ГЛАВА 327. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Дэниел У. Фостер (DanielW. foster)

Сахарный диабет — наиболее распространенное из тяжелых метаболических заболе­ваний. Точное число больных определить довольно трудно из-за несовпадения критериев диагностики, но, по всей вероятности, оно составляет около 1%. Болезнь характеризуется метаболическими нарушениями, отдаленными осложнениями, такими как поражение глаз, почек, нервов и кровеносных сосудов, а также повреждением базальных мембран (види­мым под электронным микроскопом). Больные с такими нарушениями не составляют од­нородной группы, у некоторых можно выделить несколько особых диабетических синдромов.

Диагностика

Диагностика явного диабета не составляет труда. Когда у больного на фоне гипергликемии имеются симптомы, свидетельствующие об осмотическом диурезе, любой врач мо­жет поставить точный диагноз. Нет существенных разногласий и в отношении лиц, не предъ­являющих жалоб, но имеющих постоянно повышенную концентрацию глюкозы в плазме натощак. Трудно поставить диагноз, когда у пациента нет жалоб, но его по тем или иным причинам причисляют к лицам с потенциальным диабетом, хотя концентрация глюкозы в плазме натощак у него остается нормальной. В этом случае у таких лиц проводят тест толе­рантности к глюкозе и, если обнаруживают нарушения, делают вывод о наличии «хими­ческого» диабета. По-видимому, мало кто сомневается в том, что нормальная толеран­тность к глюкозе служит веским аргументом против наличия диабета, но прогностическое значение положительных результатов теста менее определенно. Большинство данных ука­зывает на то, что стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе обусловливает значительную гипердиагностику диабета из-за возможного влияния различных стрессов на динамику реакции. Считают, что это связано с выбросом адреналина. Адреналин бло­кирует секрецию инсулина, стимулирует высвобождение глюкагона, активирует распад гликогена и нарушает действие инсулина на ткани-мишени, вследствие чего усиливается печеночная продукция глюкозы, а способность элиминировать экзогенную нагрузку глю­козой уменьшается. Даже беспокойство пациента по поводу пункции вены может вызвать у него достаточное повышение уровня адреналина, чтобы обусловить нарушение теста. Ложноположительные результаты исследования могут быть обусловлены сопутствующи­ми заболеваниями, нарушением диеты и отсутствием физической активности.

Пытаясь решить эти проблемы, специальная Группа Национального Института здо­ровья в 1979г. предложила пересмотренные критерии диагностики диабета на основании результатов перорального теста толерантности к глюкозе.

1.Натощак (после ночного голодания): концентрация глюкозы в плаз­ме венозной крови равна или превышает 140 мг% (1400 мг/л) не менее чем при двух отдель­ных определениях¹.

2.После приема 75гглюкозы: концентрация глюкозы в плазме венозной крови равна или превышает 200 мг% (2000 мг/л) через 2 ч и по крайней мере в одном из других сроков 2-часового теста [т. е. для установления диагноза должны быть получены две цифры, равные или превышающие 200 мг% (2000 мг/л)].

Если через 2 ч показатель находится между 140 и 200 мг%, а при одном из промежу­точных определений во время 2-часового теста получают число, равное пли превышающее 200 мг%, предполагают диагноз нарушенной толерантности к глюкозе. Это означает, что у лиц с такими показателями возможно развитие гипергликемии натощак или появление симптомов диабета, но прогнозировать развитие событий на этом основании для каждого отдельного человека нельзя. У большинства лиц (около 75%) с нарушенной толерантностью к глюкозе никогда не разовьется диабет, а у лиц, отнесенных к больным диабетом только

Концентрация глюкозы в цельной венозной крови на 15% ниже, чем в плазме. Цельная капиллярная кровь, которую получают больные при самоконтроле, эквивалентна плаз­ме венозной крови. на основании второго критерия, может никогда не проявиться гипергликемия натощак и не возникать характерных жалоб. Следовательно, в клинической практике редко требует­ся проводить пероральный тест толерантности к глюкозе, хотя для исследовательских це­лей он сохраняет свое значение:

Классификация диабета

Классификация диабета приведена в табл.327-1. Основные критерии соответствуют рекомендованным Группой Национальных данных по Диабету, за исключением деления на первичные и вторичные типы. Первичный тип означает отсутствие других заболева­ний, вызывающих диабет, а вторичный —наличие таких заболеваний или состояний, слу­жащих причиной или способствующих развитию диабетического синдрома. По этой клас­сификации понятие инсулинозависимость не эквивалентно инсулинотерапии, а означает, что при отсутствии инсулина у больного возможно появление кетоацидоза. Многие боль­ные, которых относят к группе инсулиннезависимого диабета, для снижения гиперглике­мии нуждаются в инсулине, хотя при отмене последнего кетоацидоз у них и не развивается.

Термин «тип I» часто используют как синоним инсулинзависимого диабета (ИЗСД), а «тип II» считают эквивалентом инсулиннезависимого заболевания (ИНЗСД). По-ви­димому, это не совсем правильно, поскольку некоторые больные с явным инсулиннезави­симым диабетом на самом деле могут приобретать полную зависимость от инсулина и склон­ность к развитию кетоацидоза. В эту группу входят больные без ожирения, имеющие фе­нотип HLADR3/DR4, в крови которых путствуют антитела к островковым клеткам ( ниже раздел «Патогенез»). На этом основании приведенную в табл.327-1 классифика­цию следовало бы изменить так, чтобы термины «инсулинзависимый» и «инсулиинезависимый» означали физиологические состояния (соответственно склонность и резистентность к кетоацидозу), а термины «тип I» и «тип II» указывали на патоге­нетические механизмы (соответственно опосредованные и не опосредованные иммунны­ми реакциями). При такой классификации нужно было бы выделять три основные формы первичного диабета:I) инсулинзависимый диабет 1 типа;2) инсулиннезависимый диабет I типа;3) инсулиннезависимый диабет II типа. Вторую форму можно рассматривать как одну из стадий эволюции инсулинзависимого диабета I типа, при которой аутоиммунная деструкция b-клеток происходит медленно, и в результате кетоацидотический порог инсу­линовой недостаточности достигается позднее.

Вторичные формы диабета охватывают множество состояний. Частой причиной слу­жат болезни поджелудочной железы, особенно хронический панкреатит при алкоголизме. В данном случае диабет обусловливается массивным разрушением b-клеток.

Таблица 327-1.Классификация диабета

Первичный

1.Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, тип I)

2.Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД, тип II) а) ИНЗСД без ожирения (стадия развития ИЗСД, тип I?) б) ИНЗСД с ожирением в) диабет взрослого типа у детей (МОД — maturity-onsetdiabetesoftheyoug)

Вторичный

1.Обусловленный заболеваниями поджелудочной железы

2.Обусловленный гормональными нарушениями

3.Обусловленный фармакологическими средствами или вызванный химически

4.Обусловленный аномалией рецепторов инсулина

5.Связанный с генетическими синдромами

6.Обусловленный другими причинами

Гормональные нарушения, приводящие к диабету, включают феохромоцито­му, акромегалию, синдром Кушинга, а также последствия введения с лечебной целью сте­роидных гормонов. «Стрессорная гипергликемия», сопровождающая тяжелые ожоги, ост­рый инфаркт миокарда и другие угрожающие жизни заболевания, возникает вследствие эндогенного выброса глюкагона и катехоламинов. Механизм возникновения гормональ­ной гипергликемии заключается в нарушении секреции инсулина в сочетании с индукцией инсулинорезистентности. Гипергликемию и нарушение толерантности к глюкозе (гораздо чаще) может спровоцировать большое число лекарственных веществ. Гипер­гликемия и даже кетоацидоз могут быть вызваны изменением инсулиновых рецеп­торов. Эти изменения могут быть количественными или качественными, а также обус­ловливаться наличием антител к рецепторам. В таких случаях диабет возникает из-за ин­сулинорезистентности. Нарушением толерантности к глюкозе или гипергликемией сопро­вождаются и некоторые генетические синдромы, среди которых наиболее час­ты липодистрофии, миотоническая дистрофия и атаксия-телеангиэктазия.

Последняя группа —другие причины. Она плохо охарактеризована и включа­ет любое состояние, которое не входит в остальные категории этиологической схемы. На­рушение углеводного обмена при наличии любой из причин вторичного диабета необяза­тельно указывает на исходную неполноценность b-клеток, хотя в некоторых случаях вто­ричные заболевания действительно делают явным легко протекающий бессимптомный первичный диабет.

Распространенность

Распространенность диабета определить трудно, поскольку его диагностика склады­вается из огромного числа критериев, многие из которых в настоящее время не рекоменду­ются. В западных странах больных диабетом насчитывается примерно 1%. Причем диаг­ностировать инсулинзависимый диабет проще, так как диагноз у большинства больных устанавливают после острого проявления клинических симптомов. В Англии заболевание 1 типа диагностируют у 0,22% лиц в возрасте до 16 лет, а в США среди лиц в возрасте до 20 лет эта цифра равна 0,26%. Если распространенность диабета составляет 1%, то примерно четверть его случаев — это инсулинзависимый, а три четверти — инсулиннезависимый диабет. Причем частота случаев инсулинзависимого диабета по отношению к инсулинне­зависимому колеблется с возрастом: у молодых чаще диагностируют инсулинзависимый диабет.

Патогенез сахарного диабета I типа

Ко времени проявления инсулинзависимого сахарного диабета большинство р-клеток поджелудочной железы уже разрушено. Деструктивный процесс почти наверняка имеет аутоиммунную природу. Патогенетическая последовательность приведена в табл.327-2. Во-первых, должна прослеживаться генетическая предрасположенность к заболева­нию. Во-вторых, у генетически предрасположенных людей причиной диабета служат факторы внешней среды. Считают, что часто это вирусные инфекции. Лучшим доказа­тельством того, что необходим внешний толчок, послужили исследования, проведенные на монозиготных близнецах, показатель конкордантности по диабету среди которых не превышает 50%. Если бы диабет был чисто генетическим заболеванием, следовало бы ожи­дать, что этот показатель составит 100%. Третьим этапом в развитии заболевания яв­ляется воспалительная реакция в поджелудочной железе, называемая «инсулитом»: остров­ки инфильтрируются активированными Т-лимфоцитами. Четвертый этап заключа­ется атакой альтерации или трансформации поверхности b-клеток, что они перестают вос­приниматься как «снос» и приобретают для иммунной системы свойства чужеродного, или «не своего». Пяты и этап сводится к развитию иммунной реакции. Поскольку островки воспринимаются теперь как «не свое», появляются цитотоксические антитела, которые дей­ствуют вместе с клеточно-опосредованными иммунными механизмами. Окончательный результат — разрушение b-клеток и появление клиники диабета.

Следовательно, схему патогенеза можно представить следующим образом: генетичес­кая предрасположенность ®инсулит, вызываемый факторами окружающей среды,®пре­вращение b-клеток из «своего» в «не свое»®активация иммунной системы ®разруше­ние b-клеток ®сахарный диабет.

Таблица 327-2.Патогенез сахарного диабета I типа

Генетика.Хотя инсулинзависимый диабет чаще встречается в определенных семьях, механизмы его наследования трудно описать в понятиях теории Менделя. Сообщалось об аутосомно-доминантной, рецессивной и смешанной формах наследования, но ни одна из них не доказана. Генетическая предрасположенность играет, по-видимому, пермиссивную, а не решающую роль.

Анализ родословных обнаруживает низкую частоту прямого вертикального наследо­вания. По данным одного исследования, проведенного в 35 семьях, в каждой из которых имелся ребенок с классическим инсулинзависимым диабетом, только у четверых больных родители страдали диабетом и еще в двух случаях диабет был у бабушек или дедушек. Из 99 сиблингов больных диабетом детей только у 6 имелся явный диабет. Вероятность возни­кновения диабета I типа у детей, когда это заболевание регистрируется у другого члена семьи первой степени родства, составляет всего 5—10%. Наличие инсулиннезависимого диабета у родителей увеличивает возможность появления инсулинзависимого диабета у потомства. Отражает ли одновременное путствие ИЗСД и ИНЗСД в одной и той же семье один генетический дефект (т. е. ИНЗСД на самом деле является ИНЗСД I типа) или в одной и той же семье случайно сочетаются два генетических дефекта, причем каждый из них, по-видимому, влияет на экспрессию другого, остается неясным. Низкие показатели передачи ИЗСД затрудняют понимание ее механизмов при семейных исследованиях, но должны ободрять больных диабетом лиц, желающих завести ребенка.

Один из генов восприимчивости к ИЗСД расположен, очевидно, на 6-й хромосоме, поскольку имеется выраженная связь между диабетом и определенными антигенами лей­коцитов человека (HLA), которые кодируются генами главного комплекса гистосовмести­мости, локализованными на этой хромосоме ( гл.63). Многие исследователи идентифи­цировали четыре локуса, называемые литерами А, В, С и D, с аллелями каждого сайта. Главные аллели, с которыми связан повышенный к ИЗСД,—это HLA-DR3, HLA-Dw3, HLA-DR4, HLA-Dw4, HLA-B8 и HLA-B15. Особое значение придают локусу D, а локусы В и А вовлекаются за счет неслучайной связи cD (неравновесное сцепление). По сравнению с общей популяцией к, обусловленный путствием DR3 или DR4, воз­растает в 4—10 раз. Если же сравнивать не с контрольной популяцией, а с группой лиц, не имеющих предрасполагающего антигена, относительный к увеличивается в 30 раз. Однако у многих лиц, несущих аллели «высокого ка», диабет никогда не развивается.

327-1. Схематичное изображение главного комплекса гистосовместимости на 6-й хро­мосоме. (Любезно предоставлено д-ром J. HaroldHelderman.)

Можно предположить, что дальнейшее изучение генов в D-области поможет более точно определить к, т. е. обнаружить конкретные варианты антигена HLA-DRили HLA-DQ, не идентифицируемые при обычном скрининге, которые теснее ассоциированы с диабе­том, чем простое путствие антигена. Например, не все HLA-DR4 обусловливают повы­шенный к диабета, а только некоторые их варианты. Следует подчеркнуть также, что диабет может возникнуть и при отсутствии тех HLA-детерминант, которые идентифици­рованы в качестве маркеров высокого ка при популяционных исследованиях. Антиге­ны В7 и DR2 (Dw2) называют «защитными», поскольку среди больных диабетом они вы­являются с меньшей частотой, чем в общей популяции. Однако на самом деле они могут быть не защитными, а аллелями «низкого ка», так как их путствие находится в об­ратной зависимости от путствия DR3/DR4. Иными словами, если путствуют DR2, Dw2, то аллели высокого ка должны отсутствовать.

В настоящее время D-область подразделяют на участки DP, DQи DR (327-1). (DPраньше обозначали SB, aDQ— DC.) Ассоциированный с HLA ген восприимчивости мо­жет быть теснее связан с участком DQ, чем DR. Если это так, то ассоциация с DR3 или DR4 обусловлена неравновесным сцеплением. Многие исследователи считают, что для разви­тия диабета нужен второй ген восприимчивости, который мог бы кодировать дефект Т-клеточного рецептора.

Следует остановиться на функции тех молекул клеточной поверхности, которые коди­руются генами области HLA. Антигены, кодируемые участками А, В и С, называются мо­лекулами I класса. Они путствуют на ядерных клетках, и их функция заключается пре­жде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Антигены D-области называются молекулами II класса. Они функционируют в сфере регуляторной (хелпер/супрессор) Т-кле­точной системы и реакции на аллоантигены (например, реакция отторжения транспланти­рованных органов). Молекулы II класса в норме путствуют только на В-лимфоцитах и макрофагах крови или тканей.

Молекулы I и II классов лучше рассматривать в качестве сигналов узнавания/програм­мирования для запуска и усиления иммунных реакций в организме. Так, активация цито­токсических Т-лимфоцитов для борьбы с вирусной инфекцией требует путствия одной и той же молекулы I класса и на инфицированной клетке, и на цитотоксической Т-клетке. Иными словами, «своя» молекула I класса в сочетании с вирусным антигеном формирует новый узнаваемый антиген, на который может реагировать Т-лимфоцит. На клетку, несу­щую вирусный антиген, но «не свой» антиген HLA I класса, Т-клетка не должна реагиро­вать. Точно так же хелперная Т-клетка активируется только тогда, когда она встречается с антигенпредставляющими клетками (макрофагами), несущими узнаваемую молекулу II класса и антиген, для которого существует точное узнающее место.

Считают, что появление молекул II класса на эндокринных клетках, где они в норме отсутствуют, играет важную роль в аутоиммунном деструктивном процессе, ведущем к возникновению сахарного диабета и других эндокринных заболеваний, таких как тиреои­дит Хашимото. Путствие «своей» молекулы II класса в сочетании с чужеродным или аутоантигеном распознается хелперным Т-лимфоцитом, который затем инициирует акти­вацию иммунной системы, включая образование антител против клетки, несущей сочета­ние молекулы II класса с чужеродным (или аутологичным) антигеном ( ниже).

Факторы окружающей среды.Уже отмечалось, что значительное число монозиготных близнецов остается дискордантным по диабету (один близнец с диабетом, а другой — без него). Это свидетельствует о необходимости негенетических факторов для экспрессии диа­бета у человека. Аналогичные аргументы выдвигает и то обстоятельство, что идентичность гаплотипов HLA не является гарантией конкордантности.

Полагают, что провоцирующим фактором окружающей среды в большинстве случаев служит вирус, способный инфицировать b-клетку. Первоначально вирусную этиологию диабета предполагали, исходя из сезонных колебаний возникновения болезни, а также из-за существования более чем случайной связи между проявлением диабета и предшествую­щим заболеванием эпидемическим паротитом, гепатитом, инфекционным мононуклеозом, врожденной краснухой и инфицированием вирусом Коксаки. Вирусная гипотеза получи­ла подтверждение в исследованиях, показавших, что некоторые штаммы вируса энцефаломиокардита вызывают диабет у генетически предрасположенных мышей. Выделение вируса Коксаки В4 из поджелудочной железы ранее здорового мальчика, погибшего от птупа кетоацидоза, и индукция диабета у экспериментальных животных, которым инокулировали выделенный вирус, также свидетельствовали о том, что диабет у человека мо­жет вызываться вирусами. Повышение титра нейтрализующих антител к вирусу Коксаки за несколько недель до смерти больного указывает на недавнее инфицирование вирусом. В дальнейшем вирусная теория получила свое подтверждение благодаря наблюдениям, со­гласно которым врожденная краснуха приводит к развитию ИЗСД примерно у 20% пора­женных лиц в США. Предположительно, вирусные инфекции могут вызывать диабет дву­мя путями: в результате непосредственного воспалительного разрушения островков или индукции иммунной реакции.

