костной массы, особен­но у пожилых лиц, может и не быть связанной с гиперпаратиреозом и восстановление эупаратиреоза у больного может не остановить ее. Нет никаких гарантий, что паратиреоидэктомия остановит прогрессирующую остеопению, но нет уверенности и в том, что, за ис­ключением разве что очень пожилых больных, сохранение гиперпаратиреоза не увеличит ка ускорения костной патологии.

Нет показателей, которые помогали бы предвидеть, будет ли прогрессировать остео­пения или масса костной ткани останется стабильной. Поэтому, если больной отказывает­ся от немедленной операции, необходимо систематически с интервалами в 6—12 мес опре­делять у него массу костной ткани. Функция почек в отсутствие камней и инфекции обыч­но сохраняется.

Нельзя дать единых рекомендаций в отношении консервативного (нехирургического) ведения больных с гиперпаратиреозом. Решения нужно принимать с учетом возраста боль­ного, а также социальных и психологических факторов. Большинство врачей склонны опе­рировать больных молодого возраста, чтобы избежать необходимости пожизненного на­блюдения, требующего времени и средств, и особенно потому, что хирургическое лечение обычно оказывается успешным и не сопряжено со значительным ком смертности или инвалидности. Больных в возрасте старше 50 лет, если это совпадает с желанием больного и потеря костной ткани не прогрессирует, можно вести консервативно. Любому больному с доказанной прогрессирующей остеопенией и другими симптомами заболеваниях или в тех случаях, когда неудобства длительного наблюдения перевешивают для больного страх перед хирургом, следует рекомендовать операцию.

Хирургическое лечение. Осмотр околощитовидных желез должен выполнять только опытный хирург с помощью опытного патолога. Некоторые клинические особен­ности помогают предвидеть характер патологии. Например, в семейных случаях с боль­шей вероятностью встречаются множественные аномалии околощитовидных желез. Одна­ко окончательное решение относительно объема операции принимается только в ее про­цессе. Непосредственно во время операции необходимо гистологически исследовать замо­роженные сколы удаленной ткани. Обычная процедура, рекомендуемая в клинике автора, заключается в следующем: при обнаружении пораженной железы ее удаляют и, кроме того, осматривают по крайней мере еще одну. Если вторая железа имеет нормальные размеры и нормальна гистологически (замороженные сколы), считают, что гиперпаратиреоз обус­ловлен одиночной аденомой, и обследование прекращают. Некоторые хирурги полагают, что, как правило, поражается несколько желез и необходимо проводить субтотальную па­ратиреоидэктомию. Опасность первого подхода — отсутствие эффекта операции или ран­ний рецидив; опасность второго — гипопаратиреоз. Мы считаем, что удаление одной же­лезы в большинстве случаев обеспечивает длительную ремиссию.

Гиперплазия ставит перед хирургическим лечением еще более трудные вопросы. Если диагноз гиперплазии подтвержден, необходимо обследовать все околощитовидные желе­зы. Как правило, рекомендуют полностью удалять три железы и частично резецировать четвертую. Следует уделять особое внимание сохранению достаточного кровоснабжения оставшейся железы. Некоторые хирурги пересаживают часть удаленной и измельченной ткани в мышцы предплечья, чтобы исключить последствия поздней недостаточности пи­тания оставшейся в области шеи паратиреоидной ткани. Если обнаруживается рак около­щитовидных желез, следует производить широкую резекцию тканей. Необходимо тщатель­но оберегать целость капсулы, чтобы не вызвать локальной диссеминации опухоли.

При отсутствии патологии в железах, располагающихся на обычном месте, необходи­мо продолжить обследование шейных тканей. Документированы случаи существования пяти или шести околощитовидных желез, а также необычной локализации аденом. Пред­ложены разнообразные методы предоперационной локализации аномальной паратирео­идной ткани. Раньше использовали либо селективную внутриартериальную ангиографию, либо селективную катетеризацию тиреоидного венозного сплетения и прилегающих об­ластей с радиоиммунологическим определением уровня ПТГ в полученных пробах крови. Нередко такие методы приносили успех, но это случалось реже, чем в тех случаях, когда опытный хирург уже при первой операции мог обнаружить измененную ткань, и поэтому не оправдывало тяжести и осложнений соответствующих манипуляций. Затем были пред­ложены неинвазивные методы, особенно ультразвуковое исследование, компьютерная томография шеи и средостения, дифференциальное сканирование с одновременным введени­ем радиоактивного таллия и технеция, а также внутриартериальная цифровая ангиография. Все эти методы, за возможным исключением ультразвукового исследования, нужно использовать только в тех случаях, когда первое обследование околощитовидных желез оказывается безуспешным.

По имеющимся данным, ультразвуковое исследование позволяет обнаружить изменен­ную паратиреоидную ткань в 60—70% случаев, но оно наиболее эффективно, когда пато­логический процесс локализуется вблизи щитовидной железы, и менее надежно при его локализации в переднем средостении. Эта методика может помочь хирургу даже при пер­вой операции, направляя скальпель на ту сторону шеи, где расположена измененная желе­за. Компьютерная томография столь же эффективна и превосходит ультразвуковое иссле­дование применительно к изменениям в переднем средостении. Однако в этом случае воз­можны ложноположительные результаты. Перед повторным обследованием околощито­видных желез компьютерную томографию иногда сочетают с пункционной биопсией и радиоиммунологическим определением ПТГ в аспирированной тканевой жидкости. Вы­читание изображения щитовидной железы, полученного с помощью технеция, из изобра­жения и щитовидной, и околощитовидной желез, полученного с помощью радиоактивно­го таллия, давало возможность локализовать процесс примерно у 50% больных, которым предстояла повторная операция.

Следует сделать ряд обобщений. Уже при первой операции можно обнаружить и уда­лить одиночную измененную околощитовидную железу, причем успех зависит от опыт­ности хирурга (более 90% в руках опытного хирурга). Методики предоперационной лока­лизации следовало бы использовать лишь в случаях неудачи первой операции. При пока­заниях к повторной операции ультразвуковое исследование, компьютерную томографию и сканирование с таллием-технецием целесообразно, по-видимому, сочетать с селективной пальцевой ангиографией в клинических центрах, специализирующихся на этих методи­ках. В одном из таких центров накоплен опыт по ангиографическому удалению медиасти­нальных аденом, причем сообщалось о долговременном излечении путем селективной эм­болизации или медленного введения избытка контрастного вещества в окончание арте­рий, питающих опухоль околощитовидной железы. Такие подходы в сочетании с непре­рывным определением в ходе процедуры уровня циклического АМФ в моче как маркера успешности воздействия могут дополнять способы лечения больных, у которых первая операция была неудачной.

После успешной операции уровень кальция в сыворотке снижается уже в первые 24 ч. Обычно в течение 2—3 дней, пока оставшиеся околощитовидные железы не восстановят свою активность, он находится на нижней границе нормы. При наличии кистозного осте­ита или повреждений нормальных околощитовидных желез при операции возможна тя­желая послеоперационная гипокальциемия.

Как правило, больные с хорошей функцией почек и желудочно-кишечного тракта, у которых отсутствуют симптомы поражения костей и значительный дефицит минерально­го вещества кости, почти не испытывают последствий послеоперационной гипокальцие­мии. Степень последней зависит от характера операции. Если произведена биопсия всех желез, гипокальциемия может быть более длительной и вызывать преходящие симптомы. Симптомы гипокальциемии с большей вероятностью возникают после повторного хирур­гического вмешательства, когда при неудачной первой операции могла быть удалена здо­ровая паратиреоидная ткань и когда в попытках найти пропущенную аденому пальпа­цию и/или биопсию оставшихся нормальных желез проводят достаточно грубо. У боль­ных с гиперпаратиреозом всасывание кальция в кишечнике усилено, так как вследствие избытка паратиреоидного гормона у них повышен уровень 1,25 (OH)₂D. После успешной операции, проявляющейся гипокальциемией, больных можно перевести на обогащенную кальцием диету или назначить им кальциевые добавки. Несмотря на наличие легкой гипо­кальциемии, большинство больных не нуждаются в парентеральной терапии и не предъяв­ляют серьезных жалоб. Если уровень кальция падает ниже 8 мг/100 мл (80 мг/л), особенно на фоне повышения содержания фосфата, следует думать о возможности более тяжелого гипопаратиреоза. Нужно проверять также уровень магния, поскольку гипомагниемия на­рушает секрецию ПТГ и вызывает относительный гипопаратиреоз. При появлении сим­птомов гипокальциемии, таких как общее тревожное состояние и положительные симпто­мы Хвостека и Труссо на фоне стабильной концентрации кальция ниже 8 мг/100 мл (80 мг/л), целесообразно прибегнуть к парентеральному введению небольших количеств кальция. Для парентеральной терапии используют растворы глюконата или хлорида кальция в кон­центрации 1 мг/мл 5% раствора декстрозы в воде. Скорость и длительность внутривенной терапии определяются тяжестью симптоматики и изменением уровня кальция в сыворот­ке. Для ликвидации симптомов обычно достаточна скорость инфузии 0,5—2 мг/кг в 1 ч или 30—100 мл/ч раствора с концентрацией 1 мг/мл. Парентеральная терапия нужна, как правило, лишь несколько дней. Если симптомы нарастают или если необходимость в па­рентеральном введении кальция сохраняется дольше 2—3 дней, следует начать замести­тельную терапию витамином Dи/или назначить кальций перорально в дозе 2—4 г в день ( раздел, посвященный лечению гипокальциемии). Лучше использовать кальцитриол (в дозах 0,5—1 мкг в день), так как он быстрее начинает и быстрее прекращает действовать, чем сам витамин D ( ниже). Острое повышение уровня кальция в крови на фоне приема витамина D в течение нескольких месяцев указывает на нормализацию функции околощи­товидных желез.

Послеоперационное течение может осложняться и магниевой недостаточностью. Пос­ледняя нарушает секрецию ПТГ, и поэтому гипомагниемию необходимо ликвидировать, когда бы она ни обнаруживалась. При пероральном применении эффективен хлорид маг­ния, но это соединение не везде есть. Поэтому обычно применяют парентеральную тера­пию. Во внеклеточной жидкости путствует лишь часть общего количества магния, со­держащегося в организме, но недостаточность последнего проявляется гипомагниемией. Поскольку в концентрациях ниже 4 мэкв/л магний не оказывает угнетающего действия на функции центральной и периферической нервной системы (в норме уровень магния со­ставляет 1,5—2 мэкв/л), парентеральное его введение можно осуществлять быстро. В слу­чаях тяжелой гипомагниемии общая доза магния может достигать 1—2 мэкв/кг массы тела, однако часто достаточно всего 25—30 мэкв. Магний вводят либо внутривенно в течение 8—12 ч, либо дробными дозами внутримышечно (сульфат магния, фармакопея США).

Литиевая терапия.Литий, применяемый в обычных дозах в течение долгого времени для лечения при циклотимии и других психических заболеваниях, примерно у 10% боль­ных вызывает гиперкальциемию. По-видимому, этот эффект опосредован околощитовид­ными железами. В некоторых случаях доказано повышение уровня ПТГ; сообщений о со­держании метаболитов витамина D и циклического АМФ в моче нет. Гиперкальциемия возникает в результате длительной непрерывной литиевой терапии. Она исчезает при от­мене и появляется при возобновлении приема лития, однако при обследовании больных находят аденому околощитовидной железы. В имеющихся публикациях гистологическая картина непораженных околощитовидных желез не описана.

Частота возникновения гиперкальциемии достаточно высока, чтобы не считать эту связь случайной; причинно-следственные отношения подтверждаются зависимостью ги­перкальциемии от непрерывности литиевой терапии, но наличие гиперкальциемии не кор­релирует с содержанием лития в плазме. Длительных катамнестических наблюдений не проводили; большинство больных постоянно получают литий по поводу психических за­болеваний. Независимо от введения лития при лечении этих больных следует, вероятно, руководствоваться принципами терапии бессимптомной гиперкальциемии. При появле­нии жалоб или неблагоприятных признаков, таких как прогрессирующая деминерализа­ция костей или почечнокаменная болезнь, может возникнуть необходимость в удалении аномальной паратиреоидной ткани, чтобы сохранить возможность продолжения литие­вой терапии.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия.Семейная гипокальциурическая ги­перкальциемия (СГГ, семейная доброкачественная гиперкальциемия) передается по наслед­ству как аутосомно-доминантный признак. Эту болезнь важно знать, так как у больных часто выявляют бессимптомную гиперкальциемию, а хирургическое вмешательство на околощитовидных железах им ни в коем случае не показано, поскольку не приводит к из­лечению. Поэтому необходимо отличать таких больных от лиц с первичным гиперпарати­реозом.

Патофизиология этого состояния неясна, и не существует какого-либо одного биохи­мического маркера, позволяющего разграничить СГГ и первичный гиперпаратиреоз. Тем не менее сочетание признаков позволяет это сделать. Для больных с СГГ характерно не­сколько признаков и симптомов. В отличие от синдромов МЭН при СГГ других эндок­ринных нарушений нет. Гиперкальциемия может появляться уже в первые 10 лет жизни, тогда как при синдроме МЭН она редко встречается у детей до 10-летнего возраста. При СГГ содержание ИПТГ может быть повышено, но оно обычно ниже, чем при первичном гиперпаратиреозе. Реабсорбция кальция в почках усилена. У большинства больных с пер­вичным гиперпаратиреозом она не достигает 99%, ayбольшинства больных с СГГ превы­шает эту цифру. Содержание магния в сыворотке при СГГ выше, чем при первичном ги­перпаратиреозе.

Большинство больных выявляют в ходе семейного скрининга после того, как у одного из членов данной семьи установлен диагноз. К сожалению первого больного часто под­вергают операции, которая не приводит к ликвидации гиперкальциемии. При операции обнаруживают умеренную гиперплазию всех околощитовидных желез. Ни в одном из слу­чаев после операции гиперкальциемия не была устранена, если только у больного ошибочно не удаляли все околощитовидные железы, обрекая его на гипопаратиреоз, что является самым нежелательным результатом. Высокая реабсорбция кальция в почках и быстрый рецидив гиперсекреции паратиреоидного гормона (если осталась хоть какая-то ткань око­лощитовидных желез) происходят на фоне сдвига отношения между концентрациями внек­леточного и внутриклеточного кальция или нарушения сенсорных механизмов в клеточ­ных мембранах эпителия околощитовидных желез и почечных канальцев. Характер этого нарушения и способы долговременной терапии больных остаются неясными. Учитывая отсутствие симптомов, ни в коем случае нельзя рекомендовать операцию; не следует также прибегать к снижению уровня кальция консервативными способами.

Гиперкальциемия, связанная со злокачественным ростом

Клинические синдромы и механизмы гиперкальциемии.Гиперкальциемия, обусловлен­ная злокачественной опухолью, встречается часто (до 10—15% случаев при опухолях неко­торого типа, например, раке легкого), нередко оказывается тяжелой и трудно поддающей­ся коррекции и подчас почти неотличима от гиперкальциемии, вызванной первичным ги­перпаратиреозом. Эту гиперкальциемию традиционно относят на счет местной инвазии и деструкции костной ткани клетками опухоли или, реже, на счет выработки такими клетка­ми гуморальных медиаторов гиперкальциемии.

Хотя часто наличие опухоли не вызывает сомнений, иногда гиперкальциемия сопро­вождает и скрытую опухоль. В таких случаях следует стремиться к быстрому установле­нию диагноза и началу специфического лечения, чтобы защитить больного от осложнений имеющейся злокачественной опухоли.

Псевдогиперпаратиреоз. Для обозначения синдрома гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями, особенно легких и почек, при которых метаста­зы в кости минимальны или вообще отсутствуют, используют термин «гуморальная опу­холевая гиперкальциемия». Клиническая картина напоминает таковую при первичном ги­перпаратиреозе (гипофосфатемия, сопровождающаяся гиперкальциемией), но экстирпа­ция или резекция опухоли приводит к исчезновению гиперкальциемии. Вначале предпола­гали, что причиной гиперкальциемии служит эктопическая продукция опухолью ПТГ или сходного с ним соединения, но механизмы заболевания оказались более сложными, чем простая эктопическая продукция ПТГ злокачественной тканью.

