ГЛАВА 325 БОЛЕЗНИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Гордон Г. Уилльямс, Роберт Дж. Длюхи (Gordon H. Williams, Robert К. Diuhy)

Биохимия и физиология стероидов

Номенклатура стероидов.Структурной основой стероидов служит циклопентенпергидрофенантрановое ядро, состоящее из трех 6-углеродных гексановых колец и одного 5-углеродного пентанового кольца (D, на 325-1). Углеродные атомы номеруются в пос­ледовательности, начиная с кольца А (325-1). Стероиды коркового вещества надпо­чечников содержат 19 или 21 атом углерода. С19-стероиды в положениях С-18 и С-19 име­ют метильные группы. Если в проложении С-17 С19-стероидов путствует кетоновая груп­па, они называются 17-кетостероидами. С19-стероиды обладают преимущественно андрогенной активностью. С21-стероиды содержат боковую цепь из двух атомов углерода (С-20 и С-21), поединенную к С-17, и метильные группы в положениях С-18 и С-19. При наличии у С21-стероидов гидроксильной группы в положении С-17 они называются 17-гидроксикортикостероидами, или 17-гидроксикортикоидами. С21-стероиды обладают либо глюкокортикоидной, либо минералокортикоидной актив­ностью. Глюкокортикоиды действуют преимущественно на межуточный обмен, а минералокортикоиды — на метаболизм натрия и калия.

Биосинтез стероидов. Исходным соединением стероидогенеза служит холестерин, либо получаемый с пищей, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три основных пути био­синтеза в корковом веществе надпочечников приводят к образованию глюкокортикоидов (кортизол), минералокортикоидов (альдостерон) и надпочечниковых андрогенов (дегид­роэпиандростерон). Разные гормоны синтезируются в различных зонах коры надпочеч­ников. Это отражает способность ферментов зоны определенным образом трансформиро­вать и гидроксилировать стероиды (325-2). Наружная (клубочковая) зона участвует преимущественно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пучковая и сетчатая) служат местом биосинтеза кортизола и андрогенов.

Транспорт стероидов.Некоторые стероидные гормоны, например тестостерон и кор­тизол, содержатся в крови, будучи в значительной степени связанными с белками плазмы. Кортизол в плазме путствует в трех видах: свободном, связанном с белком и в виде метаболитов. Свободным кортизолом называют то его количество, которое не связано с белками и обладает физиологической активностью. Поэтому он представляет

325-1. Основная структура и номенклатура стероидов.

собой форму гормона, непосредственно действующую на ткани. В норме на долю свобод­ного кортизола приходится менее 5% его количества, путствующего в крови. Диализируемая фракция составляет 0,7—1,0 мкг/дл (7—10 мкг/л). В почечных клубочках фильтруют­ся только несвязанный кортизол и его метаболиты. При состояниях, характеризующихся гиперсекрецией кортизола, по мере увеличения несвязанной фракции гормона в плазме возрастает и экскреция свободного стероида с мочой. Белково-связанным кор­тизолом называют гормон, обратимо связанный с циркулирующими в плазме белка­ми. В плазме путствуют две кортизолсвязывающие системы. Одна из них, обладающая высоким сродством и низкой емкостью, представляет собой альфа,-глобулин, носящий на­звание транскортин, или кортизолсвязывающийглобулин (КСГ), а вторая — с низким сродством и высокой емкостью — альбумин. КСГ у здорового челове­ка может связывать 20—25 мкг кортизола на 100 мл плазмы. Когда концентрация корти­зола превышает этот уровень, избыток частично связывается альбумином, но большая его часть остается свободной. Уровень КСГ увеличивается при состояниях, характеризующихся высоким содержанием эстрогенов (например, при беременности или приеме пероральных контрацептивов). Повышение уровня КСГ сопровождается параллельным ростом содер­жания белково-связанного кортизола, и в результате увеличивается общая концентрация кортизола в плазме. Однако уровень свободного кортизола, по-видимому, остается нор­мальным, а признаки и симптомы избытка глюкокортикоидов отсутствуют. Большинство синтетических аналогов глюкокортикоидов связываются с КСГ менее эффективно (при­мерно 70% связывания). Это может объяснить способность некоторых из них уже в низких дозах вызывать побочные кушингоидные эффекты. Метаболиты кортизола не

325-2. Пути биосинтеза стероидов в надпочечниках; основные пути образования ми­нералокортикоидов, глюкокортикоидов и андрогенов.

Буквы и цифры в кружочках обозначают отдельные ферменты: De— фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина; 3b—Зb-ол-дегидрогеназа с D^4,5-изомеразой;11 — С-11-гидроксилаза;17 — С-17-гидроксилаза; 21 — С-21 -гидроксилаза.

обладают биологической активностью и лишь слабо связываются с циркулирующими бел­ками плазмы.

Альдостерон связан с белками в меньшей степени, чем тестостерон или кортизол, и ультрафильтрат плазмы содержит 50% путствующего в ней альдостерона. Ограничен­ное связывание альдостерона белками плазмы имеет значение для метаболизма этого гор­мона.

Метаболизм и экскреция стероидов. Глюкокортикоиды.Суточная секреция кортизола составляет 15—30 мг и обладает выраженным диурнальным ритмом. Объем распределения кортизола в жидких средах организма примерно соответствует общему про­странству внеклеточной жидкости. Общая концентрация кортизола в плазме в утренние часы — около 15 мкг/дл (150 мкг/л), причем более 90% его находится в белково-связанной фракции. Концентрация кортизола в плазме зависит от скорости его секреции, скорости инактивации и скорости экскреции свободного кортизола. Инактивация стероидов проис­ходит в основном в печени и заключается в восстановлении кольца А и конъюгировании восстановленных продуктов с глюкуроновой кислотой по С-3-положению с образованием водорастворимых соединений. При участии 11-дегидрогеназной системы кортизол пре­вращается в неактивный кортизон. На активность этой системы влияет уровень тирео­идных гормонов в крови: при гипертиреозе окислительная реакция усиливается.

Минералокортикоиды.У здорового человека, потребляющего нормальные количества соли, средняя суточная секреция альдостерона составляет 50—250 мкг, а кон­центрация в плазме — 5— 15 нг/дл (50— 150 нг/л). Поскольку альдостерон лишь слабо свя­зывается с белками, объем его распределения больше, чем у кортизола, и составляет при­мерно 35л. В норме за один пассаж через печень инактивируется более 75% путствую­щего в крови альдостерона. Это происходит за счет восстановления кольца А и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Однако при некоторых состояниях (например, при за­стойной сердечной недостаточности) инактивация альдостерона уменьшается.

От 7 до 15% альдостерона выводится с мочой в виде глюкуроидного конъюгата, из которого через некоторое время при рН 1 высвобождается свободный альдостерон. Этот кислотолабильный конъюгат образуется в печени и почках. В условиях уме­ренного потребления соли суточная экскреция кислотолабильного конъюгата составляет 2—20 мкг, экскреция восстановленного производного — 25—35 мкг, экскреция неконъ­югированного и невосстановленного свободного альдостерона — 0,2—0,6 мкг.

Надпочечниковые андрогены

Основным андрогеном, секретируемым надпочечниками, является дегидроэпиандрос­терон (ДГЭА) и его С-3-эфир с серной кислотой. За сутки секретируется 15—30 мг этих соединений. В небольших количествах секретируются также 11b-андростендион,11b-гидроксиандростендион и тестостерон. ДГЭА служит главным предшественником 17-кетостероидов мочи. Две трети их количества, выявляемого в моче мужчин, образуется при мета­болизме надпочечниковых стероидов, а оставшаяся треть — из андрогенов семенников. У женщин 17-кетостероиды мочи почти полностью имеют надпочечниковое происхож­дение.

Физиология АКТГ.Кортикотропин (АКТГ, гл.321) представляет собой неразвет­вленный полипептид, содержащий 39 аминокислот. АКТГ и ряд других пептидов (липот­ропины, эндорфины и меланоцитстимулирующие гормоны) образуются из более крупной молекулы предшественника проопиомеланокортина (ПОМ К, гл.69 и 321, а также 325-3) с мол. массой 31 000. АКТГ синтезируется и накапливается в клетках передней доли гипофиза. Базофильное окрашивание кортикотрофов — это результат гликозилирования АКТГ и родственных ему пептидов. Основной потенциал кортикотропного действия АКТГ сосредоточен в меньших полипептидных фрагментах: N-концевая структура из 18 амино­кислот сохраняет всю биологическую активность, а еще более короткие N-концевые фраг­менты обладают частичной биологической активностью АКТГ. Секреция АКТГ и родствен­ных пептидов передней долей гипофиза контролируется «кортикотропин-рилизинг-центром», расположенным в срединном возвышении гипоталамуса, при стимуляции которого выделяется пептид, содержащий 41 аминокислоту (кортикотропин-рилизинг-гормон, КРГ); этот пептид поступает через портальный кровоток ножки гипофиза в его переднюю долю, где вызывает секрецию АКТГ (325-4). В эквимолярных концентрациях с АКТГ секре­тируется и ряд родственных ему пептидов, таких как b-липотропин (b-ЛПГ), что свиде­тельствует об их ферментативном отщеплении от предшественника (ПОМК) до начала или

325-3. Схематическое изображение вероятной структуры молекулы проопиомеланокортинасмол.массой 31000. (По D. Т. Krieger,J. В. Martin,N. Engl.J. Med.,304:880, 1981. С разрешения New England Journal of Medicine.)

325-4. Ось гипоталамус —гипофиз —надпочечники.

Основные пункты замыкания обратной связи в механизме регуляции уровня кортизола в плазме рас­положены в гипофизе (1) и в гипоталамическом кортикотропин-рилизинг центре (2). Эта связь может замыкаться в высших нервных центрах (3) и/или в самих надпочечниках (4). Возможно также сущест­вование короткой петли ингибирования КРГ со стороны АКТГ; a-адренергические агонисты и гаммааминомасляная кислота (ГАМК), по-видимому, тормозят выделение КРГ. Опиоидные пептиды — b-эндорфин и энкефалин тормозят, а вазопрессин и ангиотензин II усиливают секрецию КРГ и АКТГ КРГ— кортикотропин-рилизинг гормон; b-ЛПГ— b-липотропин; ПОМК — проопиомеланокортин

в ходе секреторного процесса. Однако уровни b-эндорфина при определенных стимулах могут меняться независимо от уровней АКТГ в крови. Функция и регуляция секреции ро­дственных АКТГ пептидов, образующихся из ПОМК, остаются неясными.

К основным факторам, контролирующим секрецию АКТГ, относятся КРГ, концен­трация свободного кортизола в плазме, стресс и цикл сон —бодрствование ( 325-4). В течение дня уровень АКТГ в плазме меняется вследствие его импульсной секреции, но в целом существует суточная периодичность с максимумом тотчас перед пробуждением и минимумом незадолго до отхода ко сну. При изменении цикла сон —бодрствование ха­рактер секреции АКТГ уже через несколько дней приобретает соответствие новому циклу. Уровни АКТГ и кортизола возрастают также после еды. Стресс (например, введение пиро­генов, хирургическая операция, гипогликемия, физическая нагрузка и тяжелые эмоцио­нальные переживания) в свою очередь повышает секрецию АКТГ. Связанная со стрессом секреция АКТГ нарушает суточную периодичность продуцирования гормона, но и сама снимается предварительным введением больших доз глюкокортикоидов. Секреция АКТГ при стрессе и нормальная импульсная и ритмическая его секреция регулируются КРГ; это так называемая открытая петля механизма обратной связи. На секрецию КРГ в свою оче­редь влияют гипоталамические нейротрансмиттеры. Например, серотонинергическая и хо­линергическая системы стимулируют секрецию КРГ и АКТГ; относительно игибиторных влияний a-адренергических агонистов и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на сек­рецию КРГ данные противоречивы. Кроме того, может иметь место и непосредственное действие этих нейротрансмиттеров на гипофиз. Имеются также данные о пептидергичес­кой регуляции секреции АКТГ. Например, бета-эндорфин и энкефалин тормозят, а вазо­прессин и ангиотензин II усиливают секрецию АКТГ. Наконец, секрецию АКТГ регулиру­ет уровень свободного кортизола в плазме. Кортизол снижает чувствительность кортикотрофов гипофиза к КРГ, т. е. в путствии кортизола нужно большее количество КРГ, что­бы вызвать данный прирост секреции АКТГ. Глюкокортикоиды ингибируют и секрецию КРГ. Этот сервомеханизм демонстрирует ведущую роль концентрации кортизола в крови в регуляции секреции АКТГ. Ингибирование продукции АКТГ протекает в две фазы:1) ран­няя быстрая отрицательная обратная связь опосредуется, вероятно, мембранным эффек­том, сохраняется меньше 10 мин и зависит от скорости повышения уровня глюкокортико­идов; и 2) зависимая от времени поздняя реакция по механизму обратной связи обуслов­ливается, по-видимому, торможением синтеза белка-предшественника. Торможение сек­реции АКТГ, приводящее к атрофии надпочечников при длительной терапии глю­кокортикоидами, может быть связано в основном с подавлением секреции КРГ на уровне гипоталамуса, поскольку в таких условиях экзогенное введение КРГ продолжает вызы­вать подъем уровня АКТГ в плазме. Кортизол влияет по механизму обратной связи и на вышележащие центры головного мозга (гиппокамп, ретикулярную систему и перегород­ку), а также, вероятно, на саму кору надпочечников ( 325-4).

Биологический период полужизни АКТГ в крови не достигает и 10 мин. Действие АКТГ также проявляется быстро; концентрация стероидов в венозной крови надпочечников воз­растает уже через несколько минут после его поступления в кровь. АКТГ стимулирует стеро­идогенез путем активации связанной с мембраной аденилатциклазы. Аденозин-3, 5-монофосфат (циклический АМФ) в свою очередь активирует ферменты протеинкиназы, приводя тем самым к фосфорилированию белков, активирующих биосинтез стероидов ( гл.67).

Физиология системы ренин —ангиотензин ( также гл.196). Ренин представляет со­бой протеолитический фермент, вырабатываемый и запасаемый в гранулах юкстагломе­рулярных клеток, которые окружают а4)ферентные артериолы почечных клубочков. Ренин существует в активной и неактивной формах. Неясно, является ли неактивная форма пред­шественником («проренином») или она образуется в качестве продукта уже после высво­бождения ренина. Юкстагломерулярный аппарат включает как юкстагломерулярные клет­ки, так и клетки плотного пятна. Ренин действует на основной субстрат ангиотензиноген (путствующий в крови a₂-глобулин, продуцируемый печенью), образуя из него декапептид ангиотензин I (325-5). Затем ангиотензин I под влиянием превращающего фермента трансформируется в октапептид ангиотензин II путем отщепления двух С-концевых аминокислот. Ангиотензин II—это наиболее активное прессорное соединение (в расчете на мол. массу) из вырабатываемых в организме, и свое прессорное действие он оказывает, влияя непосредственно на гладкие мышечные клетки артериол. Кроме того, ан­гиотензин II служит мощным стимулятором продукции альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников; нонапептид ангиотензин III также может стимулировать продук­цию альдостерона. Ангиотензин II быстро разрушается ангиотензиназами (период его полужизни около 1 мин), тогда как период полужизни ренина более продолжителен (10—

325-5. Взаимосвязь объемной и калиевой петель обратной связи в их действии на сек­рецию альдостерона.

Уровень секреции альдостерона определяется интеграцией сигналов из каждой петли.

20мин). Ткани других органов, таких как матка, сосуды, мозг и слюнные железы, также вырабатывают рениноподобные соединения. Значение этих так называемых изоренинов неизвестно.

Секреция ренина контролируется четырьмя независимыми факторами, и количество выделяющегося ренина — это результативное действие всех их. Юкстагломеруля­рные клетки, представляющие собой специализированные миоэпителиальные клет­ки, расположенные в средней оболочке стенки, приносящей артериолы, выступают в роли миниатюрных датчиков, воспринимающих почечное перфузионное давление и соответ­ствующие изменения перфузионного давления в приносящих артериолах. Например, в ус­ловиях снижения объема циркулирующей крови происходит соответствующее снижение перфузионного давления в почках и, как следствие, давления в приносящих артериолах ( 325-5). Юкстагломерулярные клетки воспринимают это как уменьшение силы рас­тяжения стенок приносящих артериол. В ответ эти клетки выделяют в почечный кровоток большие количества ренина, что приводит к образованию ангиотензина I, который в поч­ках и периферических тканях превращается в ангиотензин II под действием пептидилпептидгидролазы (так называемого превращающего фермента). Ангиотензин II стимулирует кору надпочечников к секреции альдостерона. Повышенный уровень альдостерона в плазме крови приводит к увеличению задержки натрия в почках и тем самым обусловливает по­вышение объема внеклеточной жидкости. Это в свою очередь снимает первоначальный сигнал к высвобождению ренина. В данном контексте система ренин—ангиотензин—аль­достерон обеспечивает регуляцию объема жидкости путем адекватного изменения тран­спорта натрия в почечных канальцах.

Второй механизм регуляции секреции ренина сосредоточен в клетках плотного пятна — группе эпителиальных клеток дистальных извитых канальцев, расположенных напротив юкстагломерулярных клеток. Они способны выполнять функцию хеморецепто­ров, следящих за уровнем натрия (или хлорида) в дистальных канальцах и передающих эту информацию юкстагломерулярным клеткам, где и происходит нужная модификация секреции ренина. В условиях поступления к плотному пятну повышенного количества филь­труемого натрия обратная связь в юкстагломерулярном комплексе замыкается, что приво­дит к высвобождению больших количеств ренина, способных уменьшить скорость клубоч­ковой фильтрации и тем самым снизить фильтруемое количество натрия.

Симпатическая нервная система регулирует высвобождение ренина в ответ на переход тела в вертикальное положение. Механизм эффекта заключается либо в непосредственной активации аденилатциклазы в юкстагломерулярных клетках, либо в опосредованном действии на эти клетки или клетки плотного пятна через сужение прино­сящих артериол.

Наконец, на высвобождение ренина могут влиять и факторы, содержащиеся в крови. Увеличение калия в диете прямо снижает секрецию ренина; уменьшение потребления калия повышает секрецию ренина. Значение этих эффектов калия остается неясным. Сам по себе ангиотензин II может по механизму обратной связи тормозить секрецию ре­нина независимо от изменений почечного кровотока, давления или секреции альдостеро­на. Высвобождение ренина могут ингибировать и предсердные натрийуретические пепти­ды. Таким образом, в сложной регуляции секреции ренина принимают участие как вну­трипочечные (рецепторы давления и плотное пятно), так и внепочечные (сим­патическая нервная система, калий, ангиотензин и т. д.) механизмы. Данный уровень сек­реции ренина отражает, вероятно, действие всех этих факторов, но преобладающее значе­ние имеют внутрипочечные механизмы.

