ГЛАВА 324. БОЛЕЗНИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Сидней Г. Ингбар (SidneyH. Ingbar)

Нормальная функция щитовидной железы направлена на секрецию L-тироксина (Т4) и 3,5,3-трийод-L-тиронина (Т3)— йодированных аминокислот, которые представляют собой активные тиреоидные гормоны и влияют на разнообразные метаболические процес­сы (324-1). Заболевания щитовидной железы проявляются качественными или коли­чественными изменениями секреции гормонов, увеличением размеров органа (зоб) или тем и другим вместе. Недостаточность секреции гормонов приводит к развитию синдрома гипотиреоза, или микседемы, главной особенностью которого служит снижение калорических затрат (гипометаболизм). Напротив, чрезмерная секреция активных гормо­нов вызывает появление гиперметаболизма и других признаков синдрома, называемого гипертиреозом, или тиреотоксикозом. Увеличение массы щитовидной же­лезы (составляющей у взрослого человека в норме 15—25 г) может быть диффузным или очаговым. Диффузное увеличение необязательно должно быть полностью симметричным. Обычно правая доля железы увеличивается больше, чем левая. Такое увеличение может сопровождаться повышенной, нормальной или сниженной секрецией гормонов, что опре­деляется причиной заболевания. Истинно очаговое увеличение отражает, как правило, наличие новообразований, будь то добро- или злокачественных. Первые иногда обусловливают гиперсекрецию тиреоидных гормонов и гипертиреоз, тогда как при злокачествен­ных опухолях это наблюдается очень редко. Зоб любого типа может привести к сдавлению соседних структур шеи и средостения.

324-1. Структурные формулы тироксина, его предшественников и некоторых метабо­литов.

Эмбриология, анатомия человека человека и гистология

Щитовидная железа человека развивается в эмбриогенезе из выпячивания глоточно­го эпителия и клеток латеральных глоточных карманов. Постепенно опускаясь по средней линии, зародышевая щитовидная железа формирует щитоязычный проток, который тя­нется от слепого отверстия у основания языка до перешейка железы. По ходу этого тракта могут сохраняться остатки ткани в виде «язычной щитовидной железы», щитоязычных кист и узлов или структуры, прилегающей к перешейку щитовидной железы и называемой пирамидальной долей. Последняя обычно видна только в случае увеличения остатка железы. У некоторых людей единственной функционирующей тиреоидной тканью может быть «язычная щитовидная железа», секреция которой бывает либо достаточной, либо недостаточной для сохранения нормального метаболического (эутиреоидного) ста­туса. Аплазия щитовидной железы и функциональная недостаточность эктопической ти­реоидной ткани служат причиной спорадического неонатального гипотиреоза, имеющего важное значение для здравоохранения вследствие частоты встречаемости (1 случай на 4000—5000 новорожденных) и способности отвечать на своевременно начатое лечение.

Щитовидная железа плода приобретает способность концентрировать и органифицировать йод примерно к 10-й неделе беременности. Вскоре после этого в крови уже удается определять как Т4, так и тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ), концентрации кото­рых на протяжении II триместра беременности непрерывно возрастают. Увеличение уров­ня Т4 в сыворотке крови плода обусловлено как усилением секреторной активности щито­видной железы и появлением в плазме тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), так и повышением уровня ТТГ, отражающим созревание гипоталамуса плода и секрекцию им тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ). Материнский ТРГ легко проникает через плаценту и, по-видимому, играет роль в развитии гипофизарно-тиреоидной системы плода. Напро­тив, материнский ТТГ через плаценту не проникает. Т3 появляется в крови плода позднее, но также в течение II триместра, и его концентрация в крови и амниотической жидкости остается низкой вплоть до начала послеродового периода. В отличие от этого концентра­ция его аналога (реверсивного Т3, рТ3) ( 324-1) в крови плода и амниотической жидкости превышает таковую в крови матери. Эти различия отражают качественные осо­бенности метаболизма T4 у плода, которые рассматриваются ниже. Низкая концентрация Т3 в крови плода и амниотическое жидкости на фоне его высокой концентрации у матери свидетельствует о минимальном переносе Т3 от матери к плоду, что характерно и для Т4. Следовательно, основным тиреоидным гормоном, получаемым плодом, является Т4, про­дуцируемый собственной щитовидной железой плода. Таким образом, за исключением возможного влияния материнского ТРГ, гипофизарно-тиреоидная ось плода представляет собой функциональную систему, независимую от таковой у матери.

Нормальная щитовидная железа у взрослого человека состоит из соединенных пере­шейком двух долей и располагается кпереди и книзу от хрящей гортани. Фиброзные пере­городки делят железу на псевдодольки, которые в свою очередь состоят из везикул, назы­ваемых фолликулами, или ацинусами, окруженных сетью капилляров. В нор­ме стенки фолликула выстланы эпителиальными фолликулярными клетками кубической формы. Просвет фолликула заполнен белковым материалом, получившим название кол­лоид, который содержит специфический для щитовидной железы белок — тирео­глобулин, ответственный за синтез и накопление Т4 и Т3. В щитовидной железе пут­ствует и другая популяция клеток — С-клетки. Они служат источником кальцитонина, а их злокачественное перерождение приводит к медуллярному раку щитовидной железы.

Динамика тиреоидных гормонов: нормальная физиология

Понятие «динамика тиреоидных гормонов» означает комплекс процес­сов синтеза гормонов в щитовидной железе, их транспорта в крови, действия и метаболиз­ма в периферических тканях, а также комплекс регуляторных механизмов, определяющих нормальное обеспечение тканей тиреоидными гормонами. В этом разделе освещается нор­мальная физиология и биохимия динамики тиреоидных гормонов. Нарушения процессов транспорта, действия и метаболизма описываются в разделах, посвященных лаборатор­ным тестам или отдельным заболеваниям.

Синтез и секреция гормонов.Синтез тиреоидных гормонов зависит от поступления в щитовидную железу достаточного количества йода — составной части активных гормо­нов (Т4 и Т3), интактности путей метаболизма йода в железе и одновременного синтеза

324-2. Схема путей синтеза и секреции тиреоидных гормонов и механизмов супра- и интратиреоидной регуляции функции щитовидной железы.

Тонкими стрелками показаны пути метаболизма йода; жирными стрелками — стимулирующие влия­ния; пунктиром — ингибирующие влияния.

Обозначен и я: ТРГ — тиреотропин-рилнзинг гормон, ТТГ — тиреотропный гормон, И ПО — йодид-пероксидаза, Прот — тиреоидная протеаза, Пепт — тиреоидная пептидаза, МИТ — монойодтирозин, ДИТ — динодтирозин, T4— тироксин, Т3— 3, 5, 3 — трийодтиронин.