Исследования с помощью множества диагностических методик, изучение обмена ми­неральных ионов в сыворотке крови и моче, определение содержания гормонов и оценка экскреции циклического АМФ несколько прояснили вопрос. В большинстве случаев ги­перкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, уровень иПТГ не повышен, хотя, по данным большинства лабораторий, его все же удается определить. Если бы меди­атором был ПТГ, эктопически продуцируемый опухолевой тканью, то следовало бы ожи­дать повышения уровня иПТГ, если только опухоль не секретирует измененные формы гормона. С другой стороны, если бы функция околощитовидных желез была нормальной, а причиной гиперкальциемии служили гуморальные факторы, не имеющие отношения к паратиреоидному гормону, то уровень иПТГ в крови был бы настолько низким, что не поддавался определению. Наличие же, хотя и сниженного, но определимого количества иПТГ может означать ложноположительный результат анализа или путствие в крови измененных форм гормона.

У многих больных с гиперкальциемией и злокачественной опухолью, относимых, как правило, к группе псевдогиперпаратиреоза, экскреция не4)рогенного циклического АМФ с мочой повышена, наблюдаются гипофосфатемия и ускоренный клиренс фосфата с мо­чой, т. е. имеются признаки действия гуморального агента, имитирующего эффект ПТГ. С другой стороны, у тех же больных, по данным многочисленных иммунологических ана­лизов, уровень иПТГ едва определим, почечный клиренс кальция повышен, а не снижен, а содержание 1,25 (OH)₂Dснижено или нормально, что указывает на роль гуморальных фак­торов, отличных от ПТГ.

Значение костных метастазов в генезе опухолевой гиперкальциемии подверглось пе­реоценке. Для прогнозирования гиперкальциемии важнее оказался гистологический ха­рактер опухоли, чем степень ее метастазирования в кости. Мелкоклеточный рак (овсяно­клеточный) и аденокарцинома легких, хотя и наиболее часто среди легочных опухолей метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию. Напротив, почти у 10% больных с чешуйчатоклеточным раком легких развивается гиперкальциемия. Гистологи­ческие исследования костей больных с чешуйчатоклеточным или плоскоклеточным ра­ком легких обнаруживают реконструкцию костной ткани (включая изменения активности остеокластов и остеобластов) не только в участках, инвазированных опухолью, но и в от­даленных местах. С другой стороны, при мелкоклеточном (овсяноклеточном) раке, не­смотря на обширные метастазы в кости, обнаруживаются лишь минимальные признаки активации метаболизма костной ткани.

Совокупность данных свидетельствует о том, что гиперкальциемия в данном случае обусловлена не ПТГ, а другими факторами, которые продуцируются опухолями только некоторых типов. Предполагают наличие двух механизмов гиперкальциемии. Некоторые солидные опухоли, сопровождающиеся гиперкальциемией, особенно чешуйчатоклеточ­ные опухоли и опухоли почек, продуцируют клеточные ростовые факторы, которые, по-видимому, усиливают резорбцию кости и опосредуют гиперкальциемию, действуя на всю костную систему системно. Вещества, продуцируемые клетками костного мозга при злокачественных заболеваниях крови, резорбируют кость путем локальной ее деструк­ции и могут представлять собой некоторые из известных лимфокинов и цитокинов или их аналоги.

Классификация опухолевой гиперкальциемии произвольна (табл.336-2). Множествен­ная миелома и другие злокачественные заболевания крови, затрагивающие костный мозг, вероятно, вызывают деструкцию кости и гиперкальциемию локальными механизмами. Рак молочной железы также обычно вызывает гиперкальциемию путем локальной остеолити­ческой деструкции, вероятно, опосредованной местно секретируемыми продуктами опу­холи, которые отличаются от таковых при множественной миеломе или лимфоме. Нако­нец, псевдогиперпаратиреоз (гуморальное опосредование) может, по-видимому, обуслов­ливаться не одним, а несколькими разными медиаторами ( табл.336-2).

Помимо того что злокачественные клетки больных с опухолевой гиперкальциемией вырабатывают множество резорбирующих кость факторов, секретируемые опухолью аген­ты, действующие на костную ткань, вступают друг с другом в сложные отношения синер­гизма и антагонизма. При гуморальной опухолевой гиперкальциемии имеется генерали­зованная активация остеокластов, но отсутствует остеобластная реакция (формирование кости) на усиление резорбции, что говорит о каком-то нарушении нормального сопряже­ния между образованием и резорбцией кости. Кооперативность и антагонизм в действии цитокинов на кость могут включать блокаду интерфероном костной резорбции, вызывае­мой цитокинами, причем обе группы соединений могут продуцироваться одними и теми же опухолевыми клетками. Таким образом, развитие гиперкальциемии при данной опухо­ли может зависеть от взаимодействия нескольких веществ, а не от секреции какого-либо одного из факторов.

Таблица 336-2.Классификация опухолевой гиперкальциемии

I.Злокачественные заболевания крови

А. Множественная миелома, лимфомы:

¹ФАО лимфокины — локальная деструкция костей

Б. Некоторые лимфомы:

¹Повышение содержания 1,25(OH):D— системное опосредование

II.Солидные опухоли с локальной деструкцией костей А. Рак молочной железы ¹ Простагландины серии Е

III.Солидные опухоли, гуморально опосредованная резорбция костей

А. Легкие (чешуйчато-клеточный рак) ¹Опухолевые ростовые факторы Б. Почки (трансформирующие факторы В. Мочеполовой тракт роста); факторы, стимулирующие Г. Другие чешуйчато-клеточные опухоли аденилатциклазу (ПТГ-подобные); другие гуморальные агенты,

¹Помечены факторы или гормоны, найденные в опухолях человека, активные в отноше­нии костной резорбции invitroи предположительно играющие этиологическую роль при опухолевой гиперкальциемии.

При клинических анализах или определениях invitroвыявили ряд соединений, могу­щих играть патогенетическую роль,— несколько различных гормонов, их аналоги, специ­фические цитокины и/или факторы роста. При некоторых лимфомах повышен уровень 1,25(OH)₂Dв крови. Неясно, обусловлено ли это стимуляцией почечной 1a-гидроксилазы или непосредственной эктопической продукцией данного метаболита витамина Dлимфо­цитами. Основное внимание среди этиологических механизмов гиперкальциемии при зло­качественных заболеваниях крови привлекает продукция резорбирующих кость факторов активированными нормальными лимфоцитами и клетками миеломы и лимфомы. Этот фактор (или факторы), называемый фактором активации остеоцитов (ФАО), как полага­ют в настоящее время, представляет собой смесь нескольких разных цитокинов, включая интерлейкин-1 и, возможно, лимфотоксин и фактор некроза опухолей (два очень близких цитокина).

Считается, что рак молочной железы вызывает гиперкальциемию в большинстве слу­чаев путем прямой локальной стимуляции остеокластов продуктами, секретируемыми клет­ками метастазирующей опухоли и сопутствующими им воспалительными клетками.

У больных с солидными опухолями гуморально опосредованную гиперкальциемию могут вызывать не один, а несколько факторов. Из экстрактов опухолей человека выделе­ны и частично очищены фракции, стимулирующие продукцию циклического АМФ в ус­ловиях invitro, вызывающие резорбцию кости invitroи индуцирующие гиперкальциемию у голых мышей. В других исследованиях в экстрактах опухолей обнаруживалась актив­ность ПТГ при цитохимическом биологическом его определении, причем стимуляция об­разования циклического АМФ и цитохимическая реакция блокировались конкурентным ингибитором ПТГ. С другой стороны, опухолевые экстракты, действующие подобно ПТГ, не реагировали с антисывороткой к этому гормону, а их эффекты не блокировались анти­телами к ПТГ. Поэтому считают, что активным началом является вещество с иной амино­кислотной последовательностью, но действующее через рецептор ПТГ. Неидентичность ПТГ, вероятно, объясняет различия в биологических эффектах опухолевого вещества (ве­ществ) и самого ПТГ.

Другое направление исследований подчеркивает значение клеточных ростовых фак­торов в генезе опухолевой гиперкальциемии. Производимые опухолью ростовые факто­ры, играющие, как полагают, главную роль в поддержании трансформации и роста опу­холевых клеток за счет аутокринного регуляторного действия, оказываются в то же время invitroмощными резорбирующими кость агентами. Среди прочих эффектов они стимули­руют продукцию простагландинов типа ПГЕ,. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и опу­холевый фактор роста вызывают резорбцию кости invitro, действуя через один и тот же рецептор, и в некоторых системах резорбция кости опухолевыми экстрактами блокирова­лась антителами к рецептору ЭФР. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР), который часто продуцируется опухолями, также стимулирует резорбцию кости invitro. Для уточнения роли ростовых факторов, цитокинов и ПТГ-подобных соединений в генезе опухолевой ги­перкальциемии необходимы дальнейшие исследования.

Вопросы диагностики и лечение.Диагностика опухолевой гиперкальциемии, как пра­вило, не вызывает трудностей, так как симптомы самой опухоли к моменту проявления гиперкальциемии выражены уже достаточно отчетливо. Действительно, гиперкальциемия может быть обнаружена случайно при очередном обследовании больного с уже известной злокачественной опухолью. У больных с такими опухолями и гиперкальциемией однов­ременно могут иметь место и аденомы околощитовидных желез. По некоторым данным, их частота достигает 10%. Лабораторные анализы приобретают особое значение при подозре­нии на скрытый рак. При опухолевой гиперкальциемии уровень иПТГ не всегда неопреде­лим, как следовало бы ожидать, если бы гиперкальциемия опосредовалась каким-то иным соединением (гиперкальциемия подавляет активность нормальных околощитовидных же­лез), но все же оказывается более низким, чем у больных с первичным гиперпаратиреозом.

Гиперкальциемия редко сопровождает совершенно не проявляющуюся злокачествен­ную опухоль. Подозрение на то, что именно последняя служит причиной гиперкальцие­мии, возникает в клинике тогда, когда у больных снижается масса тела, появляется утом­ляемость, мышечная слабость, необъяснимая кожная сыпь, признаки паранеопластичес­ких синдромов или симптомов, специфичные для определения опухоли. Опухоли так на­зываемого чешуйчато-клеточного типа чаще всего сопровождаются гиперкальциемией, причем наиболее часто поражаемыми органами являются легкие, почки и мочеполовой тракт. Рентгеновское исследование может быть нацелено именно на эти органы. Обнару­жению остеолитических метастазов способствует сканирование скелета с использованием меченного технецием дифосфоната. Чувствительность этого метода высока, но он недо­статочно специфичен, и, чтобы убедиться в том, что участки повышенного поглощения обусловлены именно остеолитическими метастазами, данные сканирования должны быть подтверждены обычной рентгенографией. У больных с анемией или изменениями в маз­ках периферической крови установлению диагноза способствует биопсия костного мозга.

Лечение при опухолевой гиперкальциемии необходимо планировать с учетом анам­неза и предполагаемого течения болезни у каждого отдельного больного. Основной целью является воздействие на опухоль, и уменьшение ее массы имеет обычно ключевое значение для коррекции гиперкальциемии. Если у больного развивается тяжелая гиперкальциемия, но сохраняются хорошие шансы на эффективное лечение самой опухоли, коррекция гипер­кальциемии должна проводиться достаточно энергично. С другой стороны, если гипер­кальциемия сопровождает запущенную опухоль, не поддающуюся лечению, меры против гиперкальциемии могут и не быть столь активными, поскольку она оказывает легкий седа­тивный эффект. Для лечения гиперкальциемии у онкологических больных применимы стан­дартные методы.

Гиперкальциемия, связанная с витамином D

Гиперкальциемия, связанная с действием витамина D, может обусловливаться из­быточным приемом витамина или нарушением его метаболизма. Нарушение метаболизма витамина обычно сопровождает некоторые распространенные гранулематозные заболевания, но имеется и одна редкая врожденная форма повышенной чувствительности к витамину D, которая встречается у детей с другими пороками разви­тия. Как подчеркивается в гл.337, метаболизм витамина D строго регулируется, особенно это касается активности почечной 1a-гидроксилазы,обеспечивающей образования 1,25(OH)₂D. Многие детали регуляции 1a-гидрокснлазы остаются неясными, но у детей нормальное ингибирующее влияние 1,25(OH)₂Dна фермент по механизму обратной свя­зи проявляется, по-видимому, слабее, чем у взрослых, а в эктопических местах в отличие от почечных канальцев вообще не проявляется.

Клиническая интерпретация результатов определения метаболитов витамина D затруд­нена, особенно когда их содержание снижено. Тем не менее, помня о всех этих ограничени­ях, все же можно построить работающую модель патофизиологии ряда состояний, сопро­вождающихся гиперкальциемией и усиленным действием витамина D.

Интоксикация витамином D.Гиперкальциемию у здоровых людей может вызвать лишь длительное потребление таких доз витамина D (более 50 000— 100 000 ЕД в сутки), которые обычно не менее чем в 50—100 раз выше нормальных физиологических потребностей. Интоксикация витамином D у животных сопровождается усилением резор­бции костей и всасывания кальция в кишечнике. У человека избыточное действие витами­на D также усиливает всасывание кальция в кишечнике, но возрастает ли при этом и резор­бция костей,неизвестно.

Предполагают, что гиперкальциемия обусловливается в конечном счете чрезмерной продукцией 1,25(OH)₂Dвследствие увеличения количества субстрата почечной 1a-гидроксилазы, а именно 25(OH)D. Продукция 25(OH)Dрегулируется менее жестко, чем продук­ция активного метаболита 1,25(OH)₂D. Поэтому у лиц, получающих большие дозы вита­мина D, будь то с терапевтической целью (как при гипопаратиреозе) пли случайно (как при интоксикации витамином D), концентрации 25(OH)Dв среднем в 5—10 раз превыша­ют норму. 25(OH)Dобладает биологической активностью в кишечнике и костной ткани. Следовательно, избыточный эффект витамина D можно отчасти отнести за счет высокого уровня самого 25(OH)D, а не только повышения содержания 1,25(OH)₂D. Случаи инток­сикации витамином D редки, и поэтому в литературе мало данных об истинном уровне 1,25(OH)₂Dу соответствующих больных. Вероятно, при нормальной функции почек и секреции паратиреоидного гормона скорость образования 1,25(OH)₂Dдолжна быть выше, чем в случаях, например, нарушения почечной функции или выпадения секре­ции ПТГ, когда для коррекции кальциевой недостаточности назначают большие дозы витамина D.

Диагноз основывается на определении уровня 25(OH)D, который превышает верхнюю границу нормы. Гиперкальциемию обычно удается снять путем ограничения потребления кальция с пищей и соответствующим вниманием к степени гидратации. Эти мероприятия плюс прекращение приема витамина D обычно дают удовлетворительные результаты, но запасы витамина D в жире могут быть настолько большими, что явления интоксикации сохраняются в течение нескольких недель после прекращения приема витамина. Такие больные хорошо реагируют на глюкокортикоиды; гидрокортизон в дозе 100 мг или его эквива­лент нормализуют уровень кальция в сыворотке уже через несколько дней.

Саркоидоз и другие гранулематозные заболевания.У больных с саркоидозом и другими гранулематозными заболеваниями нарушается соотношение меж­ду 25(OH)Dи его производным — активным метаболитом 1,25(OH)₂D. В таких случаях имеется положительная корреляция между уровнем 25(OH)D (отражающими потребление витамина D) и концентрацией 1,25(OH)₂Dв крови [в норме содержание активного метабо­лита не увеличивается при нарастании уровня 25(ОH)D]. Местом синтеза 1,25(OH)₂Dпри саркоидозе служат, по-видимому, макрофаги или другие клетки гранулемных очагов. Ги­перкальциемию, связанную с повышением уровня 1,25(OH)₂D, отмечали у больных с сар­коидозом даже с удаленной почкой. В макрофагах, выделенных из гранулематозной тка­ни, в путствии 25(OH)Dв качестве субстрата 1,25(OH)₂Dобразуется с повышенной ско­ростью. Таким образом, у этих больных нарушается обычная регуляция образования ак­тивного метаболита кальцием или ПТГ, и высокое потребление кальция при саркоидозе не приводит к снижению содержания 1,25(OH)₂Dв крови. У одного больного с саркоидо­зом и гипопаратиреозом продукция 1,25(OH),Dбыла нормальной. Не исключено, что в таких случаях снижается и клиренс 1,25(OH),D.