Однако, несмотря на все сказанное, к вирусной теории надо относиться очень осто­рожно. Серологические исследования больных с признаками недавней вирусной инфек­ции и со свежим инсулинзависимым диабетом в лучшем случае дают неопределенные ре­зультаты. Если вирусы и служат провоцирующим фактором, то те, которые вызывают ос­трое заболевание, могут и не играть главной роли, а медленно действующие пока не иден­тифицированы.

Инсулит.У животных активированные Т-лимфоциты инфильтрируют панкреатичес­кие островки до или одновременно с развитием диабета. Лимфоциты обнаруживают и в островках поджелудочной железы лиц молодого возраста, погибших от свежего диабета; кроме того, радиоактивно меченные лимфоциты скапливаются в поджелудочной железе больных с ИЗСД. Эти данные согласуются с тем фактом, что иммунные эндокринопатии, как правило, ассоциируются с лимфоцитарной инфильтрацией пораженной ткани. Одна­ко инсулит мог бы быть вторичным феноменом, не имеющим причинной связи с патогене­тической последовательностью. На это указывает то обстоятельство, что при эксперимен­тальном диабете у грызунов, вызываемом низкими дозами стрептозотоцина (диабете, име­ющем иммунологическую природу), массивную потерю b-клеток регистрирую г до разви­тия инсулита. Больше того, эксперименты на мышах с иммунодефицитом свидетельствуют о том, что участие Т-лимфоцитов необязательно для деструкции b-клеток, вызываемой малыми дозами стрептозотоцина.

Превращение b-клеткн из «своего» в «не свое» и активация иммунной системы.У боль­ных с инсулинзависимым диабетом повышена частота обнаружения HLA-DR3 и HLA-В15, которые, как известно, ассоциируются с иммунной эндокринопатией. Больше того, ИЗСД часто сочетается с другими формами аутоиммунной эндокринопатии, такими как аддисонова болезнь, тиреоидит Хашимото, гипертиреоз, пернициозная анемия, витилиго, злокачественная миопатия и коллагеноз сосудов ( гл.334). Все эти заболевания имеют тенденцию проявляться в определенных семьях. Кроме того, у многих больных инсулинза­висимым диабетом в течение первого года после установления диагноза выявляются анти­тела к клеткам островков Лангерганса. Такие антитела путствуют и в крови неконкордантных по диабету монозиготных близнецов или тройней, которые заболевают диабетом в будущем. То же справедливо для сиблингов больных инсулинзависимым сахарным диа­бетом. У 50—60% детей со свежевыявленным диабетом обнаружены Т-клетки-киллеры, причем эта цифра выше, чем в контрольной популяции. Следует отметить, что диабет, сход­ный с таковым I типа у человека, спонтанно развивается у крыс линии ВВ. У больных животных обнаруживают инсулит, тиреоидит, а также антитела к клеткам панкреатичес­ких островков, гладким мышцам, коллоиду щитовидной железы и париетальным клеткам желудка. Диабет у таких животных можно предупредить или вылечить их с помощью им­муномодуляторов.

Что же вызывает аутоиммунный процесс? Во-первых, в крови обнаруживают увели­чение отношения Т-хелперов к Т-супрессорам. Это может быть общим феноменом при им­мунных эндокринных заболеваниях. Увеличение этого отношения обусловлено, вероятно, дефицитом супрессорных Т-клеток. Несбалансированная популяция хелперных Т-клеток должна была бы служить фактором, предрасполагающим к чрезмерному образованию антител при встрече с антигеном.

Во-вторых, на поверхности b-клеток появляются молекулы HLA II класса. Следует под­черкнуть, что для активации Т-клеток-хелперов требуется путствие молекул II класса и чужеродного антигена или аутоантигена. Идея заключается в том, что нормальная остров­ковая клетка не экспрессирует молекул II класса, но после внедрения вируса (вероятно, вследствие продукции g-интерферона) такие молекулы на этой клетке появляются, что и делает ее потенциально «не своей». Активация иммунной системы зависит от экспрессиру­емой аллели. Так, если путствует HLA-DR2, вероятность возникновения диабета резко снижается, а если путствуют HLA-DR3 или HLA-DR4 (или, вероятно,DQ-антиген), система должна была бы активироваться. Предполагаемая восприимчивость определяет­ся соответствием между заново появляющимися молекулами II класса, необходимым мем­бранным антигеном (чужеродным или аутологичным) и конкретной формой Т-клеточно­го рецептора на хелперной Т-клетке. Это могло бы объяснить развитие ИЗСД при отсутст­вии HLA-генов высокого ка. Иными словами, в некоторых случаях соответствие меж­ду молекулами II класса и Т-клеточным рецептором существует даже в условиях экспрес­сии обычной аллели низкого ка.

Как это наблюдается и при других опосредованных иммунологическими механизма­ми эндокринопатиях, признаки активации иммунной системы со временем могут исчезать. Так, антитела к островковым клеткам, путствующие у впервые выявленных больных с ИЗСД I типа, примерно через год исчезают. Судя по способности секретировать эндоген­ный инсулин в ответ на пищевой стимул invivo, путствие антител к островковым клет­кам коррелирует с остаточным количеством b-клеток. По мере исчезновения способности секретировать эндогенный инсулин исчезают и антитела к островковым клеткам. Дело в том, что с гибелью b-клеток исчезает стимул к иммунной реакции.

Разрушениеb-клеток и развитие ИЗСД. Поскольку у человека с развивающимся инсу­линзависимым диабетом симптомы гипергликемии с полиурией и/или кетоацидозом час­то возникают внезапно, долгое время считали, что повреждение b-клеток происходит очень быстро. Однако во многих случаях (в большинстве?) можно наблюдать медленное (в тече­ние нескольких лет) истощение резервов инсулина. Пониманию этого способствовали ис­следования дискордантности по диабету среди близнецов и тройней, когда у одного из близнецов диабет развивался через много лет после возникновения болезни у другого. При медленном течении болезни самым ранним признаком патологии служит появление анти­тел к островковым клеткам в период, когда уровень сахара в крови еще не превышает нор­мы, а толерантность к глюкозе остается нормальной. Не меняется и реакция инсулина на нагрузку глюкозой. Затем наступает фаза, когда единственным метаболическим сдвигом является снижение толерантности к глюкозе. Уровень сахара в крови натощак остается нормальным. На третьей стадии развивается гипергликемия натощак, но кетоза не наблю­дается даже при плохом контроле диабета. С клинической точки зрения, это инсулиннеза­висимый сахарный диабет. Однако со временем, особенно в условиях стресса, могут воз­никать зависимость от инсулина и кетоацидоз. Как отмечалось выше, у многих больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом без ожирения на самом деле может быть мед­ленная аутоиммунная форма заболевания.

Иммунологическое разрушение b-клеток происходит, вероятно, как гуморальным, так и клеточно-опосредованным механизмом. Вначале, по-видимому, основную роль играют антитела. Известны два типа антител: цитоплазматические и поверхностные. Обычно у данного больного одновременно путствуют и те и другие, но могут встречаться и ка­кие-либо одни. Антитела к поверхности островковых клеток способны фиксировать ком­племент и лизировать b-клетки. Очевидно, эти антитела нарушают секрецию инсулина еще до того, как b-клетка будет физически повреждена. Они взаимодействуют с мембранным антигеном, который пока точно не охарактеризован. На каком-то этапе начинают дей­ствовать цитотоксические Т-лимфоциты и антителозависимые киллерные Т-клетки и дес­труктивный процесс завершается. К моменту, когда диабет становится явным, большинст­во инсулинпродуцирующих клеток уже разрушено. По некоторым данным, при диабете I типа масса поджелудочной железы при вскрытии составляла в среднем 40г (82гв контроле). Масса эндокринных клеток у лиц с ИЗСД снижалась с 1395 до 413 мг, а масса р-клеток, которая в норме составляет 850 мг, оказалась вообще неопределимой. Поскольку к-клетки остаются в основном интактными, отношение глюкогонпродуцирющих клеток к инсулин­продуцирующим достигало бесконечности.

Патогенез инсулиннезависимого диабета II типа

Успехи в понимании патогенеза инсулиннезависимого диабета незначительны. Хотя эта болезнь поражает членов определенных семей, способы его наследования неизвестны, за исключением варианта, называемого диабет взрослого типа у детей (MODY). Он проявляется легкой гипергликемией у молодых лиц, которые резистентны к кетозу. На то, что оно передается как аутосомно-доминантный признак, указывают четы­ре группы фактов. Во-первых, при обследовании более 20 семей была обнаружена прямая передача в трех поколениях. Во-вторых, при наличии диабета у одного из родителей отно­шение больных диабетом детей к здоровым составляет 1:1. В-третьих, болезнь имеется при­мерно у 90% облигатных носителей. В-четвертых, прямая передача от мужчины к мужчине исключает наследование, сцепленное с Х-хромосомой.

При ИНЗСД не выявлено каких-либо ассоциаций с HLA и не предполагается участие в его патогенезе аутоиммунных механизмов. 5-Фланкирующая область структурного гена инсулина, локализованного на коротком плече 11-й хромосомы, полиморфна по числу и организации соседних повторяющихся нуклеотидов, начиная с 363-й пары оснований пе­ред участком транскрипции ( гл.58). Вначале полагали, что с наличием ИНЗСД I типа коррелирует гомозиготность по длинной вставке (более 1500 пар оснований), но последу­ющие работы не подтвердили уникальности такой связи. Генетическим маркером некото­рых форм болезни II типа предлагали считать также вызываемое алкоголем покраснение лица после приема хлорпропамида. Какова бы ни была природа генетических влияний, они проявляются достаточно сильно, поскольку показатель конкордантности по диабету среди близнецов с заболеванием II типа достигает 100%. Точно так же к заболевания у потомков и сиблингов больных с ИНЗСД выше, чем к при диабете I типа.

У больных с ИНЗСД 2-го типа выявлены два физиологических дефекта: нарушенная секреция инсулина и резистентность тканей-мишеней к его действию. Какой из этих дефектов первичен, неясно. Большинство больных диабетом II типа страдают ожиранием, часто массивным, и на этом основании предполагается, что связанная с ожирением инсулиноре­зистентность приводит к истощению b-клеток, т. е. что секреторный дефект вторичен. С другой стороны, многие лица с массивным ожирением не страдают диабетом, у них не нарушена толерантность к глюкозе. Это свидетельствует о том, что само по себе ожирение при нормальной реактивности b-клеток не приводит к диабету. Картина осложняется еще и тем, что нарушение секреторной функции b-клеток может обусловливаться гиперглике­мией, а инсулинорезистентность — относительной инсулиновой недостаточностью. Ин­тенсивная терапия диетой или инсулином способствует нормализации уровня сахара в крови, может частично восстанавливать способность к секреции инсулина, равно как и чувствительность к нему. К сожалению, это не помогает решить вопрос о первичности того или иного нарушения: секреторного дефекта или инсулинорезистентности. Автор считает, что первоначально нарушения происходят в островковых клетках и именно эти наруше­ния лежат в основе развития диабета, но при этом отмечает, что для возникновения явной гипергликемии необходима приобретенная (обычно связанная с ожирением) инсулиноре­зистентность. Такая точка зрения согласуется с данными о том, что масса b-клеток при ИНЗСД II типа в отличие от ситуации при ИЗСД I типа не меняется.

Хотя инсулинорезистентность при ИНЗСД II типа сопровождается снижением числа инсулиновых рецепторов, она имеет в основном пострецепторную природу. Если резуль­таты экспериментов на животных применимы к человеку, то пострецепторный дефект за­ключается, по всей вероятности, в недостаточности связанных с микросомами глюкозотранспортирующих единиц. Эти единицы, облегчающие диффузию глюкозы через плаз­матическую мембрану, в норме быстро мобилизуются при взаимодействии инсулина с его рецептором на той же мембране. У крыс с ожирением или с экспериментальным диабетом внутриклеточные запасы таких переносчиков снижены, восстановить же их можно сниже­нием массы тела и инсулинотерапией соответственно.

Редкая форма ИНЗСД II типа, клинически протекающая легко, обусловлена продук­цией аномального инсулина, который плохо взаимодействует с инсулиновыми рецептора­ми. Такие больные нормально реагируют на экзогенный инсулин.

Клинические проявления

Симптоматика сахарного диабета у больных варьирует. Чаще всего они обращаются к врачу по поводу нарушений, связанных с гипергликемией (полиурия, полидипсия, поли­фагия), но первым сигналом может быть и острая декомпенсация метаболизма, приводя­щая к диабетической коме. Иногда вначале проявляются дегенеративные осложнения, та­кие как нейропатия, а симптомы гипергликемии отсутствуют. Нарушения метаболизма обусловлены относительной или абсолютной недостаточностью инсулина и относитель­ным или абсолютным избытком глюкагона. Обычно к декомпенсации метаболизма при­водит именно повышение молярного отношения глюкагон/инсулин. Это отношение мо­жет меняться вследствие как снижения уровня инсулина, так и возрастания концентрации глюкагона отдельно или вместе. Теоретически тот же эффект должно было бы давать изме­нение биологической реакции на любой из этих гормонов. Так, инсулинорезистентность могла бы вызывать метаболические эффекты, свойственные возрастанию отношения глю­кагон/инсулин, хотя бы это отношение, рассчитанное по результатам радиоиммунологи­ческого определения обоих гормонов в плазме, и не было бы значительно изменено или даже оказывалось бы сниженным (если глюкагон биологически активен, а инсулин отно­сительно неактивен). Связь между метаболическими нарушениями и дегенеративными ос­ложнениями обсуждается ниже. В типичных случаях клинические проявления ИЗСД и ИНЗСД различны (табл.327-3).

Инсулинзависимый диабет.Инсулинзависимый диабет возникает, как правило, в воз­расте до 40 лет. В США наиболее часто заболевают лица в возрасте около 14 лет. Болезнь протекает остро. Жажда, чрезмерное мочеотделение, повышенный аппетит проявляются в течение нескольких дней, резко снижается масса тела. У некоторых больных наблюдается кетоацидоз, возникающий во время интеркуррентного заболевания или после хирургичес­кой операции. Больные диабетом I типа могут иметь нормальную массу тела или быть истощенными в зависимости от интервала времени между появлением симптомов и нача­лом лечения ( табл.327-3). В характерных случаях уровень инсулина в плазме низок или вообще не определяется. Уровень глюкагона повышен, но под действием инсулина снижа­ется. После появления симптомов необходима терапия инсулином. Иногда начальный эпи­зод кетоацидоза сменяется бессимптомным периодом (период «медового месяца»), когда лечения не требуется. Вероятное объяснение этого феномена дано на 327-2.

Инсулиннезависимый диабет.Заболевание поражает обычно лиц среднего или пожи­лого возраста. В типичном случае больной страдает ожирением. Симптомы развиваются

Таблица 327-3.Общая характетика ИЗСД и ИНЗСД

327-2. Схематические изображение периода «медового месяца».

На унке показана постепенно снижающаяся способность к секреции инсулина у человека, который вскоре заболеет диабетом. В возрасте около 13,5 лет инсулина стало недостаточно, чтобы удерживать уровень глюкозы в плазме крови в нормальных пределах. В 12-летнем возрасте возник эпизод кетоаци­доза, например, в связи с острым аппендицитом. По-видимому, вызванный стрессом выброс адренали­на блокировал секрецию инсулина и вызвал этот синдром. У здорового человека запас инсулина таков, что обеспечивает адекватную секрецию инсулина, несмотря на стресс. После того, как стрессовое со­стояние было ликвидировано, способность секретировать инсулин возвратилась к исходному уровню и оставалась на достаточном уровне еще в течение 1 года, что изображено заштрихованной областью. Это и есть период «медового месяца».

медленнее, чем при ИЗСД, и диагноз часто ставят по повышенному уровню глюкозы, об­наруженному при лабораторном исследовании, у лица, не предъявляющего никаких жа­лоб. В отличие от инсулинзависимого диабета уровень инсулина в плазме в абсолютных единицах нормальный или повышен, хотя и ниже того, которого следовало бы ожидать, исходя из концентрации глюкозы в плазме, т. е. имеется относительная инсулиновая недо­статочность. Иначе говоря, у здоровых людей при повышении содержания глюкозы в плаз­ме до диабетического уровня концентрация инсулина должна была бы быть выше. Это свидетельствует об упомянутом ранее дефекте секреции инсулина при ИНЗСД. Метабо­лизм глюкагона при инсулиннезависимом диабете подчиняется сложным закономернос­тям. Хотя его повышенная концентрация в плазме натощак и может снижаться под влия­нием больших доз инсулина, усиленная реакция глюкагона на пищевые вещества оказы­вается неподавляемой, т. е. функция a-клеток нарушается. По неизвестным причинам у больных инсулиннезависимым диабетом кетоацидоз не развивается. При декомпенсации они впадают в гиперосмолярную некетозную кому. Одна из гипотез, объясняющих отсут­ствие кетоацидоза при стрессе, заключается в том, что печень таких больных резистентна к глюкагону и уровень малонил-КоА остается высоким, ингибируя окисление жирных кис­лот по кетогенному пути ( ниже). Если удается снизить массу тела, больным не требует­ся иного лечения, кроме диетотерапии. Большинство больных, которым диетотерапии не­достаточно, реагируют на препараты сульфонилмочевины, но у многих из них гипергли­кемия и в этом случае снижается в меньшей степени, чем нужно для компенсации диабета. Именно поэтому многие больные с ИНЗСД получают инсулин.

Лечение

Диета.Вначале оценивают суточную потребность в количестве калорий, исходя из иде­альной массы тела (определяемой по таблицам страхования жизни). На основании этого рассчитывают необходимые количества углеводов, жиров и белка и составляют диету с учетом системы эквивалентов, разработанной Американской Диабетологической Ассоци­ацией. Рекомендации Совета по пищевым продуктам и питанию для взрослых лиц со сред­ней физической активностью с возрастом уменьшаются и колеблются от 42 ккал/кг массы тела для 18-летних юношей до 33 ккал/кг для 75-летних женщин. Как правило, следует потреблять несколько меньшее количество калорий, чем указано в официальных рекомен­дациях: мужчинам целесообразно начинать с 36 ккал/кг, женщинам с 34 ккал/кг. Но иног­да для достижения желаемой массы тела может потребоваться некоторое увеличение или уменьшение этих показателей.