нормального белка, рецептирующего йод,— тиреоглобулина. Секреция достаточного ко­личества гормонов требует в свою очередь как нормальной скорости их синтеза, так и ин­теграции с протекающими в железе процессами гидролиза тиреоглобулина, в результате которых активные гормоны высвобождаются. Йод проникает в щитовидную железу из крови в форме неорганического или органического йодида. Существует два источника его поступления: первый — при дейодировании тиреоидных гормонов или насыщенных йодом агентов, попавших в организм человека; и второй — с пищей, водой или лекарственными препаратами. Раньше для населения континентальной части США считалось нормой пот­ребление с пищей примерно 200 мкг йода; этого было достаточно для поддержания кон­центрации йодида в плазме па уровне приблизительно 0,5 мкг/дл (5 мкг/л). Однако из-за путствия йода в некоторых пищевых продуктах и широкого распространения йодсодержащих лекарственных средств, витаминных препаратов и антисептиков среднее пот­ребление йода возросло до 1000 мкг в сутки, что привело к соответствующему повышению концентрации йодида в плазме крови. Йодид извлекается из плазмы щитовидной желе­зой, почками, а также слюнными железами и в желудочно-кишечном тракте, но, посколь­ку йодид, выделяющийся в просвет кишечника, подвергается реабсорбции, чистый его кли­ренс осуществляется только щитовидной железой и почками. В сущности щитовидная же­леза и почки конкурируют друг с другом за йодид плазмы. Почечный клиренс зависит в основном от скорости клубочковой фильтрации, и на него не влияют гуморальные факто­ры или концентрация йодида в плазме. Поэтому почки в норме являются пассивными учас­тниками этой конкуренции. Отсюда следует, что соотношение между скоростью поступле­ния йодида в щитовидную железу и скоростью его экскреции с мочой определяется актив­ностью именно щитовидной железы, а не почек.

Процессы синтеза и секреции активных тиреоидных гормонов можно разделить на четыре последовательных этапа (324-2). Первый включает активный транспорт йоди­да из плазмы в клетку щитовидной железы и в просвет фолликула. Скорость этого процес­са превышает скорость пассивной днффузии йода из железы. В результате щитовидная железа оказывается способной удерживать градиент концентрации для йодида (отноше­ние концентраций щитовидная железа/плазма) на весьма высоком уровне (до 500 и более в определенных условиях). Энергия для транспорта йодида черпается из фосфатных связей и поэтому зависит от окислительного фосфорилирования в железе. Второй этап биосинтеза гормонов включает окисление йодида в более реакционноспособную форму, способную йодировать тирозиновые остатки в молекуле тиреоглобулина — гликопротеида с мол. мас­сой около 650 000, который синтезируется клетками фолликулов. Окисление йодида осу­ществляется йодид-пероксидазой, использующей перекись водорода, которая образуется но ходу окислительного обмена в железе. Йодирование органических структур происхо­дит на границе между клеткой и коллоидом, где этому процессу подвергается в основном свежесинтезированный тиреоглобулин, поступающий путем экзоцитоза в просвет фолли­кула. В результате в составе пептида образуются неактивные предшественники гормонов — монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ). Затем эти йодтирозины вступают в реак­цию окислительной конденсации опять-таки с помощью пероксидазы. Данная реакция протекает внутри молекулы тиреоглобулина и приводит к образованию различных йодтиронинов, включая Т4 и Т3 Хотя в крови и путствуют небольшие количества тиреогло­булина, большая его часть некоторое время хранится в железе, играя роль запасной формы тиреоидных гормонов, или «прогормона». Высвобождение активных гормонов в кровь происходит путем пиноцитоза фолликулярного коллоида на апикальном краю клетки с образованием коллоидных капелек. Для этого процесса необходимо функционирование микротрубочек. Коллоидные капельки сливаются с тиреоидными лизосомами, образуя «фаголизосомы», в которых тиреоглобулин гидролизуется протеазами и пептидазами. Ко­нечный этап заключается в выделении свободных йодтиронинов — Т4 и Т3— в кровь. Един­ственным источником эндогенного Т4 служит щитовидная железа. В отличие от этого только около 20% образующегося в норме Т3 поступает из щитовидной железы; остальная его часть образуется во внетиреоидных тканях путем ферментативного отщепления 5-йода от на­ружного кольца молекулы Т. Неактивные йодтирозины, высвобождающиеся при гидро­лизе тиреоглобулина, отдают свой йод под действием внутритиреоидного фермента — дегалогеназы йодтирозинов. В норме высвобождающийся таким образом йод в основном реутилизируется в синтезе гормонов, но небольшая его доля все же теряется, поступая в кровоток («утечка йода»). В патологических условиях эта доля может возрастать.

Щитовидная железа способна концентрировать и другие одновалентные анионы, та­кие как пертехнетат, который имеется в виде радиоактивного изотопа — натрий [^99mТc] пертехнетат. В отличие от йодида пертехнетат очень мало связывается органическими со­единениями. Поэтому он путствует в щитовидной железе только короткое время. Это свойство наряду с его коротким физическим периодом полураспада делает пертехнетат ценным радионуклидом для получения изображения щитовидной железы с помощью ме­тодов сцинтилляционного сканирования.