Физиология глюкокортикоидов.Деление надпочечниковых стероидов на глюкокор­тикоиды и минералокортикоиды достаточно произвольно, поскольку большинство глю­кокортикоидов обладает некоторыми свойствами минералокортикоидов и наоборот. Опи­сательный термин глюкокортикоиды применяют к тем стероидам надпочечников, которые преимущественно влияют на интермедиарный обмен. Главным глюкокортикои­дом является кортизол (гидрокортизон). Кортизол проникает в клетки-мишени путем диф­фузии, образует комплекс со специфическими цитоплазматическими рецепторными бел­ками, которые обладают высоким сродством к гормону, и переносится к специфическим акцепторным участкам хроматина ядра, где после этого увеличивается синтез РНК, а поз­днее и синтез белка. Таким образом, другим способом определения понятия «глюкокорти­коидный эффект» является его опосредование данным классом цитоплазматических рецеп­торов, обладающих высоким сродством к гормону (глюкокортикоидные рецепторы) ( гл.320). Физиологическое действие глюкокортикоидов на межуточный обмен включает регуляцию метаболизма белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот. Эти эффекты имеют в основном катаболическую направленность и характеризуются ускорением распа­да белка и повышением экскреции азота. Глюкокортикоиды увеличивают содержание гли­когена в печени и способствуют печеночному синтезу глюкозы (гликонеогенез). Такое дей­ствие объясняется главным образом мобилизацией гликогенных аминокислотных пред­шественников из периферических опорных структур, таких как кости, кожа, мышцы и со­единительная ткань, вследствие усиления распада белка, а также торможения его синтеза и поглощения аминокислот этими тканями. Вызываемая глюкокортикоидами гиперамино­ацидемия способствует гликонеогенезу и за счет стимуляции секреции глюкагона. Глюко­кортикоиды непосредственно действуют на печень, стимулируя синтез некоторых фермен­тов, таких как тирозинаминотрансфераза и триптофанпирролаза. В большинстве тканей кортикоиды ингибируют синтез нуклеиновых кислот, но в печени синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) возрастает. Глюкокортикоиды регулируют мобилизацию жирных кис­лот, повышая активирующее действие жиромобилизующих гормонов (например, катехол­аминов и гипофизарных пептидов) на клеточную липазу.

Кортизол по-разному влияет на структурный белок и жировую ткань разных частей тела. Например, фармакологические дозы кортизола уменьшают содержание белкового мат­рикса в позвонках (трабекулярная кость), но лишь в минимальной степени действуют на длинные кости (имеющие преимущественно плотное строение); периферические жировые депо могут истощаться, тогда как в области живота и между лопаток жир накапливается.

Уровень кортизола меняется уже через несколько минут после разнообразных физи­ческих (травма, хирургическая операция, физическая нагрузка) и психических (тревога, депрессия) стрессов. Мощными стимулами секреции АКТГ и кортизола служат также ги­погликемия и лихорадка. Почему повышенные уровни глюкокортикоидов защищают ор­ганизм от стресса, неясно, но в их отсутствие такие стрессы могут вызывать падение давле­ния, шок и смерть. Поэтому лицам с гипофункцией гипофизарно-надпочечниковой систе­мы в условиях стресса всегда следует увеличивать дозы вводимых глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительными свойствами, которые связаны, по-видимому, с влиянием этих гормонов как на микрососуды, так и на клетки. Кортизол обеспечивает сохранение реактивности сосудов по отношению к содержащимся в крови вазоконстрикторным факторам и противодействуют повышению проницаемости капил­ляров, характерному для острого воспаления. Глюкокортикоиды увеличивают содержа­ние в крови полиморфно-ядерных лейкоцитов; масса циркулирующих лейкоцитов возрас­тает как за счет ускорения выхода зрелых клеток из костного мозга, так и за счет торможе­ния их просачивания через стенки капилляров. Кортизол угнетает и продукцию интерлейкина-2 макрофагами. Меньшее прилипание макрофагов к эндотелию сосудов после введе­ния глюкокортикоидов связано, вероятно, с антагонистическим действием последних по отношению к фактору ингибирования миграции (МИФ). Глюкокортикоиды уменьшают содержание эозинофилов в крови и массу лимфоидной ткани в организме, особенно

Т-клеток или малых лимфоцитов тимуса. Механизм этого эффекта заключается в перерас­пределении клеток между циркулирующей кровью и другими областями организма. В ре­зультате кортизол нарушает клеточное звено иммунитета. По-видимому, только в фарма­кологических дозах глюкокортикоиды подавляют образование антител и стабилизируют мембраны лизосом, снижая тем самым выход протеолитических кислых гидролаз, локали­зованных в этих цитоплазматических органеллах. Кортизол оказывает значительное вли­яние на распределение и экскрецию воды в организме. Он сохраняет объем внеклеточной жидкости, тормозя поступление воды в клетки. На экскрецию воды почками он действует за счет подавления секреции антидиуретического гормона, увеличения скорости клубоч­ковой фильтрации и непосредственного влияния на почечные канальцы; в результате воз­растает клиренс свободной воды. Глюкокортикоиды обладают и слабыми минералокор­тикоидными свойствами: увеличение дозы этих гормонов приводит к повышению реаб­сорбции натрия в почечных канальцах и экскреции калия с мочой. Глюкокортикоиды мо­гут влиять и на поведенческие реакции. Как при избытке, так и при недостатке кортизола наблюдаются эмоциональные расстройства. Наконец, кортизол подавляет секрецию ги­пофизарного АКТГ и гипоталамического КРГ.

Физиология минералокортикоидов.Основной минералокортикоид альдостерон обла­дает двумя важными свойствами. Он является главным регулятором объема внеклеточной жидкости и главным регулятором обмена калия. Эти эффекты опосредуются связыванием альдостерона в тканях-мишенях со специфическими белковыми рецепторами минерало­кортикоидов. Объем жидкости регулируется за счет прямого действия на транспорт на­трия в почечных канальцах. Альдостерон влияет преимущественно на дистальные изви­тые канальцы, где он вызывает снижение экскреции натрия и увеличивает экскрецию ка­лия. Реабсорбция ионов натрия сопровождается падением трансмембранного потенциала и тем самым усиливает отток положительно заряженных ионов из клетки в просвет ка­нальца. Основной внутриклеточный ион с одиночным положительным зарядом — это ка­лий. Поскольку его концентрация в клетке в 40—80 раз выше, чем в просвете канальца, калий пассивно следует по электрическому градиенту, восстанавливая нормальный по­ложительный заряд содержащейся в просвете канальца жидкости. Реабсорбированные ионы натрия переносятся затем из эпителиальных клеток канальцев в интерстициальную жид­кость, а оттуда — в капиллярную кровь почек. Вода пассивно следует за переносимым натрием.

В эпителиальной клетке канальца путствует и большое количество ионов водоро­да. Так как их концентрация в просвете канальца выше, чем в клетке, они должны секрети­роваться активно. Однако сниженный положительный заряд внутри просвета позволяет при той же величине энергетических затрат секретироваться большему количеству водоро­да. Альдостерон и другие минералокортикоиды действуют также на эпителий протоков слюнных, потовых желез и желудочно-кишечного тракта, всюду вызывая реабсорбцию натрия и «обмен» его на ионы калия.

При введении альдостерона (или дезоксикортикостерона ацетата) здоровому челове­ку начальный период задержки натрия сменяется натрийурезом, и через 3—5 дней натрие­вый баланс восстанавливается. Поэтому-то и не развиваются отеки. Данное явление назы­вают «феноменом ускользания», подразумевая «ускользание» почечных канальцев из-под задерживающего натрий действия хронически вводимого альдостерона.

Секреция альдостерона контролируется тремя механизмами: системой ренин —ангио­тензин, калием и АКТГ (табл.325-1). Система ренин —ангиотензин играет главную роль в регуляции объема внеклеточной жидкости за счет изменения секреции альдостерона ( 325-5). Так, ренин-ангиотензиновая система восстанавливает объем циркулирующей крови, вызывая индуцированную альдостероном задержку натрия при возникновении объ­емного дефицита и снижая альдостеронзависимую задержку натрия в условиях увеличе­ния объема внеклеточной жидкости.

Ионы калия непосредственно регулируют секрецию альдостерона, действуя независи­мо от системы ренин—ангиотензин ( 325-5). Пероральная нагрузка калием у здоро­вого человека увеличивает секрецию и экскрецию альдостерона, а также его уровень в плаз­ме крови. Кроме того, в определенных условиях уровень альдостерона в плазме возрастает при увеличении содержания калия в сыворотке всего на 0,1 мэкв/л.

Физиологические количества АКТГ остро стимулируют секрецию альдостерона, но при инфузии АКТГ более 10— 12 ч этот эффект исчезает. В большинстве исследований при­знается незначительная роль АКТГ в регуляции синтеза и секреции альдостерона. Напри­мер, у лиц, в течение нескольких лет получающих высокие дозы стероидов, что должно было бы полностью подавлять продукцию АКТГ, секреторные реакции альдостерона на ограничение натрия остаются нормальными. Таким образом, хроническая недостаточность АКТГ сама по себе не сказывается на реактивности клеток клубочковой зоны.

Таблица 325-1.Факторы, регулирующие биосинтез альдостерона

После потребления калия или натрия с пищей величина реакции альдостерона на ост­рую стимуляцию меняется. Повышенное потребление калия или сниженное потребление натрия усиливает реакцию клеток клубочковой зоны на острую стимуляцию АКТГ, ангио­тензином II и/или калием.

В регуляции секреции альдостерона принимают участие также нейротрансмиттеры (дофамин и серотонин) и некоторые пептиды, такие как предсердный натрийуретический фактор, g-меланоцитстимулирующий гормон (g-МСГ), бета-эндорфин и неидентифици­рованный гипофизарный фактор, стимулирующий продукцию альдостерона ( табл.325-1). Таким образом, в регуляции секреции альдостерона участвуют как стимулирующие, так и ингибирующие факторы.

Физиология андрогенов.Андрогены — это вещества, стимулирующие появление и раз­витие мужских вторичных половых признаков. Это свое действие они оказывают, связы­ваясь с цитоплазматическими рецепторами, обладающими высоким сродством к соответ­ствующим соединениям. Вторичные половые признаки меняются за счет ингибирования женских (дефеминизация) и усиления мужских признаков (маскулинизация). Клинически это проявляется гирсутизмом и вирилизацией у женщин с аменореей, атрофией грудных желез и матки, увеличением клитора, огрубением голоса, появлением угрей, увеличением мышечной массы и облысением лба (гл.46).

Стероиды с преимущественно андрогенной активностью содержат 19 углеродных ато­мов ( 325-1). Основными надпочечниковыми андрогенами являются дегидроэпи­андростерон (ДГЭА), андростендион и 11-гидроксиандростендион. В количествен­ном отношении главные андрогены, секретируемые надпочечниками,— это ДГЭА и его сульфат; ДГЭА и андростендион обладают лишь слабой андрогенной активностью, и свое действие они оказывают, превращаясь вне железы в мощный андроген тестостерон. Секреция надпочечниковых андрогенов стимулируется АКТГ, а не гонадотропинами. При стимуляции АКТГ содержание 17-кетостероидов в моче увеличивается, но в меньшей сте­пени, чем уровень 17-гидроксикортикостероидов. Отсюда следует, что экзогенное введе­ние глюкокортикоидов должно подавлять продукцию надпочечниковых андрогенов.

Лабораторная оценка функции коры надпочечников

При определении уровней стероидов в плазме крови и моче исходят из того, что они достаточно точно отражают скорость секреции данного гормона надпочечника­ми. Недостаток показателей экскреции с мочой заключается в том, что из-за погрешностей сбора мочи или нарушения обмена они могут недостаточно точно отражать эту скорость. Предпочтительнее было бы прямо определять скорость секреции данного стероида надпо­чечниками, но это гораздо сложнее, так как требует использования методик изотопного разведения после введения радиоактивного стероида. Уровень в плазме соответствует сек­реции только в момент определения. Уровень гормона в плазме (УП) зависит от двух фак­торов: скорости его секреции (СС) и скорости, с которой он метаболизируется, т. е. скорос­ти метаболического клиренса (СМК). Математическая связь этих трех параметров может быть выражена следующим образом:

УП = СС/СМК, или СС = СМК •УП.

Уровни гормонов в крови ( табл.325-2)

Пептиды.Уровни АКТГ и ангиотензин II можно определять радиоиммунологи-чески, но из-за их низких концентраций и нестабильности в плазме человека это достаточ­но трудная задача. Кроме того, уровни АКТГ подвержены моментальным колебаниям, а на базальную секрецию АКТГ накладывается циркадный ритм с меньшим содержанием гормона ранним вечером по сравнению с утром. Содержание ангиотензина II также испы­тывает суточные колебания, но, что более важно, меняется в зависимости от потребления натрия с диетой и положения тела. При вертикальном положении тела или ограничении потребления натрия уровень этого гормона повышается.

Наиболее распространенным показателем состояния системы ренин —ангиотензин, однако, является «активность ренина плазмы» (АРП), определяемая в периферической кро­ви. Об АРП судят по образованию ангиотензина I за стандартный период инкубации. Адекватность этого метода зависит от путствия в плазме пациента достаточного коли­чества ангиотензиногена как субстрата. Образующийся ангиотензин I выявляют затем радиоиммунологически. Активность ренина плазмы зависит от потребления натрия с дие­той, а также от условий определения — амбулаторных или стационарных. У здорового человека суточный ритм активности ренина плазмы характеризуется максимальными ве­личинами по утрам со снижением их во второй половине дня.

Стероиды.Как кортизол, так и альдостерон секретируются эпизодически, и их уровни, как правило, в течение дня снижаются от максимума утром до минимума вечером. Кроме того, уровень альдостерона, но не кортизола возрастает при высоком содержании калия в диете, ограничении натрия или переходе тела в вертикальное положение. Уровень сульфатного конъюгата ДГЭА позволит судить о секреции андрогенов надпочечниками, поскольку он лишь в небольших количествах образуется в половых железах и имеет дли­тельный период полужизни (7—9 ч).

Уровни гормонов в моче.17-Гидроксикортикоиды мочи определяют по цвет­ной реакции Силбера —Портера; эта реакция специфична для стероидов с «дигидроксиацетоновой» боковой цепью у С-17, т. е. с гидроксильными группами у С-17 и С-21 и кето­новой группой у С-20. Поэтому в группу определяемых таким образом соединений входят кортизол, кортизон, тетрагидрокортизол, тетрагидрокортизон и 11-дезоксикортизол( 325-2). В норме их экскреция в дневное время (с 7 ч утра до 7 ч вечера) выше, чем в ночное (с 7 ч вечера до 7 ч утра).

17-К етостероиды мочи —это соединения, содержащие кетоновую группу у С-17 ( 325-1). Они образуются как в надпочечниках, так и в половых железах. У здоровых женщин более 90% всех 17-кетостероидов мочи имеют надпочечниковое про­исхождение, тогда как у мужчин — только 60—70%. Уровни 17-кетостероидов в моче на­иболее высоки в молодом возрасте, а затем снижаются.

Определение свободного кортизола в моче, по-видимому, более информативно, чем определение 17-гидроксикортикостероидов, так как повышение его экскреции коррелиру­ет с состоянием гиперкортизолизма, отражая изменения уровня свободного, физиологи­чески активного кортизола в крови.

Для определения всех показателей экскреции необходимо тщательно фиксировать время сбора мочи. Для доказательства точности и адекватности методики ее сбора следует од­новременно определять содержание креатинина в моче. Целесообразно учитывать разме­ры тела; например, здоровый человек экскретирует 3—7 мг 17-гидроксикортикостероидов па 1гкреатинина.

Таблица 325-2.Колебания нормальных показателей тестов на функцию надпочечников

Стимуляционные тесты.Стимуляционные тесты применяют для подтверждения состо­яния дефицита гормонов в организме. Используют стандартизированный и специфичес­кий стимул к продукции и секреции данного гормона с последующим определением коли­чества последнего.

Тесты на резервы глюкокортикоидов.Через несколько минут после начала инфузии АКТГ возрастает уровень кортизола в венозной крови надпочечников. Эту реакцию надпочечников на АКТГ используют как показатель «функционального ре­зерва» железы в отношении продукции кортизола. При максимальной стимуляции АКТГ секреция кортизола возрастает в 10 раз, достигая 300 мг в сутки. Такую максимальную стимуляцию можно получить лишь при длительных инфузиях АКТГ. Для клинических целей функциональный резерв надпочечников 6 отношении кортизола оценивают в усло­виях стандартизированного 24-часового введения АКТГ. Синтетический a^1-24-АКТГ (косинтропин) вводят обычно в 500— 1000 мл физиологического раствора со скоростью 2 ЕД в час в течение 24 ч. У здоровых лиц экскреция 17-гидроксистероидов возрастает не менее чем до 25 мг в сутки, а уровень кортизола в плазме превышает 40 мкг/дл (400 мкг/л). У боль­ных с вторичной недостаточностью надпочечников максимальная экскреция 17-гидрок­систероидов составляет 3—20 мг в сутки, а содержание кортизола в плазме в период про­бы — 10—40 мкг/дл (400 мкг/л). У больных с первичной недостаточностью надпочечни­ков реакции выражены еще слабее.

Быстрый скрининг-тест заключается во внутривенном или внутримышечном введе­нии 25 ЕД (0,25 мг) косинтропина и определении-уровня кортизола в плазме через 30— 60 мин. У здорового человека прирост содержания кортизола составляет не менее 7 мкг/дл (70 мкг/л) над исходным уровнем.

Тесты на минералокортикоидные резервы со стимуляцией системы ренин —ангиотензин.Стимуляционные тесты основаны на програм­мируемом уменьшении объема жидкости с помощью, например, ограничения приема на­трия, введения диуретических средств или длительного пребывания в положении стоя. Простой и информативный тест заключается в резком уменьшении больным приема на­трия в сочетании с пребыванием в вертикальном положении. За 3—5 дней содержания па­циента на диете с 10 мэкв натрия скорости секреции или экскреции альдостерона обычно возрастают в 2—3 раза. Содержание альдостерона в плазме в утренние часы увеличивает­ся, как правило, в 3—б раз. Кроме того, в ответ на пребывание в положении стоя в течение 2—3 ч уровень этого гормона в плазме возрастает еще в 2—4 раза.