Даже в отсутствие гиперкальциемии у больных с саркоидозом регуляция продукции 1,25(OH)₂Dпри нагрузке витамином D нарушается. Воздействие солнечного света, напри­мер, в летние месяцы или прием всего 9000 ЕД витамина D в сутки сопровождается повы­шением уровня активного метаболита. Лечение умеренными дозами стероидов приводит к исчезновению не только гиперкальциемии (как и в других случаях избыточного дейст­вия витамина D, таких как интоксикация этим витамином), но и усиленной реакции уров­ня 1,25(OH)₂Dна прием витамина D. Введение стероидов при данном заболевании оказы­вает, по-видимому, множественный эффект и снижает как чрезмерную продукцию метабо­лита, так и реактивность органов-мишеней к нему.

Различная частота встречаемости гиперкальциемии при саркоидозе (от 10 до 60%) от­части объясняется, вероятно, подавляющим действием стероидов, применяемых для кор­рекции легочных осложнений и других проявлений самого гранулематозного заболева­ния. В костях больных отмечают литические изменения, так что усиление резорбции кост­ной ткани также могло бы играть роль в некоторых случаях. Однако у большинства боль­ных гиперкальциемия непосредственно связана с повышенным всасыванием кальция в кишечнике. С клинической точки зрения, гиперкальциемия служит обычно проявлением диссеминированной формы заболевания. Следовательно, легкие, как правило, вовлекают­ся в процесс. При рентгенографии грудной клетки можно обнаружить диффузный фиброузелковый инфильтрат и/или явный прикорневой лимфаденит. Содержание гамма-глобулина в крови также может быть повышено. Наибольшее диагностическое значе­ние имеет обнаружение неказеозных гранулем в биоптатах печени и лимфатических узлов. Гиперкальциемию при саркоидозе иногда трудно отдифференцировать от дру­гих форм гиперкальциемии, особенно в отсутствие многих типичных проявлений бо­лезни (гл.270).

Снять гиперкальциемию у соответствующих больных удается путем ограничения со­лнечного облучения и потребления витамина D и кальция; глюкокортикоидов в дозах, эквивалентных 100 мг гидрокортизона в сутки или ниже, достаточно для коррекции ги­перкальциемии в таких случаях. Предполагают, однако, что повышенная чувствительность к витамину D и нарушенная регуляция синтеза 1,25(OH)₂Dсохраняются во время актив­ного течения болезни. Уровень ПТГ обычно снижен, а содержание 1,25(OH)₂Dповышено, но один и тот же больной может одновременно страдать и саркоидозом и первичным ги­перпаратиреозом.

Идиопатическая гиперкальциемия у детей.Это редко встречающее­ся нарушение, называемое иногда синдромом Уильямса, проявляется множественными врожденными пороками развития, включая надклапанный стеноз аорты, задержку психи­ческого развития и «лицо эльфа», в сочетании с гиперкальциемией, обусловленной чрез­мерной чувствительностью к витамину D. Синдром был впервые обнаружен в Англии после того, как к молоку начали добавлять витамин D. Гиперкальциемия развивается при при­еме уже 2000—4000 ЕД витамина D в сутки. Уровень 1,25(OH)₂Dповышен и колеблется в пределах 150—500 пг/мл. Механизмы чрезмерной чувствительности к витамину D и повы­шение уровня 1,25(OH)₂Dв крови неизвестны. Гиперкальциемия у детей развивается вслед­ствие усиленного всасывания кальция в кишечнике. После первого года жизни нарушения метаболизма витамина D и повышенная чувствительность к нему исчезают. Терапия сво­дится к ограничению приема кальция. Иногда гиперкальциемия может быть тяжелой; от­мечены уровни кальция выше 16 мг/100 мл (160 мг/л). Лечение глюкокортикоидами в до­зах, применяемых при интоксикации витамином D или саркоидозе (с поправкой на массу тела), быстро ликвидирует гиперкальциемию.

Гиперкальциемия, связанная с высоким кругооборотом костной ткани

Гипертиреоз.У больных с гипертиреозом часто наблюдают небольшое повышение уровня кальция в сыворотке и еще чаще — гиперкальциурию. Концентрацию кальция на верхней границе нормы или несколько выше отмечают почти у 20% больных. Наблюдае­мая гиперкальциемия обусловлена повышением кругооборота костной ткани с преобла­данием резорбции над костеобразованием. Причиной этого служит, по-видимому, непос­редственное влияние тиреоидных гормонов на костную ткань. Однако высокая гиперкаль­циемия нетипична для гипертиреоза, и ее путствие наводит на мысль о сопутствующей патологии, такой как гиперпаратиреоз. Действительно, у больных с тиреотоксикозом по­вышена чувствительность к ПТГ.

Как правило, гипертиреоз легко диагностировать и гиперкальциемия исчезает под влиянием специфической антитиреоидной терапии. Однако иногда, особенно у лиц пожи­лого возраста, гипертиреоз может протекать скрыто.

Иммобилизация.Иммобилизация у взрослых лиц без сопутствующих заболеваний ред­ко сопровождается гиперкальциемией, но у детей и подростков, особенно после поврежде­ния спинного мозга с параплегией и тетраплегией, может вызывать повышение уровня кальция в крови. После того как ребенок вновь начнет передвигаться самостоятельно, ги­перкальциемия обычно спонтанно исчезает.

Причиной гиперкальциемии в таких случаях является, по-видимому, несоответствие между скоростями костеобразования и резорбции, возникающее при внезапной утрате эффекта силы тяжести. У здоровых добровольцев, длительно находящихся на постельном режиме, также могут наблюдаться гиперкальциемия и мобилизация кальция из костей, хотя гиперкальциемия обычно отсутствует. Гиперкальциемия после иммобилизации иногда развивается вследствие существования сопутствующих заболеваний, сопровождающихся высоким кругооборотом костной ткани, таких как болезнь Педжета.

Тиазиды.У больных с высокой скоростью кругооборота костной ткани, как, напри­мер, при гипопаратиреозе, леченном большими дозами витамина D, введение бензотиадиазинов (тиазидов) может вызывать гиперкальциемию. Тиазиды уже давно связывают с усилением гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе и применяют в качестве провокационного теста для того, чтобы в сомнительных случаях гиперпаратиреоза сде­лать гиперкальциемию более явной. Однако аналогичный эффект может наблюдаться и при других состояниях, характеризующихся повышенным кругооборотом костной ткани. Механизм действия этих веществ достаточно сложен, но в целом они, по-видимому, предъяв­ляют повышенные требования к кальциевому гемостазу, влияя на почечную экскрецию кальция, кругооборот костного кальция, а также эффективность действия самого парати­реоидного гормона. Введение тиазидов здоровому человеку вызывает временное повыше­ние уровня кальция в крови, обычно не выходящее за пределы нормальных колебаний, которое исчезает через неделю — другую, несмотря на продолжающийся прием этих ве­ществ. В условиях нормальной гормональной функции и нормального обмена кальция и костной ткани механизмы гомеостатической регуляции противодействуют повышающе­му уровень кальция эффекту тиазидов. При гиперпаратиреозе или ускорении кругооборо­та костной ткани иного генеза гомеостатические механизмы теряют эту способность. Тиазидную гиперкальциемию относят к группе обусловленных повышенным круго­оборотом костной ткани, а не к группе связанных с паратиреоидным гормоном пото­му, что тиазиды лишь усиливают, а не вызывают гиперкальциемию при первичном гиперпаратиреозе. Уже через несколько дней после отмены тиазидов их влияние на ме­таболизм кальция исчезает.

Многие стороны действия тиазидов у здоровых лиц и больных с гиперпаратиреозом остаются неясными. Хроническое введение тиазидов приводит к уменьшению экскреции кальция с мочой. При гипопаратиреозе это нельзя объяснить усилением биологического действия ПТГ. В то же время эти соединения отчетливо усиливают реакцию костей и по­чечных канальцев на ПТГ. Гипокальциурический эффект тиазидов отражает, по-видимо­му, усиленную реабсорбцию натрия и кальция в почечных канальцах в ответ на снижение содержания натрия и более выражены у лиц с сохраненной секрецией паратиреоидного гормона, будь то нормальной или повышенной. Тем не менее заметной гипокальциурический эффект у больных с гипопаратиреозом, получающих высокие дозы витамина Dили пероральные добавки кальция, оправдывает применение тиазидов в качестве дополнитель­ного средства лечения таких больных.

Интоксикация витамином А.Иногда, хотя и редко, причиной гиперкальциемии слу­жит интоксикация витамином А. Большинство таких случаев — это результат эксперимен­тов с пищевыми добавками. При приеме 50 000—100 000 ЕД витамина А в сутки (что в 10—20 раз выше суточных потребностей) содержание кальция может возрастать до 12— 14 мг/100 мл (120—140 мг/л). У больных возникают типичные проявления тяжелой гипер­кальциемии — утомляемость и анорексия. Появляются также сильные боли в мышцах и иногда разлитые боли в костях. Предполагают, что избыток витамина А усиливает резор­бцию костей.

Диагноз можно установить по анамнезу и путем повторных определений содержания витамина А в сыворотке, который может в несколько раз превышать норму. При рентге­носкопии скелета иногда обнаруживают периостальные кальцификаты, особенно в верх­них конечностях. Отмена витамина обычно сопровождается быстрым исчезновением ги­перкальциемии и изменений скелета. Как и при интоксикации витамином D, введение в 100 мг в сутки гидрокортизона или его эквивалента приводит к быстрой нормализации уровня кальция в сыворотке крови.

Гиперкальциемия, связанная с почечной недостаточностью

Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз.Вторичный гиперпаратиреоз — это состояние, при котором избыточная продукция ПТГ обусловливается частичной резистентностью к метаболическим эффектам гормона. Околощитовидные железы увеличиваются и секрети­руют повышенное количество ПТГ потому, что из-за резистентности к нормальному со­держанию гормона развивается гипокальциемия, которая в свою очередь служит стиму­лом к гиперплазии околощитовидных желез. Это представление основано на результатах экспериментов на животных (в условиях экспериментальной почечной недостаточности с задержкой фосфата) и наблюдений за больными, получающими дифосфонаты, которые остро блокируют резорбтивную реакцию кости. Последствия этих сдвигов проиллюстри­рованы на 336-1, а и б. При оценке секреторного резерва околощитовидных желез путем намеренного снижения уровня кальция в кровь степень повышения концентрации ПТГ на каждый мг/100 мл падения кальция плазмы в условиях гиперплазии околощито­видных желез оказывается большей, чем при нормальных железах. Поэтому при любой данной концентрации кальция уровень гормона выше, чем в норме. Поскольку при любом повышении концентрации кальция в крови какая-то часть секреции ПТГ каждой отдель­ной паратиреоидной клеткой сохраняется, более крупные железы (больше клеток) обеспе­чивают выброс большего количества гормона на гиперкальциемическом отрезке кривой доза —реакция.

Вторичный гиперпаратиреоз развивается у больных с почечной недостаточностью, ос­теомаляцией (дефицит витамина D) и псевдогипопаратиреозом (снижение реакции на ПТГ на уровне рецепторов). Клинические проявления вторичного гиперпаратиреоза при этих состояниях различны. Однако общей причиной вторичного гиперпаратиреоза остается ги­покальциемия. Первичный и вторичный гиперпаратиреоз различаются тем, что в первом случае увеличение околощитовидных желез (вероятно, необратимое) происходит автоном­но, а во втором — как адаптивная реакция (вероятно, обратимая). Действительно, после лечения дифосфонатом наблюдается нормализация секреции ПТГ, сопровождающаяся, по-видимому, уменьшением массы околощитовидных желез до нормы ( 336-1, б).

Начальная тенденция к гипокальциемии при прогрессирующей патологии почек объ­ясняется, очевидно, двумя причинами: задержкой фосфата из-за снижения способности по­чек экскретировать его и снижением концентрации 1,25(OH)₂D, которое сопровождает про­грессирующее поражение почек. Эти два механизма обусловливают снижение чувствитель­ности костной ткани к ПТГ. Дефицит 1,25(OH)₂Dограничивает также всасывание кальция из кишечника, которое и без того при уремии нарушено. Конечные патофизиологические последствия хронической почечной недостаточности складываются из разнонаправлен­ных эффектов стимулов к гиперплазии околощитовидных желез и факторов, модифициру­емых чувствительность органов-мишеней (костей, кишечника и сохранившихся почечных канальцев) к паратиреоидному гормону. Развитие вторичного гиперпаратиреоза должно отражать нарушение баланса между повышенной скоростью секреции ПТГ из-за гипер­плазии околощитовидных желез и восстановлением нормальной чувствительности к пери­ферическому действию гормона. У небольшого числа больных с тяжелым вторичным гиперпаратиреозом развиваются гиперкальциемия и гиперфосфатемия вследствие остро­го усиления костной резорбции; гиперсекреция ПТГ «перевешивает» степень резистентности к гормональному эффекту.

Кроме гиперкальциемии и гиперфосфатемии, у больных могут появляться боли в кос­тях, эктопическая кальцификация и зуд. Поражение костей при вторичном гиперпарати­реозе и почечной недостаточности обычно называют почечной остеодистрофией. Иногда наблюдаются сопутствующая остеомаляция (недостаточность витамина D) и кис­тозно-фиброзный остеит (чрезмерный эффект ПТГ). Действительно, кистозно-фиброзный остеит при нелеченой почечной недостаточности встречается в настоящее время чаще, чем при первичном гиперпаратиреозе.

Разумное консервативное лечение, направленное на снижение повышенного уровня фосфата в крови путем ограничения его потребления с пищей в сочетании с применением невсасывающихся антацидов и осторожным выборочным добавлением витамина D (в виде кальцитриола по 0,25—2 мкг в сутки), может привести к смягчению тяжелого вторичного гиперпаратиреоза. Несколько парадоксальный факт заключается в том, что уровни каль­ция и фосфата в сыворотке могут нормализоваться, несмотря на введение повышенных количеств метаболита витамина D и кальциевые добавки. Как показано на 336-1, б, предположительно происходит инволюция околощитовидных желез с уменьшением кле­точной массы, вследствие чего усиленный секреторный ответ возвращается к норме. Уро­вень ПТГ при любой данной концентрации кальция в крови становится более адекват­ным, и чрезмерное его действие прекращается.

Интоксикация алюминием.Интоксикация алюминием встречается среди больных, на­ходящихся на хроническом диализе, и проявляется острой деменцией, не поддающейся лечению тяжелой остеомаляцией, болями в костях, множественными незаживающими пе­реломами, особенно ребер и тазовых костей, и проксимальной миопатией. При лечении этих больных так же, как лиц с почечной остеодистрофией и почечной недостаточностью (введение витамина D или кальцитриола) развивается гиперкальциемия. Острая гиперкаль­циемия под действием витамина D возникает, очевидно, из-за изменения реактивности скелета. В участках минерализации остеоида появляется алюминий и активность осте­областов значительно снижается. Полагают, что у таких больных отсутствует способность включать в костную ткань повышенное количество кальция крови. Профилактика сводит­ся к удалению избытка алюминия при диализе. Лечение предусматривает мобилизацию алюминия путем использования хелирующего агента —дефероксамина. Алюминий выво­дится из костей и, будучи прочно связанным с хелирующим агентом, может быть удален с помощью диализа. После ликвидации алюминиевого токсикоза у больных иногда отме­чаются типичные признаки почечной остеодистрофии и вторичного гиперпаратиреоза. Если описанный синдром остается недиагностированным, развивается инвалидность из-за поражения костей, причем прогрессирующие переломы или гиперкальциемия, связан­ная с ошибочным назначением витамина D, может привести к смерти.

Молочно-щелочной синдром.Клинические проявления молочно-щелочного синдрома различны: острые, подострые и хронические, и характеризуются гиперкальциемией, алка­лозом и почечной недостаточностью. Синдром обусловливается избыточным потреблени­ем кальция и всасывающихся антацидов, например молока или соды. После появления таких противоязвенных средств, как невсасывающиеся антациды и антагонисты Н-2-рецепторов (циметидин и ранитидин), это нарушение встречается реже.