Перечисленные выше реакции служат объектом торможения различными химически­ми соединениями. Их обычно называют зобогенными веществами, поскольку в силу своей способности ингибировать синтез гормонов и косвенно стимулировать секре­цию ТТГ они вызывают образование зоба. Некоторые неорганические анионы, в том чис­ле перхлорат и тиоцианат, ингибируют механизм транспорта йодида и тем самым умень­шают доступность субстрата для образования гормонов. Однако развивающиеся в резуль­тате этого зоб и гипотиреоз можно предотвратить или ликвидировать достаточно больши­ми дозами йодида, которые обеспечивают поступление нужных его количеств в железу за счет простой диффузии. Широко используемые антитиреоидные средства, такие как про­изводные тиомочевины и меркаптоимидазола, оказывают на биосинтез гормонов более сложное воздействие. Эти вещества, равно как и некоторые производные анилина, инги­бируют первоначальное окисление (органическое связывание) йодида, снижая долю обра­зующегося ДИТ относительно МИТ и блокируя конденсацию йодтирозинов в гормональ­но-активные йодгиронины. Последняя реакция наиболее чувствительна. Таким образом, синтез гормонально-активных йодтиронинов может быть резко заторможен в условиях лишь небольшого снижения общего захвата йода щитовидной железой. В отличие от эффекта одновалентных анионов зобогенное действие ингибиторов органического связыва­ния йода не преодолевается большими его количествами. Действительно, некоторые сла­бые зобогенные вещества, такие как сульфонамиды и антипирин, при введении вместе с йодидом становятся почему-то даже более активными. Острое введение больших доз само­го йода тоже может приводить к блокаде органического связывания и реакции конденса­ции. В норме это действие (эффект Вольффа — Чайкоффа) транзиторно, но у некоторых здоровых лиц, длительно получающих йод, имеет место постоянное торможение синтеза гормонов, сопровождающееся развитием зоба с гипотиреозом (йодная микседема) или без него. Большинство больных с болезнью Грейвса, особенно перенесшие радиойодтерапию или хирургическую операцию, а также больные с болезнью Хашимото чрезвычайно чув­ствительны к блокирующему действию йодида, и при хроническом приеме йодидов у них развивается гипотиреоз. Точно так же высокую чувствительность обнаруживает и щито­видная железа плода, и поэтому во избежание зобного гипотиреоза у плода беременные женщины не должны получать больших доз йодида. Йодид в больших дозах может инги­бировать и протеолиз тиреоглобулина, т. е. высвобождение гормонов. Этот эффект легче всего проявляется в условиях гиперфункции щитовидной железы, и именно он определяет быстрое терапевтическое действие йодидов у большинства больных гипертиреозом. Ли­тий, вводимый ряду больных с депрессивными состояниями в виде карбонатной соли. ока­зывает несколько эффектов на внутритиреоидный обмен йода, один из которых заключа­ется в торможении секреции гормонов. Большие дозы дексаметазона также ингибируют секрецию гормонов и в сочетании с йодидом могут быстро уменьшать выраженность тирео­токсикоза.

Транспорт и метаболизм гормонов

Транспорт гормонов.В крови Т4 и Т3 почти полностью связаны с белками плазмы. В порядке уменьшения интенсивности связывания Т4 эти белки располагаются следующим образом: альфа-глобулин, называемый тироксин- или тиронин-связывающмм глобулином (ТСГ), Т4-связывающий преальбумин (ТСПА) и альбумин. Из-за своего высокого сродст­ва к Т4 СТГ в норме является главной детерминантой общей связывающей активности плаз­мы. Взаимодействие между Т4 и его связывающими белками формирует обратимое равно­весное состояние, при котором большая часть гормона оказывается связанной, а очень малая его доля (в норме около 0,03%) — свободной. Т3 связывается с ТСПА в незначитель­ной степени, а с ТСГ — менее прочно, чем Т4. Вследствие этого доля свободного Т3 в норме (примерно 0,3%) в 8—10 раз превышает таковую свободного Т4. Ткани используют только свободный, или несвязанный, гормон. Поэтому метаболический статус теснее коррелиру­ет с концентрацией именно свободного гормона, чем с общей его концентрацией в плазме, а гомеостатическая регуляция тиреоидной функции тоже направлена на поддержание нор­мальной концентрации свободного, а не общего гормона. Кроме того, относительно сла­бое связывание Т3 обусловливает незначительность его вклада в общую концентрацию белково-связанного гормонального йода в крови и, возможно, более быстрое начало и окончание его действия. Нарушения взаимодействия между тиреоидными гормонами и белками плазмы бывают двух общих типов (табл.324-1). В первом случае ось щитовидная железа — гипофиз не нарушена, и гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных гор-

Таблица 324-1.Классификация различных нарушений взаимодействия тиреоидных гор­монов с белками плазмы

Обозначения: СТ4 — свободный Т4; СТ3— свободный Т3; ИСТ4— индекс свобод­ного Т4; ИСТ3—индекс свободного Т3; ПТ3С —поглощение Т3 смолой; ТСГ —тироксин­связывающий глобулин.

Таблица 324-2.Условия, сопровождающиеся изменениями концентрации ТСГ

монов сохраняется. В таких условиях нарушение взаимодействия обусловливается измене­нием связывания тиреоидных гормонов. Например, увеличение уровня ТСГ вначале сни­жает концентрацию свободного гормона и тем самым уменьшает его доступность для тка­ней. Затем общая концентрация гормона в сыворотке возрастает до тех пор, пока концен­трация свободного гормона не восстановится до нормы. При этом доли свободных Т4 и Т3 снижаются. Увеличение общей концентрации гормона уравновешивает снижение доли свободной его формы и в результате абсолютная концентрация свободного гормона оста­ется нормальной, что определяет и нормальный метаболический статус. При снижении концентрации ТСГ происходят противоположные изменения. Состояния, сопровождаю­щиеся первичными сдвигами в концентрации ТСГ, перечислены в табл.324-2. Первичные нарушения связывания тиреотропных гормонов происходят при увеличении содержания в плазме и других связывающих белков, а также при появлении патологических связыва­ющих белков. Эти вопросы обсуждаются ниже.

Во втором случае нарушение связывания тиреоидных гормонов обусловлено первич­ными изменениями их концентрации в крови, как это характерно для гипотиреоза или тиреотоксикоза. При этом нормальная гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных гормонов теряется либо из-за нарушения самих регуляторных механизмов, либо потому, что интактные регуляторные механизмы оказываются неспособными преодолеть эффекты какой-либо патологии вне гомеостатической системы. В таких условиях концентрация ТСГ почти не меняется, а концентрация свободного гормона оказывается прямо пропорцио­нальной его общей концентрации. Поскольку гомеостатические механизмы не могут вос­становить нормальную концентрацию свободного гормона, первичные нарушения функ­ции щитовидной железы сопровождаются постоянными изменениями концентрации об­щего и свободного гормона и, следовательно, изменениями метаболического статуса. При таких нарушениях доля свободного гормона меняется в том же направлении, что и поступ­ление гормона в кровь.