Стимуляционные тесты при нормальном потреблении натрия с диетой могут выпол­няться путем введения сильных диуретиков, таких как фуросемид в дозе 40—80 мг, с после­дующим пребыванием в положении стоя в течение 2—3 ч. Нормальная реакция заключа­ется в 2—4-кратном повышении уровня альдостерона в плазме.

Супрессивные тесты.Супрессивные тесты, применяемые для документирования гипер­секреции гормонов коры надпочечников, основаны на регистрации снижения содержания периферического гормона после стандартизованного подавления продукции его тропно­го гормона.

Тесты на подавляемость функции гипофизаро-надпочечниковой системы.Механизм секреции АКТГ чувствителен к уровню глюкокортикои­дов в циркулирующей крови. Когда у здорового человека этот уровень повышается, пере­дняя доля гипофиза секретируется меньше АКТГ и вторично снижается продукция стерои­дов надпочечниками. Сохранность такого механизма обратной связи можно проверить в клинических условиях. С этой целью назначают сильный глюкокортикоид и оценивают подавление секреции АКТГ, определяя показатели экскреции стероидов с мочой и/или уров­ни кортизола и АКТГ в плазме. Поскольку экзогенное соединение не должно мешать опре­делению искомого стероида, используют предельно малые дозы такого мощного глюко­кортикоида, как дексаметазон.

Для проведения скрининговых исследований можно рекомендовать ночной супрес­сивный тест с дексаметазоном: в полночь испытуемый перорально принимает 1 мг декса­метазона, в 8 ч утра определяют уровень кортизола в плазме. У здорового человека он должен быть меньше 5 мкг/дл (50 мкг/л). Полный тест на подавляемость функции надпо­чечников заключается во введении 0,5 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут, на протяжении которых собирают суточную мочу для определения содержания в ней креати­нина,17-гидроксистероидов и/или свободного кортизола либо определяют уровень кор­тизола в плазме крови. У лиц с нормальной функцией гипоталамо-гипофизарного меха­низма секреции АКТГ содержание 17-гидроксикортикоидов в моче на 2-е сутки приема дексаметазона падает ниже 3 мг/сут, уровень свободного кортизола в моче — ниже 30 мкг/ сут или концентрация кортизола в плазме — ниже 5 мкг/дл (50 мкг/л).

Нормальная реакция на любой супрессивный тест означает, что регуляция надпочеч­ников со стороны АКТГ остается физиологически нормальной. Однако отдельный пато­логический результат, особенно при проведении ночного супрессивного теста, недостато­чен для диагноза заболевания гипофиза и/или надпочечников.

Тесты на подавляемость минералокортикоидной функции. Разработаны методики подавления минералокортикоидной функции с применением ин­фузий солевых растворов, пероральной нагрузки солью или введения дезоксикортикосте­рона ацетата (ДОКСА) для увеличения объема внеклеточной жидкости. При этом снижа­ется секреция ренина, уменьшаются активность ренина в плазме и секреция и/или экскре­ция альдостерона. Тесты различаются по скорости, с которой происходит увеличение объ­ема внеклеточной жидкости. Один из практичных супрессивных тестов заключается в сле­дующем: внутривенно вводят физиологический раствор со скоростью 500 мл/ч в течение 4 ч. В норме уровень альдостерона в плазме при этом падает ниже 8 нг/дл (80 нг/л) на фоне ограничения натрия в диете или ниже 5 нг/дл (50 нг/л) на фоне нормального потребления натрия. Этот тест не следует проводить у лиц с дефицитом калия.

Тесты на реактивность гипофизарно-надпочечниковой системы.Такие стимулы, как инсулиновая гипогликемия, аргинин-вазопрессин и пирогены, вызывают секрецию АКТГ гипофизом, влияя на высшие нервные центры, гипоталамус или сам гипофиз. Определяя при этом уровень АКТГ или глюкокортикоидов в плазме, можно оценить состояние гипо­физарных резервов АКТГ. Особенно информативен тест с инсулиновой гипогликемией, так как одновременно стимулируется секреция гормона роста и АКТГ. Тест заключается во внутривенном одномоментном введении обычного инсулина в дозе 0,05—0,1 ед/кг мас­сы тела, что снижает исходный уровень глюкозы натощак по крайней мере на 50%. Нор­мальная реакция кортизола — повышение его уровня более чем до 18 мкг/дл (180 мкг/л).

Метопирон (метирапон)— это вещество, ингибирующее 11 р-гидроксилазу в надпо­чечниках. В результате нарушается превращение 11-дезоксикортизола (соединение S) в кортизол; в крови накапливается 11 -дезоксикортизол, а уровень кортизола падает ( 325-2). Гипоталамо-гипофизарная ось реагирует на снижение уровня кортизола в крови повышенной секрецией АКТГ. С мочой выводятся повышенные количества метаболитов 11-дезоксикортизол а, определяемые в виде 17-гидроксикортикоидов. Регистрируют и из­менения уровня 11 -дезоксикортизола в плазме. Подчеркнем, что надпочечни­ки должны сохранять способность стимулироваться АКТГ, так как оценка реакции зависит от интактности как гипоталамо-гипофизарной оси, так и процессов продукции стероидов надпо­чечниками.

Метопироновый тест заключается в пероральном введении 750 мг вещества каждые 4 ч в течение суток и сравнении скорости экскреции 17-гидроксистероидов и/или уровня 11-дезоксикортизола в плазме до и после введения. У здорового человека базальная эк­скреция 17-гидроксистероидов повышается по крайней мере в 2 раза; уровень 11 -дезокси­кортизола в крови после введения метопирона должен превышать 10 мкг/дл (100 мкг/л). Если пациент получает экзогенные глюкокортикоиды или вещества, ускоряющие метабо­лизм метопирона (например, фенитоин), результаты метопиронового теста неточно отра­жают резервы АКТГ.

Непосредственную и избирательную стимуляцию кортикотрофов гипофиза можно осуществить с помощью применяемого в научно-исследовательских целях соединения — кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Одномоментная инъекция овечьего КРГ в дозе 1 мкг/кг массы тела у здорового человека через 60—180 мин стимулирует секрецию АКТГ и бета-эндорфина. Однако величина реакции АКТГ оказывается меньшей, чем в ходе ин­сулинотолерантного теста. Это свидетельствует о том, что в стрессорном повышении сек­реции АКТГ принимают участие и дополнительные факторы (вазопрессин).

Сущность теста, разграничивающего первичную и вторичную недостаточность над­почечников, заключается в том, что в последнем случае секреция альдостерона остается на относительно нормальном уровне. Косинтропин в дозе 25 ЕД вводят внутривенно или внутримышечно. Уровни кортизола и альдостерона в плазме определяют до введения пре­парата и через 30 и 60 мин после этого. У больных обеих групп прирост кортизола состав­ляет менее 7 мкг/дл (70 мкг/л), но только у больных с первичной недостаточностью надпо­чечников не наблюдается прироста альдостерона по крайней мере на 5 нг/дл (50 нг/л) над исходным уровнем.

Гиперфункция коры надпочечников

При секреции избыточных количеств основных гормонов коры надпочечников воз­никают четкие клинические синдромы. Так, избыточная продукция кортизола приводит к развитию синдрома Кушинга, избыточная продукция альдостерона — клинических и био­химических признаков альдостеронизма, а избыточная продукция андрогенов —к вири­лизму надпочечникового генеза. Эти синдромы не всегда встречаются в «чистом» виде, и их проявления могут суммироваться.

Синдром Кушинга. Этиология.Синдром Кушинга характеризуется ожирением туловища, гипертензией, утомляемостью и слабостью, аменореей, гирсутизмом, фиолетовыми стриями на животе, отеками, глюкозурией, остеопорозом и базофильной опухолью гипофиза. Современная классификация синдрома Кушинга приведена в табл.325-3. Неза­висимо от причины, его вызывающей, синдром Кушинга всегда обусловливается усилен­ной продукцией кортизола надпочечниками. В большинстве случаев имеет место дву­сторонняя гиперплазия надпочечников, вызванная стимуляцией корко­вого слоя этих желез вследствие гиперсекреции гипофизарного АКТГ или продукции АКТГ опухолями других тканей. Частота гипофиззависимой гиперплазии надпочечников у жен­щин втрое выше, чем у мужчин, причем наиболее часто заболевание начинается на третьем-четвертом десятилетии жизни. Причина гиперсекреции АКТГ гипофизом все еще оста­ется неясной, но, по всей вероятности, первичное нарушение локализуется в гипоталамусе или высших нервных центрах, что обусловливает секрецию КРГ в количествах, не соответ­ствующих уровню кортизола в крови. Поэтому, чтобы снизить секрецию АКТГ до нормы, необходим более высокий уровень кортизола. Этот первичный дефект приводит к гиперстимуляции гипофиза и в некоторых случаях к образованию опухоли в нем. По мере роста опухоли гипофиза она может стать независимой от регуляторных влияний факторов цен­тральной нервной системы и/или уровня кортизола в крови. Таким образом, у лиц с гипер­секрецией гипофизарного АКТГ может иметь место микроаденома (менее 10мм) или мак­роаденома (более 10мм) гипофиза либо диффузная гиперплазия кортикотропных клеток (гипоталамо-гипофизарная дисфункция). Поскольку микроаденомы гипофиза нередко трудно обнаружить обычными рентгенологическими способами, неизвестно, насколько часто аденомы служат причиной синдрома Кушинга. По традиции диагноз болезни Кушинга ставят только больным с АКТГ-продуцирующей опухолью гипофиза. Одна­ко в ряде клинических центров этот диагноз устанавливают всем больным с гиперсекре­цией гипофизарного АКТГ независимо от наличия у них опухоли. В данной главе мы поль­зуемся традиционным определением.

Опухоли неэндокринных тканей могут секретировать полипептиды, ко­торые своими биологическими, химическими и иммунными свойствами не отличаются от АКТГ или КРГ и способны вызывать двустороннюю гиперплазию надпочечников ( также гл.303). Эктопическая продукция КРГ приводит к развитию клинических, биохи­мических и рентгенологических признаков, неотличимых от тех, которые вызываются ги­персекрецией гипофизарного АКТГ. При эктопической продукции АКТГ часто, но не всегда отсутствуют типичные признаки и симптомы синдрома Кушинга, а на первый план высту­пают гипокалиемический алкалоз и нарушение толерантности к глюкозе. В большинстве таких случаев речь идет о недифференцированном мелкоклеточном (овсяноклеточном) бронхогенном раке или об опухолях тимуса, поджелудочной железы или яичников, медул­лярном раке щитовидной железы или бронхиальных аденомах. Синдром Кушинга, осо­бенно у больных с овсяноклеточным раком легких, может возникать внезапно, и это от­части объясняет отсутствие в таких случаях классических внешних признаков. С другой стороны, у больных с карциноидными опухолями или феохромоцитомами клиническая картина развивается в течение более длительного времени, и у них обычно имеются типич­ные кушингоидные черты. Секреция АКТГ опухолями неэндокринных тканей сопровож­дается накоплением в плазме фрагментов и предшественников этого гормона. Поскольку такие опухоли могут продуцировать большие количества АКТГ, базальная экскреция сте­роидов с мочой значительно возрастает и отмечается усиленная пигментация кожи. Дей­ствительно, гиперпигментация у больных с синдромом Кушинга почти всегда указывает на вненадпочечниковую опухоль, располагающуюся либо внутри, либо вне полости черепа.

Таблица 325-3.Причины синдрома Кушинга

I. Гиперплазия надпочечников

Вторичная по отношению к гиперпродукции АКТГ Гипофизарно-гипоталамическая дисфункция АКТГ-продуцирующие микро- или макроаденомы гипофиза Вторичная по отношению к АКТГ- или КРГ-продуцирующим опухолям неэндо­кринных тканей (бронхогенный рак, карциноид тимуса, рак поджелудочной же­лезы, аденома бронхов)

II.Узелковая гиперплазия надпочечников

III.Новообразования надпочечников Аденома Рак

IV.Экзогенные, ятрогенные причины

Длительное применение глюкокортикоидов Длительное применение АКТГ

Приблизительно у 20—25% больных с синдромом Кушинга имеется первичная гипер­продукция кортизола и других стероидов, обусловленная надпочечниковым новообразо­ванием. Эти опухоли развиваются обычно лишь на одной из сторон, и примерно половина из них — злокачественные. Иногда у больных выявляются биохимические признаки как гиперсекреции гипофизарного АКТГ, так и аденомы надпочечников. В таких случаях об­наруживаются обычно микро- или макроузелковые изменения в обоих надпочечниках, определяющие узелковую гиперплазию.

Наиболее частая причина синдрома Кушинга — это ятрогенное введение стеро­идов по другим поводам. Хотя клиническая картина синдрома в этих случаях имеет неко­торое сходство с таковой у лиц, страдающих аденомой надпочечников, анамнез и первые лабораторные исследования позволяют без труда выделить таких больных.

Клинические признаки, симптомыи лабораторные да иные. О многих признаках и симптомах синдрома Кушинга можно догадаться, исходя из зна­ний эффектов глюкокортикоидов (табл.325-4). Вследствие мобилизации периферических опорных тканей возникают мышечная слабость и утомляемость, остеопороз, кожные стрии и кровоподтеки. Два последних признака обусловливаются слабостью и разрывами кол­лагеновых волокон в коже. Остеопороз может быть настолько выраженным, что приводит к компрессии тел позвонков и переломам других костей. В результате усиления гликонеогенеза в печени и инсулинорезистентности нарушается толерантность к глюкозе. Явный диабет встречается менее чем у 20% больных, у которых, вероятно, имеется семейная пред­расположенность к этому заболеванию. Избыток кортизола способствует отложению жи­ровой ткани в характерных местах, особенно в верхней части лица (классическое лунооб­разное лицо), в межлопаточной области («бычий горб»), а также в мезентериальном ложе, что определяет классическое «туловищное» ожирение (325-6). Изредка жировые отло­жения появляются над грудиной, и из-за накопления жира увеличивается медиастиналь­ное пространство. Причины такого своеобразного распределения жировой ткани неясны. Лицо кажется полнокровным, даже если концентрация эритроцитов не повышена. Часто встречаются гипертензия, а также глубокие эмоциональные нарушения — от раздражи­мости или эмоциональной неустойчивости до тяжелой депрессии, помешательства или даже явных психозов. У женщин повышенная секреция надпочечниковых андрогенов может вызывать образование угрей, гирсутизм и олиго- или аменорею. Наиболее частые призна­ки и симптомы у больных с гиперкортицизмом, такие как ожирение, гипертензия, остеопо­роз и диабет, достаточно неспецифичны и поэтому мало помогают диагностике данного заболевания. С другой стороны, легкая травмируемость, типичные стрии, миопатия и ан­дрогенные эффекты (встречающиеся, однако, реже), если они путствуют, служат более надежными признаками синдрома Кушинга.

За исключением случаев ятрогенного синдрома Кушинга содержание кортизола в плаз­ме и 17-гидроксикортикоидов в моче при этом заболевании в той или иной степени повы-

Таблица 325-4.Частота признаков и симптомов при синдроме Кушинга (%)

325-6. Женщина в возрас­те 20 лет с синдромом Кушинга на почве аденомы коры право­го надпочечника. а — за 2 года до операции (в воз­расте 18 лет); б — за 1 мес до опера­ции (в возрасте 20 лет); в — через 1 год после операции (в возрасте 21 года).

шено. Иногда имеют место гипокалиемия, гипохлоремия и метаболический алкалоз, осо­бенно у больных с эктопической продукцией АКТГ.

Диагностика.Диагноз синдрома Кушинга ставят тем больным, у которых повы­шена продукция кортизола, и невозможно нормально подавить его секрецию при введе­нии дексаметазона. После установления диагноза проводят пробы, позволяющие выяс­нить этиологию избытка кортизола (325-7 и табл.325-5).

Для первоначального скрининга рекомендуется ночной супрессивный тест с дексаме­тазоном ( выше). В сложных случаях (например, при ожирении) в качестве скрининг-теста прибегают также к определению суточной экскреции свободного кортизола. Экскре­ция выше 100 мкг в сутки говорит в пользу синдрома Кушинга. Затем, если после стандар­тного «малого» супрессивного теста с дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 48 ч) уровень кортизола в моче не падает ниже 30 мкг в сутки, содержание кортизола в плазме — ниже 5 мкг/дл (50 мкг/л) или экскреция 17-гидроксистероидов — ниже 3 мг/24 ч, устанав­ливают окончательный диагноз. Разобщенное определение уровней кортизола, а также АКТГ в плазме крови малоинформативно из-за их суточных колебаний, хотя данные об отсутствии нормального их снижения перед сном имеют определенную пользу.

Выяснение причины синдрома Кушинга затруднено неспецифичностью всех сущест­вующих тестов, а также спонтанными изменениями секреции гормонов, часто весьма рез­кими, которые могут возникать при вызывающих этот синдром опухолях (периодический гормоногенез). Специфичность ни одного из тестов не превышает 95%, и для установления правильного диагноза может потребоваться сочетание нескольких тестов. На первом эта­пе особенно целесообразно оценить реакцию экскреции кортизола на введение большой дозы дексаметазона (2 мг каждые 6 ч в течение 2 дней). Результаты большинства исследо­ваний свидетельствуют о том, что более чем у половины больных при проведении этого теста содержание кортизола и/или 17-гидроксистероидов в моче падает ниже 50% от ис­ходного уровня. У таких больных обычно имеется либо АКТГ-секретирующая микроаде­нома гипофиза, либо гипоталамо-гипофизарная дисфункция. Иногда выведение стерои­дов резко падает и у больных с двусторонней узелковой гиперплазией надпочечников и/ или эктопической продукцией КРГ. Отсутствие выраженного снижения продукции корти­зола после введения малых или больших доз дексаметазона характерно обычно для боль­ных с гиперплазией надпочечников, обусловленной АКТГ-секретирующей макроадено­мой гипофиза или АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринного происхождения, а также для больных с опухолями надпочечников ( табл.325-5).