Минимальная потребность в белке при хорошем питании составляет примерно 0,9 г/кг массы тела в день. Рекомендуемое содержание углеводов — 40—60% от общей калорийности диеты, но в отдельных случаях оно может быть увеличено до 85%. К белково-углеводной пище добавляют достаточное количество жиров, чтобы довести потребле­ние калорий до желаемого уровня. Хотя из диеты больных диабетом сахарозу обычно ис­ключают, но ряд исследований свидетельствует о том, что при умеренном потреблении са­хара гипергликемия после еды не усиливается. В настоящее время большинство диет для больных диабетом предусматривает включение полиненасыщенных жиров в качестве противоатерогенного средства. Часто также рекомендуют увеличить содержание пищевых во­локон.

После принятия решения относительно необходимого потребления калорий и их рас­пределения между жирами, белками и углеводами составляют диету с указанием конкрет­ных эквивалентов (табл.327-4). Например, диета в 2200 ккал, в которой 50% калорийнос­ти составляют углеводы, а количество белка равно 1—1,5 г/кг массы тела, может включать 2 молочных,7 фруктовых,12 хлебных,8 мясных,4 жировых эквивалента и неограничен­ное количество овощей типа А (табл.327-5). На практике обычно используют предвари­тельно рассчитанные диеты с определенным содержанием калорий, которые составлены Американской Диабетологической Ассоциацией. Особое внимание следует уделять тем про­дуктам, которые больной любит и которые ему доступны. Продукты целесообразно снача­ла взвесить и измерить. Диету для больных диабетом устанавливают надолго, поэтому необходимо учитывать все ее стороны. Однако разовые или двухразовые нарушения в приеме пищи возможны. Так, больным диабетом подросткам можно в качестве особого поощрения разрешить съесть обычно запрещаемый десерт, но они должны понимать, что завтра необходимо будет вернуться к диете. Даже у взрослых методика «поощрения» час­то обеспечивает лучшее соблюдение диеты, чем более жесткие требования. В идеальном случае больные должны пройти обучение у диетологов по определенной программе. Та­кие уроки можно организовать в крупных лечебных учреждениях. Если больной живет в небольшом селении, ему, вероятно, следует пройти начальное обучение в более круп­ном центре.

Для больных диабетом, получающих инсулин, также важно распределять калории, чтобы исключить гипогликемию. Типичная схема могла бы быть следующей:20% от об­щей калорийности на завтрак,35% — на ленч,30% — на обед и 15% — на ужин. Иногда оказывается необходимым и полдник. При разном образе жизни необходимо по-разному распределять калории в течение дня: так, человек, работающий по вечерам или ночью, должен изменить время максимального приема пищи.

Определение реальных реакций гликемии на потребление пищи поставило под сомне­ние традиционный подход к диетотерапии. В настоящее время установлено, что продукты одного веса и содержащие одинаковое количество жиров, углеводов или белков могут обус­ловливать разный прирост глюкозы в плазме после еды. Для отражения этих различий введено понятий «гликемический индекс». При расчете гликемического индекса определя­ют средний уровень глюкозы в плазме на 2—3-часовой период после приема данного про­дукта и сравнивают этот уровень с таковым после приема стандартной пищи известного состава, например хлеба. В принципе такой подход оправдан, поскольку он дает представ­ление о реальной реакции гликемии на пищевые продукты. Однако применять его ко всем больным диабетом пока нельзя. Нужно проверить продукты и их возможные сочетания, прежде чем диеты, основанные на гликемических индексах, удастся сравнить с диетами, основанными на стандартных эквивалентах, в обычных условиях.

Значение диеты при лечении больных зависит от типа заболевания. У больных, нуж­дающихся в инсулине, особенно у тех, кто находится на интенсивном инсулиновом режи­ме, состав диеты не играет решающей роли, так как инсулинотерапию можно «подстро­ить» под широкие колебания рациона. Больные инсулиннезависимым диабетом, не полу­чающие экзогенного инсулина, должны более строго придерживаться назначенной диеты, поскольку эндогенные резервы инсулина у них ограничены. Такие больные могут реаги­ровать на возросшие потребности, создаваемые избытком калорий или большим потреблением легко всасывающихся углеводов. Таким образом, у лиц с инсулиннезависимым диабетом диета имеет первостепенное значение.

Таблица 327-4.Состав пищевых эквивалентов¹

¹Приведен состав одного эквивалента.

²Овощи типа А содержат мало углеводов, жиров или белка, и их можно есть в любом ко­личестве. Приведены эквиваленты дня овощей типа Б.

³Расчетная цифра для эквивалента хлеба —68 кал, а для эквивалента мяса —73 кал, исхо­дя из 4 ккал/г для углеводов и белка и 9 ккал/г для жира. Цифры 70 и 75 кал привены для облегчения расчетов.

Таблица 327-5.Диета для больных диабетом, рассчитанная на2200кал (50 %углево­дов)

¹К овощам типа Б относятся свекла, морковь, лук, зеленый горошек, тыква, брюква, ка­бачки и репа. По желанию полчашки —чашку можно заменить на один фруктовый экви­валент. Потребление всех других распространенных овощей не ограничивается.

Инсулин.Инсулин необходим всем больным диабетом I типа и многим больным с ин­сулиннезависимым диабетом. Если врач не назначает лекарственные препараты перорально ( ниже), то все больные с ИНЗСД, не реагирующие на диетотерапию, должны получать инсулин. Контролировать симптомы диабета с помощью инсулина очень легко, но даже при проведении множественных инъекций обычного инсулина или использовании инфу­зионных насосов трудно поддерживать нормальный уровень сахара крови круглосуточ­но. Еще труднее сделать это с помощью традиционной инсулинотерапии, предполагаю­щей одну или две инъекции гормона в сутки. У здорового человека концентрация глюко­зы в плазме постоянно сохраняется в узких пределах, несмотря на эпизодический характер приема пищи. Во время еды секреция инсулина быстро возрастает, и всасываемые углеводы быстро поступают в печень и другие ткани. В результате даже после еды содержание глюкозы в плазме у здорового человека не достигает гипергликемического или глюкозурического уровня. По мере того как концентрация глюкозы под действием инсулина пада­ет, секреция гормона тормозится и в кровь выделяются контррегуляторные гормоны, преду­преждающие возникновение гипогликемии. Так, обеспечивается плавная регуляция уров­ня глюкозы в плазме в ходе всего процесса всасывания пищи. У больных диабетом, полу­чающих инъекции инсулина, эти физиологические реакции не воспроизводятся. Если вво­дить такое количество инсулина, которое будет достаточно для сохранения нормального уровня глюкозы после еды, то по завершении процесса всасывания количество инсулина окажется слишком большим и возникнет гипогликемия. Та же проблема существует и при использовании инфузионных насосов или множественных инъекций инсулина с целью жес­ткого контроля за течением диабета.

Несмотря на эти трудности, интенсивную инсулинотерапию рекомендуют часто, пос­кольку считается, что при поддержании нормальной или почти нормальной концентра­ции глюкозы в плазме в течение суток можно предотвратить или частично снять некото­рые возникающие осложнения. Существ уют три режима инсулинотерапии: обычный, мно­жественные подкожные инъекции (МПИ) и постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ). Обычная инсулинотерапия предполагает одну или две инъекции в сутки инсулина промежуточного действия, такого как цинк-инсулин (инсулин ленте) или инсулин-изофан (NPH-инсулин) с добавлением небольших количеств обычного инсулина или без него. Если при постановке диагноза у больного нет других остро протекающих заболеваний, лечение можно начинать амбулаторно, обеспечив пациента инструкциями в отношении диеты, применения инсулина и оценки своего состояния, причем должна быть возможность телефонной консультации у врача. Лечение взрослых больных с нормальной массой тела можно начинать с дозы 15—20 ЕД в сутки (рассчитанная скорость продукции инсулина у лиц с нормальной массой тела без диабета составляет примерно 25 ЕД в сутки). При ожирении из-за инсулинорезистентности лечение можно начинать с 25—30 ЕД в сут­ки. Целесообразно в течение нескольких суток не менять дозу инсулина. Исключение со­ставляют случаи гипогликемии, когда дозу инсулина необходимо немедленно снизить, если только гипогликемия не носит случайного характера (например, чрезмерная физическая нагрузка). Как правило, при каждой смене дозы инсулина ее нельзя менять больше чем на 5—10 ЕД. Однократная инъекция инсулина в сутки, вероятно, бывает достаточной только у тех больных, у которых сохранилась остаточная способность к секреции инсулина. Если контролировать состояние больного не удается, дозу нужно дробить: примерно 2/3 общего количества инсулина вводить перед завтраком, а остальное — перед ужином. При общей дозе инсулина 50—60 ЕД в сутки почти всегда показаны две инъекции, но и при меньшей общей дозе предпочтительнее две инъекции, так как срок максимального действия проме­жуточных инсулинов, по-видимому, зависит от дозы т. е. в малой дозе максимальная ак­тивность инсулина проявляется быстрее, но и снижается раньше, чем в большой. Многие врачи даже в начале лечения добавляют обычный инсулин к препарату промежуточного действия. Таким образом, если схема лечения предполагает однократную дозу, можно на­чинать с 20 ЕД инсулина промежуточного действия и 5 ЕД обычного инсулина, а не с 25 ЕД только препарата промежуточного действия. Это обосновано тем, что обычный ин­сулин быстро снижает уровень глюкозы в плазме, после чего медленнее всасывающийся инсулин лишь поддерживает сниженный уровень. Большинство больных, находящихся на двух инъекциях инсулина в сутки, также получают смесь инсулинов обычного и промежу­точного действия, например 25 ЕД NPHплюс 10 ЕД обычного инсулина перед завтраком и 10 NPH плюс 5 ЕД обычного инсулина перед ужином. Все больные должны помнить о необходимости снижать дозу инсулина перед дополнительной физической активностью или работой. Степень такого снижения определяют методом проб и ошибок, хотя для на­чала целесообразно уменьшить дозу на 5—10 ЕД. Снижение уровня глюкозы в крови при физической нагрузке обусловлено главным образом ростом энергопотребностей ранее не сокращавшихся мышц. Более быстрое всасывание инсулина из мест введения играет мень­шую роль. И наоборот, перед приемом пищи, содержащей дополнительные калории, или потреблением обычно исключаемых из диеты продуктов (например, когда больной диабе­том должен быть на банкете или когда подросток позволяет себе лакомство) следует до­полнительно вводить некоторое количество обычного инсулина. Больным, желающим са­мостоятельно контролировать уровень глюкозы в плазме, можно предложить алгоритм изменения режима инсулинотерапии. Такого рода протокол приведен в табл.327-6. Боль­ных, которым трудно контролировать свое состояние, нужно поместить в стационар, где с

Таблица 327-6. «Подстройка» доз инсулина при обычной инсулинотерапии¹

¹Если уровень сахара в крови больного находится в приемлемых границах (60—200 мг%), можно рекомендовать изменение доз обычного инсулина, как показано в таблице. Дан­ная схема принята для больного, достаточно компенсированного в условиях введения 25 ЕД NPHплюс 10 ЕД обычного инсулина перед завтраком и 10 ЕД NPHплюс 5 ЕД обычного инсулина перед ужином. Изменение метаболического состояния может потре­бовать как изменения доз инсулина промежуточного действия, так и использования сколь­зящей шкалы доз обычного инсулина.

помощью частых определений уровня глюкозы в плазме можно подобрать режим тера­пии.

Методика множественных подкожных инъекций инсулина предусматривает однократное введение промежуточного или долгодействующего инсули­на вечером и инъекции обычного инсулина перед каждым приемом пищи. Чтобы прове­рить эффективность этого метода и нормализовать уровень глюкозы в плазме, необходим самоконтроль гликемии в домашних условиях. Один из подходов к началу такой терапии заключается во введении перед сном 25% суточной дозы инсулина промежуточного дейст­вия (NPH или ленте), которую больной получал ранее, а остальные 75% в виде простого инсулина, разделенные на 40,30 и 30% за 30 мин до завтрака, ленча и ужина соответствен­но. Альтернативная схема предусматривает инъекции без введения инсулина промежуточ­ного действия ночью, но с применением долгодействующего инсулина [например, депо цинк-инсулина (ультраленте) или протамин-цннк-инсулина (ПЦИ)] перед ужином. Дозы «подстраивают» в соответствии с уровнем глюкозы в плазме. Применяют множество раз­ных схем, и все они представляют собой скользящие шкалы, учитывающие уровень глюко­зы в плазме. Типичная схема, базирующаяся на результатах определения уровня глюкозы в плазме в домашних условиях, показана в табл.327-7. Некоторые больные нуждаются в иных дозировках. Конкретные детали можно найти в публикациях, посвященных данной методике (например, Schiffrinи Belmonteили монография Schadeи соавт.).

МПИ могут оказаться эффективным средством нормализации гликемии и, по некото­рым данным, не уступают в этом отношении ППИИ.

Методика постоянной подкожной инфузии инсулина основана на использовании небольшого насоса на батарейках, который подает инсулин под кожу стенки живота обычно через иглу 27-го размера с лепестками. При ППИ инсулин поступа­ет с базальной скоростью непрерывно в течение суток, но существует программа увеличе­ния скорости его поступления перед приемом пищи. Дозировку меняют в соответствии с результатами определения глюкозы в капиллярной крови, как это делается и при МПИ. Как правило, с базальной скоростью вводят 40% общей суточной дозы инсулина, а осталь­ной — в виде разовых инъекций перед едой. Вряд ли можно сомневаться о том, что с по­мощью ППИ содержание сахара удается контролировать лучше, чем путем общепринятой терапии. По мере улучшения контроля улучшается и самочувствие большинства больных. Тем не менее, хотя инсулиновые инфузионные насосы привлекают внимание больных и многих врачей, их нельзя применять без разбора. У больных, которые постоянно поддерживают уровень глюкозы в плазме ниже 100 мг% (1000 мг/л), существует реальная опас­ность гипогликемии, особенно по ночам. Снижение уровня глюкозы в плазме на 50 мг% (500 мг/л) может и не иметь значения, когда исходный ее уровень равен 150 мг% (1500 мг/л), но если он составляет всего 60 мг% (600 мг/л), то такое снижение может оказаться смертель­ным. Среди больных, пользовавшихся насосами, имелось несколько смертельных случаев от гипогликемии. По мнению автора, насосы следует применять только у очень дисципли­нированных и стремящихся к этому больных, которые находятся под наблюдением вра­чей, имеющих большой опыт работы с такими аппаратами. Помимо опасности гипогли­кемии, могут наблюдаться местные реакции на инсулин и нагноения.

Таблица 327-7. «Подстройка» доз инсулина при методике множественных инъекций¹

I.Начало терапии

А.0,6—0,7 ЕД инсулина на 1кгмассы тела Б. 25% NPH в 9 ч вечера;75% — обычный инсулин в дробных дозах (40% перед завтраком,30% перед ленчем,30% перед ужином) В. Изменение дозы NPH каждые 48 ч, исходя из уровня глюкозы в крови натощак: менее 60 мг%— снять 2 ЕД более 90 мг%— прибавить 2 ЕД

Г. Изменение дозы обычного инсулина каждые 48 ч, исходя из гликемии через 1 ч после еды: менее 60 мг%— снять 2 ЕД более 140 мг%— прибавить 2 ЕД

II.Ежедневная терапия

¹В начале лечения дозы инсулина подбирают так, чтобы достичь желаемого уровня глике­мии ( табл.327-8). После первоначальной стабилизации применяют различные схемы для поддержания жесткого контроля. Например, если больной после перехода на МПИ нуждается в 12 ЕД обычного инсулина перед завтраком, но уровень сахара крови в этот момент составляет 160 мг%, то следует вводить не 12, а 15 ЕД обычного инсулина. Из:

Schiffrin and Belmonte (адаптировано).

В одной или двух клиниках катетеры инсулиновых инфузионных насосов помещали не подкожно, а внутривенно. Хотя, судя по сообщениям, серьезных осложнений при этом не возникало, такая методика не годится для рутинного применения. Делались попытки использовать и интраабдоминальные инсулиновые насосы, резервуары которых могли заполняться снаружи. Пока преимущества этого способа сомнительны.

Кому же можно рекомендовать жесткий контроль с помощью МПИ или ППИИ? Су­ществ уют лишь два показания — беременность и пересадка почки. Поддержание нормаль­ного уровня глюкозы в плазме во время беременности предотвращает макросомию и дыхательный дистресс у плода и уменьшает перинатальную смертность. К сожалению, кон­троль гликемии после зачатия не предупреждает врожденные пороки, связанные с диабе­том. Это означает, что максимальную безопасность для плода обеспечивает лишь жесткий контроль диабета до оплодотворения. Общепринятые методы лечения больных диабетом при беременности не годятся; интенсивное лечение нужно начинать еще на стадии плани­рования беременности. Причисление больных с пересаженной почкой к этой категории основано на том, что в здоровой трансплантированной почке быстро развивается диабе­тическая нефропатия. Надежда лишь на то, что при улучшении контроля обмена веществ такие изменения удастся замедлить или предотвратить.

У большинства больных инсулинзависимым диабетом жесткий контроль — вопрос выбора. Поскольку при таких схемах лечения от больного требуется очень много, необхо­димо заранее оценить надежность его согласия принять на себя ответственность за лече­ние. Определение уровня глюкозы обходится недешево, и материальное положение боль­ного также надо учитывать. Даже если жесткий контроль и не гарантирует профилактики поздних осложнений, при правильном подборе больных он оправдывает себя, так как пос­ле нормализации метаболизма улучшается самочувствие, а также потому, что вникание в клинические детали придает больным диабетом ощущение уверенности в себе и независи­мости, которые в другом случае легко утрачиваются. Жесткий контроль не всегда показан очень пожилым людям, а также при наличии сердечно-сосудистых, цереброваскулярных или диабетических осложнений.

Если больному диабетом предстоит хирургическая операция, инсулин промежуточ­ной продолжительности действия отменяют и лечение продолжают только обычным инсу­лином. Эффективный метод —добавление 10—20 ЕД инсулина к 1л 5% раствора глюко­зы в воде при скорости инфузии 100—150 мл/ч. Определение уровня глюкозы в плазме капиллярной крови позволяет вовремя изменить скорость инфузии, чтобы избежать гипо-или гипергликемии. Можно также вводить 10 ЕД обычного инсулина подкожно и вливать 5—10%раствор глюкозы со скоростью, исключающей резкие изменения концентрации глю­козы.