Метаболизм гормонов. После своего проникновения в клетку Т4 и Т3 вступают в раз­личные реакции, которые в конце концов приводят к их экскреции или инактивации. Ме­таболизм тиреоидных гормонов сводится главным образом к последовательному удале­нию каждого атома йода (монодейодирование) с образованием в конечном счете полностью лишенного йода тиронинового ядра. Дейодированню подвергаются примерно 70% Т4 и Т3. В случае Т4 наибольшую важность имеет 5-монодейодирование, которое приводит к образованию Т3 (Т3-неогенез). Поскольку около 30% Т4 превращается в Т3 и поскольку Т3 обладает примерно втрое большей метаболической активностью, чем Т4, практически весь метаболический эффект Т4 может быть отнесен на счет образующегося из него Т3. В нор­мальных условиях Т3-неогенез определяет примерно 80% путствующего в крови Т3 и его общей продукции; остальное количество непосредственно секретируется щитовидной железой. Поэтому патологические состояния и фармакологические средства, которые на­рушают Т3-неогенез, понижают концентрацию Т3 в сыворотке (табл.324-3). Когда боль­ные с гипофункцией щитовидной железы получают такие дозы синтетического Т4 (левотироксина), которые поддерживают его концентрацию в сыворотке на нормальном или слег­ка повышенном уровне, в крови создается нормальная или почти нормальная концентра

Таблица 324-3.Состояния, сопровождающиеся снижением периферической конверсии Т4 в Т3

I.Физиологические

Эмбриональный и ранний неонатальный период? Старческий возраст

II.Патологические Голодание

Нарушение питания Системные заболевания Физическая травма Послеоперационный период

Фармакологические средства (пропилтиоурацил, дексаметазон, пропранолол, ами­одарон) Рентгеноконтрастные средства (ораграфин, телепак)

ция Т3. Положение о том, что щитовидная железа секретирует сравнительно небольшие количества Т3, неприменимо к состояниям, при которых имеет место автономная гипер­функция щитовидной железы, избыточная ее стимуляция ТТГ или сниженное содержание йода в ней. В таких условиях отношение Т3/Т4 в продуктах секреции щитовидной железы и в крови увеличивается. Кроме того, при сниженной продукции Т4, как это наблюдается на ранних стадиях тиреоидной недостаточности или при дефиците йода, отношение концен­траций Т3/Т4 в крови возрастает еще больше в результате срабатывания ауторегуляторного механизма, повышающего эффективность Т3-неогенеза.

Примерно 40% Т4 подвергается монодейодированию в положении 5 внутреннего кольца с образованием 3,3, 5-трийод-L-тиронина (реверсивный Т3, рТ3). Этот процесс определяет почти всю продукцию рТ3 в организме. Реверсивный Т3 практически не обладает метабо­лической активностью. Поэтому соотношение между процессами монодейодирования на­ружного и внутреннего колец детерминирует количество доступного для тканей метаболи­чески активного гормона. Факторы, нарушающие Т3-неогенез, почти всегда увеличивают концентрацию рТ3 в сыворотке. Это увеличение связано не с повышенной продукцией рТ3 из Т4, а с торможением 5-монодейодирования рТ3, в результате которого образуется 3,3-дийодтиронин (3,3-Т3). Иными словами, как снижение конверсии Т4 в Т3, так и снижение деградации рТ3 обусловлено избирательным нарушением 5-монодейодирования.

Второй главный путь метаболизма Т4, Т3 и их метаболитов заключается в их конъюгировании в основном с глюкуронатом и сульфатом в печени. Эти конъюгаты либо подвер­гаются дейодированию на месте, либо выделяются в желчь, но размеры энтерогепатичес­кого кругооборота у человека неизвестны. Даже в лучшем случае происходит неполная реабсорбция и на долю экскреции Т4, Т3 и их йодсодержащих метаболитов с калом прихо­дится примерно 20% общей элиминации Т4. Небольшая доля Т4 и Т3 (около 20%) подверга­ется окислительному дезаминированию и декарбоксилированию по боковой цепи алани­на с образованием уксуснокислых аналогов — тетрайод- и трийодтироуксусных кислот (тетрак и триак соответственно).

В некоторых условиях изменения скоростей метаболического клиренса Т4 и Т3 опреде­ляются в основном сдвигами в накоплении и метаболизме гормонов. Фенобарбитал и фенитоин ускоряют метаболический клиренс тиреоидных гормонов, не увеличивая долю сво­бодных гормонов в крови. Больше того, что касается фенитоина, то он снижает концентра­цию общего и свободного Т4. Тем не менее нормальный метаболический статус поддержи­вается, вероятно, за счет повышения Т3-неогенеза.

Действие гормонов.Тиреоидные гормоны влияют на рост и созревание тканей, общие энергозатраты и кругооборот практически всех субстратов, витаминов и гормонов, вклю­чая и сами тиреоидные гормоны. Первичные механизмы возникновения этих эффектов остаются неясными, но, по-видимому, гормоны действуют координирование на уровне клеточного ядра (изменяя экспрессию генома), на уровне митохондрий (влияя на окисли­тельный обмен) и на уровне плазматической мембраны (регулируя поток субстратов и ка­тионов в клетку и из нее).

Регуляция функции щитовидной железы.Функция щитовидной железы регулируется двумя общими механизмами: супратиреоидным и местным интратиреоидным ( 324-2).

Конечным медиатором супратиреоидной регуляции является тиреотропин (тиреотропный гормон, ТТГ)— гликопротеид, секретируемый базофильными (тиреотрофными) клетками передней доли гипофиза. ТТГ стимулирует гипертрофию и гиперплазию тиреоидных кле­ток, ускоряет большинство реакций межуточного обмена в щитовидной железе, повышает синтез нуклеиновых кислот и белка (в том числе тиреоглобулина) и активирует все этапы синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Эти эффекты ТТГ обусловливаются его связы­ванием специфическими рецепторами на поверхности фолликулярной клетки и последую­щей активацией фермента плазматической мембраны — аденилатциклазы. Возрастающая в результате концентрация циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке за­пускает большинство или все реакции, характерные для действия ТТГ.

Регуляция секреции ТТГ в свою очередь осуществляется двумя противоположными влияниями на тиреотрофную клетку. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ)—трипептнд гипоталамического происхождения — стимулирует секрецию и синтез ТТГ, тогда как ти­реоидные гормоны непосредственно ингибируют механизм секреции ТТГ и препятствуют действию ТРГ. Таким образом, гомеостатическая регуляция секреции ТТГ осуществляется тиреоидными гормонами по механизму отрицательной обратной связи, причем порог та­кого обратного ингибирования устанавливается, по-видимому, тиреотропин-рилизинг-гормоном. ТРГ синтезируется в вентромедиальном отделе гипоталамуса, поступает в гипофиз по системе воротного кровообращения этой железы и связывается со специфически­ми рецепторами на плазматической мембране тиреотрофной клетки. Секрецию ТТГ запус­кает либо активация аденилатциклазной системы, либо одновременная транслокация внек­леточного кальция в клетку. В какой степени на секрецию ТРГ влияют супрагипоталамические центры (и влияют ли вообще)— неизвестно. Действие тиреоидных гормонов по механизму отрицательной обратной связи, по-видимому, целиком замыкается на уровне тиреотрофиой клетки. Тиреоидные гормоны прямо не влияют на гипоталамическую секре­цию ТРГ, но уменьшают число рецепторов ТРГ на тиреотрофной клетке и тем самым нару­шают ее реактивность по отношению к ТРГ. Этот эффект тиреоидных гормонов по меха­низму отрицательной обратной связи опосредуется, очевидно, ингибиторным белком, син­тез которого индуцируется связыванием гормонов со специфическими рецепторами в ядре тиреотрофной клетки. Основная роль в действии тиреоидных гормонов на гипофиз при­надлежит Т3, как образующемуся здесь же из внутригипофизарного Т4, так и поступающе­му из пула свободного Т3 плазмы. В какой степени сам Т4 эффективен внутри гипофиза, неясно, но другие факторы модифицируют секрецию ТТГ и ее реакцию на ТРГ. Сомато­статин и дофамин являются, по-видимому, физиологическими ингибиторами секреции ТТГ. Эстрогены повышают чувствительность к ТРГ, а глюкокортикоиды снижают эту чувстви­тельность.