В патогенезе заболевания существенную роль играет индивидуальная восприимчи­вость, так как у многих больных, принимающих карбонат кальция, этот синдром не раз­вивается. Одна из важных переменных — это фракционное всасывание кальция как функция его потребления. У некоторых лиц всасывается значительное количество потребляемо­го кальция, даже если в сутки в организм попадает около 2гэлементарного кальция и выше, т. е. не наблюдается снижения его всасывания при высоком потреблении, как это имеет место у большинства здоровых лиц. Возникающая в таких случаях легкая гипер­кальциемия после еды может иметь основное значение в генезе алкалоза. У большинства людей после приема больших количеств не содержащих кальций щелочей, таких как би­карбонат натрия, алкалоз не развивается. Однако на фоне гиперкальциемии наблюдаются легкое повышение экскреции натрия и некоторое уменьшение общего количества воды в организме. Этот феномен в сочетании, вероятно, с некоторым снижением эндогенной сек­реции ПТГ должен был бы приводить к повышению реабсорбции бикарбоната. Задержка же бикарбоната на фоне продолжающегося потребления карбоната кальция приводила бы к развитию алкалоза. Сам по себе алкалоз сопровождается избирательным повышением реабсорбции кальция в дистальных отделах нефрона, что усиливает гиперкальциемию. Таким образом формируется цикл: легкая гиперкальциемия ®задержка бикарбоната ® алкалоз ®задержка кальция почками ®тяжелая гиперкальциемия. В результате степень гиперкальциемии и алкалоза нарастает до тех пор, пока продолжается прием кальция и всасываемых щелочей.

Острые гиперкальциемия и алкалоз, развивающиеся через несколько дней после нача­ла потребления кальция и щелочей (острый молочно-щелочной синдром), проявляются сла­бостью, миалгией, раздражительностью и апатией. После прекращения приема кальция и щелочей нарушения функции почек, включая снижение их способности концентрировать мочу, дисфункция канальцев, а также гиперкальциемия и алкалоз быстро исчезают.

Запущенный молочно-щелочной синдром, иногда называемый синдромом Бернетта, представляет собой результат длительного потребления кальция и щелочей. Тяжелая ги­перкальциемия, необратимая почечная недостаточность и задержка фосфата могут сопро­вождаться эктопической кальцификацией. При уменьшении приема кальция и щелочей наблюдается некоторое улучшение, но до внедрения методики диализа почечная недоста­точность приводила к смерти. Существует также интермиттирующая, или подострая, фор­ма синдрома, при которой отмена избыточного потребления кальция и щелочей обеспечи­вает нормализацию функции почек через несколько недель.

Дифференциальная диагностика: специальные тесты

Дифференциальную диагностику гиперкальциемических состояний лучше всего обес­печивают клинические критерии (336-2 и табл.336-3). Лабораторные тесты, если од­новременно производить не один, а несколько, приносят пользу, но каждый из них в от­дельности обладает недостаточной чувствительностью и/или специфичностью. Правиль­ной диагностике особенно помогает учет наличия или отсутствия симптомов, а также дли­тельности заболевания. У больных с бессимптомной гиперкальциемией (если не считать широко распространенных среди населения утомляемости и депрессии) более чем в 90% случаев имеется первичный гиперпаратиреоз. Если гиперкальциемия связана с раком, то, как правило, имеется онкологическая симптоматика. Все другие причины, кро­ме гиперпаратиреоза и рака, определяют не более 10% случаев гиперкальциемии, причем некоторые непаратиреоидные причины имеют специфические проявления, например по­чечная недостаточность, признаки и симптомы которой выявляются уже при первом обыч­ном лабораторном исследовании.

Вторым важнейшим клиническим ориентиром служит длительность состояния. Если гиперкальциемия существует более года, то из числа ее причин можно исключить злокачественную опухоль. Отличительной особенностью гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, является быстрота течения, в силу чего признаки и симптомы имеющейся опухоли появляются в пределах месяцев после первого обнаружения гипер­кальциемии. У больных с хронической гиперкальциемией наиболее вероя­тен диагноз гиперпаратиреоза. Другие заболевания (например, саркоидоз) лишь в редких случаях бывают причиной хронической гиперкальциемии. Тщательный опрос относи­тельно особенностей диеты и принимаемых лекарств часто позволяет с легкостью выявить интоксикацию витамина Dили А или прием тиазидов.

Хотя клинические данные способствуют установлению правильного диагноза причин гиперкальциемии, диагностической ценностью обладают и соответствующие лаборатор­ные тесты. Теоретически отличить гиперпаратиреоз от всех других причин гиперкальцие­мии можно путем радиоиммунологического определения ПТГ; при гиперпаратиреозе уро­вень иПТГ должен быть повышенным, несмотря на гиперкальциемию, а у больных с опу­холевой гиперкальциемией и другими ее причинами (кроме связанных с первичным ги­перпаратиреозом, таких как литиевая гиперкальциемия и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия) он должен быть ниже нормы или даже не поддаваться определению. Следовало бы ожидать повышения уровня 1,25(OH)₂Dпри первичном гиперпаратиреозе (как следствие увеличения содержания ПТГ), а также при интоксикации витамином D и саркоидозе. При других состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией, уровень 1,25(OH)₂Dдолжен был бы быть сниженным или в лучшем случае нормальным. Однако столь четкие различия лабораторных показателей при дифференциальной диагностике гиперкальциемии не являются правилом.

Как отмечалось в гл.335, путствующий в крови иПТГ гетерогенен. Поэтому с по­мощью разных методов не всегда определяется одно и то же вещество. Это зависит от участка молекулы, распознаваемого разными антисыворотками к гормону. Действительно, при почечной недостаточности может возрастать концентрация фрагментов ПТГ, что не озна­чает соответствующего повышения уровня биологически активного интактного гормона.

336-2. Схематическое изображение результатов одновременного определения уровня иммунореактивного паратиреоидного гормона (иПТГ) и кальция в сыворотке у здоро­вых людей (Н), больных с опухолевой гиперкальциемией (ОГ), гипопаратиреозом (ГП), псевдогипопаратиреозом (ПГП), хронической почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом (ХПН) и первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ).

Указаны пределы колебаний показателей, типичные для больных каждой группы. Следует обратить внимание на взаимопроникновение разных областей и разрывы в оси ординат ( текст).

Как показано на 336-2, результаты радиоиммунологического определения ПТГ в клинике легче всего интерпретировать с помощью ковариантного анализа [(иПТГ)• (Са²⁺)], помещая на графике уровни иПТГ (определяемые конкретным методом) у каждого боль­ного против одновременно фиксируемой концентрации кальция с последующим сравне­нием индивидуальных результатов теста с оценкой клинических коррелятов. При таком графическом изображении прямоугольная область охватывает показатели, выявленные у многих здоровых (контрольных) лиц; по бокам эта область ограничивается верхними и нижними пределами колебаний уровня кальция в сыворотке, а снизу и сверху — нижним пределом чувствительности использованного метода и максимальной концентрацией иПТГ в норме.

Если при хирургически доказанном гиперпаратиреозе концентрация иПТГ оказыва­ется ниже верхней границы нормы, то (особенно при совпадении результатов нескольких

Таблица 336-3.Дифференциальная диагностика гиперкальциемии: клинические критерии

¹В скобках показаны редко наблюдаемые при данном заболевании сдвиги. ² Данные об уровне циклического АМФ при злокачественных опухолях сильно варьируют

(­,¯, Û)независимо от системной или локальной опосредованности костной резорбции, и даже наличия или отсутствия гиперкальциемии.

Обозначения: Фн — неорганический фосфат, иПТГ — иммунореактивный парати­реоидный гормон, НцАМФ — нефрогенный циклический АМФ, МРФ — максимальная реабсорбция фосфата в почечных канальцах, СКФ — скорость клубочковой фильтрации. повторных определений) ее следует все же считать повышенной, так как в условиях нор­мальной чувствительности околощитовидных желез к гиперкальциемии иПТГ вообще не должен был бы определяться. Показатели, характерные для больных с различными вида­ми гиперкальциемии, иногда перекрывают друг друга и особенно норму. С помощью не­которых методов при опухолевой гипергликемии обнаруживаются более высокие уровни ПТГ, чем показанные на 336-2.

Методы, основанные на распознавании исключительно концевой части молекулы, позволяют обойти трудности, возникающие при определении 4фагментов. Однако, как правило, все радиоиммунологические методы определения ПТГ должны «работать» вбли­зи пределов определимости, чтобы охватить все цифры, обнаруживаемые у здоровых лиц. В таких условиях на результатах определения может сказываться влияние путствую­щих в плазме факторов, особенно при почечной недостаточности и злокачественных забо­леваниях. Именно это, по-видимому, объясняет многие ложноположительные и ложноот­рицательные результаты. При определении 1,25(ОН)₂D также можно столкнуться с мето­дическими трудностями.

У некоторых больных с хирургически доказанным гиперпаратиреозом концентрации ПТГ находятся на верхней границе нормы (ложноотрицательные результаты иммуноло­гических определений) ( 336-2). Концентрация гормона у больных с опухолевой гиперкальциемией, по данным большинства методов, нормальна или даже несколько по­вышена (ложноположительные результаты). Однако при той же степени повышения уров­ня кальция содержание иПТГ у них ниже, чем у больных с гиперпаратиреозом. Следова­тельно, чем тяжелее гиперкальциемия, тем большее значение приобретает иммунологичес­кое определение паратиреоидного гормона для разграничения первичного гиперпарати­реоза и опухолевой гиперкальциемии. У таких больных уровни 1,25(OH)₂Dнормальны или снижены, что также отличает их от большинства больных с первичным гиперпарати­реозом, у которых они повышены.

При хронической почечной недостаточности содержание ПТГ повышено. Отчасти это отражает накопление фрагментов гормона вследствие почечной недостаточности, а не ис­тинную гиперсекрецию околощитовидных желез, но отчасти определяется истинным вто­ричным гиперпаратиреозом. У больных с саркоидозом уровни иПТГ понижены или не поддаются определению. Для многих других причин гиперкальциемии, не связанной с паратиреоидным гормоном ( табл.336-1), данные систематических радиоиммунологи­ческих определений ПТГ отсутствуют. В основном это объясняется редкостью соответству­ющих заболеваний.

Таким образом, уровни иПТГ повышены более чем у 90% больных с гиперкальцие­мией, связанной с функцией околощитовидных желез; нормальны или умеренно повыше­ны при опухолевой гиперкальциемии; повышены в разной степени (и поэтому, как прави­ло, неинформативны) при гиперкальциемии, связанной с почечной недостаточностью: и нормальны или ниже пределов чувствительности метода при гиперкальциемии, связанной с витамином Dи высоким кругооборотом костной ткани (хотя данные в отношении пос­ледних групп скудны).

Определение уровня нефрогенного циклического АМФ имеет ограниченное значение для разграничения двух основных причин гиперкальциемии — первичного гиперпарати­реоза и злокачественных новообразований. Высокое содержание нефрогенного цикличес­кого АМФ встречается у некоторых больных с опухолевой гиперкальциемией и практи­чески у всех больных с первичным гиперпаратиреозом. Для подтверждения диагноза кон­кретного заболевания применяют и некоторые другие лабораторные тесты.

В табл.336-3 суммированы лабораторные данные, характерные для первичного ги­перпаратиреоза, злокачественных заболеваний с локальной деструкцией костной ткани (ос­теолитические метастазы) и опухолевой гиперкальциемии, связанной с выделением гумо­ральных факторов (псевдогиперпаратиреоз). Анализ приведенных данных в отношении иПТГ и 1,25(OH)₂Dпоказывает, что эти показатели не всегда позволяют четко отличить первичный гиперпаратиреоз от опухолевой гиперкальциемии. Однако в среднем содержа­ние иПТГ при первичном гиперпаратиреозе повышено, а при опухолевой гиперкальцие­мии нормально; такие же результаты характерны и для содержания 1,25(OH)₂D.

В отношении дифференциальной диагностики гиперкальциемии можно дать ряд ре­комендаций. Если гиперкальциемия сопровождает какое-либо явное клиническое состоя­ние, о котором известно, что оно вызывает это осложнение ( табл.336-1), то резонно предполагать, что именно это состояние служит причиной гиперкальциемии. При необхо­димости гиперкальциемию можно корригировать вначале общими мероприятиями, а по­дозреваемое заболевание лечить специфическими средствами. Если гиперкальциемия ис­чезает в ответ на специфическую терапию (как, например, при хирургическом лечении ги­перпаратиреоза или уменьшении чрезмерного потребления жирорастворимых витаминов или щелочей и кальция в случае интоксикации витамином D или молочно-щелочном син­дроме соответственно), то не нужно искать другие причины гиперкальциемии. Если специфическое лечение не приводит к исчезновению гиперкальциемии, следует искать другие причины, такие как первичный гиперпаратиреоз. Могут иметь место признаки злокачес­твенного процесса, и с самого начала обследование должно быть сосредоточено на его выявлении.

Когда диагностические указания отсутствуют либо из-за бессимптомности случая, либо потому, что хроническое заболевание затушевывает симптомы и признаки, которые мог­ли бы указывать на наличие опухоли, можно руководствоваться следующим. Если у боль­ного нет симптомов и если гиперкальциемия имеет хронический характер, ее причиной почти наверняка служит гиперпаратиреоз. Если наряду с типичными проявлениями ги­перпаратиреоза, описанными выше, при нескольких случайных определениях иПТГ обна­руживают повышенный его уровень, вряд ли необходимы какие-либо дополнительные исследования. Гиперпаратиреоз можно подтвердить только после того, как хирургическое удаление аномальной паратиреоидной ткани приведет к исчезновению гиперкальциемии. Больных же с бессимптомной гиперкальциемией, у которых на основании повышения кон­центраций иПТГ предполагают этот диагноз, можно просто наблюдать, как описано выше, или рекомендовать им операцию с достаточной уверенностью в успехе. Если у таких боль­ных семейный анамнез свидетельствует о наличии других эндокринных расстройств, сле­дует провести более тщательное обследование как самого больного, так и членов его семьи в поисках множественной эндокринной неоплазии.

Если у больного отсутствует четкая симптоматика и имеется очень короткий анамнез или вообще нет указаний на длительность существования гиперкальциемии, искать скры­тую злокачественную опухоль необходимо более тщательно, чем при хрони­ческой гиперкальциемии. Даже в случае убедительного повышения уровня иПТГ у такого больного с отсутствием симптомов целесообразно, по-видимому, определить у него и содержания 1,25(OH)₂Dи при меньшей уверенности в диагнозе первичного гиперпаратире­оза продолжать наблюдение.

При наличии у больных общих симптомов и/или отсутствии повышения уровня иПТГ следует очень тщательно искать злокачественную опухоль, производя рентгенографию грудной клетки, компьютерную томографию грудной клетки и живота и сканирование скелета. Необходимо также обращать внимание на возможные признаки гематологичес­ких нарушений, такие как анемию, повышение содержание глобулинов в плазме и измене­ния иммуноэлектрофореграммы сыворотки; у больных с множественной миеломой резуль­таты сканирования костей могут быть отрицательными. В отсутствие каких-либо призна­ков опухоли у больного может иметь место гиперпаратиреоз с сомнительным повышением уровня иПТГ, и со временем диагноз гиперпаратиреоза может стать более отчетливым.

Наконец, если у больного имеется бессимптомная хроническая гиперкальциемия, но уровень иПТГ не повышен, целесообразно направить поиски на другое хроническое забо­левание, которое вызывает гиперкальциемию, но может иметь нетипичные проявления (например, скрытый саркоидоз).

Консервативное лечение при гиперкальциемии

Как правило, гиперкальциемию удается снять быстро. У большинства больных кон­центрацию кальция в сыворотке можно снизить на 3—9 мг/100 мл (30—90 мг/л) за 24—48 ч, что достаточно для ликвидации острых симптомов, предотвращения летального исхода от гиперкальциемического криза и выигрыша времени для проведения диагностических ме­роприятий. Однако хроническое консервативное лечение при гиперкальциемии обычно малоэффективно, если только не излечено основное заболевание, так как имеющиеся сред­ства недоступны или токсичны.

