ГЛАВА 332. ПАТОЛОГИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ ЭНДОКРИННОГО ГЕНЕЗА

Джин Д. Вилсон (JeanD. Wilson)

Обследование молочных желез — важная часть медицинского освидетельствования. и зачастую по их состоянию можно заподозрить системную патологию, причем не только у женщин, но и у мужчин. Терапевты нередко пренебрегают осмотром молочных желез у мужчин, а что касается женщин, предпочитают перекладывать эту работу на гинеколога. Каждый врач должен уметь отличать норму от патологии на возможно более ранней ста­дии последней и при любом сомнении привлекать специалиста. (Рак молочных желез рас­сматривается в гл.295.)

Эндокринная регуляция молочных желез

До начала полового созревания у мальчиков и девочек нет гистологического или фун­кционального различия молочных желез, но во время пубертата в их развитии проявляет­ся глубокий половой диморфизм. Эндокринная регуляция развития молочных желез у жен­щин показана на 332-1. В норме развитие нелактирующих молочных желез у женщин зависит в основном от действия эстрадиола, который индуцирует рост, деление и удлине­ние системы трубчатых протоков и созревание сосков. У мужчин введение эстрогенов так­же стимулирует эти процессы. Однако для истинного развития альвеол на концах прото­ков необходимо и синергичное действие прогестерона. Оптимальным является отношение эстрогенов к прогестерону 1:20— 1:100. Если анатомическое развитие протоков и альвеол завершилось, то для лактации, по-видимому, не требуется продолжения действия эстроге­нов и прогестерона.

Эндокринная регуляция образования молока дифференцированными молочными же­лезами сложна; помимо соответствующй подготовки ткани эстрогенами и прогестероном, необходимо также влияние специального лактогенного гормона и пермиссивное действие глюкокортикоидов, инсулина, тироксина и у некоторых видов — гормона роста. Сущес­твует два лактогенных гормона. Плацентарный лактоген человека (ПЛЧ, или хорио­нический соматомаммотропин) секретируется в больших количествах плацентой на позд­них стадиях беременности и принимает участие в подготовке грудных желез к продукции молока. Вскоре после рождения он исчезает из крови плода (и матери). Пролактин, синте­зируемый в гипофизе пептидный гормон ( гл.321), играет ключевую роль в инициации и поддержании как нормальной, так и неадекватной лактации. Содержание пролактина в

332-1. Эндокринная регуляция развития и функции молочных желез у женщин в раз­ные возрастные периоды. плазме во время беременности увеличивается; на поздних стадиях беременности и во вре­мя лактации пролактинсекретирующие клетки могут составлять 60—80% всех клеток ги­пофиза.

В отличие от большинства гормонов гипофиза секреция пролактина регулируется в основном ингибиторными влияниями, т. е. в базальных условиях гипоталамус выделяет один или несколько тормозных гормонов, среди которых наиболее важен дофамин, посту­пающий в гипофиз через портальную систему гипофиза и угнетающий выброс пролакти­на в кровь ( гл.321). Влияние большинства факторов на секрецию пролактина осущес­твляется путем изменения синтеза или высвобождения ингибиторных веществ гипотала­муса. Базальный уровень пролактина после родов понижается, но при раздражении мо­лочных желез, как это бывает при кормлении ребенка (так называемый рефлекс сосания), его секреция увеличивается. Опосредующую роль при этом играет, вероятно, рефлектор­ный выброс окситоцина. В послеродовой период у здоровой женщины ежесуточно может образовываться около 1лмолока, содержащего 38гжира, 70глактозы и 12гбелка. Нор­мальную лактацию можно подавить введением эстрогенов или диэтилстильбэстрола, ко­торые ингибируют продукцию молока, непосредственно влияя на молочные железы, а так­же введением бромокриптина, который тормозит секрецию пролактина гипофизом. Если же женщина после родов не кормит ребенка или не сцеживает молоко, лактация обычно прекращается спонтанно через 1—2 нед.