Теоретически для разграничения различных причин синдрома Кушинга, особенно для АКТГ-зависимых и АКТГ-независимых его форм, полезно было бы определять уровень АКТГ в плазме крови. При АКТГ-независимых формах это, как правило, так и есть, поскольку большинство опухолей надпочечников характеризуется низким или даже неопре­делимым уровнем АКТГ. Более того, АКТГ-секретирующие макроаденомы гипофиза и АКТГ-продуцирующие неэндокринные опухоли обычно характеризуются повышенными уровнями АКТГ. Однако ориентироваться на уровень АКТГ в дифференциальной диаг­ностике синдрома Кушинга мешают по меньшей мере два обстоятельства. Во-первых, на­дежные методы определения АКТГ до сих пор еще доступны не повсеместно, а во-вторых, у больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, микроаденомой гипофиза, эктопи­ческой продукцией КРГ и продукцией АКТГ некоторыми неэндокринными опухолями (осо­бенно карциноидными) уровни АКТГ могут быть близкими по значению ( табл.325-5).

325-7. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрени­ем на синдром Кушинга.

¹Вместо «большого» дексаметазонового теста (2 мг внутрь каждые 6 ч) можно оценивать реакцию 17-гидроксикортикостероидов на метопирон (750 мг внутрь каждые 4 ч,6 доз). У большинства больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ, экскреция 17- гид-роксикортикостероидов с мочой после приема метопирона повышается; отсутствие реакции указыва­ет на новообразование надпочечников или их гиперплазию, обусловленную АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринной ткани.

²Эта группа включает, вероятно, больных как с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, так и с мик­роаденомами гипофиза. В некоторых случаях микроаденому гипофиза удается визуализовать с помощью КТ-сканирования турецкого седла.

Эти трудности заставляют применять некоторые дополнительные тесты, например пробы с введением метопирона и КРГ. Оба они имеют сходное теоретическое обоснова

Таблица 325-5.Диагностические тесты для определения типа синдрома Кушинга

Обозначения:Н — норма, ­—повышение,¯. —снижение.

ние: гиперсекреция стероидов, обусловленная опухолью надпочечников или эктопической секрецией АКТГ, должна подавлять гипоталамо-гипофизарную ось, и в результате с по­мощью каждого из этих тестов можно выявить ингибирование гипофизарной секреции АКТГ. Действительно, большинство больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией и/или микроаденомой гипофиза реагируют на введение метопирона и КРГ повышением секреции стероидов или АКТГ, тогда как у большинства больных с эктопическими АКТГ-продуцирующими опухолями и опухолями надпочечников этого не происходит. Реакция на КРГ отмечается и у большинства пациентов с макроаденомами гипофиза, но реакция на метопирон у них непостоянна. Однако целесообразность проведения инфузионного теста с КРГ остается неясной, поскольку он при менялся лишь в ограниченном числе исследова­ний.

Главная проблема, возникающая при диагностике синдрома Кушинга, заключается в том, чтобы разграничить больных с микроаденомой гипофиза, эктопической продукцией КРГ, эктопической продукцией АКТГ некоторыми параэндокринными опухолями (напри­мер, карциноидами или феохромоцитомой) и гипофизарной дисфункцией гипоталамичес­кого генеза. В большинстве всех этих случаев на КТ-сканограмме гипофиза не обнаружи­вают какой-либо патологии. Сходны и клинические проявления, если только эктопичес­кие опухоли не вызывают других симптомов, таких как понос и приливы к лицу при кар­циноидных опухолях или птупы гипертонии при феохромоцитоме. Иногда, как отме­чалось выше, эктопическую продукцию АКТГ удается отличить от гипофизарной с по­мощью тестов с метопироном или КРГ. В некоторых клиниках для того, чтобы убедиться, что источник гиперпродукции АКТГ локализуется именно в гипофизе, определяют разни­цу концентраций АКТГ в крови каменистой пазухи и периферической крови. Особенно трудно разграничить гипоталамо-гипофизарную дисфункцию и опухоли, продуцирующие КРГ; если эктопическая опухоль не видна или если она не продуцирует других гормонов, то надежных способов дифференциации нет.

Диагноз кортизолпродуцирующей аденомы надпочечника пред­полагают на основании непропорционального повышения фоновой экскреции 17-гидроксистероидов или свободного кортизола с мочой и лишь небольших колебаний уровня 17-кетостероидов в моче или ДГЭА-сульфата в плазме крови. У таких больных секреция ан­дрогенов надпочечниками обычно снижена, поскольку избыток кортизола подавляет сек­рецию АКТГ с последующей инволюцией вырабатывающей андрогены сетчатой зоны.

Диагноз рака надпочечников предполагают при наличии в брюшной полос­ти пальпируемой опухоли и значительного повышения фоновых уровней как 17-гидроксистероидов в моче, так и ДГЭА-сульфата в плазме. Содержание кортизола в плазме и моче в той или иной степени повышено. Рак надпочечников обычно резистентен и к сти­муляции АКТГ, и к ингибированию дексаметазоном. У женщин выраженное повышение секреции надпочечниковых андрогенов часто вызывает вирилизацию. Феминизирующая эстрогенпродуцирующая карцинома коры надпочечников у мужчин обычно проявляется гинекомастией. Эти надпочечниковые опухоли секретируют чрезмерные количества андростендиона, который на периферии превращается в эстрогены — эстрон и эстрадиол ( гл.332). Функционирующие раки надпочечников, вызывающие синдром Кушинга, чаще всего характеризуются повышенными уровнями промежуточных продуктов биосин­теза стероидов (особенно 11-дезоксикортизола), что указывает на недостаточность превра­щения интермедиатов в конечный продукт. Важно также помнить, что в 20% случаев раки надпочечников не сопровождаются эндокринными синдромами и, как считают, либо яв­ляются нефункционирующими, либо продуцируют биологически неактивные стероидные предшественники. Наконец, в некоторых условиях чрезмерная продукция половых стеро­идов остается нераспознанной (например, избыточная секреция андрогенов у взрослых мужчин).

Дифференциальная диагностик а.Псевдосиндром Кушинга. Диагностические трудности возникают при обследовании больных с ожирением, хрони­ческим алкоголизмом, психической депрессией и острой патологией любого типа. Резкое ожирение при синдроме Кушинга встречается редко; более того, при экзогенном ожи­рении жировая ткань распределяется относительно равномерно, а не локализуется только на туловище. При исследовании функции коры надпочечников у больных с экзогенным ожирением обычно выявляются лишь небольшие нарушения. Фоновая экскреция стерои­дов с мочой у пациентов с избыточной массой тела либо нормальна, либо слегка повыше­на; аналогичные данные имеются и о секреции кортизола. У некоторых больных ускоряет­ся превращение секретируемого кортизола в экскретируемые метаболиты. Уровень кор­тизола в моче и крови остается нормальным; не нарушается и суточный ритм его уровня в крови и моче. Экзогенное ожирение может быть причиной изменений секреции и метаболизма стероидов; это подчеркивает вторичность возможных нарушений стероид­ных тестов. У лиц, страдающих хроническим алкоголизмом и депрессией, имеются сходные сдвиги в выведении стероидов: повышение уровня 17-гидроксистероидов в моче, отсутствие суточного ритма концентраций кортизола и резистентность к инги­бирующему эффекту дексаметазона (особенно при ночном и малом тесте). В отличие от страдающих алкоголизмом у больных с психической депрессией признаки синдрома Ку­шинга отсутствуют. После отказа от алкоголя и/или улучшения эмоционального состоя­ния результаты стероидных тестов нормализуются. У таких больных в отличие от лиц с синдромом Кушинга сохранена нормальная реакция кортизола на инсулиновую гипогли­кемию. У лиц с острыми заболеваниями при лабораторных исследованиях час­то выявляют нарушения, и, кроме того, отсутствует подавление дексаметазоном, посколь­ку тяжелый стресс (такой как боль или лихорадка) отрицательно влияет на нормальную регуляцию секреции АКТГ. Внешние признаки ятрогенного синдрома Кушинга, вызванного введением сильных синтетических глюкокортикоидов, сходны с таковы­ми при эндогенной гиперфункции коры надпочечников. Выделить таких больных можно, лишь определив уровень кортизола в крови и моче или фоновую экскрецию 17-гидроксистероидов; все эти показатели снижены из-за ингибирования гипофизарно-надпочечниковой оси. Степень тяжести ятрогенного синдрома Кушинга определяется общей дозой вво­димых стероидов, биологическим периодом полураспада стероидного препарата и про­должительностью его введения. Улиц, получающих стероиды во второй половине дня или вечером, синдром Кушинга развивается быстрее и при меньших суточных дозах экзоген­ных препаратов, чем у больных, стероидная терапия которых ограничена только утренни­ми дозами. Разные больные характеризуются также неодинаковой активностью фермен­тов деградации введенных стероидов и их связывания.

Лучевые исследования при синдроме Кушинга. Лучшим рентгено­логическим способом визуализации надпочечников является компьютерная томография (КТ-сканирование) области живота (325-8). Эта методика во многом вытеснила ранее применявшиеся инвазивные приемы (такие как селективная артериография и венография надпочечников), а также сканирование с 19-[¹³¹I]-йодхолестерином; с помощью КТ-сканирования удается не только определить локализацию опухоли надпочечников, но и отли­чить их от двусторонней гиперплазии. У всех больных с подозрением на гиперсекрецию гипофизарного АКТГ следует проводить КТ-сканирование гипофиза с контрастным сред­ством, чтобы подтвердить наличие опухоли гипофиза. Однако даже с помощью лучших из существующих в настоящее время компьютерных томографов не всегда можно обнару­жить небольшие микроаденомы.

Исследование бессимптомных новообразований в надпочеч­никах.При КТ-сканировании области живота часто случайно обнаруживают надпо­чечниковые новообразования. Это и неудивительно, так как аденомы коры надпочечни

325-8. Компьютерная томография —лучший метод визуализации надпочечников (над­почечники показаны стрелками). а — нормальный правый надпочечник прилежит к нижней полой вене (НПВ) у мести ее отхождения от печени. Примерно в 90% случаев правый надпочечник выглядит как линейная структура, тянущаяся кзади от нижней полой вены в пространство между правой долей печени и ножкой диафрагмы. Нор­мальный левый надпочечник лежит латерально от левой ножки диафрагмы и ниже желудка. Левый надпочечник в большинстве случаев по форме напоминает перевернутые буквы «V» или «Y»; б — КТ-сканограмма надпочечников у больного с эктопической продукцией АКТГ. Оба надпочечника (стрел­ки) увеличены по сравнению с изображенными на снимке а. В отличие от этого увеличение надпочеч­ников при КТ-сканировании выявляется лишь у 50% больных с двусторонней гиперплазией этих желез, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ; в — КТ-сканограмма больного с синдромом Кушинга и биохимическими признаками гиперпродукции только кортизола. Левый надпочечник заме­щен опухолью диаметром 2см, по форме напоминающей ракетку (стрелка). Опухоль плохо контрасти­руется, так как содержит много липидов; г — КТ-сканограмма больного с синдромом Кушинга и био­химическими признаками рака надпочечников. В отличие от изображения на снимке расположенная слева масса выглядит неравномерной и имеет большие размеры — характерные особенности рака над­почечников.

ков при вскрытии выявляются у 10—20% людей. При обследовании таких лиц прежде все­го нужно с помощью соответствующих скрининг-тестов выяснить, функционируют ли эти опухоли. Однако в 90% случаев опухоли, случайно выявляемые при КТ-сканировании области живота, оказываются нефункционирующими. К счастью, они редко бывают и зло­качественными. Тем не менее нефункционирующие опухоли ставят перед врачом ряд труд­ных вопросов. Так как 20%) раков надпочечников — нефункционирующие опухоли, следо­вало бы считать, что их всегда нужно удалять. Однако частота рака надпочечников по сравнению с частотой доброкачественных аденом коркового слоя низка (менее 1%), и в большинстве случаев хирургическая операция не показана. Иногда имеет значение размер опухоли: раковая опухоль надпочечников редко имеет диаметр менее 3см, а надпочечни­ковые аденомы обычно не достигают 6см ( 325-8). Если операцию не проводят, как правило, показано повторное КТ-сканирование через 3—6 мес.

Лечение.Опухоли надпочечников. Если установлен диагноз аденомы или рака надпочечников, опухоль удаляют. Из-за возможной атрофии второго надпочеч­ника больного как до операции, так и после нее следует лечить, как при полной адреналэк­томии, даже в том случае, если предполагают, что процесс односторонний; методика лече­ния сходна с таковой для больных с аддисоновой болезнью, подвергающихся оперативно­му вмешательству ( табл.325-11).

Несмотря на хирургическую операцию, большинство больных с раком надпочечни­ков погибают в течение 3 лет после установления диагноза. Метастазы чаще всего обнару­живаются в печени и легких. Основное противоопухолевое средство, используемое при лечении больных с метастазирующим раком надпочечников,— это хлодитан (о, p-DDD) — изомер инсектицида ДДТ. Хлодитан подавляет продукцию кортизола и снижает уровень стероидов в плазме крови и моче. Хотя его цитотоксический эффект относительно избира­телен для зоны коры надпочечников, секретирующей глюкокортикоиды, клубочковая зона тоже может быть ингибирована. Поскольку хлодитан меняет и вненадпочечниковый ме­таболизм кортизола, эффективность препарата следует оценивать по уровню кортизола в плазме и моче. Дозу хлодитана обычно дробят на 3—4 приема в день, постепенно увеличи­вая ее до 8—10 г в сутки. Почти у всех больных возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, понос или рвота) или нервно-мышечной систе­мы (ступор, сонливость или головокружение). Все больные, получающие хлодитан, долж­ны находиться на длительной поддерживающей глюкокортикоидной терапии, причем сле­дует вводить и определенные заместительные дозы минералокортикоидов. Примерно у 30% больных как опухоль, так и метастазы подвергаются регрессии, но, как уже отмечалось, долговременный прогноз неблагоприятный. У многих больных хлодитан только ингиби­рует стероидогенез, не вызывая регрессии метастазов опухоли. Костные метастазы обычно рефрактерны по отношению к препарату, и их следует подвергать облучению. Хлодитан можно применять и в качестве дополнительного средства после хирургической резекции рака надпочечников, даже при отсутствии видимых метастазов, поскольку прогноз этой опухоли столь неблагоприятен.

Двусторонняя гиперплазия.

У больных с гиперплазией имеет место относительное или абсолютное повышение уров­ня АКТГ. Поскольку терапия должна быть направлена на снижение этого уровня, идеаль­ным способом основного лечения при АКТГ- или КРГ-продуцирующих опухолях, будь то гипофизарных или эктопических, является их хирургическое удаление. Иногда из-за чрез­мерной запущенности болезни, особенно при эктопической продукции АКТГ, этого сде­лать невозможно. В таких случаях для коррекции избытка кортизола может быть показа­на «медикаментозная» или хирургическая адреналэктомия.

Мнения по поводу лечения при двусторонней гиперплазии надпочечников, когда ис­точник гиперпродукции АКТГ остается неясным, противоречивы. В некоторых клиниках у таких больных (особенно при положительном результате «большого» теста с дексамета­зоном) производят интраоперационное исследование гипофиза через транссфеноидальный доступ в надежде обнаружить микроаденому. Эти исследования оказываются успешными в 20—70% случаев в зависимости от опытности хирурга и способности рентгенолога до операции определить локализацию микроаденомы. Однако в том случае, если микроаде­нома не обнаружена, может потребоваться полная гипофизэктомия. Осложнения транссфе­ноидальной операции включают ринорею, несахарный диабет, пангипопитуитаризм и повреждение зрительных или других черепных нервов. Больше того, такие новообразова­ния гипофиза могут рецидивировать, если первичное нарушение локализуется в гипотала­мусе.

В других клиниках средством выбора считают полную адреналэктомию. Эффектив­ность такого подхода близка к 100%, однако он сопряжен с необходимостью пожизненной минералокортикоидной и глюкокортикоидной заместительной терапии и вероятность раз­вития у 10—20% больных опухоли гипофиза в ближайшие 10 лет, что часто требует хирур­гического лечения (синдром Нельсона). Неясно, развивается ли опухоль у таких больных denovo ( гл.321) или к моменту оперативного вмешательства она уже имелась, но была столь мала, что не выявлялась рентгенологически. У каждого больного, перенесшего дву­стороннюю адреналэктомию по поводу синдрома Кушинга, следовало бы периодически проверять состояние гипофиза с помощью КТ-сканирования и производить серийные оп­ределения уровня АКТГ. Опухоли гипофиза, которые выявляются после адреналэктомии, часто приобретают способность к местной инвазии и сдавливают перекрест зрительных нервов или распространяются в пещетые или сфеноидальные синусы. Поэтому ради­кальный хирургический подход нередко требует послеоперационного облучения.

В отдельных клиниках больных с гиперпродукцией гипофизарного АКТГ лечат в ос­новном облучением гипофиза, используя либо обычные наружные, либо альфа-излучатели (протоновый пучок). Последний способ, хотя и более эффективный, чаще вызывает па­ралич глазодвигательных нервов и гипопитуитаризм, чем обычная лучевая терапия. Дли­тельный латентный период между лечением и ремиссией, а также тот факт, что частота ремиссий составляет менее 50%, часто выдвигают в качестве аргументов против использо­вания внешнего облучения гипофиза для терапии быстро прогрессирующего или тяжело­го синдрома Кушинга.

Наконец, у отдельных больных, у которых невозможно провести хирургическую опе­рацию, снижения секреции кортизола можно добиться с помощью медикаментозного ле­чения, направленного на подавление секреции гипоталамического КРГ: введение либо антагониста серотонина —ципрогептадина, либо ингибитора трансаминазы ГАМК —вальпроата натрия (Sodiumvalproate). У некоторых больных секрецию АКТГ подавляет и до­фаминергический агонист бромокриптин.

Если ни один из перечисленных методов лечения не приводит к снижению уровня АКТГ, то могут возникнуть показания к медикаментозной или хирургической адреналэктомии (табл.325-6). Химическую адреналэктомию обеспечивает введение хлодитана (2—3 г в день) и/или аминоглютетимида (1гв день) и метопирона (2—3 г в день).

Альдостеронизм.Альдостеронизм — это синдром, обусловленный гиперсекрецией глав­ного надпочечникового минералокортикоида —альдостерона. Первичный альдосте­ронизм означает, что стимул к чрезмерной продукции альдостерона локализуется в самих надпочечниках; при вторичном альдостеронизме такой стимул находится вне надпочечников.

