ГЛАВА 330. БОЛЕЗНИ СЕМЕННИКОВ

Цжеймс Е. Гриффин Ш, Джин Д. Вилсон (JamesЕ. GriffinШ, JeanD. Wilson)

В семенниках образуются сперматозоиды и стероидные гормоны, регулирующие поло­вую жизнь особей мужского пола. Обе эти функции контролируются включающим меха­низмом обратной связи со стороны гипоталамо-гипофизарной системы, так что биосинте­тические процессы в яичках и их регуляция сходны с таковыми в яичниках и надпочечни­ках. Под влиянием тестикулярных гормонов формируется мужской фенотип в процессе эмбриогенеза. Функция эмбриональных яичек и патология, обусловливаемая нарушени­ем тестикулярной функции в процессе эмбриогенеза, обсуждаются в гл.333.

Физиология и регуляция функции яичек

Яички состоят из системы сперматогенных канальцев, где образуются и транспорти­руются сперматозоиды, и скоплений интерстициальных клеток, или клеток Лейдига, кото­рые вырабатывают андрогенные стероиды.

Клетки Лейдига

Синтез тестостерона.Биохимические реакции превращения стерина, содержащего 27 углеродных стероатомов,— холестерина — в андрогены и эстрогены показаны на 330-1. Холестерин в клетке Лейдига может либо синтезироваться denovo, либо поступать в нее из липопротеидов плазмы. Холестерин превращается в тестостерон под воздействием пяти ферментов или ферментных комплексов. При этом боковая цепь холестерина отщеп­ляется в два этапа, что приводит к уменьшению размера молекулы (с 27 углеродных ато­мов до 19), а кольцо А стероида приобретает D⁴-З-кето-конфигурацию. Упомянутыми пятью ферментами являются 20,22-десмолаза, комплекс Зb-гидроксистероиддегидрогеназа-D^4,5-изомераза,17a-гидроксилаза, 17,20-десмолазаи 17 b-гидроксистероиддегидрогеназа. Пер­вые четыре фермента содержатся и в надпочечниках.

Реакция, ограничивающая скорость синтеза тестостерона,— это превращение холес­терина в прегненолон под действием 20,22-десмолазы. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) гипофиза регулирует активность этого фермента, а также других, участвующих в биосин­тезе тестостерона. В клетке Лейдига синтезируются в небольших количествах и другие сте­роиды, включая эстрадиол.

Секреция и транспорт тестостерона. Внорме в семенниках содержится лишь около 0,02 мг тестостерона. Поэтому, чтобы обеспечить суточную секрецию в плазму в среднем 5—6 мг гормона (что характерно для здорового молодого мужчины), это количество до­лжно полностью обновляться примерно 200 раз в сутки (330-2). Тестостерон в плазме транспортируют связывающие белки, главным образом альбумин и специфический тран­спортный белок — тестостеронсвязывающий глобулин (ТеСГ). Связанная и несвязанная фракции гормона в плазме находятся в динамическом равновесии, причем на долю сво­бодной фракции приходится примерно 1—3% общего количества гормона. Та доля при­сутствующего в крови тестостерона, которая может поступать в ткани, приблизительно равна сумме свободной и связанной с альбумином фракций, т. е. у здорового человека — около 40—45% общего содержания тестостерона в плазме.

330-1. Пути образования андрогенов в яичках и превращения андрогенов в другие активные гормоны в периферических тканях.

Периферический метаболизм андрогенов.Тестостерон—это циркулирующий в крови предшественник (или прогормон), служащий для образования двух других активных ме­таболитов, которые опосредуют многие физиологические процессы, лежащие в основе эф­фекта андрогенов ( 330-1). С одной стороны, тестостерон может восстанавливаться в 5a-положении с образованием дигидротестостерона, который и обусловливает многие дифференцировочные, ростовые и функциональные сдвиги, характерные для развития осо­бей по мужскому типу и для вирилизации. У особей обоего пола путствующие в крови андрогены могут также превращаться в периферических тканях в эстрогены. Таким обра­зом, физиологические эффекты тестостерона отражают сочетанное влияние самого тестос­терона и активных андрогенных и эстрогенных его метаболитов. Кроме того, у здоровых мужчин небольшие количества эстрадиола и дигидротестостерона секретируются семен­никами, а также образуются из слабого надпочечникового андрогена — андростендиона.

Количественные соотношения между циркулирующими в крови андрогенами и обра­зующимися эстрогенами у здорового молодого мужчины показаны схематически на 330-2. Скорость продукции тестостерона и андростендиона в среднем составляет соответ­ственно 6 и 3 мг/сут. Всю продукцию эстрона (в среднем 66 мкг/сут) можно отнести за счет

330-2. Продукция андрогенов и эстрогенов у здорового молодого мужчины.

В верхних квадратах указана средняя продукция андростендиона и тестостерона, а в нижних — сред­няя суточная продукция эстрона и эстрадиола. Эстрогены образуются путем ароматизации (квадрат­ные скобки) вне железы или непосредственно секретируются яичками. Вертикальные стрелки отража­ют скорости ароматизации андрогенов вне железы, а горизонтальные — взаимопревращение андроге­нов и эстрогенов под действием 17b-гидроксистероиддегидрогеназы. Таким образом, эстрадиол обра­зуется из тестостерона плазмы, из эстрона и в результате прямой секреции яичками. (ИзР. С. MacDonald et al.)

330-3. Регуляция образования тестостерона и сперматозоидов лютеинизирующим (ЛГ) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Обозначения: Х — холестерин, Т — тестостерон.

его образования из циркулирующих в крови предшественников. Средняя скорость про­дукции эстрадиола — примерно 45 мкг/сут; около 35% этого количества образуется из тес­тостерона крови,50% — из слабого эстрогена эстрона и 15%) непосредственно секретирует­ся в кровь семенниками. При повышении уровня гонадотропинов количество эстрадиола, секретируемого семенниками, увеличивается.

Восстановленные в 5a-положении и эстрогенные метаболиты могут оказывать мест­ное (паракринное) действие в тех тканях, где они образуются, или попадать в кровь и дей­ствовать как гормоны на другие ткани. Дигидротестостерон крови образуется главным образом в тканях-мишенях для андрогенов, тогда как эстрогены образуются во многих тканях, особенно в жировой. Общая скорость образования эстрогенов вне эндокринных желез возрастает с увеличением массы жировой ткани и с возрастом.

Содержащиеся в плазме тестостерон и его активные метаболиты инактивируются в печени и выводятся из организма преимущественно с мочой; примерно половина их коли­чества, обновляющегося в течение суток, экскретируется в составе 17-кетостероидов мочи (в основном в виде андростерона и этиохоланолона), а остальная часть выводится в виде полярных соединений (диолы, триолы и конъюгаты).

Гонадотропная регуляция и секреция тестостерона.Секреция тестостерона регулирует­ся гипофизарным ЛГ (330-3). (Подробности функции гипофиза в гл.321.) Секре­цию тестостерона может повышать также фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), сти­мулируя, вероятно, созревание клеток Лейдига. В свою очередь тестостерон регулирует чув­ствительность гипофиза к гипоталамическому либерину — рилизинг-гормону лютеинизи­рующего гормона (ЛГРГ). Хотя в гипофизе тестостерон может превращаться в дигидро­тестостерон и эстрогены, но главным регулятором секреции гонадотропинов служит все же сам тестостерон. Он влияет также на центральную нервную систему, замедляя образо­вание или секрецию ЛГРГ и уменьшая частоту импульсов его секреции. В обычных условиях процесс секреции ЛГ очень чувствителен к влиянию тестостерона по механизму об­ратной связи: полное подавление секреции ЛГ происходит при введении уже таких коли­честв экзогенного андрогена, которые примерно равны его суточной продукции (около 6 мг). Однако при длительном повышении уровня ЛГ в плазме (как это наблюдается при тестикулярной недостаточности) понижается чувствительность гипофиза к регулирующе­му действию экзогенного андрогена по механизму отрицательной обратной связи.

,330-4. Суточный профиль концентрации Л Г и тестостерона в плазме крови здорового мужчины (отбор проб каждые 20 мин). (ИзGriffin a. Wilson,1980.)

330-5. Современные представления о действии андрогенов.

Обозначения: Т — тестостерон, Д — дигидротестостерон, Е — эстрадиол, Р — рецепторный бе­лок, Р— трансформированный рецепторный белок, Л Г — лютеинизирующий гормон, 5а-Ред — 5и-редуктаза.

Ни концентрация тестостерона, ни уровень ЛГ в плазме не остаются постоянными; для них характерны импульсные колебания, что отражает изменения скорости секреции этих гормонов (330-4). Резкие выбросы Л Г и тестостерона во сне свидетельствуют о начале полового созревания у мальчиков. У пожилых мужчин суточные колебания ампли­туды секреторных импульсов ЛГ и тестостерона сглаживаются; максимальная концентра­ция этих гормонов по утрам лишь на 10—15% превышает их уровень в остальное время суток.

Действие андрогенов.Основные функции андрогенов заключаются в регуляции секре­ции гонадотропинов, формировании мужского фенотипа в процессе половой дифферен­цировки и индукции полового созревания с последующим поддержанием деятельности половых органов. Клеточные механизмы, посредством которых осуществляются эти фун­кции андрогенов, схематически представлены на 330-5. Тестостерон (Т) проникает в клетку путем пассивной диффузии. Внутри клетки он может превращаться в дигидротес­тостерон (Д) под действием фермента 5a-редуктазы. Затем Т или Д связываются с цито­зольным белком — рецептором андрогенов (Р). Гормонрецепторный комплекс (ТР или ДР) трансформируется таким образом, что приобретает способность связываться с ДНК (ТР или ДР) и транслоцируется в ядро, где и прикрепляется к специфическим участкам хромо­сом. В результате образуется новая информационная РНК и в цитоплазме клетки появля­ется новый белок.