Галакторея

В литературе не всегда четко определяется, что такое непослеродовая, или патологи­ческая, лактация. Как показали Friedmanи Goldfein, у здоровых регулярно менструирую­щих женщин, никогда не беременевших, грудные железы не секретируют, но у 25% здоро­вых женщин, имевших в прошлом беременность, такая секреция существует. Таким обра­зом, в этих случаях секреция молочных желез может и не иметь клинического значения. Спонтанное истечение молока из желез обычно тревожит больше, чем необходимость его выдавливать. Вторая проблема связана с составом секрета желез. Когда отделяемое имеет молочный или белый цвет, можно считать, что оно содержит казеин и лактозу и действи­тельно является молоком; однако, если отделяемое имеет коричневый или зеленоватый цвет, оно редко содержит компоненты нормального молока и поэтому может быть следствием эндокринной патологии. Далее, при исследовании повторно отобранных проб у одной и той же женщины можно установить, что углеводный и белковый состав секрета меняется от характерного для молозива до типичного для молока. Молочного вида отделяемое сле­дует отличать также от кровавых или кровянистых выделений, которые могут свидетель­ствовать о наличии новообразований в молочных железах ( гл.295).

С учетом этих соображений галакторею можно определить как неадекватную продук­цию молока, хотя в некоторых случаях никакой другой патологии выявить не удается.

Поскольку действие лактогенного гормона является необходимым условием инициа­ции образования молока, галакторею можно считать проявлением нарушения физиоло­гии пролактина. Однако, как отмечалось выше, для лактации необходима сложная гормо­нальная среда, и во многих случаях повышения уровня пролактина, будь то у женщин без соответствующей гормональной подготовки или у мужчин, продукция молока отсутству­ет. Поэтому гиперпролактинемия встречается чаще, чем галакторея. Кроме того, хотя для начала образования молока и необходимо повышение секреции пролактина, сохранение лактации возможно в путствии лишь минимально повышенного или периодически возрастающего уровня пролактина, так что у больных с галактореей базальный уровень этого гормона в плазме не всегда повышен. Например, повторное раздражение сосков мо­лочной железы у ранее имевшей беременность женщины может вызывать галакторею на 4)оне минимального повышения базального уровня пролактина (феномен ложного вскар­мливания), сходного с тем, что наблюдается у здоровых кормящих матерей. Вероятно, на­иболее убедительным доказательством непременного участия пролактина в генезе галак­тореи служит тот факт, что введение бромокриптина, снижающего уровень пролактина в плазме, приводит к исчезновению галактореи даже при нормальном базальном уровне этого гормона.

Дифференциальная диагностика.Таким образом, галакторею можно рассматривать как следствие недостаточности нормального гипоталамического ингибирования секреции пролактина, повышенной продукции пролактин-рилизинг-фактора или автономной секреции пролактина опухолью (табл.332-1). Перерезка ножки гипофиза у человека приво­дит к резкому увеличению секреции пролактина в результате прекращения поступления в гипофиз пролактинингибирующих факторов. Подобно этому многие средства, влияющие на центральную нервную систему (включая практически все психотропные вещества, ме­тилдофа, резерпин и противорвотные препараты), увеличивают секрецию пролактина, по-видимому, за счет торможения синтеза или высвобождения дофамина и других пролакти­нингибирующих факторов. Механизм повышения содержания пролактина эстрогенами неизвестен. Вследствие внегипофизарных болезней центральной нервной системы галак­торея возникает предположительно в результате появления препятствия для поступления ингибирующих факторов в гипофиз (саркоидоз центральной нервной системы, крани­офарингиома, пинеалома, энцефалит, менингит, гидроцефалия, опухоли гипотала­муса).