Первичный альдостеронизм. Признаки и симптомы чрезмерной и неадек­ватной продукции альдостерона были впервые суммированы Конном в 1956г. Часто бо­лезнь является результатом альдостеронпродуцирующей аденомы над­почечников (синдром Конна). В большинстве случаев имеет место односторонняя аденома, обычно небольших размеров, встречающаяся с равной частотой с обеих сторон. Изредка первичный альдостеронизм обусловлен раком надпочечников. Женщины забо­левают в 2 раза чаще, чем мужчины, поражаются, как правило, лица в возрасте от 30 до 50 лет. Первичный альдостеронизм выявляют примерно у 1% общей популяции больных с гипертензией. У многих больных с клиническими и биохимическими признаками, харак­терными для первичного альдостеронизма, при операции обнаруживают не солитарную аденому, а двустороннюю узелковую гиперплазию коркового слоя. В литературе это состояние называют по-разному: «псевдо»-первичным альдостерониз­мом, идиопатическим альдостеронизмом или узелковой гиперплазией. Причина заболе­вания неизвестна.

Признаки и симптомы. Вследствие постоянной гиперсекреции альдостерона в дистальных отделах почечных канальцев увеличивается обмен содержащегося в просве­те канальца натрия на секретируемые ионы калия и водорода, что приводит к прогресси­рующему обеднению организма калием и гипокалиемии. У большинства больных имеется незначительная диастолическая гипертензия, они жалуются на головные боли. Гипертен­зия обусловлена, вероятно, повышенной реабсорбцией натрия и увеличением внеклеточ­ного объема. Уменьшение запасов калия лежит в основе мышечной слабости и утомляемости, определяя возникновение эффектов калиевого дефицита внутри и вне клетки на мышечную мембрану. В результате нарушения способности концентрировать мочу разви­вается полиурия, часто сопровождающаяся полидипсией. Повышение артериального дав­ления обусловливает электрокардиографические и рентгенографические признаки увели­чения левого желудочка сердца. Часто наблюдаются электрокардиографические призна­ки дефицита калия, такие как появление выраженной волны U, сердечные аритмии и эк­страсистолы. Если нет сопутствующей застойной сердечной недостаточности, поражения почек или предсуществующих заболеваний (таких как тромбофлебит), отеки обычно от­сутствуют. Однако при длительном альдостеронизме может развиться нефропатия с азоте­мией, сопровождающаяся застойной сердечной недостаточностью и отеками.

Таблица 325-6.Виды лечения больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ

I. Снижение продукции АКТГ гипофизом

Транссфеноидальная резекция микроаденомы Облучение

Лечение антагонистом гипоталамического серотонина (ципрогептадин) или инги­битором ГАМК-трансаминазы (вальпроат натрия)¹

II.Снижение или ликвидация секреции кортизола корой надпочечников Двусторонняя адреналэктомия Медикаментозная адреналэктомия (метопирон, хлодитан, аминоглютетимид)

¹Не излечивают, но у специально отобранных больных эффективны в течение всего срока хронического введения.

Лабораторные данные. Лабораторные данные зависят как от длительности, так и от тяжести потерь калия. Ночной концентрационный тест часто выявляет нарушение способности концентрировать мочу. Моча имеет нейтральный или щелочной рН, поскольку в качестве меры компенсации метаболического алкалоза в нее секретируются избыточные количества ионов аммония и бикарбоната. Показатели секреции глюкокортикоидов и ан­дрогенов остаются в нормальных пределах.

Гипокалиемия может быть весьма тяжелой (менее 3 мэкв калия на 1л) и отража­ет значительную потерю калия организмом, превышающую обычно 300 мэкв. Гипер­натриемия обусловливается как задержкой натрия, так и одновременной потерей воды из-за полиурии. Метаболический алкалоз и повышение уровня бикарбоната в сыворотке крови являются результатом потери ионов водорода с мочой и их переходом в обедненные калием клетки. Алкалоз поддерживается дефицитом калия, в условиях которого возраста­ет способность проксимальных извитых канальцев реабсорбировать фильтруемый бикар­бонат. При тяжелой гипокалиемии снижается и уровень магния в сыворотке крови. В от­сутствие азотемии содержание мочевой кислоты в сыворотке остается нормальным.

Общее содержание натрия в организме и общее количество обменивающегося натрия возрастает, тогда как общее количество обменивающегося калия обычно снижается. Уве­личение внеклеточного объема жидкости может извращать суточный ритм экскреции соли и воды с преимущественным выведением их из организма в ночные часы.

Диагностика. Предположительный диагноз устанавливают, обнаружив посто­янную гипокалиемию у больного без отеков, потребляющего нормальные количества на­трия, в отсутствие приема снижающих (фуросемид, этакриновая кислота, тиазиды) или сберегающих калий (триамтерен, спиронолактон) диуретиков. Если гипокалиемию выяв­ляют у больных с гипертензией, получающих снижающие содержание калия диуретики, прием их следует прекратить и увеличить количество калия, поступающего в организм с пищей. Через 1—2 нед необходимо повторно определить уровень калия, и если гипокали­емия сохраняется, больного нужно обследовать на предмет синдрома избытка минерало­кортикоидов (325-9).

Критерии диагноза первичного альдостеронизма включают:1) диастолическую ги­пертензию в отсутствие отеков,2) сниженную секрецию ренина (о чем говорит низкая ак­тивность ренина плазмы) без тенденции к адекватному возрастанию в условиях уменьше­ния объема (ортостаз, ограничение натрия) и 3) гиперсекрецию альдостерона, которая не­достаточно снижается в условиях увеличения объема (солевая нагрузка).

У больных с первичным альдостеронизмом отеки, как правило, отсутствуют вследствие проявления у них феномена «ускользания» от натрийзадерживающего эффекта минералокортикоидов. Изредка при наличии нефропатии и азотемии наблюдается претибиальный отек.

Хотя сниженная секреция ренина (отсутствие нормального прироста активности ре­нина плазмы в условиях снижения объема жидкости)— это диагностический критерий первичного альдостеронизма, определение активности ренина плазмы не может помочь отдифференцировать больных с первичным альдостеронизмом от тех, у кого гипертензия вызвана другими причинами, так как снижение активности ренина плазмы обнаружива­ют и у 25% больных с гипертонической болезнью. В этой связи для подтверждения диагно­за первичного альдостеронизма необходимо убедиться в том, что отсутствует подавление секреции альдостерона ( 325-9). Автономия, проявляемая альдостеронпродуцирующими опухолями у таких больных, касается только резистентности к подавляющему сек­рецию эффекту увеличения объема жидкости; на стимуляцию нагрузкой калия или инфу­зией АКТГ эти опухоли отвечают нормальной или даже усиленной реакцией.

Если снижение секреции ренина и отсутствие подавления секреции альдостерона под­тверждено, следует еще до операции определить локализацию альдостеронпродуцирую­щей аденомы с помощью либо КТ-сканирования области живота, либо чрескожной трансфе

325-9. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрени­ем на первичный альдостеронизм.

¹У некоторых больных с гиперальдостеронизмом, принимающих калийсберегающие диуретики (спи­ронолактон, триамтерен) или получающих бедную натрием и богатую калием диету, уровень калия в сыворотке крови может быть нормальным.

²Этот этап диагностики не следует проводить у больных с тяжелой гипертензией (диастолическое дав­ление выше 115ммрт. ст.) или при наличии сердечной недостаточности. До инфузии солевого раствора следует нормализовать и уровень калия в сыворотке. К альтернативным способам индукция сравни­мого снижения секреции альдостерона относятся пероральная нагрузка натрием (200 мэкв в день на протяжении 3 дней) или внутримышечное введение каждые 12 ч в течение 3 дней 10 мг дезоксикорти­костерона ацетата (ДОКА).

моральной двусторонней катетеризации надпочечниковых вен с одновременной веногра­фией. Последняя методика позволяет рентгенологически локализовать аденому. Кроме того, исследуя кровь из надпочечниковых вен, можно убедиться в 2—3-кратном увеличении кон­центрации альдостерона на пораженной стороне по отношению к здоровой. При гипераль­достеронизме, обусловленном узелковой гиперплазией коркового слоя, различий в кон­центрации альдостерона нет. Важно брать пробы крови с обеих сторон одновременно, а также определять в них уровень кортизола, чтобы избежать ошибки в локализации, свя­занной с влиянием АКТГ или стресса на содержание альдостерона.

Дифференциальная диагностик а. У больных с гипертензией и гипокали­емией альдостеронизм может быть как первичным, так и вторичным ( 325-10). Диф­ференцировать эти состояния помогает определение активности ренина плазмы. Гипер­секреция альдостерона у больных с быстро развивающейся гипертензией и вторичным аль­достеронизмом обусловлена повышением уровня ренина в плазме, тогда как у больных с первичным альдостеронизмом уровень ренина в плазме снижен.

Первичный альдостеронизм нужно отличать также от других гиперминерало­кортикоидных состояний. Трудность часто заключается в разграничении гипераль­достеронизма на почве аденомы и вследствие идиопатической двусторонней узелковой гиперплазии. Это важно, поскольку гипертензия, обусловленная идиопатической гипер­плазией, обычно не исчезает после двусторонней адреналэктомии, тогда как гипертензия, связанная с альдостеронпродуцирующими опухолями, как правило, смягчается или пол­ностью исчезает после удаления аденомы. Хотя у больных с идиопатической двусторонней узелковой гиперплазией гипокалиемия часто выражена слабее, секреция альдостерона ниже, а активность ренина плазмы выше, чем у больных с первичным альдостеронизмом, диффе­ренциальная диагностика на основании только клинических и/или биохимических дан­ных невозможна. У большинства больных с односторонним процессом имеют место ано­мальное постуральное снижение уровня альдостерона и повышение содержания 18-гидроксикортикостерона в плазме, но диагностическое значение этих показателей в каждом отдельном случае также ограничено. Как отмечалось выше, окончательный диагноз луч­ше всего базировать на рентгенологических данных.

В отдельных случаях у больных с гипертензией и гипокалиемическим алкалозом обна­руживают аденомы, секретирующие дезоксикортикостерон (ДОК). Такие больные харак­теризуются сниженной активностью ренина в плазме, но содержание альдостерона у них либо нормально, либо снижено. Это говорит в пользу избытка не альдостерона, а другого гормона, обладающего минералокортикоидным действием. В редких случаях гиперминералокортицизм обусловлен нарушением биосинтеза кортизола, в частности 11- или 17-гидроксилирования. Уровень АКТГ при этом повышен, в результате чего увеличивается про­дукция минералокортикоида 11-дезоксикортикостерона. В таких случаях гипертен­зию и гипокалиемию удается ликвидировать введением глюко­кортикоидов. Окончательный диагноз устанавливают на основании повышения уров­ня предшественников биосинтеза кортизола в крови или моче. Иногда введение глюко­кортикоидов нормализует артериальное давление и калиемию даже тогда, когда не удает­ся обнаружить недостаточность гидроксилаз ( 325-9).

Леденцы или жевательный табак, содержащие некоторые формы лакрицы, вызывают синдром, напоминающий первичный альдостеронизм. Задерживающим натрий вещест­вом в таких продуктах служит глицирризиновая кислота, способная вызывать увеличение объема внеклеточной жидкости, гипертензию, снижение уровня ренина и содержания аль­достерона в плазме. Диагноз устанавливают или исключают на основании тщательной оценки данных анамнеза.

Лечение. Больным с первичным альдостеронизмом, обусловленным аденомой, показано хирургическое лечение. Однако во многих случаях достаточно ограничить пот­ребление натрия в диете и вводить антагонист альдостерона — спиронолактон. Гипертен­зию и гипокалиемию удается купировать назначением спиронолактона в дозах 25— 100 мг каждые 8 ч. Некоторые больные годами успешно лечатся медикаментозно, но у мужчин возможности хронической терапии обычно ограничены частым развитием гинекомастии, снижением либидо и появлением импотенции.

При подозрении на двустороннюю гиперплазию хирургическое вмешательство пока­зано только в тех случаях, когда выраженную и сопровождающуюся клиническими сим­птомами гипокалиемию не удается купировать медикаментозно с помощью, например, спиронолактона, триамтерена или амилорида. Двусторонняя адреналэктомия, как прави­ло, не улучшает течения гипертензии, связанной с идиопатической гиперплазией.

Вторичный альдостеронизм.Вторичным альдостеронизмом называют со

325-10. Реакции регуляторной петли ренин —альдостерон на изменение объема при первичном и вторичном альдостеронизме.

ответствующее повышение продукции альдостерона в ответ на активацию ренин-ангио­тензиновой системы (325-10). Скорость продукции альдостерона у больных с вторич­ным альдостеронизмом часто выше, чем при первичном альдостеронизме. Вторичный аль­достеронизм сочетается обычно с быстрым развитием гипертензии или возникает вследст­вие отечных состояний. При беременности вторичный альдостеронизм представляет со­бой нормальную физиологическую реакцию на вызываемое эстрогенами увеличение уровня субстрата ренина в крови и активности ренина плазмы, а также на антиальдостероновый эффект прогестинов.

При гипертензивных состояниях вторичный альдостеронизм развивается либо вслед­ствие первичной гиперпродукции ренина (первичный ренинизм), либо на почве такой его гиперпродукции, которая в свою очередь обусловлена уменьшением почечного кровотока и/или почечного перфузионного давления ( 325-5). Вторичная гиперсекреция рени­на может быть следствием сужения одной или обеих главных почечных артерий, вызван­ного атеросклеротической бляшкой или фиброзно-мышечной гиперплазией. Гиперпродук­ция ренина обеими почками возникает также при тяжелом артериолярном нефросклерозе (злокачественная гипертензия) или вследствие сужения глубоких почечных сосудов (фаза ускорения гипертензии). Вторичный альдостеронизм характеризуется гипокалиемическим алкалозом, умеренным или выраженным повышением активности ренина плазмы и уме­ренным или выраженным повышением уровня альдостерона ( гл.196).

Вторичный альдостеронизм с гипертензией может возникать также при редких ренинпродуцирующих опухолях (так называемый первичный ренинизм). У таких больных име­ются биохимические признаки вазоренальной гипертензии, однако первичное нарушение заключается в секреции ренина опухолью, исходящей из юкстагломерулярных клеток. Диагноз устанавливают на основании отсутствия изменений в почечных сосудах и/или при рентгенологическом выявлении объемного процесса в почке и одностороннего повы­шения активности ренина в крови из почечной вены.

Вторичный альдостеронизм сопровождает многие виды отеков. Повышение ско­рости секреции альдостерона имеет место у больных с отеками на почве цирроза печени или нефротического синдрома. При застойной сердечной недостаточности степень повы­шения секреции альдостерона зависит от тяжести декомпенсации кровообращения. Сти­мулом к секреции альдостерона в этих условиях служит, по-видимому, артериальная гиповолемия и/или снижение артериального давления. Прием диуретиков часто уси­ливает вторичный альдостеронизм за счет уменьшения объема; в таких случаях на первый план выступают гипокалиемия и иногда алкалоз.

Вторичный гиперальдостеронизм изредка встречается и в отсутствие отеков или ги­пертензии (синдром Бартера). Этот синдром характеризуется признаками тяжелого гипер­альдостеронизма (гипокалиемический алкалоз) с умеренным или выраженным повыше­нием активности ренина, но нормальным артериальным давлением и отсутствием отеков. При биопсии почек обнаруживают гиперплазию юкстагломерулярного комплекса. Пато­генетическую роль может играть нарушение способности почек задерживать натрий или хлорид. Считают, что потеря натрия через почки стимулирует секрецию ренина и затем продукцию альдостерона. Гиперальдостеронизм вызывает потерю калия, а гипокалиемия еще больше повышает активность ренина плазмы. В ряде случаев гипокалиемия может потенцироваться нарушением почечной задержки калия. Один из сопутствующих дефек­тов заключается в повышенной продукции простагландинов ( гл.228).

Синдромы избытка надпочечниковых андрогенов.Синдромы, обусловленные избыт­ком надпочечниковых андрогенов, связаны с чрезмерной продукцией дегидроэпиандро­стерона и андростендиона, которые вне надпочечников превращаются в тестостерон. По­вышенный уровень последнего и определяет большинство андрогенных эффектов. Избы­точная продукция андрогенов надпочечников может сопровождаться секрецией большего или меньшего количества других надпочечниковых гормонов и поэтому проявляться не только «чистыми» синдромами вирилизации, но и «смешанными» синдромами, характе­ризующимися чрезмерной продукцией глюкокортикоидов и некоторыми чертами синдро­ма Кушинга. ^

Клинические признаки и симптомы.Признаки и симптомы избытка ан­дрогенов можно разделить на четыре группы: гирсутизм, олигоменорея, акне и вирилиза­ция. С клинической точки зрения важно отличать простой гирсутизм от гирсутизма с ви­рилизацией. В большинстве случаев простого гирсутизма причина усиленного роста во­лос остается неизвестной. С другой стороны, при наличии у больных не только гирсутиз­ма, но и вирилизации обычно имеет место повышение уровня андрогенов. Под гирсутиз­мом понимают, как правило, избыточный рост волос при мужском типе их распределения у женщин ( гл.46). Он может сопровождать синдромы избытка андрогенов яичниково­го или надпочечникового происхождения, возникать от приема некоторых препаратов, а также быть семейным или идиопатическим. В отсутствие других признаков повышения продукции андрогенов последнее, вероятно, редко служит причиной гирсутизма.

Четыре компонента вирилизации включают облысение висков, изменение внешнего вида от женского к мужскому (например, потеря тазовых отложений жира и увеличение мускулистости верхней половины тела), увеличение клитора и снижение тембра голоса. Степень вирилизации отражает обычно длительность и выраженность избыточной секре­ции андрогенов, хотя бывают случаи значительной вирилизации при минимальных изме­нениях продукции тестостерона и значительного повышения его продукции при минималь­ных признаках вирилизации. Наличие олигоменореи у женщины с гирсутизмом увеличи­вает вероятность обнаружения избыточной секреции андрогенов. Поэтому обследование женщин с гирсутизмом должно включать тщательный учет анамнестических данных о начале менархе, прошлых и настоящих менструальных циклах и беременностях, а также тщательный поиск признаков и симптомов избытка андрогенов.

Этиология.Как и другие состояния гипер4)ункции коры надпочечников, синдро­мы, связанные с избытком андрогенов, могут развиваться на почве гиперплазии, аденомы или рака (две последние причины рассматривались выше). Гиперпродукция надпочечни­ковых андрогенов может быть и результатом врожденной гиперплазии над­почечников, обусловленной ферментативными дефектами. У таких больных повы­шенная продукция андрогенов надпочечниками сопровождается либо возрастанием, либо снижением секреции минералокортикоидов или снижением продукции глюкокортикоидов. Так как у человека главным надпочечниковым стероидом, регулирующим секрецию АКТГ, является кортизол и так как АКТГ стимулирует продукцию как кортизола, так и надпочеч­никовых андрогенов, ферментные нарушения на пути синтеза кортизола могут приводить к повышению секреции надпочечниковых андрогенов. При тяжелой врожденной вирили­зирующей гиперплазии надпочечников секреция кортизола надпочечниками может быть нарушена в такой степени, что это сопровождается глюкокортикоидной недостаточностью, несмотря па анатомическую гиперплазию надпочечников.