Хотя тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с одними и теми же рецепто­рами, физиологическая роль их неодинакова. Комплекс тестостерон —рецептор регулиру­ет секрецию гонадотропинов, а также обусловливает фазу стимуляции вольфовых прото­ков в процессе половой дифференцировки ( гл.333). Комплекс же дигидротестостерон — рецептор определяет внешнюю вирилизацию во время эмбриогенеза и основную часть андрогенного действия при половом созревании и половой жизни взрослого мужчины, включая инициацию и поддержание сперматогенеза. Механизм разграничения этих фун­кций тестостерона и дигидротестостерона неизвестен. Неизвестны также механизмы, пос­редством которых эстрогены усиливают или блокируют влияния андрогенов. Предпола­гают, что действие эстрадиола опосредуется механизмом, аналогичным таковому для ан­дрогенов, но с привлечением своего собственного рецепторного белка ( гл.331).

Семенные канальцы и сперматогенез

Нормальная функция семенных канальцев зависит как от влияния гипофиза, так и от активности прилежащих клеток Лейдига; для запуска и поддержания нормального спер­матогенеза необходимы и ФСГ, и андрогены ( 330-3). ФСГ действует в основном на клетки Сертоли в семенных канальцах. Последние содержат также специфические ре­цепторы андрогенов. Андрогены, по-видимому, требуются для начальной стадии сперма­тогенеза, тогда как ФСГ — для конечных стадий развития сперматид. У здорового взрос­лого мужчины этот механизм обеспечивает образование более 200 млн сперматозоидов в сутки.

Клетка Сертоли не способна синтезировать стероидные гормоны denovo, и ее актив­ность определяется тестостероном, диффундирующим в нее из соседних клеток Лейдига. В сертолиевых клетках, однако, тестостерон превращается в эстрадиол и дигидротестосте­рон. Семенные канальцы вырабатывают также пептидный гормон ингибин, который ре­гулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизарной системой ( 330-3). Неясно, яв­ляется ли ингибин главным физиологическим регулятором ФСГ; тестостерон и эстрадиол также могут ингибировать секрецию ФСГ, а изменив частоту импульсов ЛГРГ, можно избирательно повысить секрецию ФСГ.

Сложная система, в которой функцию семенников регулируют два гормона гипофиза, создает очень точный механизм двойного контроля, где уровень тестостерона в плазме и образование сперматозоидов оказывают обратное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему, регулируя скорости собственной продукции ( 330-3).

Оценка тестикулярной функции

Функция клеток Лейдига

Данные анамнеза и обследования.Для того чтобы оценить функции клеток Лейдига и андрогенный статус, необходимо выяснить, нет ли у новорожденного пороков развития мочеполовых путей, определить степень полового созревания в пубертатном возрасте, ско­рость роста бороды и интенсивность либидо в момент обследования, силу и энергию поло­вой функции. Недостаточность функции клеток Лейдига или действия андрогенов в пери­од эмбриогенеза может проявляться наличием гипоспадии, крипторхизма или микрофал­лоса. Если недостаточность клеток Лейдига наблюдается до пубертатного возраста, пол­ового созревания не происходит и у человека появляются признаки, объединяемые терми­ном «евнухоидизм» (отсутствие волос на теле, плохое развитие скелетной мускулатуры, а также незаращение эпифизарных щелей), в результате чего размах рук более чем на 2смпревышает рост, а длина нижней части тела (от пяток до лобка) более чем на 2смпревыша­ет длину верхней части (от лобка до макушки). Если недостаточность функции клеток Лей­дига возникла после полового созревания, то необходимо провести соответствующие ла­бораторные исследования. Довольно часто снижение половой функции наблюдается у взрослых мужчин и может быть обусловлено неэндокринными факторами. Вторая причи­на — это то, что одни функции, которые формируются при обязательном участии андроге­нов, в дальнейшем не изменяются даже при недостаточности клеток Лейдига, а другие, которые в таких условиях в конце концов затухают, могут регрессировать очень медленно, Например, ослабление роста бороды происходит так медленно, что человек в течение мно­гих месяцев и даже лет продолжает бриться так же часто.

Содержание тестостерона и дигидротестостерона в плазме крови.Содержание тестос­терона в плазме определяют с помощью специфического радиоиммунологического метода. Тестостерон выбрасывается в плазму импульсами каждые 60—90 мин ( 330-4). Поэтому результат разового определения отклоняется от истинного среднего уровня на ±20%только в течение Уд сут. Для получения более точного представления о средней кон­центрации гормона надо взять три пробы с интервалами в 15—20 мин. Пробы необяза­тельно анализировать отдельно; можно провести одно определение в аликвоте из трех объ­единенных проб. Содержание тестостерона в плазме крови здоровых взрослых мужчин колеблется от 300 до 1000 нг% (3000—10 000 нг/л). Оно несколько изменяется в течение суток и в разное время года, но эти колебания не столь велики, как содержание кортизола в плазме, и не имеют значения для обычного клинического исследования. Содержание тес­тостерона в плазме, как правило, коррелирует со скоростью его секреции, определяемой путем инфузии меченого гормона. Иногда для правильной интерпретации результатов определения общего уровня тестостерона в плазме нужно знать концентрацию ТеСГ. Ее определяют либо по связыванию радиоактивного андрогена, либо с помощью специфи­ческого радиоиммунологического метода.

В препубертатном возрасте содержание тестостерона в плазме крови мальчиков ста­тистически выше, чем у девочек, но в обоих случаях оно колеблется в пределах 5—20 нг% (50—200 нг/л). С началом пубертата вследствие ночных выбросов гонадотропинов содер­жание тестостерона в плазме повышается, так что на ранних стадиях пубертата концен­трации тестостерона и ЛГ ночью выше, чем днем. По мере прогрессирования пубертата содержание тестостерона в плазме повышается и днем; «взрослый» уровень устанавлива­ется примерно к 17 годам.

Дигидротестостерон также определяют радиоиммунологически. У здоровых молодых мужчин его содержание в плазме составляет около 1/10 содержания тестостерона и в среднем примерно равно 50 нг% (500 нг/л). У пожилых мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы содержание дигидротестостерона в плазме повышается, достигая в среднем 90 нг% (900 нг/л).

17-Кетостероиды мочи.Оценить функцию семенников по содержанию в моче 17-ке­тостероидов нельзя. Эти соединения включают главным образом слабые андрогены над­почечникового происхождения или их метаболиты, а на долю тестостерона у мужчин при­ходится лишь около 40% суточной продукции 17-кетостероидов.

Уровень ЛГ в плазме.Содержание ЛГ в плазме определяют с помощью специфическо­го радиоиммунологического метода. Секреция ЛГ также осуществляется импульсами, и перепады его концентрации в плазме превышают таковые для тестостерона. Поэтому ре­зультаты отдельных случайных определений уровня ЛГ в плазме у взрослого мужчины только в течение 1/3 сут отражают его среднюю истинную концентрацию с точностью ±20%. И здесь анализ объединенной плазмы из трех равных проб, взятых с интервалами 6—18 мин (как описано выше), ближе соответствует истинной средней концентрации ЛГ. На ран­них стадиях пубертата секреция ЛГ возрастает только во время сна, но у взрослых ампли­туды секреторных импульсов ЛГ в периоды сна и бодрствования одинаковы. Обычно ко­лебания концентрации ЛГ у взрослых мужчин равны 26±18нг/мл (18 — стандартное от­клонение, а не ошибка средней) или в пределах 5—20 мЕД/мл. В некоторых лабораториях для определения содержания биологически активного ЛГ используют интерстициальные клетки крысы. Иногда такое определение дает положительные результаты при отсутствии иммунореактивного ЛГ. Низкую концентрацию тестостерона в плазме можно точно ин­терпретировать только при одновременном определении уровня ЛГ в плазме, и наоборот, «адекватность» данного уровня ЛГ в плазме поддается оценке только при сопоставлении с содержанием тестостерона в плазме. Например, низкое содержание тестостерона на фоне низкого содержания ЛГ указывает на поражение гипоталамуса и гипофиза, тогда как ни­зкая концентрация тестостерона в плазме при высоком уровне ЛГ свидетельствует о пер­вичной тестикулярной недостаточности ( гл.320).

Реакция на гонадотропную стимуляцию.До пубертата, когда содержание ЛГ и тестос­терона низкое, трудно оценить функцию клеток Лейдига. В таких условиях показателем состояния этих клеток служит обычно реакция тестостерона плазмы на гонадотропную стимуляцию. У здоровых мальчиков в препубертатном возрасте после 3—5-дневного вве­дения 1000—2000 мЕД хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) повышается уро­вень тестостерона в плазме примерно до 200 нг% (2000 нг/л). После начала пубертата эта реакция усиливается на ранних стадиях полового созревания и достигает максимума.

Реакция на рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона.Для оценки функциональ­ной целостности гипофизарно-тестикулярной системы в некоторых клиниках используют реакцию уровня ЛГ (и/или ФСГ) в плазме на введение рилизинг-гормона лютеинизирую­щего гормона (ЛГРГ). Чувствительность гипофиза к ЛГРГ в пубертатном возрасте меня­ется. До пубертата содержание ЛГ и ФСГ одинаково. С началом полового созревания пос­ле введения ЛГРГ концентрация ЛГ возрастает, а ФСГ остается на том же уровне. Коли­чество ЛГ, секретируемое после острого введения ЛГРГ, отражает, по-видимому, количес­тво запасенного в гипофизе гормона. При подкожном или внутривенном введении здоро­вому мужчине 100 мкг ЛГРГ содержание ЛГ возрастает в среднем в 4—5 раз с максимумом на 30-й минуте. Однако в зависимости от индивидуальных особенностей у некоторых здо­ровых мужчин уровень ЛГ повышается менее чем в 2 раза. Как правило, пиковый уровеньЛГ после однократной инъекции ЛГРГ коррелирует с базальной концентрацией гонадот­ропина. У больных с первичной тестикулярной недостаточностью обычно хватает опреде­ления базального уровня ЛГ, и реакция на ЛГРГ мало способствует диагностике. У муж­чин с поражением гипофиза или гипоталамуса реакция ЛГ на однократное введение ЛГРГ может быть как нормальной, так и нарушенной. Поэтому нормальная реакция не имеет диагностического значения ни в плане выявления таких нарушений, ни в плане разграниче­ния патологии гипоталамуса и гипофиза. Субнормальная реакция указывает на имеющи­еся нарушения, хотя и ничего не говорит о их локализации. При обследовании мужчин с вторичным гипогонадизмом и пониженной реакцией ЛГ на однократное введение рили­зинг-гормона наиболее информативной оказывается проба с ЛГРГ. Если суточные инфу­зии ЛГРГ в течение недели приводят к восстановлению нормальной реакции ЛГ на разо­вую дозу рилизинг-гормона, можно предполагать гипоталамическую причину болезни.