Таблица 332-1.Физиологическая классификация галактореи

I.Недостаточность нормального гипоталамического ингибирования секреции пролактина

А. Перерезка ножки гипофиза

Б. Фармакологические средства (фенотиазины, бутирофеноны, метилдофа, трициклические антидепрессанты, опиаты, резерпин, верапамил)

В. Болезни центральной нервной системы

II.Повышение секреции пролактин-рилизинг-фактора Гипотиреоз

III.Автономная секреция пролактина А. Опухоли гипофиза

1.Пролактинсекретирующие опухоли (синдром Форбса —Олбрапта)

2.Смешанные опухоли, секретирующие пролактин и гормон роста

3.Хромофобные аденомы

Б. Эктопическая продукция плацентарного лактогена человека и/или пролактина

1.Пузырный занос и хорнонэпителиомы

2.Бронхогенный рак и гипернефрома

IV.Идиопатическая (с аменореей или без нее)

Существование физиологического пролактин-рилизинг-фактора — все еще предмет разногласий, но по крайней мере при одном патологическом состоянии, а именно первич­ном гипотиреозе, галакторея обусловлена повышением пролактин-рилизинг-активности. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) стимулирует секрецию пролактина, а заместитель­ная терапия тиреоидными гормонами снимает галакторею.

Повышенная секреция пролактина может осуществляться также гипофизарными и не­гипофизарными опухолями. С галактореей могут быть связаны три типа опухолей гипо­физа ( гл 321): чистые пролактинсекретирующие опухоли (микро- или макропролактиномы), смешанные опухоли, секретирующие гормон роста и пролактин и обусловливаю­щие галакторею при акромегалии, и некоторые хромофобные аденомы. Последние могут либо секретировать пролактин, либо препятствовать поступлению в гипофиз ингибирую­щих факторов. Иногда пролактин секретируется и другими злокачественными опухолями, такими как бронхогенный рак; пузырный занос и хориокарциномы могут секретировать плацентарный лактоген человека.

Известны причины лишь некоторых случаев галактореи. Поданным четырех опубли­кованных исследований, охватывающих более 500 тщательно обследованных больных, опухоли гипофиза удалось обнаружить примерно у 25% из них; другие известные причины галактореи были выявлены еще у 20—25% больных, а оставшиеся 50% составили груп­пу с неизвестной причиной. У многих больных в конце концов проявились бы, возможно, пролактинсекретирующие опухоли гипофиза, у некоторых имелись, вероятно, слабые нарушения 4)ункции гипоталамуса и часть больных, возможно, принимали какие-либо фармакологические средства. Факт, однако, остается фактом: у 50% больных или боль­ше не удается с достаточной точностью установить причину галактореи. Если галакто­рея проявляется на фоне нормальных менструаций, вероятность установления диагно­за невелика.

У мужчин галакторея возникает редко, даже при значительном повышении содержа­ния пролактина в плазме, и, как правило, сопровождается феминизацией ( ниже).

Диагностическое обследование.Если у больного выявлена гиперпролактинемия, необ­ходимо исключить опухоль гипофиза, влияние лекарственных средств и гипотиреоз ( гл.321). Даже если не удается обнаружить конкретную причину и ставят диагноз идиопа­тической галактореи, необходимо помнить о возможности проявления опухоли гипофиза в дальнейшем. Чем выше содержание пролактина и чем длительнее галакторея, тем боль­ше вероятность такого развития событий.

Лечение.Цель лечения заключается в ликвидации источника повышенной секреции пролактина, и резекция опухоли гипофиза, отмена ряда лекарственных средств или кор­рекция гипотиреоза часто приводят к исчезновению галактореи. Больным с легкой галак­тореей неизвестной этиологии рекомендуют бинтовать молочные железы, что, по-видимо­му, препятствует раздражению сосков, поддерживающему лактацию. Для лечения боль­ных с идиопатической гиперпролактинемией, равно как и больных с пролактинсекретиру­ющими опухолями гипофиза, применяли бромокриптин, понижающий содержание про­лактина в плазме. Это соединение не только подавляет лактацию, но может также восста­навливать нормальный менструальный цикл (и даже фертильность) у женщин с галакто­реей, сопровождающейся аменореей.