Гиперкальциемия развивается потому, что из скелета высвобождается чрезмерное ко­личество кальция, возрастает всасывание кальция в кишечнике или почки выводят недо­статочное его количество. Выяснение патогенеза в каждом конкретном случае помогает планировать лечение. Например, гиперкальциемия у больных с остеолитическими метас­тазами или при острой иммобилизации обусловлена главным образом чрезмерным вы­свобождением кальция из скелета, и поэтому ограничение потребления кальция с пищей будет влиять на нее лишь в минимальной степени. С другой стороны, у больных с повы­шенной чувствительностью к витамину Dили интоксикацией этим витамином резко уси­лено всасывание кальция в кишечнике, и в этих случаях ограничение кальция в диете ока­жется эф4эективным. Ослабление функции почек или уменьшение объема внеклеточной жидкости снижает экскрецию кальция с мочой. Если при этом имеются другие нарушения, такие как усиленный распад костной ткани, разовьется гиперкальциемия. Это может на­блюдаться, например, в случае дегидратации у больных-с усиленной резорбцией костной ткани. В таких условиях регидратация может привести к быстрому исчезновению гипер­кальциемии, несмотря даже на сохранение чрезмерной резорбции костей и повышенной экскреции кальция.

Гидратация, повышенный прием солей, легкий и форсированный диурез.Основой ле­чебных мероприятий является восстановление нормальной гидратации. У мно­гих больных с гиперкальциемией происходит обезвоживание организма из-за рвоты, от­каза от приема пищи и воды или вызываемого гиперкальциемией нарушения способности почек концентрировать мочу. Возникающее в результате падение скорости клубочковой фильтрации сопровождается дополнительным снижением клиренса натрия и кальция в почечных канальцах. Восстановление нормального объема внеклеточной жидкости кор­ригирует эти сдвиги и увеличивает экскрецию кальция с мочой на 100—300 мг (2,5— 7,5 ммоль) в сутки. Усиление экскреции натрия с мочой до 400—500 мэкв в сутки увеличи­вает экскрецию кальция даже в большей степени, чем простая регидратация. Наконец, после полной реализации эффекта простого восполнения жидкости можно вводить солевой рас­твор или дважды в день давать обычные дозы фуросемида или этакриновой кислоты, что­бы ингибировать механизм канальцевой реабсорбции кальция (если только диуретики не будут вызывать обезвоживание). Сочетанное применение таких средств может привести к повышению экскреции кальция с мочой до 400 мг в сутки и выше у большинства больных с гиперкальциемией. Поскольку это составляет значительную долю общего пула обмени­вающегося кальция, его концентрация в сыворотке обычно падает на 1—3 мг/100 мл (10— 30 мг/л,0,25—0,75 ммоль/л) за сутки. Сочетание приема жидкости (внутрь), натрия и фу­росемида или этакриновой кислоты можно рекомендовать и для длительного амбулатор­ного лечения, используя при необходимости таблетки хлорида натрия. Необходимо кон­тролировать концентрации калия и магния при длительном лечении и не допускать их сни­жения; потенциальным осложнением такой терапии являются кальциевые камни в почках.

В угрожающих жизни ситуациях это лечение можно проводить более интенсивно, да­вая по 6лизотонического солевого раствора (900 мэкв натрия) в сутки плюс 4)уросемид в дозах до 100 мг каждые 1—2 ч или этакриновую кислоту в дозах до 40 мг каждые 1—2 ч. Экскреция кальция с мочой может превышать 1000 мг (25 ммоль) в сутки, а уровень каль­ция в сыворотке снижаться на 4 мг/100 мл (40 мг/л) и более за 24 ч. При этом неизбежны тяжелые потери калия и магния, которые необходимо восполнять. Может развиться и отек легких. Потенциальных осложнений удается избежать путем тщательного наблюдения за центральным венозным давлением и уровнем электролитов в плазме или моче. После 1 -го дня обычно приходится вводить в мочевой пузырь катетер, чтобы дать больному возмож­ность спать.

Пликамицин.Эффективным средством быстрой ликвидации гиперкальциемии явля­ется пликамицин (Plicamycin), [митрамицин (Mithramycin)], который ингибирует резорб­цию костей. Пликамицин нужно вводить внутривенно либо одномоментно, либо путем медленной инфузии. Обычная доза — 25 мкг/кг массы тела. У некоторых больных эффект при хроническом лечении может быть достигнут введением 10 мкг/кг 1 и 2 раза в неделю. Терапию пликамицином не следует повторять, пока не рецидивировала гиперкальциемия, так как токсичность этого средства зависит от частоты его введения и общей дозы.

При повторных введениях необходима большая осторожность. Главные побочные эф­фекты включают тромбоцитопению, некроз клеток печени с повышением уровней лактатде­гидрогеназы (ЛДГ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) и снижение содержания факторов свертывания крови, что приводит к новым кровотечениям, кровоподтекам и кровоточивос­ти десен. Могут иметь место азотемия, протеинурия и гипокальциемия. Иногда развиваются гипофосфатемия и гипокалиемия, а также тошнота, рвота, стоматит и отек лица. Токсич­ность редко проявляется при использовании одной или двух доз вещества, и ее можно свести к минимуму, вводя по одной дозе только при рецидиве гиперкальциемии. Все токсические эффекты, кроме кровоточивости, обычно исчезают после отмены препарата.

Другие средства.Фармакологические дозы глюкокортикоидов (например,40—200 мг преднизона в сутки дробно) повышают экскрецию кальция с мочой и снижают его всасы­вание в кишечнике, но обусловливают также отрицательный баланс кальция в скелете. У здоровых лиц и больных с первичным гиперпаратиреозом концентрация кальция в сы­воротке под влиянием глюкокортикоидов не изменяется. Однако при гиперкальциемии, связанной с некоторыми остеолитическими злокачественными процессами, эти вещества могут быть эффективными в силу своего противоопухолевого действия. К злокачествен­ным заболеваниям, при которых гиперкальциемия реагирует на глюкокортикоиды, отно­сятся гематологические неоплазмы, такие как множественная миелома, лейкоз, болезнь Ход­жкина и другие.лимфомы; иногда это наблюдается и при раке молочной железы, по край­ней мере на его ранних стадиях. Глюкокортикоиды эффективны в коррекции гиперкаль­циемии, связанной с интоксикацией витамином D или повышенной чувствительностью к нему при саркоидозе. Механизм их действия в последних случаях неясен. Во всех перечис­ленных ситуациях гипокальциемический эффект развивается в течение нескольких дней, и обычная дозировка глюкокортикоидов составляет 40—100 мг преднизона (или его экви­валента) за 4 приема в день. В ряде случаев могут возникать побочные эффекты хроничес­кой глюкокортикоидной терапии.

У некоторых больных со злокачественными опухолями без непосредственного метас­тазирования в кости гуморальным медиатором усиленного разрушения костей может быть один из простагландинов серии Е. Поскольку индометацин и ацетилсалициловая кислота блокируют синтез простагландинов, эти лекарственные вещества иногда снимают гипер­кальциемию у таких больных. Аналитические методы определения избытка простаглан­динов малодоступны, и проверка лечением — принятый способ диагностики. Индомета­цин в дозе 25 мг каждые 6 ч или ацетилсалициловая, кислота в дозах, повышающих уро­вень салицилатов в сыворотке до 20—30 мг/100 мл (200—300 мг/л), как правило, снижают концентрацию кальция в сыворотке за несколько дней в том случае, если причиной гипер­кальциемии действительно является избыток простагландинов.

Гиперкальциемия, осложняющая тяжелую почечную недостаточность, с трудом под­дается коррекции; лечением выбора у таких больных часто оказывается диализ. С помощью перитонеального диализа можно за 24—48 ч удалить 500—2000 мг кальция (12,5—50 ммоль) и снизить его концентрацию в сыворотке на 3—12 мг/100 мл (30—120 мг/л,0,75—3 ммоль/л), если для диализа используют бескальциевую жидкость. Во время диализа теряются большие количества фосфата, и концентрация неорганического фосфата в сыворотке обычно снижается, что усиливает гиперкальциемию. Поэтому после диализа нужно определить концентрацию фосфата в сыворотке и в случае необходимости добавлять фосфат к диете или к растворам для диализа.

Кальцитонин уже через несколько минут после его внутривенного введения снижает поступление в кровь кальция, фосфата и гидроксипролина из костей. Последующее изме­нение содержания кальция и фосфора в сыворотке зависит от исходной степени резорбции костей: наибольшее снижение концентрации кальция отмечается у лиц с более быстрым кругооборотом костной ткани. Под влиянием кальцитонина увеличивается также почеч­ный клиренс кальция, фосфора и натрия. Наиболее впечатляющие результаты наблюда­ются у больных с гиперкальциемией на почве иммобилизации, тиреотоксикоза или инток­сикации витамином D, т. е. при ситуациях, характеризующих высокой скоростью круго­оборота костной ткани. Удивительно, что кальцитонин менее эффективен, чем фосфат или пликамицин у больных с опухолевой гиперкальциемией или гиперпаратиреозом, при ко­торых кругооборот костной ткани повышен. Через 12—24 ч высокодозовой терапии каль­цитонином или через несколько дней непрерывного его введения у человека и животных обязательно проявляется «ускользание» из-под действия гормона. Механизм этого усколь­зания неизвестен; имеются данные, что сочетанное введение глюкокортикоидов и кальци­тонина предотвращает «ускользание». Эти многообещающие наблюдения оправдывают дальнейшую работу по применению кальцитонина, так как он обладает минимальной ток­сичностью. Кальцитонин эффективен при внутривенном, внутримышечном и подкожном введении; его применяют в дозах 25—50 ЕД каждые 6—8 ч. Обычно используют лососе­вый кальцитонин.

Фосфат.У больных с первичным гиперпаратиреозом часто наблюдаются гипофосфа­темию. Гиперкальциемия вследствие других причин также может осложняться гипофосфа­темией. При этом снижается скорость захвата кальция костной тканью, увеличивается вса­сывание кальция в кишечнике и прямо или косвенно стимулируется деструкция костей, в результате чего гиперкальциемия усиливается. При коррекции гипофосфатемии концен­трация кальция в сыворотке снижается. Обычно применяют по 1—1,5 г фосфатного фос­фора в сутки в течение нескольких дней. Дозу делят на 4 приема, чтобы свести к минимуму возможность развития гиперфосфатемии. У некоторых больных такую терапию осущес­твляют в течение длительного времени. Общепринято (но не доказано), что, если при фос­фатной терапии неорганического фосфата в сыворотке концентрация лишь восстанавли­вается до нормы, а не повышается сверх нормальных значений, явления токсичности не возникают.

При возрастании концентрации неорганического фосфата в сыворотке выше нормы уровень кальция продолжает снижаться. Внутривенное введение фосфата — один из на­иболее быстрых и эффективных способов лечения при тяжелой гиперкальциемии. Внутри­венное введение фосфатного фосфора в дозе 1500 мг или более за 6—8 ч приводит к быс­трому снижению содержания кальция в сыворотке на 2—10 мг/100 мл (20—100 мг/л) улиц с исходно нормальной концентрацией неорганического фосфата в сыворотке. Однако этот способ лечения следует применять лишь в самых крайних случаях по двум причинам. Во-первых, при передозировке фосфата может развиться смертельная гипокальциемия; при внутривенном введении фосфата необходимо часто определять уровень кальция в сыво­ротке. Во-вторых, в отличие от хлорида натрия фосфат натрия не выводит кальций из ор­ганизма. Больше того, содержание кальция в моче, как правило, снижается, а в кале либо снижается, либо не меняется. Уменьшение уровня кальция в сыворотке отражает его пере­распределение в организме. Отток кальция из крови быстро возрастает, тогда как его пос­тупление в кровь не меняется, что указывает на отложение кальциево-фосфатной соли. У больных, получающих пероральную или внутривенную фосфатную терапию по поводу гиперкальциемии, отмечаются кальциевые преципитаты в костях, а также метастатичес­кая кальцификация. Действительно, гиперфосфатемия может вызывать метастатическую кальцификацию у животных даже с нормокальциемией. Таким образом, внутривенное введение фосфата оправдано лишь в случаях крайней необходимости.

В продаже имеется неорганический фосфат для перорального применения в виде рас­твора, порошка или капсул и для внутривенного введения в виде раствора. Важно рассчи­тывать дозу с единицах фосфатного фосфора (табл.336-4).

Резюме. В табл.336-5 приведены различные способы лечения при гиперкальциемии. Выбор зависит от основного заболевания, тяжести гиперкальциемии, содержания неорга­нического фосфата в сыворотке крови и функции почек, печени и костного мозга больно­го. При легкой гиперкальциемии [12 мг/100 мл (120 мг/л) или 3 ммоль/л] назначают гидратацию, хлорид натрия и небольшие дозы фуросемида или этакриновой кислоты. В случае тяжелой гиперкальциемии [15 мг/100 мл (150 мг/л) или 3,75 ммоль/л] требуется быстрая коррекция. Интенсивный натрий-кальциевый диурез, вызываемый большими дозами фу­росемида и этакриновой кислоты, действует быстро, но к нему следует прибегать лишь при возможности соответствующего наблюдения за больным и хорошей функции сердца. Сред­ством выбора нередко является пликамицин, к преимуществам которого относятся эффек­тивность и простота применения; основное противопоказание связано с его потенциаль­ной токсичностью. Препятствием для его применения могут служить заболевания почек, печени или костного мозга.

Таблица 336-4.Имеющиеся в продаже фосфатные препараты

Из Neerи Potts (с разрешения).

Поскольку длительная внутривенная терапия, как правило, затруднительна, а при до­лговременном применении пликамицина возрастает вероятность его токсических эффек­тов, определенную роль в хроническом лечении больных с гиперкальциемией приобретает пероральная фосфатная терапия. Фосфат ни в коем случае нельзя добавлять при наличии гиперфосфатемии. При усиленном всасывании кальция в кишечнике следует резко огра­ничить его потребление с диетой. Глюкокортикоиды и ингибиторы синтеза простагланди­нов, даже когда они эффективны при определенных заболеваниях, действуют медленно (в течение нескольких дней) и не должны применяться в качестве единственного средства при угрожающей жизни гиперкальциемии. Диализ следует применять лишь при гиперкаль­циемии, осложняющей острую или хроническую почечную недостаточность.

Единственно удовлетворительная тактика хронического лечения заключается в соче­тании ограничения кальция в диете, введение хлорида натрия с фуросемидом и этакрино­вой кислотой (или без них) и приема умеренных доз фосфата внутрь (у больного нужно поддерживать нормофосфатемию). Более эффективные меры (пликамицин, глюкокорти­коиды, высокие дозы фосфата внутрь) при хроническом применении чреваты высокой ток­сичностью. Не исключено использование кальцитонина в сочетании с глюкокортикоида­ми, но здесь необходим больший опыт.

Гипокальциемия

Патофизиология гипокальциемии: патогенетическая классификация

Хроническая гипокальциемия встречается реже, чем гиперкальциемия; к ее причинам относятся хроническая почечная недостаточность, врожденный и приобретенный гипопа­ратиреоз, а также гипомагниемия. Транзиторная гипокальциемия может развиваться при таких тяжелых состояниях, как бурный сепсис, ожоги и острая почечная недостаточность, или после переливания больших количеств цитратной крови. Во многих

Таблица 336-5.Способы лечения при гиперкальциемии

Таблица 336-6.Функциональная классификация гипокальциемии (за исключением не­онатальных состоянии)

I.Отсутствие ПТГ

А. Врожденный гипопаратиреоз Б. Приобретенный гипопаратиреоз В.Гипомагниемия

II.Неэффективность ПТГ

А. Хроническая почечная недостаточность Б. Дефицит активного витамина D

1.Недостаточность в диете и недостаточность солнечного освещения

2.Нарушение метаболизма:

Противосудорожная терапия Витамин D-зависнмый рахит I типа В. Неэффективность активного витамина D

1.Нарушение всасывания в кишечнике

2.Витамин D-зависимый рахит II типа Г. Псевдогипопаратиреоз

III.Преодоление эффекта ПТГ

А. Тяжелая острая гиперфосфатемия

1.Лизис опухоли

2.Острая почечная недостаточность

3.Рабдомиолиз Б. Фиброзный остеит после паратиреоидэктомии

случаях, однако, гипокальциемия скорее кажущаяся, чем реальная. Хотя концентрацию кальция ниже 8,5 мг/100 мл (85 мг/л) обнаруживают почти у 50% больных в палатах интен­сивной терапии, уровень ионизированного кальция снижен лишь менее чем у 10% из них. Частой причиной уменьшения концентрации общего кальция служит гипоальбуминемия. Кроме того, при алкалозе может повышаться связывание кальция с белками. Поэтому у больных, находящихся в таких палатах, следует определять непосредственно уровень иони­зированного кальция.