Функция семенных канальцев

Осмотр яичек.Осмотр яичек — обязательная процедура при обследовании больного. Семенные канальцы занимают около 95% объема яичек. До пубертатного возраста длина яичек примерно равна 2см, а объем 2 мл. В период полового созревания яички увеличива­ются и к 16-летнему возрасту достигают размеров как у взрослого мужчины. При повреж­дении семенных канальцев в препубертатном возрасте яички остаются небольшими и плот­ными, но если такие повреждения возникают после пубертата, они становятся маленьки­ми, но мягкими (ранее увеличившаяся капсула не сокращается до прежних размеров). У взрослых мужчин длина яичка в среднем равна 4,6см (колебания от 3,5 до 5,5см), а объем 12—25 мл. Возраст не влияет на размер яичек, так что после пубертата малые их размеры имеют одно и то же клиническое значение в любом возрасте. Поскольку у бес­плодных мужчин часто обнаруживают варикоцеле, а эта патология может быть причиной бесплодия, диагностируют варикозное расширение вен семенного канатика путем пальпа­ции, когда больной находится в положении стоя.

Анализ семенной жидкости.Семенную жидкость для анализа берут через 24—36 ч поло­вого воздержания. Пробы получают путем мастурбации, собирают в стеклянный сосуд и хранят не более 1 ч. В норме объем эякулята равен 2—6 мл. Сразу же после эякуляции семенная жидкость коагулирует, а через 15—30 мин разжижается. Подвижность спермато­зоидов следует оценивать в неразведенной семенной жидкости: более 60% их должны быть подвижными и иметь нормальную морфологию. Считают, что в норме в 1 мл эякулята должно содержаться более 20 млн сперматозоидов, а их общее число в эякуляте превышать 60 млн, но главное затруднение в интерпретации результатов анализов семенной жидкос­ти связано с установлением минимально достаточного количества эякулята. Некоторые мужчины с малым числом сперматозоидов оказываются тем не менее фертильными. Такая неопределенность в отношении нижней границы нормального количества сперматозои­дов, процента подвижных клеток и процента нормальных форм в способной к оплодотво­рению семенной жидкости имеет двоякую причину. Во-первых, преходящее изменение числа сперматозоидов вызывают многие факторы и у мужчины со спермой сомнительного ка­чества необходимо провести анализ трех или больше эякулятов, чтобы выяснить, постоян­ны или временны обнаруженные отклонения от нормы. Во-вторых, рутинный анализ се­менной жидкости не дает представления о функциональном состоянии сперматозоидов. Хотя разработаны методы оценки проникновения сперматозоидов через слизь шейки мат­ки коровы и в лишенную блестящей оболочки яйцеклетку хомяка, они еще недостаточно стандартизованы, чтобы применяться в широкой практике.

Содержание ФСГ в плазме. Содержание ФСГ в плазме, определяемое специфическим радиоиммунологическим методом, обнаруживает обратную корреляцию со сперматоге­незом. У здоровых взрослых мужчин содержание ФСГ в плазме в среднем составляет 102±55 нг/мл (55 — стандартное отклонение), т. е. колеблется в пределах 5—20 мМЕ/мл. У мужчин с интактной гипоталамо-гипофизарной системой при тяжелом повреждении зародышево­го эпителия уровень ФСГ возрастает.

Биопсия яичек.В отдельных случаях олигоспермии и азооспермии биопсия яичек поз­воляет уточнить диагноз и оценить возможность терапии, например, отсутствие патоло­гии в биоптате и нормальное содержание ФСГ у мужчин с азооспермией указывает на закупорку семявыносящего протока, которую можно попытаться устранить хирургичес­ким путем. Культивирование биопсийного материала с последующим анализом кариоти­па необходимо для идентификации тех случаев синдрома Клайнфелтера, обусловленного хромосомным мозаицизмом, при которых нарушение локализуется в яичках. После биоп­сии яичек часто наблюдается временное уменьшение числа сперматозоидов, но длитель­ных отрицательных последствий эта процедура не имеет.

Эстрогенная функция

Осмотр молочных желез.Увеличение молочных желез (гинекомастия)— наиболее ха­рактерный признак феминизации у мужчин ( гл.322). Увеличение молочных желез у мужчин обусловливается пролиферацией железистой ткани. Для выявления гинекомастии больного нужно обследовать в положении сидя, сжимая железистую ткань пальцами. По­пытки нащупать эту ткань ладонью, когда больной находится в положении лежа, могут не дать результата на ранних стадиях или при незначительном увеличении молочных желез. У тучных мужчин нужно стараться определить края железистой ткани, отграничивающие ее от жировой ткани грудной стенки.

Содержание эстрогенов в плазме.У здоровых мужчин большая часть эстрадиола и весь эстрон образуются в результате ароматизации андрогенов плазмы вне яичек. В норме со­держание эстрадиола в плазме обычно не достигает 50 пг/мл; эстрона несколько больше, но, как правило, не превышает 80 пг/мл. Повышенное образование эстрогенов и увеличе­ние их содержания в плазме может быть следствием повышения концентрации предшес­твенников (при заболеваниях печени или надпочечников), усиления периферической аро­матизации (при ожирении) или увеличения их продукции тестикулами (опухоли яичек или резистентность к андрогенам).

Стадии нормального функционирования яичек

Половую жизнь мужчины можно разделить на стадии в соответствии с уровнем тес­тостерона в плазме (330-6). У зародыша мужского пола образование тестостерона на­чинается примерно на 7-й неделе беременности. Вскоре содержание тестостерона в плазме достигает высокого уровня, который на поздних сроках беременности снижается, и к мо­менту рождения плода концентрация тестостерона в плазме у мальчиков лишь незначи­тельно выше, чем у девочек. После рождения содержание тестостерона у мальчиков начи­нает быстро повышаться, остается на этом уровне примерно в течение 3 мес и понижается к годовалому возрасту. Затем до наступления пубертата концентрация гормона удержи­вается на низком уровне (у мальчиков несколько выше, чем у девочек), а потом у мальчи­ков начинает возрастать, достигая нормы взрослого мужчины примерно к 17 годам. У взрослых лиц средний уровень тестостерона в плазме остается более или менее постоян­ным до 60 лет, в последующем постепенно снижаясь. Число сперматозоидов, достаточное для размножения, достигается только на третьей, или «зрелой», стадии половой жизни муж­чины. Физиологическое значение функции тестикул, равно как и патологические послед­ствия ее нарушения, неодинаковы в зависимости от возраста. Половая дифференцировка по мужскому типу в процессе эмбриогенеза рассматривается в гл.333. Роль неонатального

330-6. Стадии половой жизни мужчины. (Из Griffin and Wilson,1980.)

всплеска образования тестостерона в течение первого года жизни остается неясной. Основ­ное внимание в этой главе уделяется патофизиологии яичек в пубертатном возрасте, зре­лости и старости.

Нарушения функции яичек

Половое созревание

Факторы, определяющие наступление полового созревания, изучены недостаточно и могут быть связаны с активностью гипоталамо-гипофизарной системы, яичек или надпо­чечников. В препубертатном возрасте гипофиз секретирует малое количество гонадотро­пинов, причем эта секреция контролируется, по-видимому, яичками, так как кастрация в этом возрасте приводит к повышению содержания гонадотропинов в плазме. Это свиде­тельствует о чрезвычайно высокой чувствительности механизма отрицательной обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов к небольшому количеству тестостерона в кро­ви в препубертатном возрасте. Начало полового созревания проявляется связанными всплесками секреции гонадотропинов во сне. На более поздних стадиях этого периода уси­ленные выбросы ЛГ и ФСГ наблюдаются в любое время суток. Таким образом, при поло­вом созревании гипоталамо-гипофизарная система становится менее чувствительной к регуляции по механизму обратной связи, что обусловливает повышение среднего уровня тестостерона в плазме, созревание яичек и начало сперматогенеза. Считают, что повыше­ние секреции гонадотропинов происходит как в результате усиления выброса ЛГРГ, так и увеличения чувствительности гипофиза к ЛГРГ. Содержание в плазме биологически ак­тивного ЛГ возрастает даже больше, чем уровень иммунореактивного гормона. Осталь­ные анатомические и функциональные изменения в пубертатном возрасте обусловлены повышением содержания тестостерона в плазме. Созревание акцессорных органов мужс­кой системы размножения (половой член, предстательная железа, семенные пузырьки и придатки яичек) примерно на 25% определяется задержкой азота в организме под дей­ствием андрогенов в период полового созревания. Характерный рост волос включает по­явление усов, бороды, волос на туловище, конечностях и вокруг анального отверстия, а также лобковое оволосение вверх в виде ромба. Подмышечное и лобковое оволосение на­чинается под влиянием надпочечниковых андрогенов, но усиливается андрогенами яичек. Гортань увеличивается, а голосовые связки утолщаются, что приводит к снижению тембра голоса. Ускоряется рост тела в длину в сочетании с увеличением массы мышц и соедини­тельной ткани; на это расходуется основная часть задерживаемого в период полового со­зревания азота. Чувствительные к андрогенам мышцы расположены главным образом на груди и плечах. Кроме того, увеличивается гематокритное число. Эти разнообразные опос­редуемые андрогенами процессы роста и развития имеют определенный предел, так что после завершения полового созревания введение даже фармакологических доз андрогенов не вызывает дальнейших изменений. Весь процесс начинается с увеличения размеров яичек в 11—12-летнем возрасте и длится, как правило, около 5 лет, хотя некоторые приз­наки вирилизации, такие как рост волос на груди, могут нарастать еще в течение 10 лет и более.