Существенное значение имеет и интратиреоидная регуляция функции щитовидной железы. Изменения содержания органического йода в железе каким-то образом вызывают реципрокные сдвиги в активности механизма транспорта йодида в щитовидную железу, а также влияют на рост щитовидной железы, захват аминокислот, метаболизм глюкозы и синтез нуклеиновых кислот в ней. Эти влияния наблюдаются в отсутствие стимуляции ТТГ и поэтому могут быть названы ауторегуляторными, но наиболее важная их роль заключа­ется в модификации реакции на ТТГ (ингибирование при высоком содержании йода и уси­ление при низком его содержании) путем, вероятно, изменения степени накопления цикли­ческого АМФ в отпет на стимулирующее действие ТТГ.

Лабораторные тесты

Лабораторные тесты на динамику тиреоидных гормонов можно разделить на пять основных групп: прямые тесты на функцию щитовидной железы; тесты на концентрацию и связывание тиреоидных гормонов в крови; метаболические показатели; тесты на гомеос­татическую регуляцию тиреоидной функции и различные тесты, не входящие в перечис­ленные категории.

Прямые тесты на функцию щитовидной железы.Среди всех тестов, предназначенных для оценки тиреоидного статуса, о функции щитовидной железы как таковой говорят только те, которые предполагают введение радиоактивного йода invivo; чаще всего определяют захват радиоактивного йода (ЗРЙ) щитовидной железой. Десятилетиями для этой цели использовали ¹³¹I, но лучше применять ¹²³I, что позволяет уменьшить лучевую нагрузку. Вводимый изотоп равномерно смешивается с эндогенным йодидом во внекле­точной жидкости, и в равновесных условиях это дает возможность оценить, какой процент йодида, поступающего во внеклеточное пространство и покидающего его в единицу вре­мени, накапливается щитовидной железой. ЗРЙ регистрируют обычно через 24 ч после введения изотопа, когда этот показатель выходит на плато, но при резкой гиперфункции щитовидной железы он может достигать максимума раньше. ЗРЙ меняется обратно про­порционально концентрации йодида в плазме и прямо пропорционально функциональ­ному состоянию щитовидной железы. При обычном уровне потребления йода в США (до 1000 мкг в сутки) значения 24-часового ЗРЙ в норме колеблются в пределах примерно 5— 30% введенной дозы. Поэтому данный тест плохо разграничивает нормальное и гипоти­реоидное состояния. Однако значения, выходящие за верхнюю границу нормы, указыва­ют на гиперфункцию щитовидной железы и помогают диагностировать гипертиреоз. ЗРЙ определяют также и при проведении теста на подавление функции щитовидной железы.

Еще более важно определить захват радиоактивного йода (радиойод) в диагностике расстройств, при которых тиреотоксикоз развивается на фоне низких значений ЗРЙ. К ним относятся индуцированный йодом гипертиреоз, искусственно вызванный тиреотоксикоз, а также спонтанно проходящий тиреотоксикоз на почве безболезненного хронического или подострого тиреоидита.

Тесты на концентрацию и связывание тиреоидных гормонов в крови.Определение кон­центрации одного или обоих тиреоидных гормонов (Т4 и Т3) в сыворотке параллельно с оценкой их связывания служит, как правило, наиболее падежным способом подтвержде­ния диагноза гипер- или гипотиреоза. Для определения концентраций Т4 и Т3, а при нали­чии соответствующих показаний — и концентрации рТ3 в сыворотке применяют высоко-специфичные и чувствительные радиоиммунологические методы. В норме содержание Т4 составляет 4—12 мкг/дд (40—120 мкг/л), Т3— 80—100 нг/дл (800—1000 нг/л) и рТ3— 10—40 нг/дл (100—400 нг/л).

Косвенным показателем концентрации Т4 раньше считали уровень белково -связаниого йода (БСЙ) в сыворотке. В настоящее время уровень БСЙ в сыворотке иногда определяют, чтобы выявить секрецию щитовидной железой необычных йодированных белков, как это бывает при различных формах тиреоидита или при интратиреоидном дефекте процесса биосинтеза.

Как отмечалось в предыдущем разделе, на концентрацию гормона в крови влияет ин­тенсивность его связывания с белками плазмы, а не только скорость его секреции. Однако к стабильным сдвигам концентрации свободного гормона приводят только изменения его секреции. Поскольку такие сдвиги лучше отражают скорость продукции гормона, концен­трация свободного гормона обычно теснее коррелирует с метаболическим статусом, чем общая концентрация гормона. Уровень свободного Т4 (СТ4) можно определить методом равновесного диализа сыворотки, в которую добавлены следовые количества меченого Т,. Таким способом определяется процент диализуемого, или свободного, Т4, а произведение получаемой величины на общую концентрацию Т4 и дает уровень СТ4. Однако методика диализа слишком сложна, чтобы применять ее в клинических целях. Гораздо проще вы­полнить тес г поглощения invitro, дающий обычно ту же информацию. По этой методике к сыворотке добавляют меченый T4 или меченый Т3, а затем инкубируют с нерас­творимым веществом, таким как смола или древесный уголь, которое связывает свобод­ный гормон. Процент меченого гормона, поглощенный нерастворимым веществом, меня­ется обратно пропорционально концентрации незанятых мест на связывающих белках сыворотки и их сродству к данному гормону. Обычно пользуются меченым Т3, а не Т4, так как он менее прочно связывается в сыворотке и, следовательно, дает более высокие, а зна­чит, и более точные величины поглощения (поглощение Т3 смолой, ПТ3С). В большинстве клинических ситуаций значения ПТ3С пропорциональны проценту CТ4 и проценту СТ3. Эта пропорциональность отражает тот факт, что в нормальной сыворотке Т4 и Т3 связыва­ются в основном одними и теми же участками ТСГ. Поэтому изменения связывания, обус­ловленные избытком или недостатком ТСГ, а также избыточной или недостаточной секре­цией Т4, незначительно сказываются на соотношении связывания Т4 и Т3. В таких услови­ях, следовательно, можно рассчитать индекс свободного Т4 (ИСТ4) и индекс свободного Т3 (ИСТ3), умножив ПТ3С на общую концентрацию соответственно Т4 и Т3, причем эти индексы будут пропорциональны реальному количеству CТ4 и СТ3. (На практике уровни СТ3 и ИСТ3 определяют редко.)