Транзиторную гипокальциемию может вызывать и введение лекарственных средств. таких как протамин, гепарин и глюкагон. Эти формы гипокальциемии, будь то кажущей­ся или реальной, обычно не сопровождаются тетанией и проходят при улучшении общего состояния больного. Транзиторная гипокальциемия после повторных переливаний цитратной крови также быстро разрешается.

Иногда встречается подострая гипокальциемия. У больных с острым панкреа­титом гипокальциемия сохраняется в течение всей стадии острого воспаления, и ее вы­раженность зависит от тяжести панкреатита. Причина гипокальциемии при панкреатите остается неясной. Содержание паратиреоидного гормона (ПТГ) может быть низким, нор­мальным или повышенным; наблюдалась как резистентность к ПТГ, так и нарушенная его секреция, что не позволяет сделать определенного вывода относительно главного меха­низма развития гипокальциемии. Имеются также отдельные сообщения о хроническом снижении уровня общего кальция в крови у пожилых лиц, причем в этих случаях обнару­живается и уменьшение концентрации ионизированного кальция, неявная причина гипо­кальциемии отсутствует, а ее симптомы весьма скудны.

Наиболее частыми проявлениями нелеченой хронической гипокальциемии являются нервно-мышечные или неврологические симптомы. У больных могут иметь место мышеч­ные спазмы, спазмы кистей и стоп, гримасы лица, а в тяжелых случаях — спазмы гортани и общие судороги. Иногда возникает остановка дыхания. У некоторых больных с долго существующей гипокальциемией повышено внутричерепное давление, что нередко сопро­вождается отеком соска зрительного нерва. К другим хроническим сдвигам со стороны центральной нервной системы относятся раздражительность, депрессия и психоз. Интер­вал Q—Тна электрокардиограмме удлинен в отличие от того, что наблюдается при гипер­кальциемии. Появляются аритмии, причем они могут быть устойчивыми к препаратам наперстянки. Иногда наблюдаются спазмы кишечника и хроническое нарушение всасы­вания. Для подтверждения латентной тетании можно пользоваться признаками Хвостека и Труссо.

Приведенная в табл.336-6 классификация гипокальциемии исходит из того, что за удержание ежеминутных колебаний уровня кальция в плазме в узких пределах ответствен ПТГ, поэтому возникновение гипокальциемии должно означать отсутствие гомеостати­ческого эффекта ПТГ. Это может иметь место в случае простого отсутствия ПТГ из-за врож­денной или приобретенной недостаточности околощитовидных желез, в случае неэффек­тивности гормона из-за каких-либо препятствий для его действия на органы-мишени, а также в том случае, когда повышающее уровень кальция в крови действие гормона оказы­вается недостаточным просто потому, что скорость потерн кальция из внеклеточной жид­кости превышает скорость его поступления в нее.

Отсутствие ПТГ

Гипопаратиреоз, как врожденный, так и приобретенный, имеет ряд общих компонен­тов. Острые и хронические симптомы нелеченой гипокальциемии одинаковы при обеих формах гипопаратиреоза, хотя, как правило, проявления врожденного гипопаратиреоза развиваются более постепенно, а при приобретенном гипопаратиреозе часто отсутствует поражение зубов. По традиции считают, что приобретенный гипопаратиреоз, связанный с операциями на органах шеи, встречается чаще, чем врожденный, но частота хирургически вызываемой недостаточности околощитовидных желез снизилась после того, как была осознана важность их сохранения и были разработаны нехирургические подходы к лече­нию больных с гипертиреозом. И при врожденном, и при приобретенном гипопаратиреозе развиваются кальцификация базальных ганглиев и экстрапирамидные синдромы, но все же они чаще встречаются и раньше возникают при врожденном гипопаратиреозе. Некото­рые проявления объединяют гипопаратиреоз с псевдогипопаратиреозом, который служит примером неэффетивности ПТГ, а не снижения его продукции околощитовидными желе­зами. Оба заболевания характеризуются кальцификацией мягких тканей и экстрапирамид­ными синдромами, включающими хореиформные подергивания и дистонию. При обоих состояниях возможны отек соска зрительного нерва и повышение внутричерепного давле­ния, а также лентикулярные катаракты и хронические нарушения роста ногтей и волос, которые обычно исчезают после ликвидации гипокальциемии. Некоторые кожные прояв­ления, в том числе алопеция и кандидоз, наблюдаются только при врожденном гипопара­тиреозе.

Гипокальциемия вследствие гипомагниемии связана как с недостаточностью секре­ции ПТГ, так и с нарушением реакции на гормон. У таких больных иПТГ в крови либо отсутствует, либо его содержание понижено, что указывает на дефицит гормональной сек­реции, несмотря на наличие максимального физиологического стимула этой секреции — гипокальциемии. После коррекции гипомагниемии уровень ПТГ в плазме нормализуется. Таким образом, гипопаратиреоз, характеризующийся низким уровнем ПТГ в крови, мо­жет быть следствием врожденной недостаточности околощитовидных желез, приобретен­ной их недостаточности или острой, но обратимой дисфункции (гипомагниемия). У боль­ных с приобретенным или врожденным гипопаратиреозом развивается также гиперфос­фатемия и резко снижается содержание 1,25(OH),Dв крови.

Врожденный гипопаратиреоз.Гипопаратиреоз может встречаться как изолированное состояние без каких-либо других эндокринных или кожных проявлений, но чаще он соче­тается с недостаточностью других органов, например нарушением развития тимуса, недо­статочностью яичников или надпочечников.

Одна редко встречающаяся форма гипопаратиреоза, обусловленная врожденной ап­лазией околощитовидных желез, проявляется вскоре после рождения. Характер наследования неясен; какой-либо простой способ наследования не установлен. Сочетание наруше­ния развития тимуса и околощитовидных желез наблюдается при синдроме Ди Джорджи, который включает еще и врожденные пороки сердечно-сосудистой системы и других органов. Большинство больных погибают в раннем детстве.

Гипопаратиреоз может быть частью более сложного аутоиммунного синдрома, при котором недостаточность надпочечников и околощитовидных желез сочетается с рециди­вирующим кандидозом слизистых оболочек и кожи, алопецией, витилиго и пернициозной анемией ( гл.334). Во многих случаях путствуют антитела к эндокринным органам. Заболевание наследуется, по-видимому, аутосомно-рецессивным способом, причем у не­которых здоровых членов семьи обнаруживаются антитела к эндокринным тканям без признаков недостаточности последних. Этот синдром обычно называют аутоиммунной полигландулидной недостаточностью. Отмечаются нарушения клеточного иммунитета.

Врожденный гипопаратиреоз может быть и изолированным заболеванием. Оно обыч­но проявляется в первые 10 лет жизни, но иногда — гораздо позже, даже в зрелом возрасте. Способ наследования неясен.

Лечение при врожденном гипопаратиреозе сходно с таковым при приобретенном ги­попаратиреозе и псевдогипопаратиреозе, хотя специфичсские особенности каждого из этих заболеваний диктуют необходимость применения и дополнительных мер. Для восстанов­ления уровня кальция и фосфата в крови, как правило, достаточна заместительная терапия витамином Dили его активным метаболитом 1,25(OH)₂Dв сочетании с высоким потреб­лением кальция. Необходимо предотвращать избыточную экскрецию кальция с мочой. В результате пероральной терапии кальцием и витамином D восстанавливается общий кальций-фосфатный баланс, но не нормализуется сниженный клиренс кальция с мочой, харак­терный для гипопаратиреоза. При заместительной терапии гипопаратиреоза витамином D и кальцием из-за чрезмерного выведения последнего с мочой могут образовываться камни в почках. В лечении больных с гипопаратиреозом, получающих витамин D и кальций, применяют тиазидные диуретики в дозе до 100 мг в сутки, которые снижают содержание кальция в моче. Это, по-видимому, предотвращает тяжелую гиперкальциурию и облегча­ет ведение некоторых больных ( ниже раздел «Лечение»).

Приобретенный гипопаратиреоз.Приобретенный хронический гипопаратиреоз чаще всего развивается в результате нечаянного хирургического удаления всех околощитовид­ных желез; даже если удалены не все железы, их функция псе же нарушается, поскольку после операции возможен фиброз шейных тканей, препятствующий кровоснабжению ос­тавшихся желез. Раньше приобретенный гипопаратиреоз чаще всего был следствием хи­рургической операции по поводу гиперплазии главных клеток околощитовидных желез, когда хирург, опасаясь удалить слишком мало ткани и тем самым не излечить гиперпара­тиреоз, удаляет слишком много, что приводит к гипопаратиреозу.

Не у всех больных с послеоперационным гипопаратиреозом полностью отсутствует функция околощитовидных желез. По-видимому, при сохранении пусть даже незначитель­ной паратиреоидной активности объем необходимых лечебных мероприятий уменьшает­ся, однако он сильно варьирует от больного к больному независимо от вида гипопарати­реоза или от остаточной паратиреоидной активности.

Гораздо реже приобретенный хронический гипопаратиреоз развивается в результате лучевого повреждения после радиойодтерапии гипертиреоза или повреждения околощи­товидных желез у больных с гемохроматозом или гемосидерозом после повторных перели­ваний крови. Хронические инфекционные заболевания, хотя и могут поражать одну или несколько околощитовидных желез, обычно не вызывают постоянного гипопаратиреоза, поскольку, как правило, в процесс вовлекаются не все четыре железы.

После хирургического обследования по поводу гиперпаратиреоза часто развивается транзиторный гипопаратиреоз, особенно в тех случаях, когда потребовались повторные осмотры или когда у больных с множественным поражением желез необходима идентификация и биопсия всех околощитовидных желез. После того или иного периода гипопара­тиреоза нередко происходит гипертрофия оставшейся ткани и восстанавливается нормаль­ная паратиреоидная функция. Иногда это наблюдается спустя месяцы после операции. Терапия транзиторного послеоперационного гипопаратиреоза обсуждалась в связи с хи­рургическим лечением при гиперпаратиреозе. Лечение больных с хроническим приобре­тенным гипопаратиреозом сходно с таковым при идиопатическом гипопаратиреозе: за­местительное введение витамина D и прием кальция внутрь.

Гипомагниемия.Тяжелая гипомагниемия сопровождается и тяжелой гипокальциемией, а восстановление общего содержания магния в организме приводит к быстрому исчезно­вению гипокальциемии. Существуют по крайней мере две разные причины последней — нарушение секреции ПТГ и уменьшение периферической чувствительности к действию гормона.

Различают первичную и вторичную гипомагниемию. Первичная гипомагниемия обус­ловливается врожденными нарушениями всасывания магния в кишечнике или реабсорб­ции этого элемента в почках. Чаще встречающаяся вторичная гипомагниемия возникает на почве пищевой недостаточности или приобретенных заболеваний кишечника или по­чек. Наиболее частой причиной вторичной гипомагниемии служат синдромы нарушения кишечного всасывания, хронический алкоголизм с недостаточным приемом пищи и па­рентеральное питание без магниевых добавок.

У экспериментальных животных магний внеклеточной жидкости влияет на секрецию ПТГ аналогично кальцию: гипермагниемия подавляет, а гипомагниемия стимулирует сек­рецию ПТГ. Однако в норме влияние магния на секрецию этого гормона не имеет большо­го физиологического значения, поскольку доминирует эффект кальция. Чтобы повлиять на секрецию гормона, уровень магния должен изменяться в гораздо большей степени, чем уровень кальция. Тем не менее следовало бы ожидать, что если гипомагниемия вообще сказывается на секреции ПТГ, то она должна усиливать эту секрецию. Удивительно поэто­му, что резкая гипомагниемия сопровождается ослаблением секреции ПТГ. Объяснение этого парадокса заключается в том, что тяжелая хроническая гипомагниемия служит мар­кером общего дефицита магния в организме; выраженная недостаточность магния нару­шает нормальные секреторные механизмы и нормальную чувствительность к ПТГ, в обо­их случаях влияя на функцию аденилатциклазы в железистой ткани и органах-мишенях. Этот хронический сдвиг (уменьшение внутриклеточных запасов) полностью маскирует любой эффект острых изменений уровня магния во внеклеточной жидкости, который мог бы иметь место у лиц, получающих достаточное количество магния.

При значительном снижении содержания магния в сыворотке часто наблюдается тя­желая гипокальциемия. В норме концентрация магния в сыворотке составляет 2—3 мг/ 100 мл (20—30 мг/л), или 1,5—2,5 мэкв/л. В большинстве случаев гипомагниемии, сопро­вождающейся гипокальциемией, эта концентрация не достигает 0,8 мэкв/л, или 1 мг/100 мл (10 мг/л).

Содержание иммунореактивного ПТГ(иПТГ) обычно неопределимо или неадекват­но низко, учитывая наличие мощнейшего стимула к его секреции —тяжелой гипокальци­емии. Даже в случаях повышенного уровня иПТГ быстрое восполнение количества маг­ния приводит к дальнейшему его возрастанию. Все эти данные трактуются таким образом, что секреция ПТГ заторможена у всех без исключения больных с тяжелой гипомагние­мией. Иными словами, у больных с гипокальциемией на почве гипомагниемии правилом, по-видимому, является абсолютный или относительный острый гипопаратиреоз.

У некоторых больных с тяжелой гипомагниемией, помимо нарушения секреции ПТГ, снижена периферическая чувствительность к вводимому гормону. Есть сообщения о нор­мальной реакции экскреции фосфора и циклического АМФ с мочой после введения эндо­генного ПТГ больным с гипокальциемией и сниженной секрецией ПТГ. Торможение сек­реции ПТГ и отсутствие реакции почек на вводимый ПТГ могут наблюдаться у одного и того же больного. У многих, но, конечно, не у всех больных с синдромом гипомагниемии-гипокальциемии отмечалось и уменьшение реакции костной ткани. При быстром воспол­нении количества магния в организме нормализации уровня кальция в сыворотке на не­сколько дней предшествует восстановление концентрации ПТГ до нормы или выше ее.

В целом заторможенная секреторная реакция ПТГ при гипомагниемии служит, веро­ятно, более важной причиной гипокальциемии. Непостоянное нарушение периферической чувствительности, особенно реактивности почек, может указывать на то, что для ин­дукции резистентности органов-мишеней требуется большая степень недостаточности маг­ния, чем для изменения секреции гормона.

Следует подчеркнуть и ряд других особенностей. Быстрая реакция гормональной сек­реции на восполнение магния, иногда заметная уже через несколько минут после паренте­рального ввведения больших доз магния, свидетельствует о том, что синтез гормона не нарушен, а нарушена только его секреция. Уровень фосфата в сыворотке не повышен, как это часто наблюдается у больных с гипопаратиреозом, по-видимому, потому, что недоста­точность питания, вызывающая гипомагниемию, нередко включает и дефицит фосфата. Имеется несколько сообщений о хронических заболеваниях почек, сопровождающихся потерей магния. Хотя при острой почечной недостаточности уровень магния повышен, хроническая почечная недостаточность лишь в редких случаях характеризуется повыше­нием концентрации магния.

Данное состояние корригируют восполнением количества магния, причем усилия следует направлять на восстановление его внутриклеточного дефицита, который может быть значительным. После внутривенного введения магния его концентрация в сыворотке мо­жет нормализоваться, но без продолжения заместительной терапии она вновь опустится ниже нормы. Иногда полезным показателем восполнения дефицита магния служит его эк­скреция с мочой. Пока этот дефицит не будет восполнен, почки обычно задерживают маг­ний. Внутриклеточный дефицит может достигать 100 мэкв и более, но во многих случаях парентеральное введение примерно 25 мэкв магния ликвидирует признаки его недостаточ­ности. В зависимости от причины гипомагниемии для предотвращения рецидива послед­ней может потребоваться хроническое введение магния.