Врожденная гиперплазия надпочечников представляет собой наиболее частую форму патологии этих желез у младенцев и детей. У таких детей обычно имеются тяжелые фермептные дефициты ( гл.333). Недостаточность ферментов обусловливается аутосомно-рецессивными мутациями. Частичная недостаточность надпочечниковых ферментов, осо­бенно у женщин с гирсутизмом и олигоменореей, по минимальной вирилизацией, может проявляться после полового созревания. Позднее начало гиперплазии надпочечников оп­ределяет появление патологии почти у 25% женщин с гирсутизмом и олигоменореей.

Врожденная гиперплазия надпочечников обусловливается одним из нескольких нару­шений синтеза стероидов. На сегодняшний день описаны дефекты С-21, С-18, С-17 и С-11-гидроксилаз, а также 3b-ол-дегидрогеназы ( 325-2). Эти ферментные дефициты обычно встречаются порознь. Недостаточность С-21-гидроксилазы сопряжена с экспрессией оп­ределенных антигенов гистосовместимости на лейкоцитах (HLA-Bлокус 6-й хромосомы), так что HLA-типирование можно использовать для выявления гетерозиготных носителей среди членов пораженных семей ( гл.63). Клинические проявления при различных на­рушениях варьируют от вирилизации у женщин (недостаточность С-21-гидроксилазы) до феминизации у мужчин (недостаточность 3b-ол-дегидрогеназы) ( также гл.333).

Надпочечниковая вирилизация у новорожденных девочек проявляется нечеткостью дифференцировки наружных гениталий (женский псевдогермафродитизм). Вирилизация чаще всего начинается после 5-го месяца внутриутробной жизни. У мальчи­ков при рождении может отмечаться макрогенитосомия, а у девочек —увеличение клито­ра, частичное или полное сращение половых губ и иногда урогенитальный синус. Если половые губы срастаются почти полностью, гениталии девочек напоминают пенис с гипоспадией.

В постнатальном периоде врожденная гиперплазия надпочечников сопровождается вирилизацией у девочек и изосексуальным преждевременным половым развитием у маль­чиков. Избыток андрогенов приводит к ускорению роста, причем костный возраст превы­шает хронологический. Поскольку избыток андрогенов ускоряет закрытие эпифизарных щелей, рост прекращается, но развитие туловища продолжается, что придает больным ха­рактерный вид: они низкорослы, с хорошо развитым туловищем.

Наиболее частая форма врожденной гиперплазии надпочечников (95% всех больных) обусловливается нарушением С-21-гидроксилирования. Помимо недостаточнос­ти кортизола, примерно у 30% больных снижена секреция альдостерона. Таким образом, при недостаточности С-21-гидроксилазы надпочечниковая вирилизация не обязательно сопровождается тенденцией к потере соли, связанной с дефицитом альдостерона ( 325-2).

При недостаточности С-11-гидроксилазы развивается «гипертонический» ва­риант врожденной гиперплазии надпочечников. Повышение артериального давления и ги­покалиемия обусловливаются нарушением превращения 11-дезоксикортикостерона в кор­тикостерон, что приводит к накоплению 11-дезоксикортикостерона — мощного минерало­кортикоида. При этом опять-таки биосинтез стероидов шунтируется на андрогенный путь.

Недостаточность С -17-гидроксилазы характеризуется гипогонадизмом, гипо­калиемией и гипертензией. Это редко встречающееся нарушение обусловливает снижение продукции кортизола с направлением предшественников на минералокортикоидный путь, что приводит к гипокалиемическому алкалозу, повышению артериального давления и сни­жению активности ренина плазмы. Продукция 11 -дезоксикортикостерона повышена. Так как С-17-гидроксилирование является необходимым этапом биосинтеза надпочечниковых андрогенов, равно как и образующихся в половых железах тестостерона и эстрогенов, этот дефект сопровождается отсутствием полового созревания, высоким уровнем гонадотропи­нов в моче и низкой экскрецией с мочой 17-кетостероидов. У женщин возникает первичная аменорея и не развиваются вторичные половые признаки. У мужчин из-за сниженной про­дукции андрогенов выявляют либо нечетко дифференцированные наружные гениталии, либо женский фенотип (мужской псевдогермафродитизм). Гипертензивный синдром мож­но снять экзогенными глюкокортикоидами, а половое созревание стимулировать соответ­ствующими половыми стероидами.

При недостаточности 3b-ол-дегидрогеназы нарушается превращение прегненолона в прогестерон, в результате чего блокируются пути биосинтеза как кортизола, так и альдос­терона, а биосинтез андрогенов в надпочечниках усиливается за счет превращения 17a-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон. Поскольку дегидроэпиандростерон — слабый андроген, а недостаточность этого фермента проявляется и в половых железах, ге­ниталии мужского плода могут быть не полностью вирилизованы или даже феминизиро­ваны. И наоборот, у девочек гиперпродукция дегидроэпиандростерона может вызвать частичную вирилизацию.

Диагностика. Диагноз врожденной гиперплазии надпочечни­ков следует предполагать у всех плохо развивающихся детей, особенно при наличии при­ступов острой недостаточности надпочечников, потери соли или постоянной гипертензии. Гипертрофия клитора, сращение половых губ или наличие урогенитального синуса у де­вочек и изосексуальное преждевременное половое развитие у мальчиков служат подтвер­ждением диагноза. У младенцев и детей с блокадой С-21-гидроксидирования повышение экскреции 17-кетостероидов с мочой и уровня ДГЭА-сульфата в плазме, как правило, сочетается с повышением содержания в крови 17(х-гидроксипрогестерона и экс­креции с мочой метаболита этого стероида — прегнантриола.

Диагноз врожденной гиперплазии надпочечников с потерей соли, обусловленной дефектом С-21 -гидроксилазы, подозревают на основании птупов острой надпочечниковой недостаточности с гипонатриемией, гиперкалиемией, обезвожи­ванием и рвотой. Такие младенцы и дети часто просят соль, при лабораторных исследова­ниях у них обнаруживают дефицит секреции и кортизола, и альдостерона.

При гипертензивной форме врожденной гиперплазии надпочечников на почве нарушения С-11-гидроксилирования накапливаются 11-дезокси­кортикостерон и 11-дезоксикортизол. Экскреция с мочой как 17-кетостероидов, так и 17-гидроксикортикостероидов может быть повышена, так как по методике Силбера —Порте­ра 11-дезоксикортизол входит в число определяемых хромогенов. Подтверждением диаг­ноза служит повышенный уровень 11-дезоксикортизола в крови или повышенных коли­честв тетрагидро-11-дезоксикортизола в моче.

Очень высокие уровни дегидроэпиандростерона в моче при низком содержании в ней прегнантриола и метаболитов кортизола характерны для больных с недостаточностью 3b-ол-дегидрогеназы. При этом может иметь место и выраженная потеря соли.

У больных с поздним началом гиперплазии надпочечников (час­тичная недостаточность С-21-гидроксилазы) отмечаются нормальные или умеренно по­вышенные уровни 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме. Подтверждением диагноза частичной недостаточности гидроксилазы служит высокое базальное содержа­ние предшественников биосинтеза кортизола (например, 17-гидроксипрогестерона) или их повышение после стимуляции АКТГ. Неясно, сколь долго нужно вводить АКТГ, чтобы демаскировать недостаточность ферментов. Секреция надпочечниковых андрогенов лег­ко подавляется в ходе стандартного малого теста о дексаметазоном (2 мг).

Диффереициальная диагностика. Гирсутизм, исходя из его причин, можно разделить на четыре большие группы: семейный, идиопатический, обусловленный избыт­ком андрогенов и связанный с приемом некоторых препаратов. Первые два состояния, как правило, не сопровождаются другими признаками избыточной секреции андрогенов, на­пример олигоменореей, выраженными акне или вирилизацией. Подобно этому, и гирсу­тизм, вызываемый экзогенными препаратами, не сопровождается обычно признаками и симптомами избытка андрогенов, если только используемое вещество — не андроген. К веществам, усиливающим оволосение тела, относятся фенотиазины, миноксидил и фенитоин. Каждое из них, особенно миноксидил, вызывает генерализованное усиление ро­ста волос, и не только в андрогензависимых участках тела. Механизм этого эффекта может заключаться в новообразовании волосяных фолликулов.

Если прием таких веществ исключен, то единственной причиной гирсутизма, на кото­рую можно направить лечение, остается избыточная продукция андрогенов надпочечни­ками или яичниками.

У женщин требует дифференциации надпочечниковый и яичниковый генез гирсутиз­ма и вирилизации (табл.325-7). Острое начало прогрессирующего гир­сутизма и вирилизации позволяет предполагать опухоль надпочечников или яичников. Аденомы и раки надпочечников могут являться причиной чисто­го или смешанного вирильного синдрома. Так как надпочечниковые андрогены гораздо слабее тех, которые вырабатываются в половых железах, вирилизм надпочечникового ге­неза характеризуется резким повышением экскреции 17-кетостерои­дов с мочой. Вирилизующие аденомы надпочечников встречаются редко. Для ви -

Таблица 325-7.Причины гирсутизма у женщин

I. Семейный

II. Идиопатический

III.Патология яичников

Синдром поликистозных яичников; гиперплазия хилусных клеток Опухоли: арренобластома, хилусноклеточная, из остатков надпочечниковой ткани

IV.Патология надпочечников

Врожденная гиперплазия надпочечников

Приобретенная гиперплазия надпочечников (синдром Кушинга)

Опухоли: вирилизующий рак или аденома рилизующих раков надпочечников — наиболее частых надпочечниковых опухолей, вызывающих вирилизацию, характерны высокие уровни ДГЭА-сульфата в плаз­ме и высокая экскреция 17-кетостероидов с мочой; содержание кортизола и экскреция 17-гидроксикортикостероидов в пределах нормы или умеренно повышены. Отдифференцировать вирилизующие аденомы надпочечников от рака в клинике с помощью КТ-сканирования можно еще до операции, так как размеры раковых опухолей, как правило, превышают 6см. Отсутствие снижения уровней 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме до нор­мы после приема дексаметазона (0,5 мг внутрь каждые 6 ч в течение 2 дней) подтверждает диагноз вирилизующей опухоли надпочечников и позволяет исключить врожденную ги­перплазию этих желез. Наиболее частой вирилизующей опухолью яичников является арренобластома, но и другие яичниковые опухоли, такие как опухоль из остатков надпочеч­никовой ткани, гранулезоклеточная опухоль, хилусноклеточная опухоль и опухоль Бреннера, могут сопровождаться вирилизацией. Вирильность, обусловленная опухолями яич­ников, обычно характеризуется нормальным уровнем 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме, так как опухоль секретирует, как правило, сильный андроген — тесто­стерон. У некоторых больных с опухолями яичников экскреция 17-кетостероидов иногда несколько повышается, но, за исключением опухолей из остатков надпочечниковой ткани, фоновая экскреция этих веществ более 30 мг в сутки встречается редко. Как и при опухолях надпочечников, функция яичниковых опухолей не подавляется дексаметазоном. За исклю­чением опухолей из остатков надпочечниковой ткани, они, как правило, не реагируют и на стимуляцию АКТГ. Сам по себе факт повышения уровня тестостерона в плазме или его экскреции с мочой еще не позволяет говорить о расположении опухоли именно в яични­ках, так как уровень тестостерона может возрастать и вследствие периферического его об­разования из надпочечниковых предшественников, таких как ДГЭА ( гл.331).

Наиболее распространенной причиной избыточной продукции андрогенов яичника­ми служит гиперплазия яичников или синдром поликистозных яичников ( гл.331). В отличие от опухолей яичников или надпочечников вирилизация при поликистозе яич­ников встречается реже, а гирсутизм — очень часто. В большинстве случаев экскреция 17-кетостероидов превышает норму. Хотя дексаметазон несколько снижает скорость экскре­ции, тем не менее она превышает таковую у здоровых людей. Уровни в плазме и скорости продукции андростендиена и в меньшей степени тестостерона обычно повышены. Содержание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) несколько ниже нормы, а уровень лю­теинизирующего гормона (ЛГ) постоянно повышен, что обусловливает характерный рост отношения ЛГ/ФСГ. Результаты крови и мочи больных с гирсутовирильными синдрома­ми суммированы в табл.325-8.

Таблица 325-8.Лабораторные показатели при гирсутовирильных синдромах

Обозначения: Н — норма, ­— повышено.

Лечение. Лечение при вирилизме надпочечникового генеза зависит от характера патологии. У больных с врожденной гиперплазией надпочечников ос­новной дефект заключается в недостаточности кортизола с возникающей в результате это­го усиленной стимуляцией надпочечников АКТГ. Это в свою очередь приводит к гипер­плазии надпочечников и дополнительному шунтированию путей биосинтеза стероидов на путь образования надпочечниковых андрогенов. Лечение таких больных сводится к ежедневному введению глюкокортикоидов, чтобы подавить гипофизарную секрецию АКТГ. Лечение в таких случаях осуществляют преднизоном. Исключение составляют дети, у которых обычно применяют гидрокортизон. У взрослых больных с поздно начавшейся гиперплазией надпочечников секреция гипофизарного АКТГ подавляется уже однократ­ной дозой глюкокортикоидов с промежуточной продолжительностью действия, таких как преднизон в дозе 2,5—5 мг на ночь. У детей с врожденной гиперплазией надпочечников требующееся количество стероидов примерно в 1—1,5 раза превышает нормальную ско­рость продукции кортизола — 12—13 мг кортизола на 1м² поверхности тела в день; эту дозу дают в 2—3 приема. Дозировки корригируют с учетом результатов повторных опре­делений 17-кетостероидов в моче, ДГЭА-сульфата в плазме и/или предшественников био­синтеза кортизола. Следует также внимательно следить за ростом и созреванием скелета, так как передозировка при заместительной глюкокортикоидной терапии приводит к за­медлению роста в длину.

Гипофункция коры надпочечников

Термин «гипофункция коры надпочечников» объединяет все состояния, при которых секреция стероидных гормонов надпочечников оказывается ниже потребностей организ­ма в ней. Надпочечниковую недостаточность можно разделить на две большие категории:

1)связанную с первичной неспособностью надпочечников вырабатывать достаточные количества гормонов и 2) связанную с вторичной недостаточностью, обусловленной ма­лой продукцией АКТГ (табл.325-9).

Первичная недостаточность коры надпочечников (аддисонова болезнь).Описанные Аддисоном симптомы — «общее недомогание и упадок сил, выраженная слабость сердеч­ной деятельности, раздражение желудка и своеобразное изменение цвета кожи» суммиру­ют основные клинические проявления заболевания. В далеко зашедших случаях диагноз

Таблица 325-9.Классификация недостаточности надпочечников

I. Первичная недостаточность надпочечников

Анатомическая деструкция желез (хроническая или острая) «Идиопатическая» атрофия (аутоиммунная) Хирургическое удаление Инфекции (туберкулез, грибковые) Кровоизлияние Метастазы из других тканей Метаболические нарушения в продукции гормонов Врожденная гиперплазия надпочечников Введение ингибиторов ферментов (метопирон) Действие цитотоксических агентов (хлодитан)

II.Вторичная недостаточность надпочечников

Гипопитуитаризм вследствие гипоталамо-гипофизарной патологии Подавление гипоталамо-гипофизарной оси Введение экзогенных стероидов Избыток эндогенных стероидов, продуцируемых опухолью обычно установить легко, но распознавание болезни на ее ранних стадиях может пред­ставлять реальные трудности.

Распространенность.Первичная недостаточность коры надпочечников встре­чается сравнительно редко. Она может возникать в любом возрасте и с равной частотой поражает представителей обоего пола. Из-за все увеличивающегося применения экзоген­ных стероидов в лечебных целях вторичная надпочечниковая недостаточность развивает­ся относительно часто.

Этиология и патогенез.Аддисонова болезнь обусловливается прогрессиру­ющей деструкцией коры надпочечников, которая может захватывать более 90% ткани же­лезы, прежде чем появятся признаки надпочечниковой недостаточности. В надпочечни­ках часто локализуются хронические гранулематозные процессы, особенно туберкулез, а также гистиоплазмоз, кокцидиоидоз и криптококкоз. В предыдущие годы при посмерт­ном исследовании в 70—90% случаев находили туберкулез. Однако в настоящее время чаще всего обнаруживается идиопатическая атрофия, в основе которой лежит, вероят­но, аутоиммунный механизм. Реже встречаются другие повреждения, такие как двусто­ронние опухолевые метастазы, амилоидоз или саркоидоз.

Возможность аутоиммунной природы первичной недостаточности надпочечников подтверждается данными о том, что у половины больных в крови путствуют антитела к ткани надпочечников. У некоторых больных в крови имеются и антитела к ткани щито­видной, околощитовидных желез и/или гонад ( также гл.334). При идиопатической недостаточности надпочечников нарушается и клеточный иммунитет. Например, у боль­ных с недавно начавшейся аддисоновой болезнью описана экспрессия 1а (связанного с иммунной реакцией)— антигена на Т-лимфоцитах, что отражает, вероятно, активацию иммунной системы. Среди больных с идиопатической недостаточностью надпочечников чаще, чем в общей популяции, встречаются хронический лимфоцитарный тиреоидит (бо­лезнь Хашимото), преждевременная недостаточность яичников, сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса и первичный гипопаратиреоз. Сочетание двух или более из этих аутоиммунных эндокринных заболеваний у одного и того же человека формирует полигландулярный эндокринный синдром II типа. Кроме того, у таких больных встречаются перни­циозная анемия, витилиго, алопеция, спру (нетропического типа) и злокачественная миас­тения. Многие поколения в пределах одной семьи страдают одним или несколькими из перечисленных заболеваний. Наследование заболеваний, формирующих полигландулярный синдром II типа, ассоциируется с аллелями HLAB8 и DR3.