Виды инсулина.Существует несколько различных видов инсулина. При неотложных состояниях у больных диабетом, а также в программах МПИ и ППИИ применяют быс­тродействующие препараты. При обычной терапии и в режиме МПИ используют препа­раты промежуточного срока действия. Как уже отмечалось, долгодействующие смеси ис­пользуют при трехинъекционной схеме МПИ. Сроки наступления максимального эффек­та и продолжительность действия инсулинов у разных больных неодинаковы и зависят от способа введения и дозы препарата. У больных диабетом, получающих инсулин, его ги­погликемизирующий эффект развивается позднее, чем у здоровых лиц, что связано, веро­ятно, с путствием в плазме больных антиинсулиновых антител. Установлено, что при подкожном введении обычного инсулина он начинает действовать у больных диабетом примерно через 1 ч, максимального эффекта достигает через б ч и сохраняет свое действие в среднем 16 ч, тогда как у здоровых людей действие инсулина начиналось уже через не­сколько минут, максимальный эффект регистрировали примерно через 2 ч, а длительность действия составляла всего 6—8 ч. При введении NPH-инсулина он начинал действовать у больных диабетом через 2,5 ч, максимального эффекта достигал через 11 ч и имел общую продолжительность действия 25 ч, что ближе совпадает с соответствующими параметрами у здоровых людей.

Имеющиеся в продаже препараты инсулина содержат по 100 ЕД в 1 мл, хотя можно приобрести и инсулин, содержащий 500 ЕД в 1 мл. В настоящее время все они очищенные, т. е. загрязнение проинсулином меньше 10 частей на 1 млн. Некоторые препараты содер­жат всего 1 часть проинсулина на 1 млн. Все еще широко применяются инсулины животно­го происхождения (бычий, свиной), но теперь доступен и инсулин, идентичный человечес­кому. Преимущество очищенных инсулинов животного происхождения заключается в том, что при их введении несколько реже образуются антиинсулиновые антитела (IgG), чем при введении «человеческого» гормона. Существующие цены позволяют широко прописывать «человеческий» инсулин. Как отмечалось выше, производятся (хотя и не всеми фирмами) различные препараты короткодействующих, промежуточных и долгодействующих инсу­линов. Для общепринятой терапии чаще всего применяют инсулины ленте и NPH, биоло­гический эффект которых примерно одинаков, но инсулин ленте, по-видимому, несколько более иммуногенен и хуже смешивается с обычным инсулином, чем NPH.

Самоконтроль уровня глюкозы.Многие годы эффективность лечения больных диабе­том оценивали по динамике симптомов (таких, как частота никтурии) и результатам опре­деления глюкозы в моче полуколичественными методами. Поскольку у здорового челове­ка почки начинают «пропускать» глюкозу при концентрации ее в плазме 180—200 мг% (1800—2000 мг/л), причем с прогрессированием поражения почек этот порог может воз­растать, оценка глюкозурии лишь незначительно способствует поддержанию близкого к норме уровня глюкозы в плазме. Поэтому в настоящее время большинство больных, полу­чающих инсулин, контролируют свое состояние и вносят коррективы в лечение, основыва­ясь на результатах самостоятельного определения уровня сахара в капиллярной крови. Не говоря уже о том, что такие определения необходимы при всех схемах лечения, предусмат­ривающих изменение доз инсулина, возможность по желанию самому оценивать уровень глюкозы в крови оказывает благоприятное действие. Это придает больному уверенность в себе, чувство независимости, повышает вероятность лечебного эффекта (например, можно сразу же убедиться в нарушении диеты), позволяет раньше обнаружить начало гипоглике­мии и документировать ее при появлении настораживающих симптомов.

Уровень глюкозы в крови можно определять визуально с помощью покрытых реаген­тами полосок бумаги, но обычно предпочитают пользоваться автоматическим прибором, поскольку многим больным трудно точно определить оттенки цвета бумажной полоски и, кроме того, на результаты такого определения может влиять субъективное желание боль­ного. Цифру же, показываемую прибором, игнорировать труднее. Имеются различные анализаторы глюкозы. Предпочтительнее пользоваться «сухой» системой (т. е. не требую­щей отмывания полоски). Цена прибора вместе с пружинным иглодержателем и иглами около 200 долларов, и деньги на это многие больные получают по страховой карточке. Больных нужно научить пользоваться прибором. Чтобы проверить точность самоконтро­ля, больным рекомендуется периодически одновременно определять сахар крови в лабора­тории. Исследования показали, что с помощью этих методик больные могут точно опреде­лять уровень глюкозы в крови.

Хотя анализы мочи на сахар в настоящее время редко используют для оценки течения диабета, но определение кетоновых тел в моче сохраняет свое значение.

Цели терапии.Среди диабетологов нет единого мнения о том, каков должен быть уро­вень глюкозы в крови, к поддержанию постоянства которого следует стремиться. Мнение автора по этому вопросу приведено в табл.327-8. «Приемлемые» уровни должны были бы служить ориентиром при общепринятой терапии по двухразовой схеме введения проме­жуточного и обычного инсулина. Верхняя граница — 200 мг% (2000 мг/л) после еды про­извольна, но она учитывает полученные в популяции индейцев Пима данные о том, что при показателях меньше 200 мг% (2000 мл/л) через 2 ч после проведения теста толерантнос­ти к глюкозе осложнения диабета встречаются редко. Колонка «идеальных» цифр показы­вает те уровни гликемии, к которым следует стремиться при строгих режимах терапии. Хотя некоторые авторы подходят к проблеме еще строже и предпочитают стремиться к тому, чтобы уровень гликемии через 1 ч после еды не превышал 140 мг% (1400 мг/л), это увеличивает опасность возникновения гипогликемии. Как правило, исключить тяжелую гипогликемию важнее, чем гипергликемию, так как первая создает острую угрозу для жиз­ни больного или окружающих (например, в случае автомобильной катастрофы), а небла­гоприятные эффекты гипергликемии развиваются гораздо дольше и менее отчетливы.

Гипогликемия, эффект Сомоджи и феномен утренней зари ( также гл.329). У боль­ных инсулинзависимым диабетом, особенно при большом желании удержать гликемию

Таблица 327-8. Целевые уровни глюкозы крови у больного диабетом¹

¹Приведены цифры для лиц моложе 65 лет в отсутствие острых заболеваний. Для пожилых лиц целевые уровни должны быть выше. натощак и после еды в нормальных пределах, часто возникает гипогликемия. Она может быть обусловлена пропуском приема пищи, неожиданной физической активностью но иногда появляется и без видимых причин. Если птупы гипогликемии развиваются днем их можно распознать по таким адренергическим симптомам, как потливость нервное возбуждение, тремор и чувство голода. Ночью во время сна гипогликемия может протекать бессимптомно или сопровождаться потоотделением, кошмарными сновидениями и голов­ной болью утром. В одном из наблюдений (в течение 24 ч) за детьми с инсулинзависимым диабетом у 18% из них отмечали бессимптомные птупы ночной гипогликемии Если гипогликемия не купируется контррегуляторными механизмами или приемом углеводов появляются признаки нарушения деятельности центральной нервной системы: спутанность или потеря сознания, отклонения в поведении, судороги. По мере прогрессирования диа­бета, особенно при формировании невропатии, симптомы, обусловливаемые адреналином, могут притупляться и терять свое значение в качестве предупреждающих сигналов, и в результате усиливаются признаки нарушения функции центральной нервной системы. На счет гипогликемии относят до 7% смертельных случаев среди больных инсулинзависимым диабетом.

Предупредить возникновение гипогликемии при снижении концентрации глюкозы в плазме в норме можно прекращением секреции инсулина и мобилизацией контррегуля­торных гормонов. Последнее приводит к увеличению печеночной продукции глюкозы и снижению утилизации глюкозы периферическими тканями. Основную контррегуляторную роль играет глюкагон, а адреналин (и норадреналин, выделяющийся из симпатической нервной системы) выполняет функцию главного дублера. При наличии глюкагона адре­налин для восстановления уровня глюкозы в плазме не требуется, но он необходим, если глюкагона нет. Кортизол и гормон роста не вызывают острых эффектов, но их действие приобретает важное значение при длительном голодании или хронической гипогликемии. Склонность больных диабетом к гипогликемии объясняется как избытком инсулина, так и недостаточностью контррегуляторных механизмов. Поскольку инсулин поступает путем инъекций или инфузий, организм уже не может снижать его концентрацию в плазме при падении уровня глюкозы. У больных инсулинзависимым диабетом I типа очень рано ут­рачивается способность повышать секрецию глюкагона в ответ на гипогликемию. Поэто­му средства защиты ограничиваются адреналином. К сожалению, у многих больных пре­кращается секреция адреналина в ответ на гипогликемию. У большинства из них недоста­точность адреналина обусловлена, вероятно, диабетической автономной невропатией, но это можно наблюдать и без клинических проявлений дисфункции нервной системы. Не­способность секретировать катехоламины обычно проявляется на поздних стадиях диабе­та, но может встречаться и на более ранних его этапах. Считают, что средства, блокирую­щие b-адренергические рецепторы, действуют так же, как недостаточность адреналина, но данных об индукции ими гипогликемии в реальных жизненных условиях нет.

Недостаточность контррегуляторных гормонов особенно сильно проявляется при ин­тенсивной инсулинотерапии. Вероятность гипогликемии обратно пропорциональна сред­нему уровню глюкозы в плазме. К сожалению, предвидеть клинические проявления контр­регуляторной недостаточности весьма трудно. В экспериментальных условиях для этого можно использовать пробу с инфузией инсулина, но на практике эта процедура, вероятно, неосуществима. При проведении данной пробы показателем нарушений в контррегуля­торной системе служит появление нейрогликопенических симптомов или задержка восста­новления исходного уровня глюкозы в плазме после его максимального снижения, вызван­ного инфузией стандартного количества инсулина. По-видимому, наиболее убедительным доказательством контррегуляторной недостаточности являются частые птупы гипо­гликемии, которые нельзя связать с погрешностями диеты или физической активностью. Следует учитывать и сообщения о том, что интенсивная инсулинотерапия (жесткий кон­троль) может сама по себе нарушать контррегуляцию метаболизма глюкозы.

Вопрос заключается в том, могут ли появиться симптомы гипогликемии без гипогли­кемии как таковой, например, в ответ на быстрое снижение высокой концентрации глюко­зы в плазме. Хотя точно ответить на этот вопрос нельзя, имеются данные, что ни скорость, ни степень такого снижения не служат сигналами для выброса контррегуляторных гормо­нов; единственным сигналом является лишь низкий уровень глюкозы в плазме. Порого­вые значения этого уровня у разных людей различны, но при нормальной или повышен­ной концентрации глюкозы секреция контррегуляторных гормонов не возрастает. Адре­нергические симптомы, наблюдаемые на фоне гипергликемии, обусловлены, по всей веро­ятности, возбуждением или сердечно-сосудистыми механизмами.

Гипогликемию у больных диабетом могут вызывать и другие причины. Например, поражение почек при диабете нередко сопровождается снижением потребности в инсулине и, если не изменить его дозу, может развиться явная гипогликемия. Механизм снижения потребности в инсулине в таких случаях неясен. Хотя при диабетической нефропатии уве­личивается период полужизни инсулина в плазме, но несомненна роль и других факторов.

Гипогликемия может быть следствием недостаточности надпочечников аутоиммун­ной природы — одним из проявлений синдрома Шмидта ( гл.334), который у больных диабетом встречается чаще, чем в общей популяции. У некоторых больных развитие ги­погликемии связано с высоким титром антител к инсулину в крови. В таких случаях точ­ный механизм возникновения гипогликемии неизвестен. Иногда у больных диабетом мо­жет развиться инсулинома. Очень редко наблюдается постоянная ремиссия внешне типич­ного диабета. Причины этого неясны, но первым признаком часто могут служить симпто­мы гипогликемии у ранее хорошо компенсированных больных.

Следует подчеркнуть, что птупы гипогликемии опасны и, если повторяются часто, предвещают тяжелые осложнения или даже смертельный исход.

Реактивную гипергликемию, развивающуюся после птупа гипогликемии вследст­вие выброса контррегуляторных гормонов, называют феноменом Сомоджи. Его следует предполагать всякий раз, когда за короткое время выявляются резкие колебания уровня глюкозы в плазме, даже если больной и не предъявляет жалоб. Такие быстрые коле­бания отличаются от сдвигов, наблюдаемых при отмене инсулина у ранее хорошо компен­сированных больных; в последнем случае гипергликемия и кетоз развиваются постепенно и равномерно за 12—24 ч. На избыточность дозы инсулина могут указывать чрезмерный аппетит и увеличение массы тела на фоне роста гипергликемии, поскольку для ухудшения компенсации при недостатке вводимого инсулина обычно характерно снижение массы тела (вследствие осмотического диуреза и потерь глюкозы). При подозрении на феномен Со­моджи следует попытаться снизить дозу инсулина даже в отсутствие специфических сим­птомов избыточной инсулинизации. У больных, использующих инфузионные инсулино­вые насосы, феномен Сомоджи встречается, по-видимому, реже, чем у тех, кто получает обычную инсулинотерапию или множественные разовые инъекции инсулина.

Феноменом утренней зари называют повышение уровня глюкозы в плазме ранним утром, что требует больших количеств инсулина для поддержания эугликемии. Хотя, как отмечалось выше, гипергликемия ранним утром может быть связана с ночной гипогликемией, феномен утренней зари как таковой считают независимым от механизма феномена Сомоджи. Основное значение придают ночному выбросу гормона роста. В ран­ние утренние часы отмечено и ускорение клиренса инсулина, но это, вероятно, не играет ведущей роли. Отличить феномен утренней зари от постгипогликемической гиперглике­мии можно, как правило, путем определения уровня глюкозы в крови в 3 ч утра. Это важ­но, так как феномен Сомоджи можно исключить, понизив дозу инсулина на определенный срок, а феномен утренней зари, напротив, требует увеличения дозы инсулина для поддер­жания нормального уровня глюкозы.

Пероральные средства.Для лечения больных инсулиннезависимым диабетом, кото­рый не удается компенсировать диетическим питанием, часто приходится применять пре­параты сульфонилмочевины. Использовать эти вещества нетрудно, и они, по-видимому, безвредны. Опасения, высказанные в докладах Университетской Диабетологической Груп­пы (УДГ) о возможном повышении смертности от ишемической болезни сердца в резуль­тате применения этих средств, во многом рассеялись из-за сомнительности плана прове­денного исследования. С другой стороны, широкому применению пероральных средств препятствует мнение, согласно которому лучшая компенсация диабета может замедлить развитие его поздних осложнений. Хотя у некоторых больных с относительно легким тече­нием диабета уровень глюкозы в плазме под влиянием пероральных средств нормализует­ся, но у больных с высокой гипергликемией она, если и снижается, то не до нормы. Поэто­му в настоящее время большой процент больных инсулиннезависимым диабетом получа­ют инсулин.

Препараты сульфонилмочевины действуют в основном как стимуляторы секреции инсулина b-клетками. Они увеличивают также число инсулиновых рецепторов в тканях-мишенях и ускоряют опосредуемое инсулином исчезновение глюкозы из крови, независи­мое от повышения связывания инсулина. Поскольку на фоне существенного снижения сред­ней концентрации глюкозы лечение этими средствами не приводит к повышению среднего уровня инсулина в плазме, внепанкреатические эффекты препаратов сульфонилмочевины могли бы играть важную роль; Однако парадоксальное улучшение метаболизма глюкозы в отсутствие постоянного повышения уровня инсулина нашло объяснение, когда было

Таблица 327-9.Препараты сульфонилмочевины

Из: R. H. Unger, D. W. Foster, Diabetes mellitus, in Williams Textbook of Endocrinology, 7th ed. J. D. Wilson, D. W. Foster (eds), Philadelphia, Saunders,1985, p.1018—1080. Адаптировано по H. E. LebowitzaM.N. Feinglos.

показано, что при увеличении содержания глюкозы до уровня, наблюдавшегося до нача­ла лечения, концентрация инсулина в плазме у таких больных возрастает до более высоких показателей, чем были до лечения. Таким образом, эти вещества сначала усиливают секре­цию инсулина и тем самым снижают содержание глюкозы в плазме. По мере снижения концентрации глюкозы уровень инсулина также снижается, поскольку именно глюкоза плазмы служит основным стимулом секреции инсулина. В таких условиях инсулиногенный эффект лекарственных средств удается выявить путем увеличения содержания глюко­зы до исходного повышенного уровня. Тот факт, что препараты сульфонилмочевины не­эффективны при ИЗСД, при котором уменьшена масса b-клеток, подтверждает представ­ление о ведущей роли именно панкреатического действия этих препаратов, хотя внепан­креатические механизмы их действия, несомненно, также имеют значение.

Характетики препаратов сульфонилмочевины суммированы в табл.327-9. Такие соединения, как глипизид и глибенкламид, эффективны в меньших дозах, но в других от­ношениях мало отличаются от давно применяющихся средств, таких как хлорпропамид и бутамид. Больным со значительным поражением почек лучше назначить бутамид или толазамид (Tolazamide), поскольку они метаболизируются и инактивируются только в пече­ни. Хлорпропамид способен сенсибилизировать почечные канальцы к действию антидиу­ретического гормона. Поэтому он помогает некоторым больным с частичным несахарным диабетом, но при сахарном диабете может вызывать задержку воды в организме. При ис­пользовании пероральных средств гипогликемия встречается реже, чем при употреблении инсулина, но если она возникает, то проявляется обычно сильнее и длительнее. Некоторые больные нуждаются в массивных вливаниях глюкозы спустя несколько дней после приема последней дозы препарата сульфонилмочевины. Поэтому в случае появления гипоглике­мии у получающих такие препараты больных необходима их госпитализация.

К другим пероральным средствам, эффективным при диабете взрослых, относятся толь­ко бигуаниды. Они снижают уровень глюкозы в плазме предположительно за счет инги­бирования глюконеогенеза в печени, хотя фенформин (Phenformin) может и повышать число инсулиновых рецепторов в некоторых тканях. Эти соединения применяют обычно лишь в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, когда с помощью только последних не удается достичь адекватной компенсации. Поскольку во многих публикациях отмечается связь между применением фенформина и развитием лактацидоза, Управление санитарно­го надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментозов запретило клиническое использование этого соединения в США, за исключением отдельных случаев, когда оно продолжает применяться с исследовательской целью. В остальных странах фенформин и другие бигуаниды все еще применяются. Их не следует назначать больным с почечной патологией и нужно отменять при появлении тошноты, рвоты, поноса или любых интер­куррентных заболеваниях.