Неэффективность ПТГ

ПТГ можно считать неэффективным тогда, когда усилению всасывания кальция в ки­шечнике под действием гормона препятствует первичная недостаточность витамина Dпри состояниях, обусловливающих неэффективность этого витамина, а также при хроничес­кой почечной недостаточности, когда кальцийповышающему эффекту противодействует ряд различных процессов. При всем разнообразии патофизиологических механизмов все эти состояния сводятся (хотя и не полностью) к отсутствию витамина D в качестве кофак­тора гормона и обычно характеризуются легкой гипомагниемией. В типичных случаях гипофос4»атемия выражена сильнее, чем гипокальциемия, поскольку секреция ПТГ повы­шена, а его действие на почечную экскрецию фосфата в отличие от влияния на уровень кальция в крови сохраняется. Более частым и тяжелым следствием хронической почечной недостаточности, а также дефицита или неэффективности витамина D является костная патология, заключающаяся в нарушении минерализации и/или явной остеомаляции.

С другой стороны, псевдогипопаратиреоз отличается от других нарушений, относя­щихся к группе состояний, характеризующихся неэффективностью ПТГ. Псевдогипопара­тиреоз напоминает состояния, при которых действительно отсутствуют синтез и секреция ПТГ, что проявляется у нелеченых больных с тяжелой гипокальциемией и гиперфосфате­мией. Однако причиной заболевания служат недостаточная периферическая реакция на ПТГ вследствие того или иного нарушения в биохимической последовательности, вклю­чающей связывание гормона рецептором, активацию белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды, и стимуляцию аденилатциклазы, ведущую к повышению внутриклеточного содержания циклического АМФ.

Хроническая почечная недостаточность.При хронической почечной недостаточности возникают резкие нарушения метаболизма минеральных ионов и костной ткани. Когда интенсивная терапия хронической почечной недостаточности или более вялое течение бо­лезни почек обеспечивали многим больным достаточно длительный срок выживания (даже еще до широкого применения диализа), существенной чертой заболеваний часто была по­чечная остеодистрофия — смешанное поражение костей, сопровождающее почечную не­достаточность.

После внедрения программ хронического диализа многие нарушения минерального и костного обмена стали еще более очевидными. В настоящее время установлено, что основ­ными факторами, ответственными за дефицит кальция, вторичный гиперпаратиреоз и не­редко тяжелые признаки поражений костей, являются задержка фос4зата и нарушение про­дукции 1,25(OH)₂D. Heстоль ясна роль уремического состояния, которое приводит к нару­шению кишечного всасывания посредством каких-то иных факторов, кроме изменения метаболизма витамина D. Тем не менее при искусственном поддержании физиологическо­го уровня витамина D удается обеспечить удовлетворительное всасывание кальция. Это свидетельствует о том, что дефицит витамина D служит более важной причиной наруше­ния минерального обмена при хронической почечной недостаточности, чем какие-то со­бственные дефекты в деятельности клеток кишечника.

Концентрация кальция в крови при гиперфосфатемии снижается вследствие несколь­ких причин. Это отложения кальция и фосфата вне костной ткани, нарушение чувстви­тельности скелета к резорбирующему кость действию ПТГ, снижение продукции 1,25(OH)₂Dсохранившейся почечной тканью и уменьшение всасывания кальция из-за перевода его в нерастворимую форму кальций-фосфатных комплексов. У животных профилактика гиперфосфатемии диетическими мероприятиями можно предотвращать развитие вторичного гиперпаратиреоза, что подчеркивает роль задержки фосфата в патогенезе этого состояния и сопутствующих нарушений минерального и костного обмена. Важную роль, особенно при хронической почечной недостаточности, играет и сниженный уровень 1,25(OH)₂D.

Терапия при хронической почечной недостаточности (рассматриваемая в других раз­делах) предполагает тщательное медикаментозное лечение больных до диализа, равно как и тщательный подбор режимов диализа, когда он становится необходимым. На всех ста­диях развития почечной недостаточности следует уделять внимание ограничению потреб­ления фосфата с пищей, применению связывающих фосфат антацидов, таких как гидро­окись алюминия, обеспечению адекватного приема кальция (обычно 1—2 г в сутки) к до­бавкам кальцитриола в дозах 0,25—1 мкг в сутки. За каждым больным следует установить тщательное наблюдение. Цель терапии заключается в восстановлении нормального каль­циевого баланса, чтобы предотвратить остеомаляцию и развитие вторичного гиперпара­тиреоза. Как отмечалось выше, почечная остеодистрофия — это основное инвалидизиру­ющее проявление хронической почечной недостаточности, связанное с нарушением обме­на кальция. Снижение гиперфосфатемии и восстановление нормального всасывания каль­ция в кишечнике с помощью добавок кальцитриола может привести к повышению кон­центрации кальция в крови и тем самым к ликвидации вторичного гиперпаратиреоза.

Дефицит активного витамина D. Несбалансированное питание и/или недостаток солнечного освещения.В настоящее время недостаточность ви­тамина D в США встречается чаще, чем раньше. Биопсия костей у пожилых больных с переломом бедра, и также определение у них концентрации метаболитов витамина D, ПТГ и самих минеральных ионов показывают, что гиповитаминоз D имеет место почти у 25% пожилых людей, особенно в районах с недостаточным солнечным освещением. Концен­трация 25(ОН)D у них находят на нижней границе нормы или ниже нее. При количествен­ной гистоморфометрии костных биоптатов обнаруживают расширение остеоидных плас­тов, характерное для остеомаляции. Поэтому становится серьезной проблемой патология костей. Гипокальциемия в лучшем случае достигает умеренной степени. Тенденцию к сни­жению уровня кальция в крови компенсирует гиперсекреция ПТГ, но ее следствием явля­ются потеря фосфата с мочой и сочетанное нарушение обмена минеральных ионов, приво­дящее к остеомаляции.

В основе гиповитаминоза D лежит недостаточное потребление молочных продуктов, обогащенных витамином D, отсутствие витаминных добавок к диете пожилых лиц и недо­статочное солнечное освещение, особенно в северных районах страны зимой.

Лечение сводится к введению витамина D и обеспечению потребления 1—1,5 г каль­ция с пищей. Витаминные добавки должны в несколько раз превышать установленные потребности в витамине D у более молодых людей, что, по-видимому, вполне безопасно. Достаточно вводить 1000—2000 ЕД витамина D в сутки. Как правило, дозировки витами­на D в имеющихся препаратах не слишком различаются. Поэтому пожилым людям с осте­омаляцией можно принимать ежемесячно по одной капсуле, содержащей 50 000 ЕД вита­мина D. Дополнительный прием кальция, особенно женщинами (даже без дополнительно­го приема витамина D) может снизить частоту костной патологии. Следует подчеркнуть, что при умеренном гиповитаминозе D у пожилых лиц тяжелая гипокальциемия развива­ется редко, но легкую гипокальциемию в этих случаях нужно учитывать при дифференци­альной диагностике.

Нарушения метаболизма витамина D.Противосудорожная терапия. Любое; из противосудорожных средств вызывает состояние приобретенной недостаточности витамина D, увеличивая его превращение в неактивные соединения. Чем меньше витамина поступает в организм с пищей, тем с боль шей вероятностью противосу­дорожная терапия вызовет нарушения минерального и костного обмена. Синдром в своем крайнем выражении включает тяжелый рахит с переломами костей, гипокальциемию и гипофосфатемию. Иногда наблюдается тяжелая проксимальная миопатия. Чаще явная ги­покальциемия отсутствует и единственным клиническим проявлением служит лишь легкая остеомаляция. У других больных, длительно получающих противосудорожные средства, вообще отсутствуют симптомы и признаки болезни, но плотность кости оказывается ниже нормы и она восстанавливается под влиянием добавок витамина D.

Противосудорожные средства стимулируют оксидазы со смешанными функциями в микросомах печени и поэтому увеличивают скорость клиренса витамина D и его метаболи­тов. Фенитоин нарушает всасывание кальция в кишечнике и независимо от действия вита­мина D. Это вещество отрицательно влияет на функцию костных клеток invitro, включая торможение синтеза коллагена. При адекватном лечении витамином D синдром исчезает.

Хотя у больных, хронически получающих антиконвульсанты, содержание 1,25(OH)₂Dдля данной степени потребления витамина D ниже, чем у здоровых лиц, этот показатель сильно варьирует. Большая распространенность синдрома в некоторых европейских стра­нах и среди детей, воспитывающихся в домах для умственно отсталых, отражает меньшее потребление витамина Dэтими группами населения. Восстановить минеральную массу костей и ликвидировать гипокальциемию в тех случаях, когда она имеет место, можно до­бавками витамина D и кальция. Дозу следует подбирать с учетом возраста и размеров тела больного, но обычно достаточно принимать по 50 000 ЕД витамина D в неделю плюс 1гэлементарного кальция в сутки в течение нескольких месяцев. При необходимости хрони­ческой противосудорожной терапии с профилактической целью можно назначать по од­ной капсуле витамина D, содержащей 50 000 ЕД в месяц.

Витамин D-зависимый рахит I типа. Рахит может быть следствием не только недостатка витамина D, но и резистентности к его действию. Витамин-D-зависимый рахит I типа, ранее называемый псевдовитамин-D-зависимым рахитом, отличается от рахита, резистентного к витамину D, меньшей тяжестью течения и тем, что свойствен­ные ему биохимические и рентгенологические нарушения исчезают под действием боль­ших доз витамина.

Клинические проявления включают гипокальциемию, часто с тетанией или судорога­ми, гипофосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз и остеомаляцию, нередко сопровожда­ющуюся деформацией скелета и повышением уровня щелочной фосфатазы. Для ликвида­ции костной патологии необходимы дозы витамина D или 25(OH)D, в 100—1000 раз пре­вышающие обычные, но кальцитриол оказывает лечебный эффект уже в физиологических количествах. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным способом и обусловлива­ется дефектом превращения 25(OH)Dв 1,25(OH)₂D. Содержание 1,25(OH)₂Dв плазме сни­жено или неопределимо даже после введения больших доз витамина D или 25(OH)D. Эф­фективность больших доз витамина D или 25(OH)Dв лечении больных связана, вероятно, с прямым действием высоких концентраций 25(OH)D. Однако необходимо тщательно под­бирать дозы кальцитриола, особенно в периоды роста.

Неэффективность активного витамина D.Нарушение всасы­вания в кишечнике. Нередко желудочно-кишечные заболевания сопровождаются легкой гипокальциемией, вторичным гиперпаратиреозом, тяжелой гипофосфатемией и недостаточностью различных пищевых веществ. Нарушения функций клеток печени мо­гут приводить к снижению содержания 25(OH)D, как это имеет место при портальном или билиарном циррозе печени. При различных поражениях кишечника, врожденных или при­обретенных, может нарушаться всасывание витамина D и его метаболитов, в том числе кальцитриола. Гипокальциемия и сама по себе может вызывать стеаторею за счет умень­шения продукции ферментов поджелудочной железы и желчных солей. В таких случаях витамин D и его метаболиты следует вводить парентерально, что гарантирует нужный уро­вень активных метаболитов в крови.

Витамин -D-зависимый рахит II типа. Псевдовитамин-D-зависимый ра­хит может быть следствием как нарушения реактивности тканей, так и нарушения продук­ции 1,25(OH)₂D. Это заболевание — витамин-D-зависимый рахит II типа — обусловливает­ся любым из нескольких видов резистентности органов-мишеней к действию активного ме­таболита, включая отсутствие или качественные изменения цитозольного рецепторного бел­ка и пострецепторную блокаду действия гормона. Клиническая картина сходна с таковой при заболевании I типа: гипокальциемия, гипофосфатемия, вторичный гипопаратиреоз и рахит. Содержание 1,25(OH)₂Dв плазме превышает норму не менее чем в 3 раза, что и долж­но быть при рефрактерности органов-мишеней. В детстве может развиться тяжелая тоталь­ная алопеция. Больные с этим заболеванием нуждаются, как правило, в более высоких дозах витамина D или его метаболитов, чем больные с витамин-D-зависимым рахитом I типа.

Псевдогипопаратиреоз.Псевдогипопаратиреоз (ПГП) представляет собой врожденное заболевание с симптомами и признаками гипопаратиреоза, которые в типичных случаях сочетаются с явными костными изменениями и пороками развития. Симптомы гипопара­тиреоза обусловлены снижением реактивности органов-мишеней по отношению к ПТГ. Повышенная же секреция ПТГ — это следствие гиперплазии околощитовидных желез в ответ на резистентность к действию гормона. В действительности этот синдром проявляет­ся у разных людей и в разных семьях разными нарушениями реакции на взаимодействия гормона с рецептором.

В табл.336-7 приведена классификация различных форм псевдогипопаратиреоза. Эта классификация учитывает признаки неэффективности действия паратиреоидного гормо­на (низкий уровень кальция и высокая концентрация фосфата), реакцию циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, наличие или отсутствие наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и концентрацию G_c-субъедиииц аденилатциклазного ферментного ком­плекса ( гл.67). На основании этих критериев различают четыре формы заболевания: псевдогипопаратиреоз (ПГП)I типа, подразделяемый на подвиды «а» и «б»: ПГП-II и

Таблица 336-7.Классификация псевдогипопаратиреоза (ПГП) и псевдопсевдогипопаратиреоза (ППГП)

Обозначения:¯—снижение, ­—повышение, НОО — наследственная остеодистрофия Олбрайта.

псевдо-псевдогипопаратиреоз (ППГП). У больных с ПГП-I (самой часто встречающейся формой заболевания) реакция циклического АМФ мочи на введение экзогенного парати­реоидного гормона снижена. Псевдогипопаратиреоз II типа диагностируют у больных с гипокальциемией и гиперфосфатемией и нормальной реакцией содержания циклического АМФ в моче на ПТГ. Считают, что у этих больных дефект локализуется ниже места обра­зования циклического АМФ. Больные с синдромом ПГП-I делятся на две группы: при типе «а» активность стимуляторной субъединицы G-белка (G_с),по данным определения invit­ro, снижена, а при типе «б» количество G_с в эритроцитах находится в пределах нормы. У больных с ПГП-Ia отмечаются укорочение костей пястья и плюсны, а также другие про­явления синдрома наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и обычно имеется ре­зистентность не только к ПТГ, но и к другим гормонам. У больных с ПГП-Iб сохранен нормальный фенотип без синдрома НОО и не обнаруживается резистентности к каким-либо гормонам, кроме паратиреоидного. В культуре фибробластов кожи некоторых боль­ных с ПГП-Iб накопление циклического АМФ под влиянием стимулирующих аденилат­циклазу факторов, таких как простагландины, форсколин и ПТГ, оказывается резко сни­женным, что согласуется с представлением о дефектности рецепторов. Однако у определен­ной части таких больных обнаруживается нормальная реакция образования циклическо­го АМФ в фибробластах invitro.

У больных с ППГП имеются типичные черты синдрома наследственной остеодистро­фии, несмотря на нормальный уровень кальция в сыворотке и нормальную реакцию цик­лического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. Некоторые из таких больных — ближайшие родственники больных с ПГП-Iа, и у лиц, у которых вначале диагностируют ППГП, позд­нее развивается легкая гипокальциемия. Уровень G_с-субъединиц у больных с ППГП состав­ляет в среднем 50% нормального. Все это указывает на то, что ППГП представляет собой легкий вариант ПГП-Ia, и иллюстрирует гетерогенность нарушений чувствительности к ПТГ. Для выяснения патогенеза этих нарушений необходимы дальнейшие исследования.

Патофизиология костных нарушений изучена недостаточно. Синдром НОО включает круглое лицо, низкорослость, ожирение, брахидактилию и гетеротопную кальцификацию. Часто отмечается психическая отсталость.

Способы наследования этих различных нарушений неизвестны и тоже могут быть ге­терогенными. В некоторых семьях заболевание может наследоваться как сцепленный с Х-хромосомой доминантный признак, тогда как в других оно отражает, по-видимому, ауто­сомно-доминантную мутацию с различной экспрессивностью.