Гинекомастия

При физикальном осмотре молочных желез у мужчин необходимо отличать норму от патологии. Если по данным аутопсии частота активной гинекомастии составляет 5—9%, то Nuttallс сотр. обнаружили пальпируемую ткань молочных желез примерно у 40% здо­ровых и 70% госпитализированных мужчин. Причины такого расхождения данных неяс­ны. С одной стороны, собственно ткань желез может быть трудно отличить от скоплений жировой ткани без истинного увеличения молочных желез (липомастия); в таких случаях разграничить истинную гинекомастию и липомастию помогает маммография или ультра­звуковое исследование. Возможно также, что произошло истинное увеличение частоты гинекомастии. Независимо оттого, какое из этих объяснений справедливо, гинекомастия (а не липомастия) может отражать патологию и быть вариантом нормы. Обсуждая этот вопрос, следует исходить из предположения, что наличие любой пальпируемой ткани мо­лочных желез у мужчин (за исключением трех так называемых физиологических состоя­ний) может быть следствием эндокринопатии; подобных больных необходимо тщательно обследовать.

Ранние стадии гинекомастии характеризуются пролиферацией как фибробластов стро­мы, так и системы протоков, которые удлиняются, почкуются и удваиваются. Со временем отмечаются регрессия пролиферирующего эпителия, прогрессирующий фиброз и гиали­низация, число протоков уменьшается. Затем уменьшаются число и размер эпителиаль­ных элементов, исчезают протоки, а образующиеся вследствие этого гиалиновые тяжи впоследствии также исчезают.

Рост молочных желез у мужчин, как и у женщин, опосредуется эстрогенами и обуслов­лен изменениями нормального соотношения активных андрогенов и эстрогенов в плазме или в самой грудной железе. Как отмечалось в гл.330, образование эстрадиола у здоровых мужчин происходит в основном путем превращения содержащихся в крови андрогенов в эстрогены в периферических тканях. В норме у взрослых мужчин отношение продукции тестостерона к эстрадиолу составляет примерно 100:1 (6мг и 45 мкг); а отношение содер­жания этих гормонов в плазме — 300:1. При значительном снижении указанных отно­шений, будь то вследствие уменьшения продукции или действия тестостерона, увеличе­ния образований эстрогенов или всех факторов одновременно, начинается феминизация, наиболее заметным проявлением которой у мужчин и является увеличение грудных желез.

Таблица 332-2.Дифференциальная диагностика гинекомастии

Физиологическая гинекомастия

Новорожденность Подростковый возраст Старость

Патологическая гинекомастия

Недостаточность продукции или действия тестостерона

Врожденная анорхия Синдром Клайнфелтера

Резистентность к андрогенам (тестикулярная феминизация и синдром Рейфенштейна) Нарушения синтеза тестостерона

Вторичная тестикулярная недостаточность (вирусный орхит, травма, кастрация, нев­рологические и гранулематозные болезни, почечная недостаточность)

Повышенная продукция эстрогенов

Секреция эстрогенов

Истинный гермафродитизм Опухоли тестикул Рак легкого

Повышение уровня субстратов периферической ароматазы

Болезни надпочечников Болезни печени Голодание Тиреотоксикоз

Повышение активности периферической ароматазы Лекарственные вещества

Эстрогены (диэтилстильбэстрол, противозачаточные пилюли, наперстянка) Гонадотропины

Ингибиторы синтеза и/или действия тестостерона (кетоконазол, алкилирующие аген­ты, спиронолактон, циметидин)

С неизвестным механизмом действия (бусульфан, этионамид, изониазид, метилдофа, трициклические антидепрессанты, пеницилламин, диазепам, марихуана, героин)

Идиопатическая

Увеличение молочных желез у мужчин может быть как нормальным физиологическим феноменом в определенные периоды жизни, так и проявлением различных патологичес­ких состояний (табл.332-2).