327-3. Образование альдомина и кетоамина.

Мониторинг компенсации диабета.Те больные, которые часто определяют у себя кон­центрацию глюкозы в крови для подбора дозы инсулина, могут легко установить сред­нюю концентрацию сахара. В настоящее время большинство диабетологов с целью про­верки точности самоконтроля пользуются определением уровня гемоглобина А_1с, позволяющего оценить степень компенсации за длительное время. Гемоглобин А_1с— минорный компонент гемоглобина (быстро движущийся при электрофорезе) путствует и у здоро­вых людей, но при гипергликемии его процентное содержание возрастает. Повышенная электрофоретическая подвижность гемоглобина А„ обусловлена содержанием в нем не­ферментативно гликозилированных аминокислот валина и лизина. Схема реакции приве­дена на 327-3.

На данной схеме b-NH₂означает концевой валин в b-цепи гемоглобина. Реакция образования альдимина обратима, так что пре-А_1с представляет собой лабильный продукт, но реакция образования кетоамина необратима, и поэтому последний продукт стабилен. Уровень пре-А_1с зависит от концентрации глюкозы в среде и не отражает степени компен­сации диабета за длительное время, хотя и регистрируется при использовании хромато­графических методов определения гемоглобина А_1с. Для точного определения уровня НbА_1с нужно предварительно удалить пре-А_1с. Во многих лабораториях для этого применяют жидкостную хроматографию высокого разрешения (ЖХВР). При колориметрическом ме­тоде с использованием тиобарбитуровой кислоты лабильная фракция пре-А_1с также не оп­ределяется. При адекватном определении процентное содержание гликозилированного гемоглобина позволяет оценить компенсацию диабета за предшествующий 3-месячный период. Нормальные показатели следует устанавливать в каждой лаборатории. У здоро­вых лиц содержание НbА_1с в среднем составляет около 6%, а у плохо компенсированных больных диабетом может достигать 10—12%. Определение гликозилированного гемогло­бина позволяет объективно оценивать степень компенсации нарушений обмена веществ. Расхождения между уровнями глюкозы в плазме и концентрациями НbА_1с свидетельству­ют лишь о неточности определений. Для мониторинга компенсации диабета за 1—2-недельный период можно использовать определение гликозилированного альбумина, так как он имеет короткий период полужизни, но в клинической практике это применяется редко.

Острые метаболические осложнения

Помимо гипогликемии, у больных диабетом часто наблюдают и два других острых метаболических осложнения — диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную некетозную кому. Первое —- это осложнение инсулинзависимого диабета, а второе встречается обычно

327-4. Система карнитинпальмитоилтрансферазы, транспортирующая длинноцепо­чечные жирные кислоты в митохондрии.

327-5. Регуляция кетогенеза.

Образование в печени больших количеств ацетоацетата и бета-гидроксибутирата требует достаточного притока свободных жирных кислот (в качестве субстрата) и активации их окисления. Причиной липолиза служит в основном дефицит инсулина, тогда как путь окисления жирных кислот активируется главным образом глюкагоном. Непосредственной причиной ускоренного окисления служит падение содержания манония -КоА. (ПоJ. D. McGarry, D. W. Foster, Amer. J. Med.,61:9,1976)

при инсулиннезависимом диабете. При истинном диабете II типа кетоацидоз, если и встре­чается, то чрезвычайно редко.

Диабетический кетоацидоз.Диабетический кетоацидоз возникает, по-видимому при инсулиновой недостаточности и относительном или абсолютном повышении концентра­ции глюкагона. Это осложнение часто проявляется при отмене инсулина, но может инду­цироваться также физическим (например, инфекцией, хирургической операцией) или пси­хическим стрессом даже на фоне продолжающейся инсулинотерапии. В первом случае при отмене инсулина повышается концентрация глюкагона, тогда как при стрессе провоциру­ющим фактором служит, вероятно, адреналин и/или норадреналин. Выброс адреналина не только стимулирует секрецию глюкагона, но и, предположительно, блокирует остаточ­ную секрецию небольших количеств инсулина, сохраняющуюся у некоторых больных с

ИЗСД, и тем самым ингибирует вызываемое инсулином поглощение глюкозы перифери­ческими тканями. Эти гормональные сдвиги вызывают множество нарушений в организ­ме, но два из них особенно неблагоприятны: это 1) максимальная стимуляция глюконеогене­за и нарушение периферической утилизации глюкозы и 2) активация процесса кетогенеза.

1.Максимальная стимуляция глюконеогенеза и нарушение периферической утилиза­ции глюкозы приводит к выраженной гипергликемии. Глюкагон облегчает глюконеоге­нез, вызывая снижение уровня фруктозо-2,6-дифосфата —интермедиата, который стиму­лирует гликолиз за счет активации фосфофруктокиназы и блокирует глюконеогенез вслед­ствие ингибирования фруктозодифосфатазы. При снижении концентрции фруктозо-2,6-дифосфата гликолиз тормозится, а глюконеогенез усиливается. Возникающая гиперглике­мия вызывает осмотический диурез, что приводит к уменьшению объема жидкости и де­гидратации, столь характерным для кетоацидоза.

2.Активация процесса кетогенеза и тем самым индукция метаболического ацидоза. Чтобы возник кетоз, изменения должны затрагивать как жировую ткань, так и печень. Основным субстратом образования кетоновых тел служат свободные жирные кислоты из жировых запасов. Если кетогенез ускоряется, то повышается концентрация свободных жирных кислот в плазме. Однако если печеночные механизмы окисления жирных кислот не активированы, то жирные кислоты, поступающие в печень, реэстерифицируются и либо запасаются в форме печеночных триглицеридов, либо превращаются в липопротеины очень низкой плотности и вновь попадают в кровоток. Хотя высвобождение жирных кислот уси­ливается из-за недостатка инсулина, более быстрое окисление их в печени обусловлено в основном глюкагоном, влияющим на систему карнитинацилтрансферазы (фермента, обес­печивающего транспорт жирных кислот в митохондрии после их эстерификации коэнзимом А). Как показано на 327-4, карнитинацилтрансфераза I (карнитинпальмитоилтрансфераза I) трансэстерифицирует жирный ацилКоА в жирный ацилкарнитин, который уже свободно проникает через внутреннюю мембрану митохондрий. Обратная реакция происходит внутри митохондрий и катализируется карнитинацилтрансферазой II (карнитинпальмитоилтрансферазой II). У сытого человека карнитинацилтрансфераза I неактив­на, в результате чего длинноцепочечные жирные кислоты не могут вступить в контакт с ферментами b-окисления, что необходимо для образования кетоновых тел. При голода­нии или некомпенсированном диабете система активна; в этих условиях скорость кетоге­неза оказывается функцией первого порядка концентрации жирных кислот, достигающих трансферазы I.

Глюкагон (или изменение соотношения глюкагон/инсулин) активирует систему тран­спорта двумя путями. Во-первых, он вызывает быстрое падение уровня малонил-КоА в печени. Этот эффект обусловлен блокадой последовательности реакций глюкозо-6-фосфат ®пируват ®цитрат ®ацетил-КоА ®малонил-КоА вследствие упомянутого выше сни­жения уровня фруктозо-2,6-дифосфата. Малонил-КоА — первый важный интермедиат на пути синтеза жирных кислот из глюкозы, является конкурентным ингибитором карнити­нацилтрансферазы 1, и снижение его концентрации активирует этот фермент. Во-вторых, глюкагон вызывает повышение концентрации карнитина в печени, что по закону действу­ющих масс сдвигает реакцию в сторону образования жирного ацилкарнитина. Указанные процессы схематически суммированы на 327-5. При высокой концентрации жирных кислот в плазме их захват печенью оказывается достаточным, чтобы насытить как окисли­тельный, так и эстерифицирующий пути, что приводит к ожирению печени, гипертригли­церидемии и кетоацидозу. Главной причиной кетоза служит чрезмерное образование ке­тонов в печени, но определенную роль играет и ограничение периферической утилизации ацетоацетата и b-гидроксибутирата.

Клинически кетоз проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой и повышением скорости образования мочи. Могут возникать боли в животе. Без надлежащего лечения могут иметь место нарушение сознания и кома. При обследовании обращают на себя вни­мание дыхание Куссмауля и признаки уменьшения объема жидкости в организме. Послед­нее редко достигает степени, достаточной для развития коллапса сосудов и прекращения функции почек. При неосложненном кетоацидозе температура тела остается нормальной или снижается, лихорадка же указывает на наличие инфекции. Лейкоцитоз, часто очень выраженный, характерен для диабетического ацидоза как такового и необязательно сви­детельствует об инфекции.

Характерные для диабетической комы метаболические нарушения перечислены в табл. 327-10. Некоторые из них целесообразно прокомментировать. Метаболический ацидоз и избыток анионов почти всегда обусловлен повышенным уровнем ацетоацетата и b-гид­роксибутирата в плазме, хотя определенное значение имеют и другие кислоты (например,

Т а блица 327-10. Начальные лабораторные признаки диабетического кетоацидоза

¹88неотобранных больных с кетоацидозом в Мемориальном Госпитале Паркленда

(D. W. Foster, неопубликованные данные). ² Средние показатели для 308 больных с кетоацидозом, не закончившимся смертью

(Р. М. Beigelman, Diabetes,20:490, 1971). ³ Средние показатели для 10 больных с кетоацидозом (J. Е. Gerichetal., Diabetes,20:228,

1971).

лактат, свободные жирные кислоты, фосфаты). Несмотря на то что концентрация калия вначале остается нормальной или даже повышается, имеет место дефицит калия во всем организме в несколько сотен миллимолей. Уровень фосфата в сыворотке вначале также может быть повышен, несмотря на общее снижение его запасов в организме. Может отме­чаться и недостаточность магния. Концентрация натрия в сыворотке имеет тенденцию к снижению на фоне некоторого повышения осмоляльности, поскольку гипергликемия обус­ловливает выход внутриклеточной воды в плазму. Явное падение уровня натрия в сыво­ротке (например,110 мэкв/л)— это артефакт, обусловленный тяжелой гипертриглицери­демией. Последняя при кетоацидозе встречается часто и является следствием как снижения активности липопротеинлипазы (нарушение элиминации), так и чрезмерной печеночной продукции липопротеинов очень низкой плотности. Если до проявления кетоацидоза боль­ной потреблял жирную пищу, жир в крови может быть представлен в основном хиломик­ронами. Липемия обычно становится явной, когда концентрация триглицеридов превы­шает 400 мг% (4000 мг/л). При частой рвоте и сохранении способности к питью может иметь место истинная гипонатриемия. Пренальная азотемия, отражающая уменьшение объема жидкости, обычно не достигает высокой степени и при лечении оказывается обрати­мой. Может быть повышен уровень амилазы в сыворотке и наблюдаться явный панкреатит.

Диагностировать кетоацидоз у больного, о котором известно, что он страдает диабе­том, нетрудно. Однако у ранее неизвестного больного диабетический кетоацидоз прихо­дится отличать от других частых причин метаболического ацидоза с анионной щелью: лактацидоза, уремии, алкогольного кетоацидоза и некоторых отравлений. Прежде всего необходимо исследовать мочу на глюкозу и кетоновые тела. Если кетоновых тел в моче нет, ацидоз, по всей вероятности, имеет другие причины. Если же они имеются, нужно иссле­довать плазму, чтобы убедиться в большем, чем при голодании, кетозе. Так как количес­твенное определение ацетоацетата и b-гидроксибутирата не всегда возможно, следует ис­пользовать полуколичественные пробы с полосками, пропитанными реагентами на кето­новые тела. Нужно проверять несколько последовательных разведении плазмы. Положи­тельные результаты исследования неразведенной плазмы могут быть обусловлены просто голоданием; положительные результаты, полученные с разведением выше 1:1, позволяют предполагать кетоацидоз. Единственным состоянием, кроме диабета, для которого харак­терен кетоацидоз, является алкогольное опьянение. Данный синдром встречается у хро­нических алкоголиков, обычно после употребления спиртного, но может развиться и через 24 ч и более после этого. Он никогда не возникает без голодания и часто сопровождается тяжелой рвотой и болями в животе. Почти у 75% таких больных диагностируют панкреа­тит. У 15% больных уровень глюкозы в плазме не достигает 150 мг% (1500 мг/л), причем при госпитализации у 15% больных он оказывается ниже 50 мг% (500 мг/л). Может наблю­даться и гипергликемия, но обычно она невелика и практически никогда не превышает 300 мг% (3000 мг/л). Концентрация свободных жирных кислот в плазме выше (в среднем 2,9 мМ), чем при простом голодании (0,7—1 мМ), и достигает уровня, характерного для диабетического кетоацидоза. По-видимому, у таких больных голодание активирует кето­генез в печени, который приобретает максимальную скорость под влиянием высокого уров­ня жирных кислот. Причины чрезмерной мобилизации жирных кислот у некоторых боль­ных алкоголизмом остаются неясными. В отличие от диабетического ацидоза этот синд­ром можно быстро снять внутривенным введением глюкозы. Как и всем больным алкого­лизмом, получающим глюкозу, таким лицам следует назначать тиамин, чтобы избежать острого возникновения бери-бери. (Нужно вводить и другие водорастворимые витамины, хотя они и не играют ключевой роли.) Инсулин требуется только при возникновении ги­пергликемии в процессе лечения.

Без инсулина диабетический кетоацидоз снять нельзя. Долгое время вводили по 50 и более единиц инсулина в час, пока не исчезал кетоз. Однако в настоящее время в большин­стве случаев применяют «низкодозовую» схему лечения инсулином, при которой гормон вводят внутривенно в дозе 8—10 ЕД каждый час. Такая схема оказывается адекватной в большинстве случаев диабетического ацидоза, но некоторые больные не поддаются «низкодозовой» терапии. Вероятно, инсулинорезистентность, вообще характерная для диабе­тического кетоацидоза, у них выражена в большей степени, чем у больных, реагирующих на такое лечение. Трудность заключается в том, что резистентных больных нельзя выявить заранее. Целесообразно поэтому больных с кетоацидозом лечить внутривенным введени­ем обычного инсулина в дозе 25—30 ЕД в час, пока это состояние не будет ликвидировано. Какие-либо токсические эффекты больших доз инсулина неизвестны, поскольку максималь­ная физиологическая реакция достигается после насыщения инсулиновых рецепторов не­зависимо от количества введенного инсулина. Преимущество «высокодозовой» схемы ле­чения заключается в том, что она обеспечивает насыщение рецепторов даже в путствии конкурирующих с инсулином антител или других факторов, обусловливающих резистен­тность. Если врач все же применяет «низкодозовую» схему, он должен предвидеть, что эф­фекта может и не быть. Сохранение столь же выраженного ацидоза в течение нескольких часов после начала лечения служит показанием к увеличению доз инсулина. При кетоаци­дозе инсулин можно вводить и внутримышечно (но не подкожно!).

Лечение при кетоацидозе заключается и во внутривенном введении жидкости. Дефи­цит жидкости обычно составляет 3—5 л, причем необходимы как солевые растворы, так и вода. При поступлении в клинику таким больным нужно быстро ввести внутривенно 1—2л изотонического солевого раствора или раствора Рингера с лактатом, а дополнительные количества вводить затем с учетом мочеотделения и клинических показателей состояния гидратации. Когда уровень глюкозы в плазме снизится примерно до 300 мг% (3000 мг/л), следует начать введение 5% растворов глюкозы как источник свободной воды и с целью профилактики позднее развивающегося синдрома отека мозга. Это редкое осложнение ке­тоацидоза чаще встречается у детей. О нем следует помнить, если больной остается в кома­тозном состоянии или впадает в кому после ликвидации ацидоза.

Во всех случаях необходимы добавки калия, но сроки его введения непостоянны. Вна­чале уровень калия часто высок, несмотря на общий дефицит этого элемента в организме вследствие тяжелого ацидоза. В таких случаях калий нужно вводить не ранее чем через 3— 4 ч после начала лечения, когда исчезновение ацидоза и действие инсулина вызовут пере­мещение катиона во внутриклеточное пространство. С другой стороны, если при поступ­лении в клинику у больного обнаруживается нормальная или пониженная концентрация калия, его надо вводить сразу же, так как в процессе лечения уровень последнего в плазме быстро снижается, что может вызывать нарушения ритма сердца. Учитывая снижение уров­ня фосфата при кетоацидозе, калий вначале следует вводить в виде фосфатной соли, а не в виде хлорида калия.

Больным с тяжелым ацидозом (рН 7,0 или ниже), особенно при гипотонии (ацидоз и сам по себе может вызывать сосудистый коллапс), показан бикарбонат. В менее острых случаях его не применяют, поскольку быстрое защелачивание может мешать доставке кис­лорода к тканям. Кривая диссоциации оксигемоглобина при диабетическом кетоацидозе остается нормальной, так как ацидоз и дефицит 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) в эрит­роцитах оказывают взаимоуравновешивающие влияния. Быстрая ликвидация ацидоза обусловливает преобладание эффекта 2,3-ДФГ, в силу чего возрастает сродство гемоглобина к кислороду и нарушается высвобождение кислорода в периферических тканях. У боль­ного с уменьшенным объемом плазмы и плохой перфузией тканей такие сдвиги теорети­чески могли бы способствовать развитию лактат-ацидоза. Если бикарбонат все же необхо­дим, то его введение следует прекратить, как только рН достигнет 7,2. Это сводит к мини­муму влияние на связывание кислорода гемоглобином и предотвращает возможность воз­никновения метаболического алкалоза, обусловленного метаболизмом кетоновых тел крови в бикарбонат по мере исчезновения ацидоза.