Процессы мужского полового созревания варьируют по срокам начала, длительности и последовательности. Основная проблема в патологии пубертатного возраста —это раз­граничение случаев истинного отсутствия или преждевременного полового созревания от крайних вариантов нормы. Такому разграничению способствуют критерии корреляции анатомических и других признаков полового созревания с хронологическим возрастом ( Marshall a. Tanner).

Преждевременное половое созревание.Те нарушения, при которых рано развивающи­еся половые признаки соответствуют фенотипу, т. е. вирилизация у мальчиков, называют­ся изосексуальным преждевременным половым созреванием. Под гетеросексуальным преждевременным половым созреванием понимают феминизирующие синдромы, встречающиеся у мальчиков на ранних стадиях полового развития.

Изосексуальное преждевременное половое созревание.Половое созревание у мальчиков до 9 лет считают патологией. Истинное преждевремен­ное половое созревание, или полное изосексуальное преждев­ременное половое созревание, имеет место тогда, когда наблюдаются и пре­ждевременная вирилизация, и преждевременный сперматогенез. В тех же случаях, когда преждевременная вирилизация не сопровождается сперматогенезом, говорят о прежде­временном псевдопубертате, или неполном изосексуальном пре­ждевременном половом созревании. Последнее указывает на то, что обра­зование андрогенов обусловлено не преждевременной активацией гипоталамо-гипофизар­ной системы, а другими причинами. На практике эти различия стираются, так как при чистых вирилизирующих синдромах может вторично активироваться секреция гонадот­ропинов, что приведет к началу сперматогенеза. Более того, продукция андрогенов в яич­ках, например при опухолях из клеток Лейдига, обусловливает появление локальных учас­тков сперматогенеза, вокруг опухоли и, таким образом, вызывает образование некоторого количества сперматозоидов. Поэтому мы предпочитаем делить патологию пубертатного возраста на два состояния: вирилизирующие синдромы (при которых активность гипота­ламо-гипофизарной системы соответствует возрасту) и преждевременная активация гипо­таламо-гипофизарной системы.

Вирилизирующие синдромы могут обусловливаться опухолями из клеток Лейдига, опухолями, секретирующими хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), опу­холями надпочечников, врожденной гиперплазией надпочечников (чаще всего при недо­статочности 21-гидроксилазы), введением андрогенов извне или гиперплазией клеток Лей­дига. Во всех этих ситуациях уровень тестостерона в плазме оказывается чрезмерно высо­ким для данного возраста. Опухоли из клеток Лейдига у детей встречаются редко, но их всегда следует подозревать при обнаружении разницы в размерах яичек ( гл.297). Ви­рилизирующие опухоли надпочечников сопровождаются обычно продукцией больших ко­личеств надпочечниковых андрогенов (в основном андростендиона и дегидроэпиандрос­терона, часть которых превращается в тестостерон) и, следовательно, повышением экскре­ции 17-кетостероидов. Введение глюкокортикоидов не снижает экскреции 17-кетостерои­дов до нормы ни при тестикулярных, ни при надпочечниковых опухолях. В отличие от этого при врожденной гиперплазии надпочечников такое лечение быстро снижает экскре­цию 17-кетостероидов. Врожденная гиперплазия надпочечников приводит к повышению уровня 17-гидроксипрогестерона и в результате — к повышению уровней андрогенов ( гл.325 и 333). При этом заболевании может вторично усиливаться секреция гонадотропи­нов, что вызовет истинное преждевременное половое развитие,

Независимое от гонадотропинов преждевременное половое созревание у мальчиков может быть результатом автономной гиперплазии клеток Лейдига даже без формирова­ния опухоли. Эта патология наследуется сыном как мужской аутосомный признак либо от отца, либо от матери, которая является бессимптомным носителем. Вирилизация начина­ется обычно в возрасте 2 лет. Содержание тестостерона повышено и часто достигает гра­ниц нормы взрослых мужчин. Однако содержание иммунореактивного и биологически активного ЛГ, равно как и реакция на ЛГРГ, остается на препубертатном уровне. Раньше многих таких детей ошибочно относили к больным с истинным преждевременным поло­вым развитием, так как у них наблюдали и сперматогенез.

Поскольку преждевременное половое развитие определяют как состояние, при кото­ром любой признак полового созревания появляется в возрасте, на два стандартных от­клонения меньшем, чем средний (в Северной Америке — 9 лет), постольку у некоторых здоровых детей активация гипоталамо-гипофизарной системы, по определению, должна наблюдаться ранее этого возраста. Преждевременная активация гипоталамо-гипофизарной системы может быть как идиопатической, так и обуслов­ленной опухолями центральной нервной системы, инфекциями или травмами. Для типич­ных случаев такой ранней активации гипоталамо-гипофизарной системы характерны при­знаки нормального полового созревания, т. е. связанная со сном секреция гонадотропи­нов, повышение уровня биологически активного ЛГ в плазме и усиление реакции гона­дотропинов на ЛГРГ. Поскольку диагноз идиопатического истинного преждевременного полового созревания устанавливают методом исключения, позднее оказывается, что неко­торые больные были ошибочно отнесены в эту группу, т. е. у них удается выявить наруше­ния в центральной нервной системе. С появлением таких методов диагностики, как КТ-сканирование, частота ошибочных диагнозов должна, по всей вероятности, уменьшиться.

Лечение при преждевременном половом созревании, обусловленном опухолями, про­дуцирующими стероиды или гонадотропины, врожденной гиперплазией надпочечников или установленными нарушениями ЦНС, направлено на основное заболевание. У маль­чиков с гиперплазией клеток Лейдига предпринимались попытки снизить содержание тес­тостерона в плазме с помощью медроксипрогестерона ацетата или кетоконазола, но дол­говременные эффекты и безвредность этих соединений до сих пор не выяснены. Лиц с иди­опатическим истинным преждевременным половым созреванием и истинным преждевре­менным половым созреванием, связанным с неоперабельными процессами в ЦНС, лечат аналогами ЛГРГ, что приводит к регрессу признаков полового развития, включая и за­медление скорости формирования скелета.

Гетеросексуальное преждевременное половое созревание.Фе­минизация у мальчиков препубертатного возраста может быть следствием абсолютного или относительного увеличения эстрогенов, обусловленного различными причинами ( гл.332).

Задержка полового созревания или неполное половое созревание. Разграничение слу­чаев отсутствия пубертата от вариантов нормы представляет собой одну из наиболее слож­ных проблем эндокринологии. У некоторых мальчиков в обычный срок несколько задер­живаются рост и половое развитие, но в конце концов половое созревание все же наступа­ет, отодвигаясь к 16 годам и дальше. Затем подростки либо быстро созревают, либо мед­ленно развиваются и растут до 20—22-летнего возраста. Многие юноши с задержкой поло­вого созревания достигают роста здоровых взрослых лиц. Иногда из анамнеза удается выяснить, что аналогичное Позднее созревание наблюдалось у родителей или сиблингов больного. Отличить лиц с задержкой полового развития от больных с органическими рас­стройствами, приводящими к отсутствию полового созревания, довольно трудно. Причи­нами отсутствия полового созревания у мужчин могут быть пангипопитуитаризм и гипо­тиреоз ( гл.321 и 324). Половое созревание может не наступать и вследствие первичного поражения яичек, в том числе нарушений их развития. Такой диагноз следует предпола­гать в случае низкого уровня тестостерона и повышенного содержания ФСГ и ЛГ в плаз­ме. Врожденная резистентность к андрогенам (при которой повышены концентрации в плазме и тестостерона, и ЛГ) обусловливает обычно передающийся по наследству мужс­кой псевдогермафродитизм, но в более мягком варианте может проявляться отсутствием полового созревания ( гл.333).

Наиболее постоянным признаком у мальчиков с отсутствием полового созревания слу­жит низкое содержание тестостерона и гонадотропинов в плазме. Среди таких больных необходимо отличать тех, у кого этот процесс задерживается, от тех, у кого имеется гипогонадотропный гипогонадизм (синдром Каллмана). Проявления гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков варьируют от евнухоидных черт и раз­меров яичек, свойственных препубертатному возрасту, до частичных симптомов недоста­точности ЛГ и ФСГ. Нередко наблюдаются аносмия или гипосмия и крипторхизм. При гистологическом исследовании яичек обнаруживают недифференцированные клетки Лей­дига и незрелый зародышевый эпителий, подобно тому, что имеет место в нормальных яичках у мальчиков препубертатного возраста. Это заболевание наследуется как сцеплен­ный с Х-хромосомой рецессивный или аутосомный доминантный признак с вариабельной экспрессивностью. Содержание ФСГ и ЛГ в сыворотке, как правило, ниже нормы для муж­чин, а уровень тестостерона в плазме не достигает возрастной нормы. Секреция других гипофизарных гормонов обычно не нарушается. Дефект затрагивает, по всей вероятности, синтез или секрецию ЛГРГ, и введение синтетического ЛГРГ в течение достаточного срока приводит к ликвидации эндокринных нарушений и началу сперматогенеза. Если лечения не проводят, половое созревание у таких больных не наступает неопределенно долго. В препубертатном возрасте это заболевание проявляется микрофаллосом, т. е. размер поло­вого члена ниже пятой перцентили для данного возраста. Действительно, у 25% или более лиц препубертатного возраста, единственным нарушением у которых является микрофал­лос, причиной его оказывается гипогонадотропный гипогонадизм. Отличать это состоя­ние от задержки полового созревания особенно трудно у больных, возраст которых соот­ветствует началу или середине этого периода. Диагноз можно установить по наличию мик­рофаллоса, аносмии или семейного анамнеза гипогонадотропного гипогонадизма. Если этих признаков нет, поставить точный диагноз можно лишь через несколько лет наблюде­ния за больным. В некоторых случаях близость наступления полового созревания помога­ет установить реакция ЛГ плазмы на стимуляцию ЛГРГ.