Сочетание недостаточности околощитовидных желез и надпочечников с хроническим кандидозом слизистых оболочек и кожи формирует другой семейный синдром (полиглан-дулярный эндокринный синдром I типа). Среди таких больных в большей степени рас­пространены также и другие аутоиммунные заболевания (например, пернициозная ане­мия, хронический активный гепатит, тиреоидная патология, алопеция и преждевременная недостаточность половых желез). Ассоциация с антигенами HLA отсутствует; этот синд­ром наследуется как аутосомно-рецессивный признак, часто проявляясь у многих сиблингов одной семьи. Синдром I типа проявляется обычно в детстве, тогда как максимальная частота экспрессии синдрома II типа приходится на возраст 20—60 лет. Механизмы взаи­модействия генетической предрасположенности и/или аутоимунности в патогенезе этого патологического состояния неизвестны.

Клинические признаки и симптомы.Недостаточность коры надпочеч­ников характеризуется незаметным началом и медленным нарастанием утомляемости, мышечной слабостью, анорексией, тошнотой и рвотой, снижением массы тела, пигмента­цией кожи и слизистых оболочек, гипотензией и иногда гипогликемией (табл.325-10). Однако в зависимости от продолжительности и выраженности гипофункции надпочечни­ков спектр симптомов может варьировать от жалоб на легкую хроническую утомляемость до явного шока, связанного с острой массивной деструкцией надпочечных желез, как при синдроме, описанном Уотерхаусом и Фридериксеном.

Кардинальным симптомом является астения. Вначале она может быть споради­ческой, проявляющейся в основном в периоды стрессов, но по мере дальнейшего наруше­ния функции надпочечников слабость нарастает, пока больной не оказывается инвали­дом, вынужденным постоянно оставаться в постели.

Очень ярким признаком может быть гиперпигментация, но ее отсутствие не исключает диагноза аддисоновой болезни. Она часто принимает вид диффузного коричневого, ры­жего или бронзового потемнения как открытых, так и закрытых частей тела, таких как локти или кожные складки на руках, а также и в норме пигментированных участков, таких как ареолы вокруг сосков. На слизистых оболочках могут появляться синевато-черные

Таблица 325-10.Частота симптомов и признаков при аддисоновой болезни,%

пятна. У некоторых больных появляются темные веснушки, а иногда образуются парадок­сальные неправильной формы пятна витилиго. В качестве раннего признака больные мо­гут отмечать необычную сохранность загара после пребывания на солнце.

Часто встречается артериальная гипотензия, ав тяжелых случаях артери­альное давление может падать до 80/50 мм рт. ст. и ниже. При переходе больного в верти­кальное положение гипотензия обычно усиливается.

Больные нередко предъявляют жалобы на нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Симптомы могут варьировать от легкой анорексии с поху­данием до изнуряющей тошноты, рвоты, поноса и разлитых болей в области живота, кото­рые иногда достигают такой силы, что могут быть приняты за симптом острого живота. Кроме того, у больных с недостаточностью надпочечников часто отмечаются выражен­ные изменения личности, обычно в форме повышенной раздражимости и беспокойства. Нередко обостряются чувства вкуса, обоняния и слуха, нормализующиеся при лечении. У женщин из-за выпадения продукции надпочечниковых андрогенов часто уменьшается оволосение подмышечных впадин и лобка.

Лабораторные данные.При сравнительно легких формах заболевания даже лабораторные показатели могут находиться в пределах нормы; результаты определения уровней стероидов в плазме и моче, хотя и несколько снижены, но не выходят за пределы нормальных колебаний. Однако при оценке реакции надпочечников на стимуляцию АКТГ даже на этой стадии заболевания обнаруживаются нарушения. В более далеко зашедших случаях снижается содержание в сыворотке натрия, хлорида и бикарбоната, тогда как уро­вень калия возрастает. Гипонатриемия обусловливается как потерей натрия с мочой (из-за дефицита альдостерона), так и его перемещением во внутриклеточное пространство. Такие потери натрия из внесосудистого пространства уменьшают объем последнего и усиливают гипотензию. В развитии гипонатриемии может играть роль повышение уровней вазопрес­сина и ангиотензина II в плазме, что нарушает клиренс свободной воды. К гиперкалиемии приводит сочетание ряда факторов, включая дефицит альдостерона, нарушение фильтра­ции в клубочках и ацидоз. У 10—20% больных развивается легкая или умеренная гипер­кальциемия. Причина этого остается неясной. На электрограмме могут выявляться неспе­цифические изменения, а при электроэнцефалографии — генерализованное снижение и замедление волновой активности. Развиваются нормоцитарная анемия, относительный лимфоцитоз и обычно умеренная эозинофилия.

Диагностика.Диагноз недостаточности надпочечников следует устанавливать только с помощью стимуляционного теста с АКТГ, позволяющего оценить резервную спо­собность коры надпочечников продуцировать стероиды (детали теста с АКТГ — выше). При тяжелой недостаточности надпочечников скорость секреции кор­тизола резко снижена, о чем косвенно свидетельствует низкое содержание или полное от­сутствие кортизола,17-гидроксикортикоидов и 17-кетостероидов в суточной моче. При легкой и умеренной недостаточности надпочечников экскреция стероидов с мочой может находиться в пределах нормы. Поэтому диагноз надпочечнико­вой недостаточности нельзя исключать только на основании нормального уровня стерои­дов в моче в базальных условиях. Содержание кортизола в плазме колеблется от нуля до нижней границы нормы. Секреция альдостерона обычно снижена, что приводит к потере соли и вторичному повышению уровня ренина в плазме. При первичной недостаточности надпочечников концентрация АКТГ и родственных пептидов в плазме возрастает, так как

325-11. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозре­нием на недостаточность надпочечников.

При вторичной недостаточности надпочечников уровень АКТГ в плазме крови снижен. При недоста­точности надпочечников, обусловленной опухолями гипофиза или идиопатическим пангипопитуита­ризмом, отмечается дефицит и других гипофизарных гормонов. С другой стороны, недостаточность АКТГ может быть изолированной, как это имеет место после длительного применения экзогенных глю­кокортикоидов.

Поскольку результаты отдельных определений уровней гормонов в ходе этих скрининг-тестов могут оказаться сомнительными, диагноз всегда следует подтверждать результатами непрерывной инфузии АКТГ в течение 24 ч. Здоровых лиц и больных с вторичной недостаточностью надпочечников можно различить по результатам теста толерантности к инсулину или теста с метопироном. исчезает обычная петля обратной связи в системе кортизол — гипоталамус — гипофиз. При вторичной же недостаточности уровни АКТГ в плазме снижены или «неадекватно» нормальны (325-11).

Дифференциальная диагностика. Всилу распространенности таких жа­лоб, как слабость и утомляемость, клиническая диагностика ранних стадий недостаточ­ности надпочечников часто затруднена. Однако легкие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта с уменьшением массы тела, анорексией и подозрением на усиленную пигментацию оправдывают проведение стимуляционного теста с АКТГ для исключения недостаточности надпочечников, особенно до начала стероидной терапии. Снижение мас­сы тела помогает оценить значение слабости и недомогания. Увеличение массы тела в со­четании с утомляемостью более характерно для депрессивных синдромов. Трудности мо­гут возникать в связи с расовыми особенностями пигментации у многих больных, но па­циенты с аддисоновой болезнью отмечают, что пигментация у них появилась недавно и интенсивность ее нарастает. Гиперпигментацией сопровождаются и другие заболе­вания, но аддисонова болезнь характеризуется своеобразным цветом и распределением пигмента. В сомнительных случаях определяют уровень АКТГ и проводят оценку надпо­чечниковых резервов.

Лечение.Все больные с аддисоновой болезнью должны получать специфическую заместительную терапию гормонами. Подобно больным диабетом, эти лица нуждаются в тщательном и постоянном обучении по вопросам своего заболевания. Поскольку надпо­чечные железы вырабатывают гормоны трех основных классов, два из которых — глюко­кортикоиды и минералокортикоиды — имеют особое клиническое значение, заместитель­ная терапия должна предусматривать коррекцию обоих дефицитов. Краеугольным кам­нем лечения служит кортизон (или кортизол). Дозы кортизона варьируют от 12,5 до 50 мг в день, причем большинство больных получают 25—37,5 мг в дробных дозах. Применяют также кортизол (30 мг в день) или преднизолон (7,5 мг в день) в дробных дозах. Учитывая действие стероидов на слизистую оболочку желудка, больным следует рекомендовать при­ем кортизона с твердой пищей или, если это трудно, с молоком и антацидными препарата­ми. Кроме того, большую часть суточной дозы (например,25 мг кортизона) следует при­нимать по утрам, а остальную — вечером, чтобы имитировать нормальный суточный ритм секреции надпочечников. У некоторых больных в начале лечения возникают бессонница, раздражительность и психическое возбуждение; дозы гормонов в таких случаях следует уменьшить. Другими показаниями к снижению доз глюкокортикоидов являются гипер­тензия, диабет или острый туберкулез.

Поскольку такие низкие количества кортизона или кортизола не могут заместить де­фицит секреции минералокортикоидов, необходимо назначать дополнительные препара­ты. Для этой цели используют пероральный прием 0,05—0,1 мг фторкортизона в сутки. Если имеются показания к парентеральному введению, можно ежедневно вводить внутри­мышечно 2—5 мг дезоксикортикостерона в масле.

Осложнения глюкокортикоидной терапии, за исключением гастрита, при дозах, ис­пользуемых для лечения по поводу аддисоновой болезни, возникают редко. Осложне­ния минералокортикоидной терапии встречаются чаще; к ним относятся гипокалиемия, отеки, повышение артериального давления, увеличение размеров сердца и даже застойная сердечная недостаточность, связанная с задержкой натрия. В процессе лечения больных с аддисоновой болезнью следует периодически регистрировать массу тела, уровень калия в сыворотке крови и артериальное давление.

Все больные с недостаточностью надпочечников, включая и перенесших двусторон­нюю адреналэктомию, должны всегда иметь при себе медицинскую карту; их нужно обу­чать способу парентерального самовведения стероидов и ставить на учета национальной системе скорой помощи.

Специальные проблемы лечения.В периоды интеркуррентных заболеваний дозу кор­тизона или кортизола следует повысить до 75—150 мг в сутки. Если пероральный прием препарата невозможен, нужно использовать парентеральные пути введения. Подобно это­му, дополнительное количество глюкокортикоидов следует вводить перед хирургической операцией или удалением зубов. Больные должны также знать о необходимости увеличи­вать дозу фторкортизона и добавлять к нормальной диете излишек соли в периоды тяже­лой физической нагрузки, сопровождающейся потоотделением, при очень жаркой погоде, а также в случае желудочно-кишечных расстройств. Примерная схема стероидной терапии больных с недостаточностью надпочечников, направляемых на крупную хирургическую операцию, приведена в табл.325-11. Эта схема предусматривает в день оперативного вме­шательства имитацию секреции кортизола у здоровых лиц, подвергающихся длительному тяжелому стрессу (10 мг/ч,250—300 мг/24 ч). Затем, при нормальном течении послеопера-

Таблица 325-11.Схема стероидной терапии у больных с аддисоновой болезнью, подвер­гающихся крупному хирургическому вмешательству¹

¹Дозы всех стероидов даны в миллиграммах. ционного периода и отсутствии субфебрилитета, дозы кортизола снижают на 20—30% в сутки. При дозах кортизола выше 100 мг в сутки в парентеральном введении минерало­кортикоидов нет необходимости, поскольку и сам кортизол в столь большой дозировке вызывает минералокортикоидные эффекты.

Вторичная недостаточность коры надпочечников.Недостаточность гипофизарного АКТГ вызывает вторичную недостаточность коры надпочечников. Дефицит АКТГ может быть избирательным, как это наблюдается после длительного введения избытка глю­кокортикоидов, или сочетаться с множественной недостаточностью тропных гормонов гипофиза (пангипопитуитаризм) ( гл.321). У больных с вторичной гипофункцией коры надпочечников отмечают большинство тех же признаков и симптомов, что и у больных с аддисоновой болезнью, но для них характерно отсутствие гиперпигмен­тации, так как уровни АКТГ и родственных пептидов снижены. Действительно, боль­ные с первичной и вторичной недостаточностью надпочечников различаются по уровню АКТГ в плазме: он повышен у первых и снижен (или вообще отсутствует) у вторых. У боль­ных с полной недостаточностью гипофиза имеются также признаки и симптомы, харак­терные для дефицита многих гормонов. Дополнительным признаком, позволяющим отли­чить первичную недостаточность коры надпочечников от вторичной, является близкий к норме уровень секреции альдостерона, наблюдающийся при гипофи­зарной недостаточности или изолированном дефиците АКТГ ( 325-11). У больных с гипофизарной недостаточностью может иметь место гипонатриемия, обусловленная раз­ведением крови или меньшим, чем в норме, приростом секреции альдостерона в ответ на резкое ограничение приема натрия. Однако данные о тяжелой дегидратации, гипо­натриемии и гиперкалиемии характерны для выраженного дефицита ми­нералокортикоидов и наводят на мысль о первичной недостаточности коры надпочеч­ников.

У больных, длительно получающих стероидную терапию, несмотря на внешние при­знаки синдрома Кушинга, развивается недостаточность надпочечников в силу продолжи­тельного подавления гипоталамо-гипофизарной оси и атрофии надпочечников, обуслов­ленной отсутствием эндогенного АКТГ. Таким образом, у этих больных имеется два дефи­цита: потеря реактивности надпочечников по отношению к АКТГ и отсутствие секреции гипофизарного АКТГ. Для таких больных характерны низкие уровни кортизола и АКТГ в крови, низкая фоновая экскреция стероидов и нарушение реакций на АКТГ и метопирон. У большинства больных с вызванной стероидами недостаточностью надпочечников в конце концов восстанавливается нормальная реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочеч­никовой системы, но сроки такого восстановления колеблются в отдельных случаях от дней до месяцев. Восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систе­мы удобно оценивать с помощью быстрого теста с АКТГ. Так как концентрации кортизо­ла в плазме после введения косинтропина и в ходе инсулиновой гипогликемии тесно кор­релируют, быстрый тест с АКТГ позволяет получить интегральную оценку гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой функции. Дополнительную оценку гипофизарного резер­ва эндогенного АКТГ проводят с помощью стандартных метопиронового и инсулиното­лерантного тестов.

Заместительная глюкокортикоидная терапия у больных с вторичной недостаточностью коры надпочечников не отличается от таковой у больных с аддисоновой болезнью. В за­местительной минералокортикоидной терапии обычно нет нужды, поскольку секреция альдостерона сохраняется. Во всем остальном лечение больных с вторичной недостаточ­ностью коры надпочечников базируется на тех же принципах.

Острая недостаточность коры надпочечников.В основе острой недостаточности коры надпочечников лежат несколько процессов. Один из них — адреналовый криз, пред­ставляет собой быстрое и резкое нарастание симптомов хронической надпочечниковой недостаточности, вызываемое обычно сепсисом или хирургическим стрессом. Другой за­ключается в острой геморрагической деструкции обоих надпочечников, связанной обыч­но с тяжелой септицемией (синдром Уотерхауса —Фридериксена). Описано также крово­излияние в надпочечники на фоне повышенной активности их коркового слоя при антико­агулянтной терапии в ближайшие сроки после инфаркта миокарда. Кровоизлияние в над­почечники вследствие родовой травмы иногда встречается у новорожденных. Оно наблю­далось также во время беременности, при идиопатическом тромбозе надпочечниковых вен и в качестве осложнения венографии (например, инфаркт аденомы). Третья и, вероятно, наиболее частая причина острой недостаточности надпочечников — быстрая отмена сте­роидной терапии у больных с атрофией надпочечников на почве хронического введения стероидов. У больных с врожденной гиперплазией надпочечников и у лиц, получающих фармакологические средства, способные подавлять синтез стероидов (такие как ми готан), тяжелый стресс также может вызвать острую недостаточность надпочечников

Адреналовый криз. Прогноз у больных с аддисоновой болезнью зависит в ос­новном от профилактики и лечения адреналовых кризов. Поэтому в случае инфекции, трав­мы (включая хирургические операции), желудочно-кишечных расстройств или других ви­дов стресса необходимо немедленно увеличить дозы принимаемого гормона. У нелеченых больных обостряются предсуществующие симптомы, усиливаются тошнота, рвота и боли в животе, возможна тяжелая лихорадка. Сонливость переходит в ступор, а артериальное давление и пульс падают до уровня, характерного для тяжелого гиповолемического сосу­дистого шока. В отличие от этого у больных, ранее находившихся на хронической глюко­кортикоидной терапии, до самого конца может и не возникать резкого обезвоживания или гипотензии, так как секреция минералокортикоидов обычно сохраняется. Во всех случаях криза необходимо искать его причину. Часто ею служит интеркуррентная инфекция, когда забывают или не могут увеличить дозу поддерживающего препарата.

Лечение должно быть направлено прежде всего на быстрое повышение уровня глю­кокортикоидов в крови и восполнение дефицита натрия и воды. Поэтому следует немед­ленно начать внутривенную инфузию 5% раствора глюкозы в обычном физиологическом растворе с разовым внутривенным введением 100 мг кортизола и последующей непрерыв­ной его инфузией со скоростью 10 мг/ч. В случае закупорки системы или неожиданного прекращения инфузии подругой причине следует внутримышечно ввести 50 мг кортизона ацетата. Гипотензию корригируют интенсивным восполнением дефицита натрия и воды. Если кризу предшествовали длительная тошнота, рвота или дегидратация, может потре­боваться вливание нескольких литров солевого раствора уже за первые часы. В качестве дополнения к мерам коррекции объема жидкости в крайних ситуациях иногда возникает необходимость в сосудосуживающих средствах. При введении больших доз стероидов, например 100—200 мг кортизола, достигается максимальный минералокортикоидный эф­фект и дополнительное введение минералокортикоидов оказывается излишним. После улуч­шения состояния больной должен получать питье, а дозы стероидов постепенно снижают в течение нескольких следующих дней до поддерживающего уровня с возобновлением при необходимости заместительной минералокортикоидной терапии ( табл.325-11).

Гипоальдостеронизм

Изолированный дефицит альдостерона при нормальной продукции кортизола встречается в связи с гипоренинизмом как наследственный дефект биосинтеза, после хи­рургического удаления альдостеронпродуцирующих аденом, при длительном введении гепарина или сходных веществ, заболеваниях нервной системы и тяжелой постуральной гипотензии.

Общим признаком у всех больных с гипоальдостеронизмом является отсутствие адек­ватного повышения секреции альдостерона при ограничении потребления соли. У боль­шинства больных обнаруживается необъяснимая гиперкалиемия, часто усиливающаяся при ограничении приема натрия с пищей. В тяжелых случаях потеря натрия с мочой происхо­дит на фоне нормального потребления соли, тогда как при более легких формах заболева­ния избыточные потери натрия с мочой проявляются только в условиях ограниченного потребления соли.