При оценке результатов лечения надо учитывать два момента:1) содержание глюкозы в плазме всегда падает быстрее, чем уровень кетоновых тел. Когда гликемия нормализует­ся, следует не отменять инсулин; а, как уже отмечалось, вводить глюкозу, продолжая инфу­зию инсулина до полного исчезновения кетоза;2) уровни кетоновых тел в плазме малоин­формативны. Доступные методики позволяют определять только ацетоацетат и ацетон, но не b-гидроксибутират. Так как утилизация b-гидроксибутирата предполагает его окисле­ние в ацетоацетат, уровень кетоновых тел в плазме, измеряемый с помощью пропитанных реагентами полосок, остается постоянным или даже возрастает в ранние сроки лечения, хотя общая концентрация кетоновых тел (ацетоацетат плюс Р-гидроксибутират) постоян­но снижается. С другой стороны, поскольку р-гидроксибутират и ацетоацетат представля­ют собой редокс-систему, уравновешиваемую митохондриальными концентрациями НАД-Н/НАД, сосудистый коллапс или тяжелая гипоксия могут маскировать наличие ке­тоацидоза из-за восстановления ацетоацетата в b-гидроксибутират. В таких условиях от­ношения р-гидроксибутирата к ацетату, в норме составляющее примерно 3:1, может до­стигать 7:1 или даже 8:1. При этом иногда наблюдают парадоксальное нарастание кетоза по мере улучшения самочувствия больных с восстановлением кровообращения и оксиге­нации тканей. Основными показателями течения кетоацидоза служат рН и расчетная ани­онная щель, поскольку именно они позволяют точнее оценить эффективность терапии. Обычно рН возрастает, а анионная щель сужается, несмотря даже на сохранение низкого уровня бикарбоната в плазме. Последнее обусловливается гиперхлоремией, проявляющейся вследствие быстрого введения хлорида натрия, потерей «потенциального» бикарбоната в виде кетоновых тел, экскретируемых с мочой, а также обменом с внутриклеточными буферными системами.

Всем больным необходимо заводить специальную карту с указанием количества и сро­ков введения инсулина и жидкостей, регистрацией жизненных функций, объема мочи и химического состава крови. Без такой карты лечение может стать хаотичным.

При правильном лечении большинство больных с диабетическим кетоацидозом уда­ется вывести из этого состояния. Хотя смертность составляет около 10%, в большинстве случаев причиной смерти служат поздние осложнения, а не кетоацидоз. Чаще всего это инфаркт миокарда и инфекция, особенно пневмония. К неблагоприятным прогностичес­ким признакам относятся гипотензия, азотемия, глубокая кома и сопутствующие заболе­вания. У детей причиной смерти часто бывает отек мозга. У взрослых это осложнение встре­чается реже. Причина отека мозга остается неясной. Предполагают, что это нарушения осмотического равновесия между мозгом и плазмой при быстром снижении уровня глю­козы, уменьшение онкотического давления плазмы вследствие вливаний больших коли­честв солевого раствора, а также вызываемое инсулином перемещение ионов через гемато­энцефалический барьер. Каков бы ни был механизм развития отека, смертность в таких случаях весьма высока. Диагноз устанавливается обычно с помощью КТ-сканирования. Лечение заключается в разовом введении 20% раствора маннитола в дозе 1 г/кг массы тела. Назначают и дексаметазон (12 мг вначале и затем по 4 мг каждые 6 ч), хотя его эффектив­ность сомнительна. Если состояние больного не улучшается, анестезиолог или пульмонолог должны применить гипервентиляцию с целью доведения Рсо₂ артериальной крови до 28 мм рт. ст.

К другим острым осложнениям кетоацидоза относятся тромбоз сосудов и респиратор­ный дистресс-синдром у взрослых. Первое обусловлено снижением объема жидкости в ор­ганизме, гиперосмоляльностью, повышением вязкости крови и изменениями в свертываю­щей системе, способствующими тромбообразованию. Причины нарушений функций легких неясны. Они, по-видимому, не связаны с метаболическим ацидозом, поскольку респи­раторный дистресс-синдром наблюдают и при гиперосмолярной коме. Помимо перечис­ленных осложнений, иногда диагностируют острое расширение желудка. У некоторых боль­ных при кетоацидозе наблюдают мукороз ( ниже). Осложнения диабетического кето­ацидоза приведены в табл.327-11.

Таблица 327-11.Основные признаки осложнений диабетического кетоацидоза

АдаптированоизD. W. Foster, Diabetic Ketoacidosis, in: Current Therapy in Endocrino­logy and Metabolism,1985—1986. D. Т. Krieger, С. W. Bardin (eds.), Toronto/Philadelphia, Decker,1985, p.268—270.

Гиперосмолярная кома.Гиперосмолярная некетозная кома — это осложнение инсу­линнезависимого диабета. Она проявляется резкой дегидратацией организма, обусловлен­ной хроническим гипергликемическим диурезом при отсутствии у больного возможности восполнить потери жидкости с мочой потреблением достаточного количества воды. Это осложнение часто наблюдают у пожилых людей, страдающих диабетом, нередко одино­ких или живущих в домах для престарелых, у которых инсульт или инфекционные болез­ни, увеличивающие гипергликемию, препятствуют адекватному потреблению жидкости. Полного проявления синдром, вероятно, достигает тогда, когда объем жидкости умень­шится настолько, что вызовет снижение диуреза. Гиперосмолярная кома может быть и след­ствием проводимых лечебных мероприятий, таких как перитонеальный диализ или гемо­диализ, кормление белковой пищей через зонд, инфузии больших количеств углеводов или применение осмотических средств (маннитол, мочевина). Имеются сообщения о раз­витии этого состояния и при использовании фенитоина, стероидов, иммуносупрессивных средств, а также диуретиков.

В развитии гиперосмолярной комы существенную роль играет отсутствие кетоацидо­за. Когда у больного инсулинзависимым диабетом возникает кетоацидоз, он обращается к врачу с жалобами на тошноту, рвоту и ощущение нехватки воздуха еще до того, как проявится резкая дегидратация. У больных диабетом взрослого типа, резистентных к ке­тоацидозу, этот защитный механизм не срабатывает. Характерно, что гиперосмолярную кому можно наблюдать и у больных инсулинзависимым диабетом, получающих доста­точные количества инсулина, чтобы предотвратить кетоз, но недостаточные, чтобы лик­видировать гипергликемию. Иногда у одного и того же больного первый раз может воз­никнуть кетоацидоз, а в следующий — гиперосмолярная кома.

Причины отсутствия кетоацидоза при диабете взрослого типа остаются невыясненны­ми. У таких больных кетогенез в печени не нарушен, так как концентрация кетоновых тел у них нередко достигает уровня, наблюдаемого во время голодания (2—4 мМ). При гипе­росмолярной коме уровень свободных жирных кислот ниже, чем при кетоацидозе, поэто­му ограничивать образование кетоновых тел могла бы недостаточность субстрата. Одна­ко это не может быть единственным механизмом, так как у некоторых больных с гиперос­молярной комой уровень свободных жирных кислот в плазме достаточно высок. Более вероятно, что у больных диабетом II типа концентрация инсулина в воротной вене печени выше, чем у больных инсулинзависимым диабетом, что препятствует полной активации карнитинацилфансферазной системы, или то, что организм больного резистентен к глюкагону.

Клиническая картина гиперосмолярной комы характеризуется очень высокой гипер­гликемией, гиперосмоляльностью и уменьшением объема жидкости, что сопровождается симптомами со стороны центральной нервной системы — от сенсорных нарушений до комы. Нередко появляется судорожная активность, иногда по типу джексоновской, и может на­блюдаться транзиторная гемиплегия. Часто диагностируют инфекционные заболевания, особенно пневмонию и грамотрицательную септицемию, что указывает на неблагоприят­ный прогноз. Пневмония нередко обусловливается грамотрицательной флорой. Следует постоянно подозревать инфекцию и производить обычные посевы крови и спинномозго­вой жидкости. Из-за резко выраженной дегидратации вязкость плазмы увеличивается, а при вскрытии обнаруживают множественные местные тромбы. Течение гиперосмолярной комы может осложниться кровоточивостью (вероятно, вследствие диссеминированного внутосудистого свертывания) и острым панкреатитом.

Лабораторные данные, полученные двумя группами исследователей, наблюдавших большое число больных, приведены в табл.327-12. Уровень глюкозы в плазме, как прави­ло, достигает 1000 мг%, что примерно вдвое выше, чем при кетоацидозе. Осмоляльность сыворотки крайне высока, но из-за гипергликемии абсолютная концентрация натрия в сыворотке часто оказывается неувеличенной¹. Характерна преренальная азотемия с рез­ким повышением уровня азота мочевины и креатинина. Отмечается легкий метаболичес­кий ацидоз, содержание бикарбоната в плазме в среднем составляет 20 мэкв/л. Ацидоз обус­ловлен сочетанием голодного кетоза, задержки неорганических кислот вследствие азоте­мии и умеренного повышения уровня лактата в плазме из-за снижения объема жидкости. При снижении содержания бикарбоната ниже 10 мэкв/л в отсутствие повышения уровня кетоновых тел в плазме можно предположить наличие лактат-ацидоза.

Таблица 327-12.Начальные лабораторные показатели при гиперосмолярной коме

¹Средние данные по 33 больным с гиперосмолярной комой (A. A. Arief, H. J. Carroll. Medi­cine,5:73, 1972). ² Средние данные по 20 больным с гиперосмолярной комой (J. Е. Gerichetal., Diatbetes,

20:228, 1971).

Показатель смертности при гиперосмолярной коме очень высок (более 50%). Поэтому необходимо немедленно начать лечение. Прежде всего нужно быстро ввести внутривенно большое количество жидкости для восстановления кровообращения и мочеотделения. Де­фицит жидкости в среднем составляет 10л. Хотя необходима свободная вода, начинать нужно с изотонических солевых растворов. За первые 1—2 ч следует ввести 2—3 л. Затем можно вводит солевой раствор вдвое меньшей концентрации. Когда уровень глюкозы в плазме достигнет нормы, в качестве носителя свободной воды можно применять 5% раст­вор декстрозы. Хотя гиперосмолярную кому и можно ликвидировать с помощью жидкос­ти, однако для более быстрого снижения гипергликемии следует вводить также инсулин. Многие авторы рекомендуют использовать малые дозы инсулина, но могут потребоваться и большие его дозы, особенно у тучных больных. При лечении больных с гиперосмоляр­ной комой необходимость в солях калия возникает обычно раньше, чем при кетоацидозе, поскольку в отсутствие ацидоза перемещение К⁺ из плазмы в клетки в ходе терапии проис­ходит раньше. При наличии лактат-ацидоза следует вводить бикарбонат натрия, пока не восстановится перфузия тканей ( гл.328). Если возникнет осложнение инфекционной этиологии, нужно применять антибиотики.

Поздние осложнения диабета

Больные диабетом предрасположены к осложнениям, обусловливающим инвалидность и преждевременную смерть. Хотя у одних больных эти осложнения могут вообще не про­явиться, а у других они возникают рано, в среднем соответствующие симптомы появляют­ся через 15—20 лет после обнаружения явной гипергликемии. У одних больных можно наблюдать сразу несколько осложнений, у других доминирует одно.

Нарушения кровообращения.У больных диабетом атеросклероз встречается чаще и в более молодом возрасте, чем среди общей популяции. Причина раннего развития атерос­клероза неясна, хотя важную роль может играть неферментативное гликозилирование ли­попротеинов. Атеросклеротические изменения обусловливают разнообразную симптома­тику. Отложения в периферических сосудах могут служить причиной перемежающейся хромоты, гангрены и — у мужчин — органической импотенции сосудистого происхожде­ния. Хирургическое восстановление просвета макрососудов может оказаться безуспешным из-за множественности поражения мелких сосудов. Часто встречаются поражения венеч­ных артерий сердца и инсульты. У больных диабетом все чаще регистрируют безболевой инфаркт миокарда, и его следует подозревать всякий раз при внезапном появлении сим­птомов левожелудочковой недостаточности. Диабет может сопровождаться и клиничес­кой картиной кардиомиопатии, при которой сердечная недостаточность наблюдается на фоне ангиографически нормальных венечных артерий и без других видимых причин по­ражения сердца. Как и у лиц без диабета, главной причиной поражения венечных и пери­ферических сосудов является курение, которое должно быть исключено.

¹Осмоляльность сыворотки можно рассчитать по формуле: Осмоляльность сыворотки

На практике вклад азота мочевины часто не учитывают, так как он, определяя в ка­кой-то степени общую осмоляльность, не отражает дефицита свободной воды. В клиничес­кой медицине существуют ситуации, при которых повышенная осмоляльность не эквива­лентна дегидратации. Классическим примером служит алкогольная интоксикация; этанол сам по себе добавляет существенное число миллиосмолей.

Таблица 327-13.Повреждения при диабетической ретинопатии

Простая

Повышение проницаемости капилляров

Закупорка и расширение капилляров

Микроаневризмы

Артериовенозные шунты

Расширение вен

Кровоизлияния (точечные и в виде пятен)

Ватообразные пятна

Плотные экссудаты

Пролиферативная

Новообразование сосудов Рубцы (пролиферативный ретинит) Кровоизлияния в стекловидное тело Отслойка сетчатки

Ретинопатия.Диабетическая ретинопатия — это основная причина слепоты больных диабетом в США. Тем не менее у большинства таких больных зрение сохраняется. Разли­чают ретинопатию простую (исходная) и пролиферативную (табл.327-13). Самый ранний признак изменений в сетчатке — это повышенная проницаемость капилля­ров, которая проявляется вытеканием краски в стекловидное тело после введения флюоресцеина. Затем происходит закупорка капилляров сетчатки с последующим формирова­нием мешковидных и веретенообразных аневризм. Появляются и артериовенозные шун­ты. Повреждение сосудов сопровождается пролиферацией плоских эндотелиальных кле­ток и утратой перицитов, окружающих и поддерживающих сосуды. Во внутренних облас­тях сетчатки видны точечные кровоизлияния, в более поверхностном слое нервных воло­кон они имеют форму языков пламени, пятен или линий. Для преретинальных кровоизли­яний характерны лодкообразные очертания. Различают экссудаты двух типов: ватообраз­ные и плотные. Ватообразные пятна представляют собой микроинфаркты — области, не снабжаемые кровью и окруженные кольцом расширенных капилляров. Внезапное увели­чение числа ватообразных пятен — это зловещий прогностический признак, свидетель­ствующий о быстро прогрессирующей ретинопатии. Однако чаще встречаются не ватооб­разные, а плотные экссудаты, образованные, вероятно, белками и липидами, просачиваю­щимися из поврежденных капилляров.

Основными особенностями пролиферативной ретинопатии являются новообразова­ние сосудов и рубцевание. Причиной неоваскуляризации может быть гипоксия, обуслов­ленная закупоркой капилляров или артериол. К двум тяжелым осложнениям пролифера­тивной ретинопатии относятся кровоизлияние в стекловидное тело и отслойка сетчатки, которые могут привести к внезапной потере зрения на одном глазу.

Частота диабетической ретинопатии, по-видимому, варьирует в зависимости от воз­раста, в котором началось заболевание, и его продолжительности. Это осложнение разви­вается примерно у 85% больных, но у некоторых даже при 30-летней давности диабета оно отсутствует. У пожилых больных ретинопатия возникает, по-видимому, в более молодые годы, но пролиферативная ее форма встречается реже. У 10— 18% больных простая рети­нопатия со временем (около 10 лет) переходит в пролиферативную. Примерно у половины таких больных в течение 5 лет наступает слепота.

Лечение при диабетической ретинопатии заключается в проведении фотокоагуляции, которая снижает частоту кровоизлияний и рубцевания. Она показана во всех случаях об­наружения новообразования сосудов, а также при микроаневризмах, кровоизлияниях и отеке еще до наступления пролиферативной стадии. Иногда проводят фотокоагуляцию всей сетчатки, чтобы снизить ее потребность в кислороде, надеясь замедлить процесс неоваску­ляризации. При этой методике за 2 нед возникает несколько тысяч повреждений. Осложне­ния при проведении фотокоагуляции незначительны. При обширных ожогах некоторая потеря периферического зрения неизбежна. В случае стойкого кровоизлияния в стекловид­ное тело и отслойки сетчатки применяют витрэктомию parsplana. Послеоперационные осложнения развиваются чаще, чем при фотокоагуляции, и включают ранения сетчатки, ее отслойку, возникновение катаракты, рецидив кровоизлияния в стекловидное тело, глау­кому, инфекцию и потерю зрения. Гипофизэктомию, ранее широко проводимую при диа­бетической ретинопатии, в настоящее время не применяют. Все больные с диабетической ретинопатией должны находиться под наблюдением окулиста.

Диабетическая нефропатия.Поражение почек — частая причина смертности и инва­лидности при диабете. В настоящее время в США диабетическая нефропатия служит при­чиной более четверти всех случаев терминальной стадии почечной недостаточности. Это осложнение диагностируют примерно у 40—50% больных инсулинзависимым диабетом. При инсулиннезависимой форме заболевания нефропатия встречается несколько реже, воз­можно, потому что диабет имеет меньшую продолжительность. Однако у 60% больных диабетом индейцев Пима (страдающих инсулиннезависимой формой) при аутопсии обна­руживают диабетический гломерулосклероз.

Диабетическая нефропатия проявляется в двух формах — диффузной и узелковой. Они могут протекать как одновременно, так и по отдельности. Диффузная форма, встречающа­яся чаще, характеризуется расширением базальной мембраны клубочков с одновремен­ным генерализованным утолщением мезангия. При узелковой форме вокруг клубочков откладывается ПАС-положительный материал. Эту форму называют синдромом Киммельстила —Уилсона. Кроме того, могут наблюдаться гиалинизация афферентных и эфферент­ных артериол, «капли» в боуменовой капсуле, фибриновые наслоения и запустевание клу­бочков. Как в клубочках, так и в канальцах обнаруживаются отложения альбумина и дру­гих белков. Наиболее специфические проявления диабетического гломерулосклероза — это гиалинизация афферентных артериол клубочков и узелки Киммельстила —Уилсона. При диабете симптомы нарушений функции почек плохо коррелируют с гистологическими из­менениями.

Диабетическая нефропатия в течение длительного времени (10— 15 лет) может проте­кать без функциональных проявлений. На ранних стадиях диабета почки обычно увеличе­ны и «гиперфункциональны», т. е. скорость клубочковой фильтрации может на 40% пре­вышать норму. Следующая стадия — это появление микропротеинурии (микро­альбуминурии): экскреция альбумина составляет 30—300 м г/сут. У здоровых людей с мо­чой выводится менее 30 мг альбумина в сутки. Микроальбуминурию не удается выявить с помощью обычных реагентов на белок в моче. Положительная реакция проявляется, как правило, только тогда, когда протеинурия превышает 550 мг/сут, что уже называют макропротеинурией. Поскольку вначале микроальбуминурия имеет транзиторный характер и может быть обусловлена не диабетом, а другими причинами, диагноз возмо­жен лишь при скорости экскреции альбумина более 20 мкг/ч (около 30 мг/сут), обнаружи­ваемой в 2 из 3 проб мочи за 6-месячный срок наблюдения. Стойкая «утечка» белка, пре­вышающая 50 мг/сут, служит статистически достоверным признаком будущей макропро­теинурии. С началом макропротеинурической фазы происходит неуклонное снижение фун­кции почек, причем скорость клубочковой фильтрации понижается в среднем на 1 мл/мин за каждый месяц. Зависимость уровня креатинина в сыворотке от времени обычно имеет вид прямой линии, позволяющей оценить скорость ухудшения процесса. Азотемия начи­нается, как правило, через 12 лет после установления диагноза диабета. Ей может предшес­твовать нефротический синдром. Гипертензия ускоряет прогрессирование патологии почек.