Менее тяжелой формой гипогонадотропного гипогонадизма является так называемый синдром фертильного евнуха при котором, несмотря на недостаточность вы­работки андрогенов, сперматогенез сохраняется. Содержание ФСГ в плазме находится в пределах нормальных колебаний для взрослых мужчин, но содержание тестостерона и ЛГ в плазме понижено. Однако введение таким больным ЛГРГ вызывает подъем в плазме не только уровня ФСГ, но и ЛГ. Это означает, что нарушение при этом синдроме, как и при синдроме Каллмана, затрагивает секрецию ЛГ. Редкой патологией является изолиро­ванная недостаточность ФСГ, при которой степень вирилизации и содержание тестостерона и ЛГ в плазме нормальны, а концентрация ФСГ постоянно понижена. При биопсии яичка у одного больного обнаружено, что созревание остановилось на стадии сперматид. В некоторых случаях уровень ФСГ возрастает при введении ЛГРГ.

Нарушения тестикулярной функции у взрослых

К завершению полового созревания уровень тестостерона в плазме достигает нормы для взрослых мужчин, составляя 300—1000 нг% (3000—10 000 нг/л) в течение суток; содер­жание гонадотропинов в плазме (как ЛГ, так и ФСГ) колеблется в пределах 5—20 мМЕ/мл, а продукция сперматозоидов достаточна, чтобы обеспечить размножение. У здоровых мужчин зрелая структура сложной регуляторной системы ( 330-3) сохраняется в течение более 40 лет. Однако эта система как на уровне яичек, так и на уровне гипоталамо-гипофизарного звена подвержена разнообразным влияниям. Сперматогенез исключительно чувствителен к изменениям температуры, и кратковременное повышение общей или ло­кальной температуры (например, в горячей ванне) может привести к временному сниже­нию образования сперматозоидов. На систему влияют также диета, фармакологические препараты, алкоголь, факторы окружающей среды и психологический стресс. Все это мо­жет транзиторно снижать число сперматозоидов.

Постоянные нарушения тестикулярной функции по завершении периода полового со­зревания могут быть следствием патологии гипоталамо-гипофизарной системы ( гл.321), самих яичек или системы транспорта сперматозоидов. Некоторые из этих состояний изби­рательно сказываются либо на функции клеток Лейдига, либо на сперматогенезе, но боль­шинство влияет на оба аспекта функции яичек и обусловливает как ослабление андрогенизации, так и бесплодие (табл.330-1). Нарушение функции клеток Лейдига и бесплодие, наблюдаемые одновременно, объясняют зависимостью сперматогенеза от продукции ан­дрогенов. Даже незначительное снижение синтеза тестостерона может вызывать беспло­дие. Некоторые состояния и воздействия (гиперпролактинемия, облучение, лечение цикло­фосфамидом, аутоиммунные заболевания, параплегия, резистентность к андрогенам) мо­гут сопровождаться у разных больных либо изолированным бесплодием, либо сочетан­ным нарушением тестикулярной функции.

Гипоталамо-гипофизарные нарушения. Поражения гипоталамуса и гипофиза могут приводить к нарушению секреции гонадотропинов (и вызывать вследствие этого сниже­ние продукции андрогенов и нарушение сперматогенеза), проявляющемуся в виде изоли­рованной патологии (гипогонадотропный гипогонадизм) или как часть более сложных эндокринных и системных синдромов ( гл.321). С другой стороны, секрецию гонадот­ропинов могут нарушать и другие факторы, не связанные с патологией гипоталамо-ги­пофизарной системы. Например, повышение уровня кортизола при синдроме Кушин

Таблица 330-1.Классификация нарушений функции яичек у взрослых лиц

Распространенные тестикулярные причины недостаточной андрогенизации и бесплодия у взрослых — синдром Клайнфелтера и вирусный орхит — обусловлены малым разме­ром яичек.

га может ингибировать секрецию ЛГ независимо от какого-либо обменного процесса в гипофизе. У одних больных с врожденной гиперплазией надпочечников отмечают ран­нюю активацию секреции гонадотропинов и истинное преждевременное половое разви­тие, тогда как у других наблюдают подавление секреции гонадотропинов и последующее бесплодие. Гиперпролактинемия (обусловленная либо аденомами гипофиза, либо такими фармакологическими средствами, как фенотиазины) сопровождается сочетанной дисфункцией клеток Лейдига и семенных канальцев, предположительно вследствие инги­бирования пролактином секреции ЛГ и ФСГ. Иногда нарушение фертильности при гипер­пролактинемии регистрируют на фоне нормального содержания гонадотропинов и андро­генов, и обусловлено это, по-видимому, непосредственным угнетением сперматогенеза пролактином. Гемохроматоз чаще всего нарушает тестикулярную функцию, так как влияет на гипофиз и реже — из-за непосредственного действия на яички ( гл.310).

Нарушение тестикулярной функции.Все виды нарушений функции яичек у взрослых можно разделить на пороки развития и структурные дефекты, приобретенную патологию яичек и нарушения, вторичные по отношению к системным и/или неврологическим болез­ням.

Пороки развития. Синдром Клайнфелтера (как классическая, так и мозаичная формы) и синдром XX с мужским фенотипом, как правило, не диагностируются ранее предполагаемого срока полового созревания ( гл.333). Некото­рые пороки развития сопровождаются бесплодием при нормальной продукции андроге­нов. К ним относятся варикоцеле, аплазия зародышевых клеток и крипторхизм. Варикоцеле —это, вероятно, наиболее частая (около 30%) причина мужского бесплодия. Такие больные поддаются лечению. Варикоцеле возникает в результате ретроградного тока кро­ви по внутренней семенной вене, что приводит к прогрессирующему, нередко пальпируе­мому расширению перитестикулярного венозного сплетения семенного канатика. Варико­целе встречается примерно у 10—15% мужчин и у 20—40% бесплодных мужчин. Это забо­левание считают следствием недостаточности клапана, расположенного между внутрен­ней семенной и почечной венами. Чаще (85% случаев) варикоцеле возникает слева. Из-за многочисленных анастомозов в венозной системе тестикул варикоцеле с одной стороны приводит к усилению кровотока и повышению температуры в обоих яичках. Результаты исследования семени обычно неспецифичны, причем все показатели несколько отклонены от нормы. Причиной ухудшения качества семени и бесплодия считают повышение темпе­ратуры в мошонке (и яичках). В таких случаях температура яичек оказывается обычно ниже температуры брюшной полости не на 2"С, а меньше. По некоторым данным, фер­тильность может улучшить хирургическая резекция, причем лучшие результаты (в 70% случаев обеспечивается беременность жен) получены у тех мужчин, у которых до операции число сперматозоидов превышало 10 млн в 1 мл.

У некоторых больных с аплазией зародышевых клеток (синдром пора­жения только клеток Сертоли) аналогичные случаи можно обнаружить в семейном анам­незе. Такие больные могут составить специфическую группу с отсутствием зародышевого эпителия, обусловливающим азооспермию; уровни тестостерона и ЛГ в плазме остаются нормальными, а содержание ФСГ в плазме повышено. У других больных с такими же гис­тологическими и клиническими данными отмечали резистентность к андрогенам или ви­русный орхит или Крипторхизм в анамнезе. Следовательно, одно название объединяет различные состояния. Этот синдром обусловливает менее 10% всех случаев азооспермии.

Односторонний Крипторхизм, даже если его корригируют до наступления поло­вого созревания, у многих лиц сопровождается изменениями спермограммы. Это указы­вает на двустороннюю патологию яичек даже при одностороннем крипторхизме.

Синдром неподвижных ресничек — это аутосомно-рецессивное заболе­вание, характеризующееся неподвижностью или слабой подвижностью ресничек дыхательных путей и жгутиков сперматозоидов. Разновидностью синдрома неподвижных ресни­чек является синдром Картагенера, при котором имеет место situsvisceruminversus. Непод­вижность ресничек в дыхательных путях приводит к хроническому синуситу и образова­нию бронхоэктазов, а неподвижность сперматозоидов — к бесплодию. Структурные на­рушения, лежащие в основе неподвижности ресничек, можно увидеть при электронной мик­роскопии. Специфические нарушения, способные вызывать этот синдром, включают де­фекты данеиновых ручек, появление перекладин или удвоение микротрубочек. У одного и того же больного реснички эпителия и хвосты сперматозоидов имеют одни и те же наруше­ния, но легочные проявления могут быть минимальными. Возможны и другие стру­ктурные дефекты сперматозоидов, которые недостаточно изучены, но мо­гут, по всей вероятности, обусловливать неподвижность этих клеток и без нарушений под­вижности ресничек в легких.

Приобретенные нарушения функции яичек.В большинстве случаев приобретенная тестикулярная недостаточность у взрослых обусловлена вирусным ор­хитом. Чаще всего этиологическим фактором служит вирус эпидемического паротита, но таким же образом могут действовать и другие вирусы, включая ЕСНО-вирус, вирус лимфоцитарного хориоменингита и арбовирусы группы В. Орхит возникает в результате прямого инфицирования ткани вирусом, а не косвенными эффектами инфекции. Чаще все­го он осложняет паротит у взрослых мужчин и возникает почти у 25% мужчин, перене­сших это заболевание. Примерно в 60% случаев вирус поражает одно яичко, а в осталь­ных — оба. Обычно он развивается через несколько дней после возникновения паротита, но может и предшествовать последнему. Яички либо восстанавливают нормальные разме­ры и функцию, либо атрофируются. Атрофия вызвана как непосредственным воздействи­ем вируса на семенные канальцы, так и ишемией, обусловленной давлением и отеком внут­ри тугой белочной оболочки. Результаты анализа семени приходят в норму у 75% мужчин с односторонним поражением и лишь у 30% мужчин с двусторонним орхитом. Атрофия обычно становится заметной через I—6 мес после выздоровления больного, и ее степень необязательно пропорциональна тяжести острого орхита или формированию бесплодия. Примерно в 30% случаев орхита, вызванного вирусом паротита, возникает односторон­няя атрофия и в 10% — двусторонняя.

Второй по частоте причиной вторичной атрофии яичек является травма. Наруж­ное расположение мошонки с яичками делает их восприимчивыми как к температурным, так и физическим воздействиям, особенно у лиц опасных профессий.