Физиологическая гинекомастия.У новорожденных под влиянием материнских и/или плацентарных эстрогенов происходит транзиторное увеличение молочных желез. Через несколько недель оно, как правило, исчезает, но может сохраняться и дольше. У мно­гих мальчиков в какой-то период полового созревания (чаще в возрасте 14 лет) отмечается подростковая гинекомастия, часто асимметричная и иногда проявляющаяся лишь с одной стороны. Молочные железы нередко болезненны. Затем гинекомастия регрессиру­ет, так что к 20 годам только у небольшого числа юношей сохраняется пальпируемая ткань с одной или обеих сторон. Хотя источник избытка эстрогенов при этом не установлен, ги­некомастия возникает одновременно с транзиторным повышением содержания эстрадио­ла в плазме перед завершением полового созревания, так что отношение андрогены/эстро­гены изменяется. У практически здоровых мужчин встречается также гинекомастия старения (ее диагностируют у 40% лиц пожилого возраста или более). Вероятно, это можно объяснить повышением уровня эстрогенов в плазме вследствие возрастного увеличения превращения андрогенов в эстрогены в периферических тканях. Поскольку в таких случаях гинекомастия могла бы быть связанной с нарушением функции печени или при­емом каких-то лекарственных средств, значение этих данных у пожилых мужчин остается неясным.

Патологическая гинекомастияможет быть обусловлена недостаточностью продукции или действия тестостерона (с вторичным повышением продукции эстрогенов или без него), увеличением продукции эстрогенов и действием лекарственных средств ( табл.332-2). Большинство конкретных нарушений, вызывающих первичную или вторичную тестику­лярную недостаточность, обсуждалось в гл.330. Тот факт, что недостаточность продукции тестостерона сама по себе может вызывать гинекомастию, иллюстрируется синдромом врож­денной анархии, при котором нормальная (или даже несколько сниженная) продукция эс­традиола в сочетании с резко сниженной продукцией тестостерона сопровождается отчет­ливой гинекомастией. Точно так же дело обстоит у некоторых больных с синдромом Клайнфелтера. При наследственных синдромах резистентности к андрогенам, таких как тестику­лярная феминизация, наблюдают как дефицит действия андрогенов, так и повышенную продукцию эстрогенов яичками, но для развития гинекомастии выпадение эффекта ан­дрогенов имеет большее значение.

Первичное повышение продукции эстрогенов может обусловливаться различными причинами. Увеличенная тестикулярная секреция эстрогенов может быть следствием по­вышения уровня гонадотропинов в плазме, например в случаях аберрантной продукции хорионического гонадотропина опухолями яичек или бронхогенным раком, сохранения элементов яичников в гонадах лиц с истинным гермафродитизмом или непосредственной секреции эстрогенов опухолями яичек (особенно опухоль из клеток Лейдига и арренобластома). Усиленное превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях может быть связано либо с повышенной доступностью субстрата для внежелезистого образова­ния эстрогенов, либо с увеличенным количеством ферментов образования эстрогенов в периферических тканях. Повышенная доступность субстрата для внежелезистого превраще­ния в свою очередь может быть следствием повышенной продукции андрогенов, таких как андростендион (врожденная гиперплазия надпочечников, гипертиреоз и большинство фе­минизирующих опухолей надпочечников) или сниженного распада андростендиона по обыч­ным путям (болезни печени). Увеличение содержания внежелезистой ароматазы может слу­жить проявлением редкой наследственной патологии или опухолей печени и надпочечников.