Специфических средств лечения при диабетической нефропатии не существует. У не­которых больных жесткий контроль диабета может привести к исчезновению микроальбу­минурии, но нет каких-либо данных, которые свидетельствовали бы о возможности пред­отвращения диабетической нефропатии интенсивной инсулинотерапией. Следует прини­мать все меры к ликвидации гипертензии, когда бы она ни возникала. Судя по результа­там экспериментов на животных, может принести пользу низкобелковая диета, но как влияет ограничение белка на течение диабета, в проспективных исследованиях не оценивалось. После возникновения азотемии проводят такое же лечение, как и при других формах по­чечной недостаточности. В случаях почечной недостаточности, обусловленной диабетом, показаны и хронический диализ, и пересадка почек. При гипоренинемическом гипоаль­достеронизме, сопровождающем канальцевый ацидоз в почках, может возникнуть пот­ребность в ощелачивающих растворах (раствор Шола) и ограничении калия в диете. Иногда для ликвидации гиперкалиемии используют фторкортизон.

Диабетическая невропатия.Диабетическая невропатия может поражать любой отдел нервной системы, возможно, за исключением головного мозга. Хотя она редко служит не­посредственной причиной смерти, но является одной из основных причин инвалидности. Выделяют отдельные невропатические синдромы, и у одного и того же больного можно наблюдать несколько разных видов невропатии. Чаще встречается периферическая полиневропатия. Поражения обычно носят двусторонний характер и проявляются потерей чувствительности, парестезией, тяжелыми гиперестезиями и болями. Боли могут ощущаться в глубине тканей, по ночам они часто усиливаются. Иногда они имеют стреля­ющий или режущий характер, напоминая спинную сухотку (псевдотабес). К счастью, рез­ко выраженные болевые синдромы обычно исчезают самопроизвольно через несколько месяцев или лет. Вовлечение в процесс проприоцептивных волокон приводит к наруше­нию походки и развитию типичных суставов Шарко, особенно в нижних конечностях. У больных часто выявляют плоскостопие, возможны также множественные переломы кос­тей плюсны. Уже на ранних стадиях обнаруживают, что отсутствуют рефлексы растяже­ния и потеряна вибрационная чувствительность. Диабетическая невропатия может быть и причиной задержки фазы расслабления ахиллова рефлекса, подобно тому, что наблюдает­ся при гипотиреозе. Встречается, хотя и реже, чем полиневропатия, мононевропатия. Характерно внезапное вялое свисание кисти, стопы или паралич III, IV или VI пары черепных нервов. Имеются сообщения о поражении и других одиночных нервов, в том числе и возвратного гортанного нерва. Для мононевропатии характерна высокая степень спонтанной обратимости, обычно за период в несколько недель. Радикулопатия — это сенсорный синдром, при котором боли появляются по ходу одного или нескольких спинальных нервов, обычно в стенках грудной клетки или живота. Резкая боль может ими­тировать опоясывающий лишай или острый живот. Как и мононейропатия, этот синдром, как правило, исчезает спонтанно. Автономная невропатия проявляется по-раз­ному. Чаще поражается желудочно-кишечный тракт. В этом случае наблюдают дисфунк­цию пищевода с затруднением глотания, задержку опорожнения желудка, запоры или по­нос (последний часто проявляется ночью). Его может имитировать недостаточность внут­реннего анального сфинктера. Иногда у больных отмечают ортостатическую гипотензию и обмороки. Имеются сообщения о случаях остановки сердца и внезапной смерти исклю­чительно вследствие автономной невропатии. Особенно беспокоят больных дисфункция или паралич мочевого пузыря, поэтому часто требуется дренирование с помощью посто­янного катетера. Кроме того, у мужчин развиваются импотенция и ретроградная эякуля­ция. Диагностировать автономную невропатию помогают клинические тесты, например, по частоте сердечных сокращений при пробе Вальсальвы или ортостазе. Для оценки часто­ты сердечных сокращений делают электрокардиограмму. Проба Вальсальвы заключается в 15-секундном выдохе против наружного давления 40ммрт. ст. (анероид или ртутный манометр). Пробу проводят трижды с минутным отдыхом между выдохами. В норме при пробе Вальсальвы частота сердечных сокращений увеличивается, так что отношение са­мого длинного интервала между сокращениями в период отдыха к самому короткому ин­тервалу во время выдоха превышает 1:2. При автономной невропатии, поражающей пара­симпатическую систему, это отношение становится меньше 1. Точно так же отношение трид­цатого сокращения после вставания к пятнадцатому должно превышать 1, но при авто­номной невропатии оно оказывается меньше 1. Диабетическая амиотрофия — это, вероятно, тоже форма невропатии, хотя атрофия и слабость крупных мышц верхней части голени и тазового пояса напоминают первичное поражение мышц. Амиотрофия может сопровождаться анорексией и депрессией.

Лечение при диабетической невропатии во многих отношениях неэффективно. При тяжелых болях пациенты легко привыкают или приобретают птрастие к наркотикам или сильным ненаркотическим анальгетикам, таким как пентазоцин. Если при обостре­нии боли требуется применение чего-то более сильного, чем аспирин, ацетаминофен (пара­цетамол) или другие нестероидные антивоспалительные вещества, то назначают кодеин. Некоторые врачи отдают предпочтение фенитоину. У отдельных больных сочетанная те­рапия дамилена малеинатом и фторфеназином значительно ослабляет боль, и эти средства надо испытывать во всех случаях. Рекомендуется принимать по 75 мг дамилена малеината на ночь и по 1 мг фторфеназина 3 раза в день. При мононевропатии и радикулопатии специфического лечения не требуется, поскольку боли проходят спонтанно. Диабетичес­кая диарея часто поддается лечению дифеноксиламином (Diphenoxylate) и атропином или лоперамидом. При ортостатической гипотензии желательно иметь высокое изголовье во время сна, избегать резкого перехода в вертикальное положение и применять длинные элас­тичные чулки. Как и при других формах ортостатической гипотензии, иногда требуется увеличивать объем жидкости с помощью фторкортизона.

Симптомы невропатии могут ослабевать после приема внутрь миоинозитола (Myoinositol) — ингибитора альдозоредуктазы. Этот фермент способствует образованию в тка­нях сорбитола. Однако в настоящее время такое лечение не находит широкого применения,

Диабетические язвы стопы.У больных диабетом на стопах и на более высоких участ­ках нижних конечностей довольно часто образуются язвы. По-видимому, они появляются в результате неравномерного распределения давления из-за диабетической невропатии. Положение усугубляется, если искривлены кости стопы. Вначале обычно образуется мо­золь. Кроме того, появление язв связано с ношением тесной обуви, что в условиях пони­женной болевой чувствительности ведет к образованию волдырей. Часто наблюдают по­резы и проколы инородными телами, такими как иголки, гвозди и осколки стекла. Их на­ходят в мягких тканях, иногда больной о них даже не подозревает. Поэтому всем больным с язвами необходимо делать рентгеноскопию стоп. В патогенезе язв играют роль сосудис­тые нарушения, приводящие к уменьшению кровоснабжения, а также инфекция, часто сме­шанная. Хотя специфических средств лечения при диабетических язвах нет, интенсивная поддерживающая терапия часто позволяет спасти конечность и обойтись без ампутации. Одни врачи рекомендуют постельный режим, частую смену повязок на ногах и очистку раны от мертвых тканей; другие — накладывать на конечности пластырь для их разгрузки и защиты раны.

Всех больных диабетом следует обучить уходу за ногами с целью профилактики язв. Ноги нужно постоянно держать чистыми и сухими. Больным с невропатией запрещается ходить босиком даже в доме. Необходимо носить точно соответствующую ноге обувь. Это условие особенно трудно выполнить женщинам, так как обувь для больных диабетом час­то некрасива. Ноги нужно ежедневно внимательно осматривать с целью обнаружить мо­золи, инфекционные воспаления, потертости или волдыри и обращаться к врачу по пово­ду любого потенциально опасного изменения.

Каковы причины осложнений диабета?Причина осложнений диабета неясна и может включать несколько факторов. Основное внимание уделяется полиольному пути, по кото­рому глюкоза восстанавливается в сорбитол под действием фермента альдозоредуктазы, Сорбитол, выступающий, по-видимому, в роли тканевого токсина, принимает участие в патогенезе ретинопатии, невропатии, катаракт, нефропатии и поражения аорты. Меха­низм, вероятно, лучше всего раскрыт применительно к экспериментальной диабетической невропатии. В этом случае накопление сорбитола сопровождается снижением содержания миоинозитола, нарушением метаболизма фосфоинозитида и снижением активности Na⁺, К⁺-АТФазы. Первостепенное значение полиольного пути для возникновения невропатии экспериментально доказано тем, что ингибирование альдозоредуктазы предотвращает уменьшение содержания миоинозитола в тканях и снижение АТФазной активности. По­казано также, что ингибирование альдозоредуктазы предупреждает в эксперименте раз­витие катаракт и ретинопатии. Таким образом, вероятно, что невропатия и ретинопатия обусловливаются в первую очередь активацией полиольного пути. Последнее может иг­рать роль и в патогенезе диабетической нефропатии.

Второй механизм, могущий иметь патогенетическое значение,—это неферментатив­ное гликозилирование белков. Уже отмечалось влияние такого гликозилирования на ге­моглобин, но в организме тем же путем изменяется множество белков, что часто приводит к нарушению их функции. Примерами служат альбумин, белок хрусталика глаза, фибрин, коллаген, липопротеиды и гликопротеидная система узнавания в эндотелиальных клетках печени. Особенно интересно влияние гликозилирования на липопротеиды. Гликозилиро­ванные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) не распознаются нормальными рецеп­торами ЛПНП, и период полужизни этих соединений в плазме возрастает. Гликозилиро­ванные липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), наоборот, метаболизируются быстрее, чем нативные ЛПВП. Имеются также сообщения, что гликозилированный коллаген за­хватывает ЛПНП в 2—3 раза быстрее, чем нормальный. Можно допустить, что ускорен­ное возникновение атеросклероза при диабете объясняется сочетанным эффектом гликози­лированных ЛПНП, которые не связываются, как положено, со своими рецепторами, а в большей степени захватываются макрофагами, и гликозилированным коллагеном крове­носных сосудов и других тканей. Нарушение функции ЛПВП могло бы играть роль в умень­шении транспорта холестерина из пораженных участков.

Гликозилированный коллаген менее растворим и более устойчив к разрушающему действию коллагеназы, чем нативный. Однако неясно, связано ли это с утолщением ба­зальной мембраны или развитием синдрома плотной восковидной кожи с ограничением подвижности суставов (подобного склеродермии), который наблюдается у некоторых боль­ных инсулинзависимым диабетом ( ниже, раздел «Прочие нарушения»). Хотя мысль о роли неферментативного гликозилирования белков в патогенезе ряда дегенеративных ос­ложнений диабета выглядит заманчиво, но ее доказательства менее убедительны чем в отношении полиольного пути.

Предполагают, что фактором, инициирующим осложнения диабета, является увели­чение кровотока, что может обусловливать повышенную фильтрацию макромолекул вы­ступающих в роли тканевых токсинов. Имеются данные, подтверждающие значение ги­перперфузии при диабетической нефропатии, но гемодинамическая гипотеза в целом не столь убедительна, как первые две.

Можно ли при жестком контроле диабета предотвратить развитие диабетических ос­ложнений?Важнейший вопрос терапии при диабете заключается в следующем: способствует ли гипергликемия или какое-то сопутствующее ей нарушение обмена ускорению развития описанных выше хронических осложнений? Альтернативная возможность сводится к тому, что осложнения первично детерминируются генетическими факторами и не зависят от гипергликемии. Самым убедительным доказательством значения метаболической среды как таковой явился, вероятно, тот факт, что в почках доноров, не страдающих диабетом и не имеющих диабета в семейном анамнезе, через 3—5 лет после трансплантации их больному диабетом реципиенту развиваются характерные для диабетической нефропатии наруше­ния. При пересадке почек тем больным диабетом, у которых предварительная трансплан­тация поджелудочной железы обусловила ремиссию заболевания, диабетическая нефро­патия не развивается. Сообщалось также об исчезновении свойственных диабетической нефропатии изменений в почках, пересаженных здоровым реципиентам. Все это свидетель­ствует о том, что гипергликемия или какой-то иной аспект нарушенного метаболизма при диабете является причиной осложнений или по меньшей мере влияет на их возникновение. С другой стороны, важную роль должны играть и другие 41акторы, по всей вероятности генетические. На это указывает то, что поздние осложнения не всегда развиваются у боль­ных диабетом, даже десятилетия находящихся в условиях недостаточной компенсации, и то, что типичные для диабета осложнения иногда имеются у больных уже в момент уста­новления диагноза диабета или даже при отсутствии гипергликемии.

Существуют данные о том, что жесткий контроль за течением диабета с помощью ин­фузионных насосов приводит к уменьшению микроальбуминурии, более быстрому прове­дению возбуждения по двигательным нервам, снижению уровня липопротеидов в плазме и уменьшению вытекания флюоресцеина из капилляров сетчатки. Уменьшается и ширина базальной мембраны капилляров в скелетных мышцах. Однако в целом изменения невели­ки, и их биологическое значение сомнительно. Надежных доказетельств того, что путем длительного удержания уровня глюкозы в плазме в близких к норме границах можно пред­упредить или ликвидировать поздние осложнения, нет. Есть надежда, что проводимые в настоящее время при поддержке Национального Института Здоровья (США) исследова­ния во многих центрах дадут более определенные ответы на этот вопрос.

Пока же целесообразно у всех больных диабетом поддерживать уровень глюкозы в плазме по возможности близким к нормальному. По этому поводу, по-видимому, нет раз­ногласий. Единственный вопрос заключается в том, должна ли инсулинотерапия всегда быть настолько интенсивной, чтобы сопровождаться птупами гипогликемии. Легкие реакции организма на инсулин, проявляющиеся возбуждением, тремором, чувством голо­да и потливостью, которые быстро снимаются приемом углеводов, вероятно, неопасны, если не считать возможности ухудшения компенсации диабета за счет феномена Сомоджи. Но, к сожалению, у многих больных диабетом, особенно при достаточной продолжитель­ности заболевания и наличии автономной невропатии, обычных сигналов опасности нет пли они не воспринимаются. В этом случае изменения прогрессируют: появляются симпто­мы нарушения функций центральной нервной системы, проявляющиеся аномальным по­ведением, потерей сознания или даже судорогами. Эта последняя группа реакций опасна не только для больного, но и для общества. Следует предпринять все меры для борьбы с гипергликемией, но границей должно служить появление гипогликемических реакции. Вряд ли оправдано вызвать у больного состояние, которое может быть причиной ближайших и необратимых изменений, ради доказанной возможности предотвратить поздние осложнения.

Прочие нарушения при диабете.При диабете в патологический процесс вовлечены прак­тически все системы организма. Ограниченность места не позволяет обсудить каждое про­явление этого заболевания, но некоторые из них целесообразно прокомментировать. Ин­фекции при диабете встречаются, возможно, и не чаще, чем у лиц, не страдающих диа­бетом, но протекают они тяжелее. Это может быть обусловлено нарушенной функцией лей­коцитов, что часто сопровождает плохую компенсацию диабета. Помимо распространен­ных инфекционных поражений кожи, мочевых путей, легких и крови, имеется три не столь часто встречающихся состояния, которые, по-видимому, специфичны для диабета. У по­жилых больных нередко диагностируют злокачественный наружны и отит, вызываемый Pseudomonasaeruginosa, который характеризуется сильными болями в ухе, истечением гноя, лихорадкой и лейкоцитозом. Мягкие ткани вокруг уха отечны и болез­ненны. Внутри на месте соединения костной и хрящевой части уха образуется бугорок из грануляционной ткани. Иногда возникает паралич лицевого нерва. В процесс могут во­влекаться и другие черепные нервы. Паралич лицевого нерва — это неблагоприятный про­гностический признак, и смертность среди таких больных достигает 50%. Лучшим спосо­бом лечения является 6-недельный курс тикарциллина (Ticarcillin) или карбенициллина в сочетании с тобрамицином. Часто требуется хирургическая очистка раны. Риноцеребральный мукороз — это редко встречающаяся грибковая инфекция, которая про­является во время или после птупа диабетического кетоацидоза. Болезнь вызывают мик­роорганизмы семейства Mucor, Rhizopusи Absidia. Она начинается остро; появляются пе­риорбитальный и периназальный отек, боль, кровянистые выделения из носа и обильное слезотечение. Слизистая оболочка носа и подлежащие ткани чернеют и некротизируются. Нередки параличи черепных нервов. Возможен тромбоз внутренней яремной вены или мозговых синусов. На тромбоз кавернозного синуса указывают проптоз, хемоз и застой в венах сетчатки. Если не проводить лечения, смерть наступает через 7—10 дней. Показаны амфотерицин В и тщательная обработка пораженных участков. У мужчин, страдающих диабетом, может возникать эмфизематозный холецистит (в отличие от обыч­ного холецистита, встречающегося преимущественно у женщин). При эмфизематозном холецистите в 30 раз чаще, чем при обычном, развивается гангрена желчного пузыря, ко­торая обусловливает перфорацию пузыря и в 3—10 раз более высокую смертность, чем при обычном холецистите. Болезнь диагностируют по наличию в желчном пузыре газа, видимого на рентгенограмме брюшной полости. В посевах желчи часто можно обнару­жить клостридии и другие микроорганизмы. Лечение заключается в холецистэктомии с использованием антибиотиков широкого спектра действия. До идентификации возбуди­теля достаточно вводить клиндамицин и аминогликозид.