И семенные канальцы, и клетки Лейдига чувствительны к радиационным по­вреждениям; снижение секреции тестостерона определяется, по-видимому, уменьше­нием тестикулярного кровотока. При дозах облучения, превышающих 200 мГр (20 рад). увеличивается содержание ФСГ и ЛГ в плазме и возникает повреждение сперматогоний. При дозах около 800 мГр (80 рад) развивается олигоспермия или азооспермия. Более высо­кие дозы могут вызвать полную облитерацию зародышевого эпителия, за исключением одиночных стволовых клеток и клеток Сертоли. Еще большие дозы [6000 мГр (600 рад)] способны увеличивать число клеток Лейдига. Для полного восстановления исходной плот­ности сперматозоидов после облучения потребуется иногда 5 лет. Те дозы облучения, ко­торые применяют при злокачественной лимфоме, могут, очевидно, вызвать постоянное бесплодие, даже несмотря на экранирование яичек. Постоянная недостаточность андроге­нов у взрослых мужчин редко формируется при терапевтических дозах облучения; однако у большинства детей, у которых непосредственно облучали яички по поводу острой лимфобластной лейкемии, постоянно обнаруживают низкое содержание тестостерона в плазме.

Фармакологические вещества нарушают функцию яичек, ингибируя син­тез тестостерона, блокируя периферическое действие андрогенов, повышая уровень эстро­генов или непосредственно тормозя сперматогенез. Некоторые вещества обладают мно­жественным действием, а такие соединения, как гуанетидин, которые блокируют симпати­ческую нервную систему, могут нарушать половую функцию у мужчин с нормальной гипофизарно-тестикулярной системой.

Спиронолактон и кетоконазол блокируют синтез андрогенов, препятствуя осуществле­нию последних реакций в этом процессе. Кроме того, спиронолактон и циметидин конку­рируют с андрогенами за цитоплазматический рецепторный белок и тем самым препят­ствуют действию андрогенов в клетках-мишенях. У лиц, потребляющих большие дозы марихуаны, героина или метадона, по каким-то причинам может снижаться уровень тес­тостерона и увеличиваться содержание эстрадиола. При длительном злоупотреблении ал­коголем уровень тестостерона в плазме снижается независимо от поражения печени или недостаточности питания. Повышение содержания эстрадиола и снижение уровня тестос­терона в плазме отмечали у мужчин, получающих препараты дигиталиса.

Противоопухолевые и химиотерапевтические средства, особенно циклофосфан, час­то нарушают сперматогенез. Данный препарат вызывает азооспермию или резкую оли­госпермию уже через несколько недель после начала лечения. Примерно у 50% больных после отмены лекарственных средств сперматогенез восстанавливается в течение 3 лет. Комбинированная химиотерапия по поводу острой лейкемии, болезни Ходжкина или дру­гих злокачественных процессов может нарушать и функцию клеток Лейдига. У мальчиков в период полового созревания это проявляется снижением уровня тестостерона в сыворот­ке и повышением содержания ЛГ, тогда как у мужчин уровень тестостерона не снижается, и нарушение функции клеток Лейдига удается выявить лишь по усилению реакции ЛГ на ЛГРГ. Токсическим влиянием на клетки Лейдига обладают, очевидно, алкилирующие сред­ства, применяемые для химиотерапии.

Тестикулярная недостаточность может быть и частью генерализованных аутоим­мунных нарушений, при которых наблюдается первичная недостаточность сразу не­скольких эндокринных желез (синдром Шмидта) и которые характеризуются путствием в крови антител к базальной мембране яичка ( гл.334). Редко причиной изолированного мужского бесплодия (менее 1% случаев) служат антитела к сперматозоидам. У некоторых больных такие антитела появляются вторично вследствие обструкции протоков или вазэктомии. Деструкцию яичек могут вызывать и гранулематозные заболевания; наиболее частым является лепра. Атрофию яичек обнаруживают у 10—20% мужчин с лепроматозной проказой, что обусловлено прямой инвазией микобактерий в ткань. Вначале по­ражаются канальцы, затем возникает эндартериит и разрушаются клетки Лейдига.

Тестикулярные нарушения, связанны ее системными заболе­ваниями.К распространенным системным заболеваниям, сопровождающимся недо­статочной андрогенизацией и бесплодием, относятся болезни печени и почечная недоста­точность. При циррозе печени сочетанное поражение яичек и гипофиза приводит к снижению продукции тестостерона независимо от прямого токсического влияния этанола. Хотя уровень ЛГ в плазме повышен, он может быть ниже должного для данной степени дефицита андрогенов. По всей вероятности, это связано с ингибированием секреции ЛГ высокой концентрацией эстрогенов, которая обнаруживается у больных с хронической патологией печени. Повышение продукции эстрогенов определяется падением печеноч­ной экстракции вырабатываемого в надпочечниках андростендиона с последующим ус­коренным превращением его на периферии в эстрон и эстрадиол. Таким образом, происхо­дит шунтирование предшественников эстрогенов к местам ароматизации в периферичес­ких тканях. Почти у 50% больных с циррозом печени наблюдают атрофию тестикул и ги­некомастию, и многие из них импотенты.

При хронической почечной недостаточности на фоне повышенного уровня гонадотропинов в плазме отмечают снижение синтеза андрогенов и уменьшение продук­ции сперматозоидов. Повышение уровня ЛГ обусловлено как увеличением его продук­ции, так и замедлением клиренса, но в любом случае теряется способность поддерживать нормальное образование тестостерона. Кроме того, примерно у 50% мужчин с хроничес­кой почечной недостаточностью диагностируют гиперпролактинемию. Наличие гинеко­мастии почти у 50% мужчин, находящихся на хроническом гемодиализе, объясняется, ве­роятно, низким уровнем тестостерона в сочетании с нормальным или повышенным содер­жанием эстрогенов в плазме. Роль гиперпролактинемии в снижении продукции тестосте­рона остается неясной. У этой же категории больных отмечают снижение либидо и импо­тенцию. Причины развития тестикулярной патологии при почечной недостаточности во многом не изучены. Гемодиализ лишь в небольшой степени улучшает выработку тестос­терона, но успешная трансплантация почки может восстановить функцию тестикул до нормы.

У мужчин с серповидно-клегочной анемией вторичные половые призна­ки обычно не выражены, а у 30% из них атрофированы яички. Нарушения могут быть как на тестикулярном, так и на гипоталамо-гипофизарном уровне. При различных хроничес­ких системных заболеваниях, таких как белково-калорическое голодание, поздние стадии болезни Ходжкина и рака (до начала химиотерапии), а также амилои­доз, отмечают нарушения функции клеток Лейдига, часто сопровождающиеся уменьше­нием плотности сперматозоидов. Большинство из этих заболеваний приводит к снижению уровня тестостерона в плазме на фоне нормального или несколько повышенного содержа­ния ЛГ, что указывает на сочетанное повреждение тестикул и гипоталамо-гипофизарной системы. В данном случае снижение уровня тестостерона в плазме нельзя объяснить появ­лением ингибиторов связывания гормона с ТеСГ, т. е. оно не аналогично синдрому эути­реоидной патологии. Сходные гормональные сдвиги встречаются после хирургических опе­раций, при ин фаркте миокарда, тяжелых ожогах и могут отражать неспеци­фическое влияние болезни как таковой.

Временное уменьшение плотности сперматозоидов, отмечаемое при острых ли­хорадочных заболеваниях, обычно протекает без изменения в продукции тес­тостерона. У мужчин с кишечным инфантилизмом может наблюдаться беспло­дие на фоне таких гормональных сдвигов, которые типичны для резистентности к андро­генам: повышение среднего уровня тестостерона и ЛГ. К основным неврологичес­ким заболеваниям, сопровождающимся нарушением функции тестикул, относятся миотоническая дистрофия и параплегия. При миотонической дистрофии одновременно наблюдают уменьшение размеров яичек и нарушение как сперматогенеза, так и функции клеток Лейдига. Повреждения спинного мозга, приводящие к параплегии, характеризу­ются временным снижением уровня тестостерона, который имеет тенденцию к нормализа­ции, но постоянным нарушением сперматогенеза. У некоторых больных сохраняется спо­собность к эрекции и эякуляции.

Резистентность к андрогенам.Патология рецепторов андрогенов обус­ловливает резистентность организма к действию этих гормонов, что, как правило, сопро­вождается нарушением формирования признаков мужского фенотипа, а также бесплоди­ем и недостаточной андрогенезацией ( гл.333). Однако у некоторых мужчин с семей­ным синдромом Рейфенштейна резистентность к андрогенам менее выражена и у них нет нарушений фенотипа, а наблюдается лишь азооспермия. В то же время в культурах эндок­ринных и других тканей обнаруживают патологию андрогенных рецепторов. Еще менее тяжелая форма резистентности к андрогенам характеризуется бесплодием вследствие оли-го- или азооспермии у мужчин с нормальным фенотипом. Эта форма резистентности к ан­дрогенам может быть причиной бесплодия у значительной части мужчин, которых ранее относили в группу идиопатической азооспермии.

Нарушения транспорта сперматозоидов.Почти у 6% мужчин с нормальной вирилиза­цией причиной бесплодия может быть нарушение транспорта сперматозоидов из-за об­струкции путей транспорта этих клеток. Обструкция бывает одно- или двусторонней, врож­денной или приобретенной. У мужчин с односторонней обструкцией бесплодие может обус­ловливаться антителами к сперматозоидам. Обструктивная азооспермия на уровне при­датка яичка может возникать и в сочетании с хроническими синопульмональными инфек­циями. Редкими причинами приобретенной обструкции структур, развивающихся из вольфова протока, является туберкулез, лепра и гонорея. Иногда могут встречаться врож­денные дефекты семявыносящего протока, наблюдающиеся одновременно с отсутствием семенных пузырьков (и, следовательно, отсутствием фруктозы в эякуляте) у мужчин с кистозным фиброзом или у мужчин, матери которых во время беременности получа­ли диэтилстильбэстрол.