Механизм действия фармакологических средств различен. Некоторые либо непосред­ственно действуют как эстрогены, либо повышают активность эстрогенов в плазме, как это происходит, например, у мужчин, получающих диэтилстильбэстрол по поводу рака предстательной железы, и у транссексуалов при подготовке к оперативному изменению пола. Особенно чувствительны к эстрогенам мальчики и молодого возраста мужчины, у которых гинекомастия может появиться после применения содержащих эстрогены мазей или потребления молока и мяса получавших эстрогены животных. Гинекомастия вследст­вие приема препаратов наперстянки возникает обычно как результат эстрогеноподобного побочного действия этих препаратов, но, по мнению автора, в таких случаях увеличение молочных желез у мужчин связано, как правило, с нарушением печеночных функциональ­ных проб. Иллюстрацией второго механизма действия лекарственных веществ, приводя­щего к гинекомастии, служит эффект гонадотропинов (в частности, при опухолях, секрети­рующих хорионический гонадотропин человека — ХГЧ), усиливающих секрецию эстро­генов яичками. Некоторые средства вызывают гинекомастию, нарушая синтез (кетоконазол и алкилирующие агенты) и/или действие тестостерона, например, путем блокады свя­зывания андрогенов с их цитозольными рецепторными белками в тканях-мишенях (спи­ронолактон и циметидин). Наконец, к лекарственным средствам, вызывающим гинеко­мастию не установленным еще образом, относятся бусульфан, этионамид, изониазид, метилдофа, трициклические антидепрессанты, пеницилламин, а также диазепам, марихуана и героин. В некоторых из этих случаев феминизация связана с влиянием фармакологичес­ких средств на функцию печени.

Диагностическое обследование.Обследование больных с гинекомастией следует начать с тщательного опроса больного о применяемых им лекарственных средствах. Затем необ­ходимо определить размер яичек и пальпировать их (если оба малы, нужно определить хромосомный кариотип; если они асимметричны, следует выяснить наличие тестикуляр­ной опухоли); необходимо также исследование функции печени и провести эндокриноло­гическое обследование, включая определение уровня андростендиона в сыворотке или 17-кетостероидов в суточной моче (обычно повышены при феминизации надпочечникового генеза), эстрадиола в плазме (показатель информативен при повышении, но обычно оста­ется нормальным), а также лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона в плазме. Если содержание ЛГ повышено, а тестостерона понижено, диагностируют, как правило, тести­кулярную недостаточность; если понижено содержание и ЛГ, и тестостерона, наиболее ве­роятным диагнозом является первичное повышение продукции эстрогенов (например, арренобластома); если же уровни обоих гормонов повышены, у больного имеется либо ре­зистентность к андрогенам, либо гонадотропинсекретирующая опухоль.

С помощью этих разнообразных тестов надежный диагноз удается установить лишь у 50% (или меньше) больных, обращающихся по поводу гинекомастии. Это означает, что либо диагностические методы недостаточно тонки, чтобы позволить обнаружить легкие нарушения, либо многие причины могут носить транзиторный характер, либо, наконец, как считает Nuttall, в некоторых случаях гинекомастия может быть нормальным, а не па­тологическим явлением. Из-за трудности разграничения нормы и патологии гинекомас­тия должна, вероятно, настораживать врача только в случае отсутствия в анамнезе приема лекарственных средств, болезненности молочных желез (указывающей на быстрый рост) или если размер желез превышает 4смв диаметре. Во всех остальных случаях решение относительно необходимости эндокринологического обследования должно приниматься с учетом клинических проявлений. Например, обследованию подлежат все больные с гине­комастией, сопровождающейся признаками недостаточной андрогенизации.

Лечение.Если удается выявить и устранить первичную причину избыточной эстрогенизации, размер молочных желез обычно быстро нормализуется. Однако если гинекомас­тия существует длительное время (и вместо первоначальной гиперплазии протоков раз­вился фиброз), после устранения основной причины клиническое состояние больного мо­жет и не улучшиться. В таких случаях, а также если не удается ликвидировать первичную причину, рекомендуют хирургическое лечение. Хирургическое лечение показано лицам, испытывающим некоторые психологические и/или косметические трудности, при продол­жающемся росте и подозрении на злокачественность процесса. Хотя относительный к возникновения рака молочных желез у мужчин с гинекомастией и повышен, тем не менее он встречается редко. Пожилым мужчинам, которым назначен диэтилстильбэстрол, можно рекомендовать профилактическое облучение молочных желез перед началом терапии, что надежно предотвращает гинекомастию и редко вызывает осложнения. В редких случаях, если гинекомастия сопровождается болевыми ощущениями и невозможно применить другие ме­тоды лечения, может быть показана терапия антиэстрогенами, такими как тамоксифен.