Диабет часто сопровождается гипертриглицеридемией, обусловленной недостаточностью инсулина. В ее возникновении играет роль не только гиперпродукция липопротеидов очень низкой плотности в печени, но и нарушение их элиминации на пери­ферии. Последнее связано с недостаточностью липопротеидлипазы — инсулинзависимого фермента. У некоторых больных гиперлипемия проявляется даже на фоне адекватной ком­пенсации. В таких случаях гиперлипопротеидемия может быть семейной, не связанной с диабетом. При лечении больных с формами диабета, не поддающимися дието- и инсули­нотерапии, показан клофибрат.

Иногда у больных диабетом обнаруживают рецидивирующую гиперка­лиемию в сочетании с гипергликемией. Гиперкалиемия может иметь место и без нагру­зок калием, причем концентрация калия в сыворотке крови в ответ на прием глюкозы мо­жет резко возрастать. Это отличается от ситуации у здоровых людей, у которых после при­ема глюкозы уровень калия падает. Предполагается, что в таких условиях происходит пе­ремещение калия из внутриклеточного пространства во внеклеточное. Традиционно счи­тают, что у таких больных имеется гипоренинемический гипоальдостеронизм, хотя базаль­ные уровни ренина и альдостерона могут оставаться в пределах нормы. Поскольку способ­ность повышать продукцию альдостерона в ответ на стимулирующие сигналы нарушена даже при нормальном базальном уровне гормона, главную роль в патогенезе синдрома играет, вероятно, функциональный гипоальдостеронизм. В условиях недостаточности аль­достерона нарушается секреция калия почками, и ликвидация калиевой нагрузки зависит от опосредуемого инсулином транспорта этого катиона во внутриклеточное пространст­во. Вводить таким больным соли калия или триамтерен опасно. Регулируется ли транспорт калия инсулином непосредственно или это связано с перемещением глюкозы, неясно.

При диабете можно наблюдать и разнообразные поражения кожи. Диабетичес­кий липоидный некробиоз характеризуется появлением бляшковидных обра­зований с желтоватой центральной областью коричневыми краями. Обычно они распола­гаются на передней поверхности голени и могут изъязвляться (327-6). Диабетическая дермопатия чаще также локализуется на передней поверхности голени. Это

327-6. Диабетический липоидный не­кробиоз достаточного притока свободных жирных кислот (в качестве субстрата) и ак­тивации их окисления. Причиной липоли­за служит в основном дефицит инсулина, тогда как путь окисления жирных кислот активируется главным образом глюкаго­ном. Непосредственной причиной ускорен­ного окисления служит падение содержания манония — КоА. (По J. D. McGarry, D/W. Foster, Amer. J. Med.,61:9,1976.)

мелкие круглые бляшки с приподнятыми краями. Они покрываются коркой на периферии и изъязвляются в центре. Несколько бляшек могут располагаться по одной линии. На ран­них стадиях пигментация выражена слабо, но по мере заживления образуется втянутый рубец равномерно коричневого цвета. Реже наблюдают диабетический буллез Пузыри бывают поверхностными и содержат прозрачную сыворотку либо заполнены слегка кровянистой жидкостью. Причина их появления неизвестна. Часто отмечают кандидомикоз кожи и дерматофитии. Встречаются и бактериальные инфекции. В периоды гипергликемии—глюкозурии женщин может беспокоить монилиаз влагалища. Его проявление можно снять нистатином или генциановым фиолетовым, но, если глюко­зурия сохраняется, неизбежны рецидивы. В местах инъекций инсулина возможна атрофия жировой ткани. Имеются сообщения, что липоатрофии исчезают после инъек­ции в атрофическую область очищенного инсулина.

При диабете отмечают повышение вязкости крови и нарушение агрегации тромбоцитов. Последнее может быть связано с повышением синтеза про­стагландинов. При экспериментальном диабете нарушается процесс заживления ран но в клинике это, вероятно, не играет большой роли. Иногда инсулинзависимый диабет сопровождается контрактурами суставов и появлением плотной восковидной кожи на разгибательной поверхности рук. Руки имеют такой же вид, как у больных скле­родермией. Причина сухожильных контрактур неизвестна, хотя предполагается повреж­дение перекрестных связей в коллагене. По-видимому, у больных с синдромом суставных контрактур — восковидной кожи быстрее появляются и другие осложнения диабета. При диабете часто наблюдается склеродерма, характеризующаяся утолщением кожи на плечах и на верхней части спины, что напоминает склеродермию. Течение доброкачественное

Направления будущих исследований.Продолжающиеся исследования направлены на оптимизацию терапии при диабете. Особое внимание обращают на поиски пероральных средств, противодействующих глюкагону. Приоритет принадлежит работам, направлен­ным на получение аналога соматостатина, который бы относительно специфично подав­лял секрецию глюкагона и менее активно — секрецию гормона роста. Такой аналог до­лжен был бы действовать при приеме внутрь и иметь более длительный период полужизни, чем нативный соматостатин. Инсулин уже пробовали вдувать в нос, неэффективность та­кого способа у разных больных диабетом еще не изучена.

Есть надежда на возможность трансплантации островковых клеток человеку. В экспе­рименте на животных уже достигнут значительный успех, но результаты, полученные в клинике, менее утешительны. Проводили трансплантацию у сегментов васкуляризован­ной поджелудочной железы человека, но частота осложнений после операции весьма вели­ка. Возможно, у человека и удастся осуществить трансплантацию островковых клеток без антигенпредставляющих (так что не потребуется иммуносупрессии), но возникнет пробле­ма источника b-клеток. Существуют также опасения, что островковые клетки, трансплан­тированные больному диабетом I типа, окажутся уничтоженными тем же иммунологичес­ким механизмом, который вызвал диабет ( выше). Альтернативный подход мог бы за­ключаться в активировании молекулярно-биологическими методами продукции инсули­на клетками, в которых инсулиновый ген в норме не работает. Invitroэто уже достигнуто, но для того, чтобы поддерживать нормальную концентрацию глюкозы в плазме, активи­рованный ген должен был находиться в клетке, чувствительной к пищевым веществам, т. е. секретирующей гормон только в ответ на субстратный сигнал. Неконтролируемая сек­реция инсулина могла бы имитировать инсулиному.

Привлекает внимание и возможность предупреждения диабета I типа путем подавле­ния иммунной системы еще до того, как будет разрушена основная масса b-клеток. По некоторым данным, лечение циклоспорином восстанавливало способность секретировать инсулин и приводило к исчезновению диабета примерно у 2/3 больных, которым этот пре­парат начинали вводить не позднее 6 нед после установления диагноза. К сожалению, от­мена циклоспорина приводила к рецидивам гипергликемии, что указывает на необходи­мость постоянной иммуносупрессии. Непрерывное введение циклоспорина, даже в малых дозах, сопряжено, по-видимому, с чрезмерным ком, но той же модуляции иммунной системы можно было бы достичь с помощью менее опасных средств. В идеальном случае у лиц с повышенным ком развития диабета I типа (главным образом близких родствен­ников больного) следовало бы производить типирование генетической предрасположен­ности. За лицами с гаплотипом, идентичным таковому у больного, нужно было бы наблю­дать, следя за появлением островково-клеточных антител и снижением резерва инсулина. При появлении первого признака иммунной атаки против b-клеток следовало бы начи­нать иммуносупрессивную терапию. Для доказательства ее эффективности требовалось бы тщательное исследование с помощью двойного слепого метода.

Инсулинорезистентность

Об инсулинорезистентности говорят, если для снятия гипергликемии и предупрежде­ния кетоза необходимо вводить более 200 ЕД гормона в сутки. Если потребность в инсули­не меньше, считают, что имеет место относительная инсулинорезистентность, но лечение обычно начинают в случаях, когда потребность в гормоне достигает 200 ЕД/сут. Практи­чески у всех больных диабетом в течение первых 60 сут после начала инсулинотерапии в крови обнаруживают антитела к инсулину, относящиеся к классу IgG. По неизвестным причинам титр этих антител у одного и того же больного колеблется. Хотя корреляция между титром антител и инсулинорезистентностью не слишком велика, предполагают, что именно связывание инсулина большим количеством антител определяет в большинстве случаев резистентность к гормону. Выраженная инсулинорезистентность появляется, ве­роятно, менее чем у 0,1% больных диабетом, получающих инсулин. Она может возникать и через несколько недель после начала лечения, и через много лет. Иногда инсулинорезис­тентность проявляется остро, приводя к кетозу, но, как правило, она развивается постепен­но, и главная проблема заключается в не поддающейся снижению гипергликемии. При­мерно у 20—30% больных одновременно наблюдается повышенная чувствительность (ал­лергия) к инсулину. Для снятия этого синдрома требуются вначале большие дозы предни­зона —80—100 мг/сут. Эффект часто проявляется уже через 58—72 ч, но иногда и гораздо позже. Если улучшения не наступает и через 3—4 нед, можно сказать, что стероиды и даль­ше не будут эффективными. Когда потребность в инсулине начнет снижаться, дозы пред­низона можно уменьшать на 10—20 мг каждые 3—7 дней до поддерживающих — 5—10 мг/сут и удерживать их на этом уровне многие месяцы. Позволяет ли наступившая ремис

Таблица 327-14.Состояния инсулинорезистентности

I.Инсулинорезистентность без папиллярно-пигментной дистрофии кожи А. Ожирение

Б. Сахарный диабет с антителами к инсулину В. Синдром Вернера

II.Инсулинорезистентность с папиллярно-пигментной дистрофией кожи А. Инсулинорезистентность с нарушением рецепторов

1.Недостаточность рецепторов (нарушение типа А)

2.Антитела к инсулиновым рецепторам (нарушение типа В) Б. Липодистрофические состояния

1.Генерализованная липодистрофия (врожденная или приобре­тенная)

2.Частичная липодистрофия (врожденная или приобретенная)

В. Синдром семейной инсулинорезистентности, соматических наруше­ний и гиперплазии эпифиза

Г. Синдром Альстрема

Д. Атаксия-телеангиэктазия

Е. СиндромRabson —Mendenhall

сия полностью отменить стероиды, можно определить только пробным путем. Иногда ин­сулинорезистентность у больных диабетом обусловлена, по-видимому, усиленным разру­шением гормона в местах подкожных инъекций. На инсулин, вводимый внутривенно или внутрибрюшинно, такие больные реагируют нормально. В ряде случаев можно получить эффект, добавляя к инсулиновой смеси ингибитор протеазы (апротинин). При крайних степенях резистентности следует применять обычный инсулин в высокой концентрации (500 ЕД/мл), но в меньшем объеме.

Инсулинорезистентность можно наблюдать и при других заболеваниях. Она вызыва­ет физиологические нарушения в организме от незначительных до весьма тяжелых. Мно­гие синдромы инсулинорезистентности сопровождаются папиллярно-пигментной дистрофией кожи (acanthosisnigricans) —черно-коричневой бархатистой гипер пигментацией кожи подмышек, паха, шеи, пупка и других участков кожи. Хотя это состояние может быть при­знаком бессимптомного злокачественного заболевания, но при наличии инсулинорезис­тентности оно не связано с новообразованиями. Классификация инсулинорезистентных состояний, основанная на наличии или отсутствии папиллярно-пигментной дистрофии кожи, приведена в табл.327-14. Гораздо более частыми причинами инсулинорезистентности служат ожирение и антитела к инсулину, причем ни то, ни другое не сопровожда­ется акантозом. При ожирении уменьшается число инсулиновых рецепторов и их сродство к гормону, но имеет место и пострецепторная резистентность. Синдром Вернера представляет со б о и аутосомно-рецессивное заболевание, часто сопровождающееся гиперглнкемией, несмотря на повышенные концентрации инсулина в плазме ( гл.334). Реак­ция на экзогенный гормон снижена. К другим проявлениям относятся задержка роста, ало­пеция или преждевременная седина, катаракты, гипогонадизм, язвы голени, атрофия мышц, жировой ткани и костей, кальцификация мягких тканей и высокая частота сарком и ме­нингиом.

Кроме того, при акантозе у женщин иногда наблюдают нарушения инсули­новых рецепторов. Больные типа А — это высокие молодые женщины со склон­ностью к гирсутизму и нарушениям функции репродуктивных органов, у которых, скорее всего, имеется поликистоз яичников. Однако этот синдром может вызываться и другими причинами избытка андрогенов. Снижено абсолютное число рецепторов инсулина. Боль­ные типа В — это пожилые женщины с признаками иммунной патологии. Клиническая картина включает артралгии, алопецию, увеличение слюнных желез, протеинурию, лейко­пению и путствие антител к клеточным ядрам и ДНК. Инсулинорезистентность у таких больных обусловлена антителами, блокирующими инсулиновые рецепторы (не путать с антителами к самому инсулину). Интересно отметить, что имеются антирецепторные ан­титела, способные вызывать и гипогликемию. Агонистическая (гипогликемия) или анта­гонистическая (инсулинорезистентность) активность антител зависит, вероятно, оттого, с каким участком инсулинового рецептора они связываются. У больных обоих типов кон­центрация инсулина в плазме повышена.

Генерализованная и частичная липодистрофии характеризуются уменьшением объема жировой ткани, различаются степенью атрофии последней ( гл. 318). При генерализованной форме теряется практически весь жир организма, тогда как при более часто встречающейся 4)орме жировая ткань атрофируется на лице и на верхней половине туловища. Нижняя половина тела не изменяется или даже содержит несколько больше жира. Болезнь может быть как врожденной, так и приобретенной. В типичных слу­чаях гипергликемия появляется у больных в пубертатном возрасте, но кетоацидоз не воз­никает никогда. Часто обнаруживают выраженную гиперглицеридемию с эруптивными ксантомами. Характерны также гепатомегалия, спленомегалия, кардиомегалия, гирсутизм, лимфаденопатия, гипертрофия наружных гениталий, варикозное расширение вен и (при врожденной форме) гипертрофия мышц. Часто отмечают отставание в психическом раз­витии, а иногда почечную патологию. Термин липоатрофический диабет — это синоним полной липодистрофии. У больных уровень инсулина в плазме повышен. Инсулинорезистентность может быть обусловлена уменьшением числа рецепторов, сниже­нием их сродства к инсулину или пострецепторным дефектом.

Синдром гипертрофии эпифиза характеризуется инсулинорезистентностью, ранним прорезыванием зубов, неправильным их ростом, сухостью кожи, утолщением ног­тей, гирсутизмом и преждевременным половым созреванием с увеличением наружных ге­ниталий. Последние уже у 3—4-летнего ребенка могут достигать размеров, как у взрослого индивидуума. Имеется тяжелая инсулинорезистентность, и, несмотря на высокий уровень эндогенного инсулина, иногда развивается кетоацидоз. Синдром Альстрема — это редко встречающаяся аутосомно-рецессивная болезнь, характеризующаяся слепотой у детей, связанной с дегенерацией сетчатки, глухотой нервного генеза, резистентным к ва­зопрессину несахарным диабетом и (у мужчин) гипогонадизмом с высоким уровнем гона­дотропинов в плазме. Таким образом, у больных имеется, по-видимому, резистентность органов-мишеней ко многим гормонам. К другим проявлениям относятся облысение, ги­перурикемия, гипертриглицеридемия и аминоацидурия. На первый взгляд, такие больные напоминают лиц с синдромом Лоренса —Муна —Билля, но уже при первом обследовании их можно отличить от последних по отсутствию полидактилии и отставании в психичес­ком развитии. Инсулинорезистентность при синдроме Альстрема невелика. Атаксия — телеангиэктазия характеризуется церебральной атаксией, телеангиэктазией и раз­личными нарушениями в иммунной системе, а не только инсулинорезистентностью. Си­ндром Rabson—МеndenhaIIвключает дисплазию зубов, дистрофию ногтей, пре­ждевременное половое созревание и папиллярно-пигментную дистрофию кожи. Инсули­норезистентность связана, вероятно, с дефектом инсулиновых рецепторов. В табл.327-14 не включена инсулинорезистентность, обусловленная избытком других гормонов (акро­мегалия, синдром Кушинга), а также сопровождающая миотоническую дистрофию и кар­ликовость. Инсулинорезистентность при этих состояниях обычно не имеет клинического

Аллергия к инсулину

Инсулиновая аллергия обусловлена антителами к инсулину класса IgE. Она проявля­ется немедленными реакциями с локальными болями или зудом, замедленными местными реакциями с плотным отеком, длящимися до 30 ч, и появлением генерализованной сыпи или анафилаксии. Системные реакции наблюдают обычно у тех больных, которые по тем или иным причинам прекращали инсулинотерапию, а затем возобновили ее. В таких слу­чаях аллергическая реакция может возникать уже на вторую инъекцию инсулина. Легкие реакции можно снять антигистаминными препаратами.

Таблица 327-15.Инсулиновая десенсибилизация

¹После десенсибилизации вводят по 2—10 ЕД обычного инсулина каждые 4—6 ч в течение 24—36 ч. Переход к инсулину промежуточного дейст­вия осуществляют не ранее чем после шестой инъекции.

СхемаJ. A. Galloway. Подробности J. A. Galloway, R. Bressler, Med. din. NorthAmer.,62:663, 1978.

При тяжелом течении требуется десенсибилизация. Схема однодневной десенсибилизации приведена в табл.327-15. После десенсибилизации прерывать инсулинотерапию уже нельзя.

Эмоциональная реакция на диабет

Всегда трудно примириться с фактом хронического заболевания, требующего измене­ния всего образа жизни. Особенно это касается диабета, поскольку больные, как правило, сознают, что у них возможны поздние осложнения, а продолжительность жизни уменьше­на. Поэтому неудивительно, что эмоциональная реакция на диабет часто мешает лечению. С одной стороны, первая реакция может быть отрицательной и больной отказывается от помощи. С другой стороны, возможен полный уход в болезнь. Врач должен сделать все, чтобы больной выбрал среднюю позицию, т. е. отдавал бы себе полный отчет в своем со­стоянии и в то же время разумно относился к нему, не впадая в отчаяние. Задача заключа­ется в том, чтобы жить с диабетом, а не для него. Больные диабетом не отличаются от других больных в том плане, что они могут пытаться использовать свою болезнь для воз­действия на близких и врача. Особенно остро эта проблема стоит у детей и подростков. Хотя психиатрические аспекты диабета здесь не рассматриваются, большинство труднос­тей можно предвидеть и преодолеть, если сочетать здравый смысл с симпатией к больному и твердостью. Следует также внушать больному осторожную надежду на то, что в буду­щем появятся лучшие, чем настоящее время, способы лечения.