Первичные изменения концентрации ТСГ в плазме ( табл.324-2) сопровождаются такими сдвигами ПТ3С, которые приблизительно обратно пропорциональны изменениям содержания Т4 и Т3 в сыворотке. Поэтому ИСТ4 и ИСТ3 остаются нормальными. Напро­тив, изменения секреции Т4 сопровождаются изменением и процента СТ4 и ПТ3С в том же направлении, что и Содержание T4 в сыворотке. В результате СТ4 и ИСТ4 отклоняются от

Таблица 324-4.Состояния, сопровождающиеся эутиреоидной гипертироксинемией

Обозначения :СТ —концентрация свободного Т4; НСТ4— индекс свободного Т4, рассчитанный с учетом результатов теста поглощения Т4 смолой invitro; ТТГ— базальная концентрация ТТГ в сыворотке и ее реакция на ТРГ; Н — норма. нормы сильнее, чем только процент СТ4 и ПТ3С. Разработаны радиоиммунологические методы прямого определения СТ4; некоторые из них дают надежные результаты при са­мых разных заболеваниях и могут заменить определения НСТ4 в диагностике тиреотокси­коза и гипотиреоза.

Как отмечалось выше, некоторые состояния характеризуются повышенным связыва­нием Т4 в плазме крови, причем это обусловлено патологией не ТСГ, а других белков. По­этому меняется и соотношение между интенсивностью связывания Т4 и Т3. Чаше всего свя­зывание Т4 резко повышено, тогда как связывание Т3 возрастает незначительно или вооб­ще не возрастает. К таким состояниям относится семейная дисальбуминемическая гипертироксинемия (СДГ), наследуемая как аутосомно-доминантный признак. При этом в плазме крови увеличена концентрация варианта альбумина, облада­ющего очень высоким сродством к Т4. В результате уровень Т4 в сыворотке оказывается резко повышенным, но CГ4 (в соответствии с сохранением эутиреоидного статуса) остает­ся нормальным. Поскольку ПТ3С не отражает возросшей интенсивности связывания Т4, расчетная величина ИСТ4 значительно возрастает, что нередко приводит к ошибочному диагнозу тиреотоксикоза. Аналогичные сдвиги наблюдаются и при увеличении свя­зывания Т4 преальбумином, а также при появлении в крови больных (обычно с аутоиммунной тиреоидной патологией) антител к Т4.

В перечисленных условиях, когда рост уровня Т4 в сыворотке крови обусловлен повы­шением его связывания, СТ4 и метаболический статус остаются нормальными Поэтому такие состояния относят к случаям эутиреоидной гипертироксинемии, что означает гипертироксинемию, вызываемую не собственной патологией щитовидной же­лезы (табл.324-4). Механизмы таких сдвигов разнообразны и в ряде случаев неясны. Неяс­но также влияние возможного при этом повышения СТ4 на метаболический статус. Одна­ко клиницисты должны знать причины эутиреоидной гипертироксинемии, чтобы не ста­вить ошибочного диагноза тиреотоксикоза.

Некоторые состояния характеризуются повышенной секрецией Т3, хотя бы но отноше­нию к таковой Т4. В результате содержание Т3 в сыворотке оказывается непропорциональ­но высоким по отношению к обычной концентрации Т4. Это обусловливается, очевидно, гиперфункцией фолликулярных клеток, поскольку наблюдается при всех вариантах гипер­тиреоза, а также на ранних стадиях тиреоидной недостаточности, когда железа подверга­ется повышенной стимуляции со стороны ТТГ. В таких условиях концентрация Т3 в сыво­ротке и расчете ИСТ3 приобретают большее значение для диагностики гипертиреоза, чем соответствующие показатели уровня Т4. Напротив, на ранни х стадиях гипотиреоза концентрация Т3 в сыворотке и ИСТ3 могут оставаться нормальными, несмотря на сниже­ние уровня концентрации Т4 и ИСТ4.

Определение концентрации рТ3 в сыворотке помогает дифференцировать синдром низкого Т3 от собственного гипотиреоза; в первом случае концентрация pТ4 в сыворотке повышена, тогда как во втором она обычно не достигает нормы.

Метаболические показатели.С помощью тестов, относящихся к этой категории, оце­нивают метаболические эффекты тиреоидных гормонов в периферических тканях. Однако такого рода тесты, сохраняя свое значение для научных исследований, не обладают нуж­ной для рутинного использования чувствительностью, специфичностью и нетрудоемкостью. Регистрация потребления кислорода в условиях покоя (основной обмен,ОО) когда-то слу­жила основой диагностики заболеваний щитовидной железы, но в настоящее время пред­ставляет лишь исторический интерес. Концентрации в сыворотке ММ-изофермента креа­тинфосфокиназы и, реже, лактатдегидрогеназы и аспартатаминотрансферазы возрастают при гипертиреозе и могут быть несколько сниженными при гипотиреозе. Эти изменения не­специфичны, и регистрировать их нужно лишь для того, чтобы исключить возможность при­сутствия других заболеваний, сопровождающихся подобными сдвигами. Концентрации тес­тостеронсвязывающего глобулина (ТеСГ) и ангиотензинпревращающего фермента в сыво­ротке зависят от уровня тиреоидных гормонов и поэтому при тиреотоксикозе повышены, но диагностическое значение этих показателей при заболеваниях щитовидной железы не уста­новлено. Для гипотиреоза тиреоидного генеза характерно повышение концентра­ции холестерина в сыворотке, но снижение его концентрации мало что дает для диагностики тиреотоксикоза. Систолические интервалы, такие как период предызгнания и время развития пульсовой волны, при гипотиреозе удлинены, а при гипертиреозе укорочены. Это имеет значение для мониторинга заместительной тиреоидной терапии у лиц пожилого возраста или у больных с сопутствующей патологией сердца.