Из отложения минералов в эктопических местах может формироваться истинная кость, чего никогда не наблюдается при идиопатическом гипопаратиреозе. Почти у 50% боль­ных обнаруживаются аморфные отложения кальция и фосфата в базальных ганглиях. Дефекты костей пястья и плюсны иногда сопровождаются патологией фаланг, что отражает, возможно, преждевременное заращение эпифизов. Характерно укорочение IV и V костей пястья и плюсны обычно с обеих сторон. Часто встречаются экзостозы и искривление луче­вой кости. Отмечены нарушения обоняния и вкуса, а также изменения дерматоглифики.

Даже при адекватном лечении кальцием и витамином Dсостояние психики улучшается незначительно.

Диагностика обычно не встречает трудностей. Клинической основой диагноза являет­ся положительный семейный анамнез в отношении пороков развития и/или наличие поро­ков развития, характерных для ПГП-Ia, включая брахидактилию, в сочетании с признака­ми гипопаратиреоза (низким уровнем кальция и высокой концентрацией фосфата). С дру­гой стороны, у больных с ПГП-Iб или ПГП-II нет фенотипических нарушений. При ПГП-Iб введение экзогенного пара тиреоидного гормона обнаруживает сниженную реакцию циклического АМФ; такие гесты обычно используют для подтверждения диагноза даже в случае ПГП-Ia. Больных с ПГП-Ia можно отличить oт больных с ПГП-Iб и по низкому уровню субъединиц G_св мембранах эритроцитов. При обоих подтипах ПГП-I, особенно в путствии гипокальциемии, отмечается повышенное содержание ПТГ в сыворотке. Ди­агностика ПГП-II более сложная, поскольку реакция циклического АМФ мочиу этих боль­ных, по определению, нормальная. Так как гиповитаминоз D сам по себе может приводить к диссоциации фосфатурической реакции и реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, для установления диагноза ПГП-II требуется предварительно исключить недо­статочность витамина D. ПГП-II отличается от гипопаратиреоза повышенным уровнем ПТГ, однако само но себе такое повышение не позволяет разграничить секрецию аномаль­ного ПТГ и нарушение его действия на этапе после образования циклического АМФ. У не­которых больных с фенотипом ПГП-II может быть и настоящий гипопаратиреоз, обуслов­ленный секрецией аномального, биологически неактивного ПТГ.

Лечение больных с ПГП и ППГП сходно с таковым при гипопаратиреозе, за тем ис­ключением, что применяемые дозы витамина D и кальция обычно ниже, чем те, которые необходимы при истинном гипопаратиреозе. В связи с индивидуальными различиями в реакции больных на терапию необходимо разрабатывать оптимальную программу лече­ния в каждом отдельном случае. Эта программа должна базироваться на поддержании нормальной концентрации кальция в крови и его экскреции с мочой.

Преодоление эффекта ПТГ.Иногда потеря кальция из внеклеточной жидкости (ВКЖ) достигает такой степени, что ПТГ просто не может компенсировать ее. К таким ситуациям относят­ся тяжелая острая гиперфосфатемия, часто сопровождающая почечную недостаточность, и быс­трая потеря кальция из ВКЖ, как это имеет место при остром панкреатите. При быстром разви­тии тяжелой гипокальциемии уровень ПТГ возрастает, но не нормализует концентрацию каль­ция в крови. Вероятность гипокальциемии увеличивается в условиях некоторого нарушения функции органов-мишеней ПТГ, как это наблюдается при почечной недостаточности.

Тяжелая острая гиперфосфатемия.Тяжелая гиперфосфатемия развивается в случаях обширного повреждения тканей или деструкции клеток. Сочетание повышенного выхода фосфата из мышце нарушением способности экскретировать фосфор из-за почечной недо­статочности приводит к гиперфосфатемии умеренной или тяжелой степени. Потеря каль­ция из крови приводит к гипокальциемии легкой или умеренной степени; по мере заживле­ния тканей и восстановления функции почек (нормализации содержания фосфора и креа­тинина) гипокальциемия обычно исчезает. В олигурическую фазу восстановления функ­ции почек может возникать даже легкая гиперкальциемия. Такая последовательность — смена тяжелой гипокальциемии легкой гиперкальциемией — отражает обширное отложе­ние кальция в мышцах с последующим перемещением некоторого его количества в ВКЖ после восстановления нормального уровня фосфата.

К другим причинам гиперфосфатемии, обусловливающей гипокальциемию, относят­ся гипотермия, массивное поражение почек и злокачественные новообразования крови (либо из-за высокой скорости кругооборота клеток, свойственной злокачественному забо­леванию, либо из-за деструкции клеток после начала химиотерапии).

Лечение направлено на снижение уровня фосфата в крови путем введения связываю­щих фосфат антацидов или диализа, часто необходимого при почечной недостаточности. Хотя в случае тяжелой и сопровождающейся клиническими симптомами гипокальциемии может потребоваться введение кальция, но в условиях гиперфосфатемии оно иногда уси­ливает отложение кальция вне костей, тем самым усугубляя тканевые повреждения. Уро­вень 1,25(OH)₂Dможет быть снижен в гиперфосфатемическую фазу и приходить к норме в олигурической фазе выздоровления, но основной патофизиологический механизм заклю­чается, по-видимому, в нарушении баланса самих минеральных ионов.

Фиброзный остеит после паратиреоидэктомии.В настоящее время тяжелая гипокаль­циемия после операции на околощитовидных железах встречается реже, поскольку кистоз­но-фиброзный остеит перестал быть частым осложнением гиперпаратиреоза. Однако при тяжелом кистозно-фиброзном остеите дефицит костных минералов может быть довольно значительным, и после паратиреоидэктомии содержание кальция в крови иногда падает до гипокальциемического уровня, оставаясь сниженным на протяжении нескольких дней (без достаточного восполнения кальция). Механизм гипокальциемии в этих случаях сло­жен. При тяжелом кистозно-фиброзном остеите возрастает число и остеобластов, и остеок­ластов. Высокий уровень ПТГ усиливает обмен между костной тканью и кровью, причем резорбция преобладает над костеобразованием. Резкое снижение содержания ПТГ после операции способствует костеобразованию. Отток кальция из крови возрастает, и к нару­шению баланса между резорбцией и образованием кости временно добавляется снижен­ная чувствительность скелета к резорбирующему эффекту ПТГ. Для лечения может потре­боваться парентеральное введение кальция; при приеме кальцитриола и кальция внутрь могут сокращаться длительность парентерального введения кальция и/или необходимое его количество.

Дифференциальная диагностика

Прежде всего следует убедиться в наличии истинной гипокальциемии. Кроме того, как отмечалось выше, острая транзиторная гипокальциемия может служить проявлением различных тяжелых остро протекающих заболеваний. Однако хроническая гипо­кальциемия обычно обусловливается немногими расстройствами, связанными с от­сутствием или неэффективностью ПТГ. Важными клиническими критериями служат дли­тельность гипокальциемии, признаки и симптомы вызывающих ее заболеваний, а также указание на возможные наследственные нарушения кальциевого и костного метаболизма. Выявлению низкого потребления витамина D и кальция у лиц пожилого возраста способ­ствует анализ характера питания, а злоупотребление алкоголем позволяет заподозрить недостаточность магния.

Гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз — заболевания, длящиеся всю жизнь. Поэ­тому недавнее появление гипокальциемии у взрослых лиц лишь очень редко указывает на гипопаратиреоз и, скорее всего, связано с нарушением питания, почечной недостаточностью или заболеваниями кишечника, приводящими к недостаточности или неэффективности витамина D. Наличие судорог в анамнезе позволяет заподозрить применение антиконвульсантов. Операции на шее, даже в прошлом, наводят на мысль о послеоперационном гипопаратиреозе с поздним началом. Пороки развития, особенно у детей и подростков, могут свидетельствовать о наличии псевдогипопаратиреоза. Рахит и различные нервно-мышечные синдромы и нарушения заставляют думать о неэффективности действия вита­мина D, что в США связано обычно с врожденными дефектами метаболизма этого вита­мина, а не с его недостаточностью.

Низкий уровень кальция на фоне высокого содержания фосфора в отсутствие почечной недостаточности или массивной деструкции тканей почти на­верняка указывает на гипопаратиреоз или псевдогипопаратиреоз. Низкий уро­вень кальция с низким же уровнем фосфора говорит об отсутствии или неэффективности витамина D, что обусловливает неэффективность действия ПТГ на каль­циевый метаболизм. Относительная неэффективность ПТГ при гиповитаминозе D, противо­судорожной терапии, желудочно-кишечных заболеваниях и врожденных нарушениях мета­болизма витамина D в качестве компенсаторной реакции обусловливает вторичный гипер­паратиреоз. Встречающий меньшее противодействие эффект избытка ПТГ на транспорт фос­фата в почечных канальцах, который зависит от витамина D меньше, чем транспорт каль­ция, определяет потерю фосфата через почки и развитие гипофосфатемии.

Из этой последовательности могут быть и исключения. Большинство форм гипомаг­ниемии связано с длительными нарушениями питания, и, несмотря на то, что гипокальци­емия определяется в основном острым выпадением эффектов ПТГ, уровень фосфата обыч­но снижен, а не повышен, как при гипопаратиреозе. Частой причиной гипокальциемии и гиперфосфатемии, несмотря на вторичный гиперпаратиреоз, служит хроническая почеч­ная недостаточность.

Диагноз устанавливают обычно с помощью радиоиммунологического определения ПТГ, исследования метаболитов витамина D и оценки реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. При врожденном и приобретенном гипопаратиреозе и тяжелой гипо­магниемии уровень ПТГ либо неопределим, либо находится в пределах нормы. Последнее иногда может быть ложноположительным результатом определения, как в случае опухо­левой гиперкальциемии, но при наличии гипокальциемии указывает на гипопаратиреоз, отличающийся от состояния, характеризующегося неэффективностью действия ПТГ, когда даже легкая гипокальциемия регистрируется на фоне явно повышенного уровня ПТГ. Следовательно, отсутствие повышения уровня ПТГ позволяет диагностировать гипопара­тиреоз, повышенный уровень гормона говорит о наличии вторичного гиперпаратиреоза, наблюдающегося при многих состояниях, когда гормон оказывается неэффективным из-за сопутствующих нарушений в действии витамина D. Весьма важно определять содержа­ние 25(OH)Dи 1,25(OH)₂D. Низкий или нормальный уровень 25(OH)Dуказывает на недо­статочность витамина D, связанную с дефицитом солнечного освещения, недостаточным потреблением витамина D или нарушением всасывания в кишечнике. Низкий уровень 1,25(OH)₂Dна фоне повышенной концентрации ПТГ говорит о неэффективности действия ПТГ, как в случаях хронической почечной недостаточности, тяжелого дефицита витамина D, витамин-D-зависимого рахита I типа и псевдогипопаратиреоза. Причинную роль хро­нической противосудорожной терапии при легкой гипокальциемии, рахите и гипофосфа­темии устанавливают по анамнезу.

Лечение больных с гипокальциемией

Длительное лечение по поводу гипопаратиреоза или псевдогипопаратиреоза, хрони­ческой почечной недостаточности и врожденных нарушений метаболизма витамина D осуществляют с использованием витамина D или его метаболитов и кальциевых добавок. Применение самого витамина D— это наиболее дешевая форма заместительной терапии, часто рекомендуемая в случаях неосложненного гипопаратиреоза и состояний, связанных с неэффективностью действия витамина D. При профилактическом применении витамина D, например, у пожилых лиц или больных, хронически получающих противосудорожные средства, пределы его безопасных доз гораздо шире, чем при использовании более актив­ных метаболитов. С другой стороны, при большинстве форм гипокальциемии, для хрони­ческого лечения которых применяется витамин D, требуются его дозы, в 50—100 раз пре­вышающие суточную заместительную дозу, поскольку в этих случаях нарушено образова­ние 1,25(ОН)₂D. В таких ситуациях он становится не более безопасным, чем активный ме­таболит, так как высокодозовая терапия витамином D сопряжена с токсическим его дей­ствием. Кальцитриол начинает действовать раньше и обладает более коротким биологи­ческим периодом полужизни. Витамин D в высоких дозах откладывается в тканях орга­низма и выводится медленно.

Для профилактики рахита требуются 1—5 мкг в сутки витамина D или кальцифедиола [25(OH)D₃] и несколько меньшие дозы кальцитриола (0,25—1 мкг/сут). В отличие от этого при гипопаратиреозе, как правило, нужно вводить 500—30 000 мкг витамина D₂ или D₃. Дозы кальцифедиола также должны быть гораздо выше (несколько сот микрограмм в сут­ки) тех, которые требуются при эупаратиреозе. Доза кальцитриола при гипопаратиреозе не меняется, так как дефицит кроется в гидроксилировании под действием 1a-гидроксилазы.

Несколько более высокая терапевтическая эффективность кальцифедиола по сравне­нию с витамином D3 при нарушении метаболизма витамина может объясняться его боль­шей метаболической доступностью для почечной 1a-гидроксилазыили непосредственным взаимодействием 25(OH)Dс рецепторами тканей-мишеней. Витамин D превращается не только в свой главный продукт — 25(OH)D, но и во множество других соединений. Кальцифедиол «обходит» эти альтернативные пути и сразу превращается в 1,25(OH)₂D. При гипопаратиреозе и врожденных нарушениях почечной гидроксилазы эффективность об­разования 1,25(OH)₂Dиз 25(OH)Dснижена, но при высокой концентрации субстрата ка­кое-то количество активного метаболита все же образуется. Активность кальцифедиола составляет примерно 1% активности кальцитриола при оценке чувствительности к препа­ратам витамина Dinvitro.

Если только не вводить чрезмерные дозы, то для достижения максимального кальцийвосполняющего эффекта витамина D или кальцифедиола необходимо 2—4 нед и даже боль­ше. Кальцифедиол начинает действовать несколько быстрее, чем витамин D. Кальцитриол при гипопаратиреозе можно вводить в той же дозе, что и для профилактики рахита у эупаратиреоидных лиц, т. е.0,2—1 мкг в сутки. Его эффекты проявляются уже через несколько дней, а не недель. Для исчезновения биологических эффектов при отмене витамина D или кальцифедиола требуются недели, а при отмене кальцитриола — всего несколько дней.

Больные с гипопаратиреозом должны каждый день принимать внутрь 2—3 г элемен­тарного кальция. Два средства — витамина D или его метаболиты и кальций — можно варьировать независимо друг от друга. Большие дозы витамина D или его метаболитов повышают эффективность всасывания кальция в кишечнике; большее потребление каль­ция создает возможность адекватного его усвоения даже при низкой эффективности ки­шечного всасывания. В случае возникновения гиперкальциемии в процессе лечения хро­нической гипокальциемии отмена пероральных кальциевых добавок приводит к доста­точному снижению уровня кальция уже в течение 24 ч, т. е. даже быстрее, чем отмена каль­цитриола. Большинство больных с гипопаратиреозом можно лечить высокими дозами витамина D в сочетании с ежедневным приемом внутрь 2—3 г кальция. Если гипокальци­емия эпизодически сменяется гиперкальциемией, то использование кальцитриола вместо витамина D облегчает лечение.

Прием больными гипопаратиреозом тиазидных диуретиков в обычных антигипертен­зивных дозах приводит к снижению экскреции кальция с мочой. Этот гипокальциуричес­кий эффект позволяет уменьшить дозы кальция и витамина D. Диуретики могут также ока­зывать защитное действие в отношении образования камней в почках, потенциального осложнения длительного лечения по поводу гипопаратиреоза. Если больным с хроничес­кой почечной недостаточностью и гипокальциемией показан диализ, то вместо добавок витамина D и кальция можно подобрать нужную концентрацию кальция в диализате. Для лечения при псевдогипопаратиреозе обычно требуются меньшие дозы витамина D и каль­ция, чем при гипопаратиреозе, что отражает неполную резистентность к действию ПТГ в случае псевдогипопаратиреоза. Острое лечение гипомагниемии рассматривалось выше; для восстановления содержания магния в крови можно ограничиться приемом хлорида маг­ния внутрь.