Примерно у 40% бесплодных мужчин причина этой патологии неизвестна. Несмотря на тщательные исследования, ни одно из приведенных состояний обнаружить не удается. Лечение таких больных, как и других бесплодных мужчин (кроме тех, кто страдает варикоцеле или обструкцией семявыносящего протока и может быть излечен хирургическим путем, или имеет поддающиеся лечению эндокринопатии), неэффективно. По всей вероят­ности, эмпирическое лечение андрогенами или гонадотропинами мало сказывается на фер­тильности. Хотя такое лечение может улучшать качество семени, показатель беременнос­ти, как правило, не превышает такового у бесплодных мужчин, не подвергавшихся лече­нию (25% фертильность в течение года). Этот последний факт, а именно то, что у 25% боль­ных с идиопатическим бесплодием без всякого лечения может спонтанно возникать ремис­сия, необходимо иметь в виду. В какой мере сперматозоиды у мужчин с идиопатическим бесплодием можно использовать для последующего оплодотворения invitroс переносом зародыша в матку, неясно ( гл.331).

Снижение фертильности у мужчин.Хотя к снижению фертильности у мужчин испыты­вались разнообразные подходы, но наиболее практичным средством остается перевязка семявыносящего протока. Эту процедуру с успехом проводили у большого числа мужчин, и ее можно осуществлять в амбулаторных условиях. Срок, за который после операции раз­вивается азооспермия, зависит от количества сперматозоидов в концевых протоках и эякуляторных путях к моменту перевязки, но обычно это меньше 40 дней. Доказательство эф­фективности операции требует обнаружения азооспермии в каждом случае. Никакого от­рицательного влияния этой процедуры ни на продукцию тестостерона, ни на состояние гипоталамо-гипофизарной системы не установлено. Несмотря на имеющиеся сообщения об ускоренном возникновении атеросклероза на фоне появления иммунных комплексов у вазэктомированных обезьян, у человека, по-видимому, связи между вазэктомией и атерос­клерозом не существует. Вазэктомию следует рекомендовать только тем мужчинам, кто согласен на постоянную стерилизацию. Восстановить проходимость протока, судя по по­явлению сперматозоидов в эякуляте, удается примерно в 80—90% случаев, но фертиль­ность восстанавливается лишь у 30—40% повторно оперированных лиц. Это расхождение в цифрах объясняется, по-видимому, появлением антител к сперматозоидам после вазэктомии.

Нарушение тестикулярной функции в пожилом возрасте

У мужчин, начиная примерно с 70 лет, содержание тестостерона в плазме снижается. Это происходит несмотря на повышение концентрации ТеСГ, и поэтому содержание сво­бодного тестостерона падает в большей степени, чем уровень общего гормона. Хотя при сравнении средних величин снижение концентраций свободного и общего тестостерона статистически достоверно, но и та и другая концентрация обычно остаются в пределах нормы. При этом, однако, уровень ЛГ в плазме повышается и ускоряется превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях, в результате чего снижается эффектив­ное отношение андрогены/эстрогены. У стареющих мужчин эти эндокринные сдвиги ве­дут к гиперплазии предстательной железы и, вероятно, гинекомастии, характерной для пожилого возраста ( гл.332), но сколько-нибудь убедительных доказательств непосред­ственного влияния таких сдвигов на половую функцию в старости нет.

Гиперплазия предстательной железы ( гл.298).

Рак предстательной железы ( гл.298).

Нарушения тестикулярной функции, характерные для лиц любого возраста

Опухоли яичек ( гл.297). В яичках здоровых мужчин путствует хорионический гонадотропин, и поэтому неудивительно, что при появлении в них опухоли содержание гонадотропинов в плазме оказывается повышенным. Действительно, повышение уровня b-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ-b) в плазме служит чув­ствительным и специфическим маркером активности опухоли у некоторых мужчин с опу­холями из зародышевых клеток. Уровень b-субъединицы в плазме повышен у всех боль­ных с хориокарциномой, у 30% больных с эмбриональными раками и тератокарциномами и в отдельных случаях семином. Между эффективностью терапии и изменением уровня ХГЧ-bсуществует тесная связь.

Повышение продукции эстрадиола и тестостерона у больных с опухолями яичек мо­жет обусловливаться по меньшей мере двумя механизмами. При опухолях трофобласта и опухолях из клеток Лейдига и Сертоли происходит автономная продукция обоих гормо­нов самой опухолевой тканью; в таких случаях содержание гонадотропинов в плазме и выработке гормонов интактными участками яичек снижаются и часто возникает азоос­пермия. Однако, когда опухоль секретирует гонадотропины, они увеличивают продукцию эстрадиола и тестостерона неповрежденными участками яичек и азооспермия развивается редко. При образовании опухолью активных эстрогенов и андрогенов (прямом или кос­венном) в зависимости от вида продуцируемых гормонов и возраста больного могут на­блюдаться феминизация, вирилизация или ни то, ни другое. В отдельных случаях появля­ются и другие клеточные маркеры активности тестикулярной опухоли, в том числе a-фетопротеин.

Гинекомастия ( гл.332).

Гормональная терапия

Андрогены

Фармакологические препараты.Андрогенная терапия не может быть эффективной без применения химически модифицированных аналогов тестостерона. При пероральном при­еме тестостерона он всасывается в кровь воротной вены и быстро разрушается печенью, так что в системную циркуляцию поступают лишь незначительные его количества. При парентеральном введении тестостерон быстро всасывается из места инъекции и поддержи­вать нужную его концентрацию в плазме на постоянном уровне очень трудно. Поэтому молекулу гормона необходимо модифицировать так, чтобы скорость ее всасывания и ме­таболизма позволяла поддерживать эффективный уровень гормона в крови, или увели­чить андрогенную активность каждой молекулы, чтобы полный андрогенный эффект до­стигался бы при меньшем содержании вещества в крови. Широкое клиническое примене­ние нашли модифицрованные молекулы трех типов (330-7), полученные вследствие эстерификации 17b-гидроксильной группы, алкилирования в 17a-положении и изменения структуры колец, в частности замещений во 2-м, 9-м и 11-м положениях. Эстерификация уменьшает полярность молекулы, и поэтому стероид лучше растворяется в жировом на­полнителе, применяемом для инъекций, и его поступление в кровь замедляется. Эфиры не­льзя принимать через рот, поэтому их нужно вводить парентерально. Чем больше атомов углерода в поединяемой кислоте, тем длительнее действует вещество. Имеющиеся в на­стоящее время эфиры, такие как тестостерона ципионат и тестостерона энантат, можно вводить 1 раз в 1—3 нед. Поскольку для проявления гормонального действия эфиры должны предварительно гидролизироваться, за эффективностью терапии можно следить, опре­деляя содержание тестостерона в плазме в разные сроки после введения.

330-7. Некоторые андрогенные препараты, доступные для фармакологического при­менения.

Эффективность 17a-алкилированных андрогенов (таких как метилтестостерон и ме­тандростенолон) при приеме через рот обусловлена более медленным их катаболизмом в печени по сравнению с тестостероном. Поэтому алкилированные производные не подвер­гаются деградации в печени и поступают в системный кровоток. Таким образом, замеще­ние в 17a-положении на метиловую или этиловую группы является общим признаком боль­шинства андрогенов, сохраняющих активность при пероральном приеме. К сожалению, все 17a-алкилированные стероиды могут нарушать функцию печени, и поэтому их приме­нение в медицине ограничено.

Другие изменения кольцевой структуры молекулы андрогенов найдены эмпирически; в одних случаях изменение замедляет инактивацию, в других увеличивает активность дан­ной молекулы, а в-третьих влияет па превращение в другие активные метаболиты. Напри­мер, активность фтороксиместерона (Fluoxymesterone) может быть обусловлена тем, что в отличие от большинства андрогенов он почти не превращается в эстрогены в перифери­ческих тканях.

Побочные эффекты андрогенов.У женщин применение любых андрогенов сопряжено с ком вирилизации. К ранним ее проявлениям относятся угри, огрубление голоса и гир­сутизм. Часто возникают нарушения менструального цикла. Отмена лечения при появле­нии этих признаков может способствовать их постепенному исчезновению. При длитель­ном лечении происходит облысение по мужскому типу, возрастает степень гирсутизма и изменений голоса, гипертрофируется клитор, причем эти сдвиги во многом необратимы. Частота и выраженность этих признаков существенно варьируют. По всей вероятности, различия в реакции можно объяснить многими факторами, включая индивидуальную чув­ствительность, вариабельность постоянного уровня вещества в крови у разных лиц и про­должительность терапии. Чем моложе больная, тем более отчетливы признаки вирилиза­ции. Однако явную вирилизацию можно наблюдать и у взрослых женщин.

Неизбежным следствием андрогенной терапии является задержка некоторого количес­тва натрия в организме, и при наличии сердечных заболеваний или почечной недостаточ­ности, а также при введении очень больших доз андрогенов (как в случае рака молочной железы) задержка натрия может достигать степени, достаточной для появления отеков. Хотя андрогены не вызывают злокачественного перерождения тканей, но они могут способство­вать появлению рака предстательной железы и усиливать боли в случае этой опухоли или рака грудных желез у мужчин.

Феминизирующие побочные эффекты андрогенной терапии у мужчин изучены недо­статочно. Сам тестостерон в периферических тканях может превращаться (ароматизироваться) в эстрадиол. Самым частым проявлением феминизации является гинекомастия. Увеличение грудных желез наблюдают у детей, получающих андрогены. Оно коррелирует с повышением эстрогенов в моче, что связано, по-видимому, с большей способностью дет­ского организма превращать андрогены в эстрогены. Введение мужчинам эфиров тестос­терона приводит к повышению уровня эстрогенов в плазме. У мужчин с нормальной фун­кцией печени гинекомастия возникает обычно лишь при введении высоких доз андроге­нов.