Тесты на гомеостатическую регуляцию. Вдиагностике как явного, так и субклинического гипотиреоза большое значение имеет радиоиммунологическое определение базаль­ной концентрации ТТГ в сыворотке. Субклинический гипотиреоз представ­ляет собой стадию развития заболевания, в течение которой структурные или функцио­нальные причины нарушения синтеза гормонов компенсируются гиперсекрецией ТТГ и активацией щитовидной железы. В норме уровень ТТГ не достигаег 5 мкЕД/мл. При тиреоток­сикозе концентрация ТТГ в сыворотке почти всегда снижается и подчас не поддается опре­делению. Это имеет малое диагностическое значение, так как с помощью большинства ме­тодов не удается разграничить нормальные и сниженные показатели. У больных с гипер­тиреозом, вызванным ТТГ, имеется абсолютное или относительное (по сравнению с уров­нями СТ4 и СТ3) повышение концентрации ТТГ в сыворотке. Этот редкий синдром обус­ловливается либо ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза, либо резистентностью секре­ции ТТГ к ингибированию Т4 и Т3 по механизму обратной связи. Определение уровня ТТГ в сыворотке — лучший способ дифференциальной диагностики нелеченого гипотиреоза тиреоидного происхождения (при котором этот уровень всегда повышен) и гипофизарно­го и гипоталамического гипотиреоза (при котором он обычно не поддается определению или находится в нормальных пределах). Иногда при гипотиреозе гипоталамического или гипофизарного генеза секретируется такая форма ТТГ, которая обладает лишь иммуноло­гической, но не биологической активностью. В этих случаях концентрация ТТГ в сыворот­ке может быть не снижена, а даже повышена.

С помощью стимуляционноготестастиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ) оценивают функциональное состояние механизма секреции ТТГ. Этот тест имеет диагностическое значение в различных обстоятельствах. У здоровых людей содер­жание ТТГ в сыворотке крови начинает увеличиваться через 10 мин после внутривенного введения ТРГ, достигает максимума через 20—45 мин, а затем быстро падает. Природа гипофизарного механизма обратной связи такова, что в условиях нормального функцио­нирования гипоталамо-гипофизарной системы недостаточное воздействие тиреоидных гормонов, особенно Т3, на тиреотрофные клетки приводит к повышению их реакций на ТРГ, а избыток тиреоидных гормонов —к снижению или отсутствию этой реакции. Таким образом, за исключением редких случаев резистентности гипофиза к тиреоидным гормо­нам (когда реакция обычно нормальна), тиреотоксикоз всегда сопровождается снижением или отсутствием реакции ТТГ на ТРГ. Из-за чрезвычайно высокой чувствительности про­цессов секреции ТТГ к торможению по механизму обратной связи снижение реакции на ТРГ наблюдается обычно даже у клинически эутиреоидных больных с автономно функци­онирующими токсическими аденомами или токсическими многоузловыми зобами, а так­же, вероятно, у некоторых больных с эутиреоидной болезнью Грейвса. Кроме того, реак­ция на ТРГ часто снижается у лиц пожилого возраста, особенно мужчин. Несмотря на эти исключения, снижение или отсутствие реакции на ТРГ служит надежным подтверждением диагноза тиреотоксикоза. Меньшее значение тест с ТРГ имеет в диагностике гипотиреоза. У больных с первичным гипотиреозом реакция на ТРГ повышена, но степень этого повы­шения обычно пропорциональна степени увеличения базального уровня ТТГ в сыворотке крови. У некоторых больных с гипофизарным гипотиреозом реакция снижена, а у некото­рых с недостаточностью ТРГ вследствие поражения гипоталамуса остается почти нормаль­ной, но такие предсказуемые реакции наблюдаются не всегда. Далее, почти у 25% больных с гипотиреозом, обусловленным патологией гипоталамо-гипофизарной оси, базальные кон­центрации ТТГ нормальны или лишь слегка повышены, а реакция на ТРГ оказывается усиленной.

Супрессивный тест на состояние щитовидной железы применяют для того, чтобы проверить сохранность гомеостатических механизмов регуляции тиреоидной функ­ции. В норме экзогенный тиреоидный гормон подавляет секрецию ТТГ гипофизом, что приводит к уменьшению ЗРЙ щитовидной железой. Так как обычно используют лиотиронин (100 мкг в день на протяжении 10 дней), возникающее снижение уровня Т4 в сыворот­ке, равно как и ЗРЙ, может служить показателем степени подавления. Нормальная реак­ция заключается в снижении ЗРЙ не менее чем на 50% от исходного уровня и в падении концентрации T4 в сыворотке до нижней границы нормы или еще ниже. При гипертиреозе независимо от его причины супрессивный тест всегда нарушен. Это указывает либо на автономию функции щитовидной железы, либо на путствие необычного ее стимулято­ра, либо на непрекращающуюся гиперсекрецию ТТГ. С другой стороны, нормальные ре­зультаты супрессивного теста исключают диагноз гипертиреоза. Однако нарушения этого теста не патогномоничны для гипертиреоза, так как при болезни Грейвса они сохраняются и после ликвидации гипертиреоза, имеются почти у 50% эутиреоидных больных с офталь­мопатией Грейвса, а также у внешне эутиреоидных больных, у которых автономная гипер­функционирующая аденома подавляет функцию остальной части щитовидной железы.

Из-за возможности возникновения нежелательных эффектов экзогенных тиреоидных гормонов улиц пожилого возраста, а также у больных с сердечно-сосудистой патологией и почти полного отсутствия таких побочных эффектов при проведении теста с ТРГ послед­ний практически вытеснил супрессивный тиреоидный тест при диагностике гипертиреоза.

Прочие тесты.Для выяснения характера тиреоидной патологии или для планирова­ния лечебных мероприятий применяют различные тесты, которые дают представление не о самой функции щитовидной железы, а о других процессах. Например, в сыворотке боль­шинства взрослых больных с тиреоидитом Хашимото, а также у многих больных с первич­ным тиреопривным гипотиреозом или болезнью Грейвса обнаруживаются высокие титры антител к микросомальному тиреоидному антигену или к тирео­глобулину. При болезни Грейвса в сыворотке путствуют и антитела к рецепторам ТТГ на плазматической мембране тиреоцитов. Как правило, эти антитела обладают спо­собностью ингибировать рецепторное связывание ТТГ (иммуноглобулины, ингибирую­щие связывание тиреотропина, TBII) и стимулировать продукцию циклического АМФ клетками щитовидной железы (тиреостимулирующие иммуноглобулины, ТСИ). Клини­ческое значение определений TBII и ТСИ связано с тем, что их исчезновение из сыворотки в ходе антитиреоидной терапии указывает на вероятность длительной ремиссии гиперти­реоза после отмены лечения. У некоторых больных аналогичные антитела не обладают стимулирующим действием на щитовидную железу, а лишь блокируют ее реакцию на эн­догенный ТТГ, вызывая гипотиреоз без зоба. Как стимулирующие, так и блокирующие антитела к рецепторам ТТГ способны проходить через плаценту и обусловливать соответ­ственно транзиторный гипертиреоз (неонатальная болезнь Грейвса) или гипотиреоз у но­ворожденных.