Изолированный гипоальдостеронизм в большинстве случаев встречается у больных с недостаточной продукцией ренина (так называемый гипоренинемический гипоальдосте­ронизм). Этот синдром чаще всего развивается у взрослых лиц с легкой почечной недоста­точностью и сахарным диабетом в сочетании с гиперкалиемией и метаболическим ацидо­зом, не соответствующим степени нарушения функции почек. После ограничения потреб­ления соли и изменения позы уровень ренина в плазме не повышается. Патогенез синдро­ма остается неясным. Возможно, в его развитии играют роль патология почек (что наибо­лее вероятно), автономная нейропатия, увеличение внеклеточного объема жидкости и на­рушение превращения гипотетических предшественников ренина в активный ренин. Уро­вень альдостерона также не возрастает после ограничения соли и уменьшения объема пот­ребляемой жидкости. Это. по-видимому, связано с гипоренинизмом, так как в большинст­ве случаев биохимические дефекты в секреции альдостерона выявить не удается. Секреция альдостерона после стимуляции АКТГ у таких больных быстро увеличивается, хотя имеет ли эта реакция нормальную величину, неизвестно. С другой стороны, уровень альдостеро­на по отношению к степени гиперкалиемии оказывается сниженным.

Гипоальдостеронизм может иметь место и при высоком уровне ренина. Во многих подобных случаях обнаружено нарушение биосинтеза, заключающееся в отсутствии пре­вращения С-18-метильной группы кортикостерона в С-18-альдегидную группу альдосте­рона из-за недостаточности фермента 18-гидроксистероид-дегидрогеназы. У таких боль­ных отмечают не только снижение или полное отсутствие секреции альдостерона и повы­шение уровня ренина в плазме, но и возрастание содержания интермедиатов биосинтеза альдостерона (кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона).

Прежде чем диагностировать у больного с гиперкалиемией изолированный гипоаль­достеронизм, следует определить уровень калия в плазме и исключить «псевдогиперкалие­мию» (например, гемолиз, тромбоцитоз). Затем нужно убедиться в том, что реакция кор­тизола на стимуляцию АКТГ не нарушена. Далее оценивают стимулированные (ортостазом, ограничением натрия) уровни ренина и альдостерона. Если снижены и тот, и другой, устанавливают диагноз гипоренинемического гипоальдостеронизма. Высокий уровень ренина и низкое содержание альдостерона говорят о нарушении биосинтеза альдостеро­на или об избирательной нечувствительности клубочковой зоны к ангиотензину II. На­конец, повышенные уровни и ренина, и альдостерона позволяют предполагать первич­ную нечувствительность почек к альдостерону, так называемый псевдогипоальдостеро­низм.

Лечение больных с изолированным гипоальдостеронизмом должно быть направлено на возмещение дефицита минералокортикоидов. С практической точки зрения, для вос­становления баланса электролитов было бы достаточно назначить внутрь фторкортизол в суточной дозе 0,1—0,2 мг. Тем не менее больным с гипоренинемическим гипоальдостеро­низмом для нормализации калиемии требуются обычно более высокие дозы минералокор­тикоидов. Однако в связи с тем, что подобные больные часто страдают гипертензией и легкой почечной недостаточностью, это может быть опасным. Поэтому в качестве альтер­нативного метода предлагают вводить фуросемид, который смягчает ацидоз и гиперкали­емию. Иногда эффективным оказывается сочетание обоих методов.

Неспецифическое применение надпочечниковых стероидов и АКТГ в клинической практике

Широкое применение глюкокортикоидов и АКТГ, желание добиться их оптимальной эффективности и свести к минимуму нежелательные побочные реакции требуют глубокого понимания метаболического действия этих средств при их неспецифическом использова­нии. Прежде чем начать лечение гормонами надпочечников, следует тщательно оценить баланс между возможным выигрышем от применения фармакологических доз гормона и его потенциально вредными метаболическими эффектами.

Насколько серьезно заболевание?При угрожающем жизни больного шоке неопреде­ленной этиологии или при неэффективности всех других мер врач не должен испытывать сомнений относительно необходимости применения больших доз стероидов. С другой сто­роны, при решении вопроса о назначении стероидов больному с начальными стадиями ревматоидного артрита, у которого еще не проверены возможные положительные эффек­ты физиотерапии, анальгетиков и надежной программы общей медицинской помощи, сле­дует проявлять сдержанность.

Как долго применять глюкокортикоидную терапию?В отличие от планов хронической стероидной терапии по поводу астмы, артрита или псориаза внутривенное введение стеро­идов в течение 24—48 ч для купирования таких угрожающих жизни состояний, как астма­тический статус или церебральный псевдотумор, имеет мало противопоказаний или вооб­ще не имеет их. В первых случаях следует сопоставить почти обязательное осложнение в форме синдрома Кушинга той или иной степени с потенциальной пользой. Эти побочные эффекты нужно свести к минимуму путем тщательного выбора стероидных препаратов, назначения их через день или с большими интервалами, а также разумного применения дополнительных средств.

Какой надпочечниковый препарат предпочесть?При выборе стероидного препарата следует принимать в расчет не менее пяти соображений:

1.Биологический период полужизни соединения. Основанием для терапии «через день» служит стремление уменьшить метаболические эффекты стероидов, растягивая их на двух­дневный период, и в то же время обеспечить фармакологическое действие достаточной про­должительности для сохранения ремиссии заболевания. Слишком длительный период по­лужизни вещества делает невозможным достижение первой цели, тогда как слишком короткий — достижение второй цели. В целом, чем более активен стероид, тем длительнее биологический период его полужизни.

2.Значение минералокортикоидных эффектов стероида. Соотношение между минерало- и глюкокортикоидной активностью синтетических стероидов меньше, чем у кортизола и кортизона (табл.325-12). Это может быть важным соображением при некоторых патоло­гических состояниях.

3.Биологически активная форма стероида. Кортизон и преднизон в отличие от других глюкокортикоидов, прежде чем оказать противовоспалительное действие,должны превра­титься в биологически активные соединения. Поэтому при показаниях к применению сте­роидов в тех случаях, когда они в соответствующих дозах неэффективны, следует подумать о замене кортизона или преднизона на кортизол и преднизолон.

4.Цена препарата. Это соображение становится достаточно важным при необходи­мости проводить хроническое лечение. Среди имеющихся стероидных препаратов наиме­нее дорогостоящий преднизон.

5.Разнообразие форм, в которых можно применять глюкокортикоид. Значение этого фактора связано с возможностью изменения всасывания. Так, больному, получавшему стан­дартные дозы стероида, во избежание рецидива заболевания или передозировки целесооб­разно продолжать использовать тот же фармацевтический препарат.

Таблица 325-12.Глюкокортикоидные препараты

¹Стероиды разделены на 3 группы в соответствии с длительностью их биологического действия. Препараты короткого действия имеют биологический период полужизни менее 12 ч, длительного действия — более 48 ч, а промежуточного — между 12 и 36 ч. Наиболее продолжительным периодом полужизни среди препаратов промежуточного действия обладает триамцинолон.

²В расчете на миллиграмм, если принять глюко- и минералокортикоидную активность кортизола за 1. При использовании обычных доз метилпреднизолона, триамцинолона, параметазона, бетаметазона и дексаметазона задержка натрия незначительна.

³Слишком низка, чтобы можно было точно определить.

АКТГ или стероиды?Надпочечниковые стероиды, как правило, эффективны при пе­роральном приеме, и их дозы можно регулировать точнее, чем дозировку АКТГ. Количество стероидов, продуцируемых в ответ на АКТГ, ото дня ко дню колеблется в зависимости от скорости и степени всасывания АКТГ из места введения и от состояния коры надпочеч­ников. При введении АКТГ стимулируется секреция не только гидроксистероидов, но и надпочечниковых андрогенов. Задержка натрия при лечении АКТГ часто выражена силь­нее, чем при лечении кортизоном или преднизоном.

Таблица 325-13.Бланк, который необходимо заполнить перед началом введения фарма­цевтических доз глюкокортикоидов

1.Наличие туберкулеза или других хронических инфекций (рентгеноскопия грудной клетки, проба с туберкулином)

2.Данные о нарушении толерантности к глюкозе или сахарный диабет беременных в анамнезе

3.Данные о предсуществующем остеопорозе (рентгеноскопия позвоночника или, если возможно, оценка плотности костей в постклимактерический период)

4.Данные о пептических язвах, гастрите или эзофагите (гваяковая проба) в анамнезе

5.Данные о гипертензии или другой сердечно-сосудистой патологии

6.Данные о нарушениях психики в анамнезе

Хотя полагают, что в лечении ряда заболевании, таких как дерматомиозит и множес­твенный склероз, АКТГ имеет преимущества перед пероральной стероидной терапией, об­щее мнение сводится к тому, что оба эти вида лечения равно эффективны (или неэффектив­ны). Функция гипоталамо-гипофизарной системы подавляется в обоих случаях; однако при использовании АКТГ размеры и активность надпочечников сохраняются, чего нет при стероидной терапии, сопровождающейся, как правило, атрофией этих желез. Обследование больного перед началом стероидной терапии ( табл.325-13). Хроническая инфекция. Особого внимания требуют три проблемы. Во-пер­вых, необходимо знать о наличии любой активной инфекции, особенно туберкулеза. При наличии туберкулеза стероидную терапию, если она показана, следует проводить в сочета­нии с антитуберкулезными химиопрепаратами. Во-вторых, рентгенография грудной клет­ки и проба с туберкулином обеспечивают исходную информацию для будущих сравнении. Поскольку высокие дозы стероидов резко ослабляют реакцию на туберкулин, может пот­ребоваться неоднократная повторная рентгенография грудной клетки. В-третьих, у боль­ных, получающих высокие дозы стероидов, особенно в сочетании с другими иммуносуп­рессивными средствами, следует постоянно помнить о возможности инфекции, обуслов­ленной слабовирулентными агентами.

Сахарныйдиабет. Длительная глюкокортикоидная терапия может демаскиро­вать латентный сахарный диабет или усилить проявления предсуществующего заболева­ния. Наличие сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе следует учиты­вать при решении вопроса о лечебном применении надпочечниковых гормонов.

Остеопороз.У всех больных, длительно получающих стероидную терапию, мож­но ожидать развития той или иной степени остеопороза. Действительно, остеопороз с пе­реломами или компрессией позвонков является одной из наиболее серьезных потенциаль­ных опасностей длительной стероидной терапии. У больных из группы высокого ка (женщины в климактерическом периоде, пожилые мужчины и больные с ограниченной физической активностью) нужно обязательно производить исходную рентгенографию груд­ного и поясничного отделов позвоночника. Прием стероидов через день или с более дли­тельными интервалами уменьшает вероятность этого осложнения (табл.325-14), а для ле­чения стероидного остеопороза можно применять дополнительные средства ( гл.339).

Пептические язвы, желудочная гиперсекреция или эзофагит. В обычных лечебных дозах (эквивалентных 15 мг преднизолона в сутки) глюкокортикои­ды, по-видимому, не вызывают изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Не доказано также, что и при более высоких их дозах возрастает частота возни­кновения язвенной болезни. Это, вероятно, зависит не только от доз препаратов, но и от длительности лечения, а также от наличия предрасполагающих факторов, таких как гипоальбуминемия или цирроз печени. Однако у больных с уже имеющейся язвенной болезнью прием даже обычных доз глюкокортикоидов может усилить ее проявления. Поэтому все больные с язвенной болезнью или с наличием соответствующих факторов ка должны получать активное противоязвенное лечение (антациды, циметидин) в период приема глюкокортикоидов. Развитие анемии у больных, получающих глюко­кортикоиды, должно вызывать подозрение на желудочно-кишечное кровотечение, и таких больных следует предупреждать, чтобы они обращали внимание на появление черного стула.

Таблица 325-14.Дополнительные мероприятия для уменьшения нежелательных метабо­лических эффектов глюкокортикоидов

I. Соблюдение низкокалорийной диеты для предотвращения увеличения массы тела

II.Ограничение приема натрия для профилактики отеков и уменьшения гипертензии и потерь калия

III.При необходимости калиевые добавки

IV.Антацидная терапия и/или прием антагонистов гистаминовых рецепторов

V.Применение по возможности схемы стероидной терапии «через день». Больных, длительно получающих стероидную терапию, в периоды острого стресса необхо­димо «защищать» путем соответствующего повышения уровня гормона. Эмпири­ческое правило заключается в удвоении поддерживающей дозы в таких случаях

VI.Ослабление остеопении с помощью (эффективность не доказана):

1)введения эстрогенов женщинам в климактерическом периоде; можно назначать 0,625—1,25 мг конъюгированных эстрогенов циклами. Необходимо регулярно ис­следовать мазки по методу Папаниколау и обследовать грудные железы ( гл. 339) 2) добавки витамина Dи кальция

Гипертония и другие сердечно-сосудистые заболевания.Способ­ность многих надпочечниковых стероидов вызывать задержку натрия требует осторож­ности при их назначении больным с предсуществующей гипертонией и другими сердечно­сосудистыми и почечными заболеваниями. Минералокортикоидные эффекты стероидной терапии должны быть меньше при использовании препаратов с минимальной натрийзадерживающей активностью, ограничении потребления натрия с пищей и назначении диу­ретиков и калиевых добавок. Однако даже в этих условиях стероиды могут повышать уро­вень субстрата ренина и, следовательно, ангиотензина II и тем самым усиливать гипертен­зию.

Нарушения психики.Осложнением стероидной терапии могут быть легкие или тяжелые психические нарушения. В целом тяжелые психические нарушения теснее корре­лируют с личностными особенностями больного, чем с дозой вводимого гормона, хотя, как и следовало бы ожидать, прием больших доз гормона чаще сопровождается серьезны­ми психическими реакциями. В настоящее время невозможно заранее определить психи­ческую реакцию больного на стероидную терапию. Больше того, прежняя переносимость стероидов не гарантирует отсутствия психических реакций на последующие курсы лече­ния. Точно так же появление патологических психических реакций при первом курсе сте­роидной терапии необязательно означает, что они повторятся при втором курсе. Тем не менее может быть показана профилактическая литиевая терапия.

Частым осложнением является бессонница, которую можно свести к минимуму приме­нением стероидов с более коротким действием и одноразовым приемом всей суточной дозы в ранние утренние часы.

Стероидная терапия «через день».Единственный максимально эффективный способ свести к минимуму кушингоидные эффекты глюкокортикоидной терапии заключается в том, что общую 48-часовую дозу стероида промежуточного действия назначают за один раз по утрам через день. Если симптомы заболевания, но поводу которого назначена стероидная терапия, при таком ее способе смягчаются, то этот способ имеет явные преимущества. Целесообразно упомянуть три специальных аспекта такой терапии. Во-первых, схему «через день» можно подбирать, используя ряд промежу­точных доз, что позволяет больному ппособиться к окончательному режиму терапии. Во-вторых, в свободный от стероидов день больному следует назначать дополнительные медикаментозные средства, чтобы облегчить симптомы заболевания. В-третьих, и врач, и больной должны отдавать себе отчет в том, что многие симптомы, проявляющиеся в сво­бодный день (например, утомляемость, боли в суставах, ригидность или болезненность мышц, а также лихорадка), отражают недостаточность надпочечников, а не обострение основной болезни. Учитывать это жизненно важно, так как врач должен успокоить боль­ного и не отказываться от программы лечения, исходя из неправильного понимания ситу­ации.

Концентрация терапии «через день» базируется на том факте, что секреция кортизола и его уровень в плазме в норме наиболее высоки ранним утром и наиболее низки поздним вечером. Введение стероида промежуточного действия по утрам (7—8 ч) имитирует нор­мальный характер его секреции ( табл.325-12).

В начале стероидной терапии обычно приходится применять гормоны ежедневно по нескольку раз в день, чтобы достичь желаемого противовоспалительного или иммуносуп­рессивного действия. Только после достижения такого желаемого эф­фекта можно попытаться перейти на схему «через день». Перевести больного с ежедневной терапии на схему «через день» можно несколькими способами. Ключевыми моментами при этом являются гибкость в применении программы и исполь­зование дополнительных мер в свободный день. Перевод следует осуществлять не сразу, а через ряд промежуточных схем. Один из способов заключается в том, что больной один день получает постоянную дозу стероида, а дозу второго дня постепенно уменьшают. Можно увеличивать дозу первого дня, снижая дозу второго. В любом случае нужно пред­видеть, что в течение 36—48 ч после приема последней дозы стероида боли усиливаются и больной может испытывать некоторый дискомфорт.

Общие принципы длительного применения стероидов и использования схемы «через день» сводятся к следующему:

1.Применять стероиды промежуточной длительности действия, такие как преднизон или преднизолон.

2.Принимать общую суточную дозу стероида однократно утром.

3.Начинать программу перевода на схему «через день» сразу же после того, как будет достигнуто достаточное смягчение симптомов заболевания.

4.По возможности увеличить интервал между приемами препарата. Отмена кортикостероидов после их длительного применения в качестве фармакологических средств. Перед тем как полностью отме­нить стероиды, нужно перевести больного на прием препаратов по схеме «через день». Боль­ные, леченные по такой схеме в течение месяца или более, легче переносят последующую отмену стероидов. Дозы постепенно уменьшают до обычных заместительных (например, 5—7,5 мг преднизона) и, наконец, препарат полностью отменяют. Если больной не испы­тывает сильного стресса, осложнения возникают редко. Больные должны знать, что в тече­ние 1 года (или дольше) после полной отмены длительной стероидной терапии в высоких дозых они должны принимать повышенные дозы гормонов при тяжелых инфекциях, опе­ративных вмешательствах или травмах.

У больных, получающих высокие дозы стероидов ежедневно, прежде чем начать пере­ход на схему «через день», следует снизить общую суточную дозу гормона примерно до 20 мг. Если больной не переносит прием препарата по схеме «через день», вряд ли нужно поднимать вопрос о полном прекращении стероидной терапии. В таких условиях стерои­ды можно продолжать вводить ежесуточно и через какое-то время вновь сделать попытку постепенно перейти на схему «через день». Применительно к больным, страдающим от угрожающих жизни заболеваний, может возникнуть необходимость пожизненной ежесу­точной поддерживающей терапии с использованием тех заместительных доз, которые при­меняют при аддисоновой болезни. Такие больные не нуждаются в лечении минералокор­тикоидами, так как альдостерон у них обычно секретируется в достаточном количестве.