Все 17a-алкилированные андрогены вызывают задержку сульфобромфталеина натрия и часто приводят к повышению уровня щелочной фосфатазы и конъюгированного били­рубина в плазме. Частота клинически явных поражений печени зависит, вероятно, от ис­ходного состояния этого органа, но даже в отсутствие предсуществующих заболеваний печени может появляться желтуха. Под воздействием 17а-алкилированных средств повы­шается содержание в плазме различных белков, синтезируемых в печени. Наиболее серьез­ным осложнением пероральной андрогенной терапии является развитие печеночного пе­лиоза (заполненные кровью кисты в печени) и гепатомы. Эти формы патологии вначале были описаны у больных с апластической анемией, у многих из которых диагностировали анемию Фанкони, являющуюся фактором, предрасполагающим к злокачественным забо­леваниям. Однако и пелиоз, и гепатому наблюдали у больных, получающих перорально андрогены по поводу других состояний, включая даже использование таких препаратов спортсменами. Аналогичное увеличение частоты гепатоклеточных новообразований воз­можно и у женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Хотя у одних лиц после отмены препаратов эти опухоли регрессируют и приобретают доброкачественное течение, у других они быстро приводят к смерти.

Показанием к применению 17a-алкилированных андрогенов является наследственный ангионевротический отек. При этомчаболевании желательный терапевтический эффект (повышение уровня ингибитора первого компонента системы комплемента) на самом деле может отражать побочное действие самого 17сх-алкилированного стероида, а не влияние исходного андрогена. Поэтому в данном случае и эффективны такие слабые андрогены, как даназол ( 330-7). Другим показанием к применению даназола является эндометриоз ( гл.43).

Заместительная терапия.Цель андрогенного лечения у больных с гипогонадизмом за­ключается в полном или хотя бы частичном восстановлении вторичных мужских половых признаков (бороды, оволосения тела, наружных гениталий) и свойственного мужчинам полового поведения, а также воспроизведении гормональных эффектов на соматическое развитие (гемоглобин, мышечная масса, баланс азота и закрытие эпифизарных щелей). Поскольку терапию можно корригировать с учетом результатов определений содержания тестостерона в плазме, лечение андрогенной недостаточности почти всегда успешное. Па­рентеральное введение длительно действующих эфиров тестостерона, например 100—200 мг тестостерона энантата с интервалом в I—3 нед, обеспечивает стабильное повышение уровня тестостерона в плазме до нормы. Эффект такого лечения эфирами обусловлен вы­свобождением в кровь тестостерона. При первичном и длительно существующем гипого­надизме (как при синдроме Клайнфелтера) адекватная заместительная терапия обычно восстанавливает нормальную половую активность. При гипогонадальных состояниях ан­дрогены не восстанавливают сперматогенез, но объем эякулята (образуемого в основном предстательной железой и семенными пузырьками) и вторичные мужские половые при­знаки достигают нормы. Воспроизводится также влияние эндогенных андрогенов на ге­моглобин, задержку азота и развитие скелета.

У больных любого возраста, у которых гипогонадизм развился до ожидаемого срока полового созревания (как, например, при гипогонадотропном гипогонадизме), содержа­ние тестостерона в плазме целесообразно медленно повышать до «взрослого» уровня. Если лечение таких больных начинают в сроки ожидаемого пубертата, то нормальные процес­сы мужского полового созревания протекают как обычно. Если же лечение начинают спустя долгое время после пубертатного возраста, то степень восстановления нормальной вири­лизации варьирует, но у многих больных происходит относительно полное анатомическое и функциональное созревание. Мальчикам в препубертатном возрасте с гипогонадизмом и микрофаллосом для достижения наружными гениталиями нормального состояния пока­заны андрогены в небольших дозах с интервалами. Кратковременное лечение андрогена­ми (при условии тщательного наблюдения за больным) обычно не оказывает отрицатель­ного влияния на соматический рост.

У мальчиков пубертатного возраста с изолированным гипогонадотропным гипого­надизмом или первичной тестикулярной недостаточностью андрогенную терапию начи­нают, как правило, между 12 и 14 годами. При небольших начальных дозах эфиров тестос­терона с последующим увеличением их до 100—150 мг/м² площади поверхности тела каж­дые 1—3 нед можно рассчитывать на увеличение роста в соответствии со сроком полового созревания. Время от начала лечения до появления вторичных половых признаков раз­лично у разных больных. Увеличение размеров полового члена, снижение тембра голоса и появление других вторичных половых признаков отмечают обычно в течение первого года лечения. У здоровых мальчиков половое созревание продолжается в течение нескольких лет, и ускорение этого процесса с помощью какого-либо вмешательства нецелесообразно.

Тестостерон полностью проявляет свое действие лишь в сбалансированной гормональ­ной среде и, в частности, в путствии достаточного количества гормона роста. Поэтому больные препубертатного возраста с сопутствующим дефицитом гормона роста слабее ре­агируют на андрогены ускорением роста и появлением вторичных половых признаков, если одновременно не вводить адекватные дозы гормона роста.

Фармакологическое применение андрогенов.В расчете на то, что потенциальное поло­жительное невирилизирующее влияние андрогенов (например, повышение задержки азо­та и массы мышц, увеличение уровня гемоглобина и т. д.) может перевесить любое отрица­тельное их действие, эти соединения применяли при различных состояниях и помимо ги­погонадизма. Чаще андрогены пытались использовать для улучшения азотистого баланса при катаболических состояниях, для увеличения массы мышц и/или выносливости спорт­сменов, для улучшения эритропоэза при рефрактерных анемиях, включая анемию при по­чечной недостаточности, в качестве дополнительного средства при лечении рака молоч­ной железы, в терапии наследственных ангионевротических отеков и эндометриоза и для лечения больных с задержкой роста различной этиологии. Большинство надежд на поло­жительное действие андрогенов в перечисленных ситуациях оказалось иллюзорным по двум причинам. Во-первых, в фармакологических дозах андрогены у мужчин мало что добав­ляют к действию нормальных количеств тестикулярного гормона, а у женщин побочные вирилизирующие эффекты любых препаратов оказываются поистине страшными. Во-вто­рых, нет ни одного андрогенного препарата, который был бы полностью лишен вирилизи­рующей гормональной активности. Это и неудивительно, если учесть, что все известные эффекты андрогенов опосредуются одним и тем же высокоаффинным рецепторным бел­ком цитоплазмы ( 330-5). Чаще всего чрезмерную нагрузку андрогенами наблюда­ют у мужчин-спортсменов, которые надеются таким образом увеличить мышечную массу и улучшить спортивные результаты. Однако на самом деле большинство исследований по­казывает, что эти средства не повышают работоспособности, а в тех редких случаях, когда это происходит, такое повышение можно отнести за счет задержки натрия и увеличения объема крови, а не за счет влияния на массу или силу мышц. Иллюзорные положительные эффекты перорального приема андрогенов ни при каких обстоятельствах не оправдывают ка их применения, и никакие запреты на эту практику нельзя считать слишком строги­ми. Единственными установленными показаниями для андрогенной терапии в настоя­щее время, кроме мужского гипогонадизма, служат отдельные случаи анемии на почве костномозговой недостаточности, наследственные ангионевротические отеки и эндометриоз.

Парентеральное введение эфиров тестостерона здоровым мужчинам практически не оказывает никакого влияния, наблюдается лишь подавление секреции гонадотропинов гипоталамо-гипофизарной системой с последующим уменьшением продукции спермато­зоидов. Противопоказаний к их введению мужчинам в необходимых случаях (например, при малом росте) нет, но эффективность такого применения не доказана. В то же время побочные вирилизирующие эффекты обычных доз андрогенов у женщин требуют запре­щения их использования в любых ситуациях, кроме жизненно необходимых. Даже при потенциально смертельных заболеваниях у женщин, таких как недостаточность костного мозга и рак молочной железы, применять андрогены нужно очень осторожно.

Гонадотропины

Гонадотропины используют с лечебной целью для индукции или восстановления фер­тильности у больных с гонадотропной недостаточностью любой этиологии. Имеются два гонадотропных препарата: менопаузный гонадотропин человека (МГЧ), выделяемый из мочи женщин в постклимактерическом периоде, и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), выделяемый из мочи беременных женщин. МГЧ содержит 75 MEФСГ и 75 MEЛГ во флаконе. ХГЧ обладает меньшей ФСГ-активностью и по своей способности стимулиро­вать продукцию тестостерона клетками Лейдига аналогичен ЛГ. Из-за высокой стоимос­ти МГЧ лечение обычно начинают одним ХГЧ, а МГЧ добавляют позднее для стимуля­ции ФСГ-зависимых стадий развития сперматид. Для того чтобы созревание яичек завер­шилось, необходимо высокое отношение активностей ЛГ/ФСГ и длительное лечение (3—6 мес). После того как под влиянием комбинированной терапии сперматогенез восстановил­ся у гипофизэктомированных больных или начался у мужчин с гипогонадотропным гипо­гонадизмом, лечение можно продолжать одним ХГЧ.

Мужчин с олигоспермией неизвестной этиологии также лечили гонадотропинами че­ловека. Однако показатель фертильности у них, по всей вероятности, не выше, чем в ана­логичной группе нелеченых (контрольных) больных.

Дозы ХГЧ, необходимые для поддержания нормального уровня тестостерона, колеб­лются от 1000 до 5000 MEв неделю. Для индукции сперматогенеза применяли различные терапевтические схемы. Большинство врачей начинают с 2000 MEХГЧ 3 раза или более в неделю, пока основные клинические параметры, в том числе и уровень тестостерона в плаз­ме, не придут в соответствие с нормой для взрослых мужчин. Затем поединяют МГЧ (обычно одну ампулу)3 раза в неделю для завершения развития сперматогенеза. Продол­жительность лечения, требующегося для восстановления сперматогенеза после его регрес­сии, различна и может достигать 12 мес.

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона

В настоящее время ЛГРГ (гонадорелин) используют для проверки состояния эндок­ринной системы. Некоторые врачи применяют ЛГРГ и для длительного лечения беспло­дия при гипогонадотропном гипогонадизме. Вводить ЛГРГ необходимо часто (25—200 нг/кг массы тела каждые 2 ч), для чего требуются портативные инфузионные насосы или периодические носовые аппликации. Эффективность лечения ЛГРГ по сравнению с гона­дотропной терапией пока не установлена.