У некоторых больных, чаще всего с аутоиммунной тиреоидной патологией, в сыво­ротке появляются антитела к Т3 или Т4 или к обоим сразу. Радиоиммунологическое определение концентрации этих гормонов в таких случаях может давать искаженные ре­зультаты, так как эндогенные антитела конкурируют с экзогенными за связывание добав­ляемого меченого лиганда. В зависимости от используемого метода радиоиммунологи­ческого анализа результаты могут быть как резко завышенными, так и сильно заниженны­ми. Истинная же концентрация гормонов, измеряемая в экстрактах сыворотки, оказывает­ся повышенной из-за наличия дополнительных участков связывания, обеспечиваемых ан­тителами, но гормон, связанный с антителом, не обладает метаболическим эффектом. При наличии антител к Т3, что чаще всего имеет место, показатели ПТ3С снижены, поскольку эндогенные антитела конкурируют со смолой за связывание добавляемого меченого Т3. Путствие таких антител можно установить путем добавления к сыворотке меченого гормона, отделения иммуноглобулинов от других сывороточных белков любым из сущес­твующих методов и доказательством наличия метки в иммуноглобулинах.

Наряду с другими заболеваниями щитовидной железы дифференцированные раки этой ткани сопровождаются секрецией в кровь тиреоглобулина. Поэтому определение кон­центрации тиреоглобулина в сыворотке радиоиммунологическим спосо­бом имеет значение не столько для первичной диагностики рака щитовидной железы, сколь­ко для оценки адекватности назначенного лечения и слежения за рецидивом или диссеми­нацией процесса. У больных с тиреотоксикозом сниженные уровни тиреоглобулина в сы­воротке в сочетании с низкими показателями ЗРЙ указывают на искусственный тиреоток­сикоз.

Получение изображения щитовидной железы путем ее сц и нт и сканирования позволяет локализовать места накопления раднойода или ^99mТс-пертехнетата натрия. Эта методика дает возможность определить участки повышенной или сниженной функции и в тиреоидной ткани, а также выявить загрудинный зоб, эктопическую тиреоидную ткань, полуагенезию щитовидной железы и функционирующие метастазы рака этого органа. Ультразвуковое исследование щитовидной железы в свою очередь помогает дифференци­ровать кистозные образования от других солидных узлов. Поскольку ультразвуковое ска­нирование позволяет точно определять размеры щитовидной железы, является неинвазив­ным и, по-видимому, безвредным методом, его можно проводить повторно для оценки временной динамики размеров как всей железы, так и отдельных узлов в ней в ходе лече­ния или без него.

Синдром эутиреоидной патологии

Тяжелые заболевания, физические травмы или психические стрессы могут вызывать изменения динамики тиреоидных гормонов, обусловливая такое сочетание тиреоидных показателей, которое обозначают как синдром эутиреоидной патологии (СЭП). К измене­ниям, регистрируемым при СЭП, относятся сдвиги в периферическом транспорте и мета­болизме тиреоидных гормонов, в регуляции секреции ТТГ, а в некоторых случаях и в фун­кции самой щитовидной железы. Действуя порознь или вместе, эти сдвиги приводят к та­ким изменениям концентрации тиреоидных гормонов, как общих, так и свободных, кото­рые позволяют выделить несколько вариантов СЭП. В силу распространенности разнооб­разных болезней среди населения и неспецифичности нарушений, вызываемых СЭП, пос­ледний служит, вероятно, более частой причиной изменений концентрации тиреоидных гормонов, чем сами заболевания щитовидной железы.

Вариант СЭП с нормальным уровнем Т4.Постоянным признаком СЭП служит сни­женная продукция Т3 из-за торможения периферического 5-монодейоднрования Т4. Это проявляется снижением общей концентрации Т3 в сыворотке крови, которое зависит от тяжести заболевания, У больных в состоянии средней тяжести общая концентрация Т4 в сыворотке остается в пределах нормальных колебаний. Дополнительным признаком слу­жит снижение интенсивности белкового связывания, проявляющееся больше для Т4, чем для Т3. Вследствие этого значения ПТ3С оказываются умеренно повышенными, а процент СТ4 возрастает соответственно в большей степени. В результате значения индекса свобод­ного Т4 (ИСТ4) и концентрация свободного T4 (СТ4) часто превышают норму. Концентра­ция рТ3 в сыворотке увеличивается благодаря снижению его клиренса из плазмы (вследст­вие торможения 5-монодейодирования). Клиренс Т4 из плазмы возрастает, по-видимому, из-за снижения его связывания, а это в условиях нормальной концентрации Т4 указывает на ускорение общей деградации и продукции Т4. Скорость продукции Т3 снижена, а рТ3— нормальна. Концентрация ТТГ в сыворотке и реакция ТТГ на ТРГ остаются, как правило, нормальными, хотя могут и превышать норму, возвращаясь к ней по мере выздоровления больного. Несмотря на снижение концентрации Т3 в сыворотке, этот вариант СЭП следует отличать от собственно тиреоидной патологии как потому, что уровни Т4 и ТТГ остаются нормальными, так и потому, что содержание Т3 в сыворотке крови ни в коем случае не дает оснований для диагностики гипотиреоза.

Вариант СЭП с низкимуровнем Т4. У больных в более тяжелом состоянии скорость продукции Т3 и концентрация общего и свободного Т3 в сыворотке крови снижаются еще больше и нарастают нарушения связывания гормонов. В результате концентрация Т4 в сыворотке падает до гипотиреоидного уровня, и иногда очень значительно. Это лишь от­части объясняется снижением связывания Т4, поскольку зачастую снижен и уровень СТ4. Вероятно, происходит уменьшение продукции Т4, что отмечается у очень тяжелых боль­ных. Снижение продукции Т4 обусловливается, по-видимому, уменьшением секреции ТТГ. При использовании обычных методов определения концентрация ТТГ в сыворотке кажет­ся нормальной, но с помощью высокочувствительных методов обнаруживается ее сниже­ние, причем реакция ТТГ на ТРГ может уменьшаться. Таким образом, при данном вариан­те СЭП в свете низких концентраций общих и свободных Т4 и Т3 в сыворотке имеет место неадекватно низкая секреция ТТГ. Причина этого неизвестна, но можно предположить диагноз органического гипофизарного гипотиреоза. Скорость продукции рТ3 снижена из-за дефицита предшественника — Т4; тем не менее концентрация рТ3 в сыворотке из-за за­медления его распада повышена, и это служит важным признаком СЭП, отличающим его от гипофизарного гипотиреоза, при котором уровень рТ3 в сыворотке снижен. У больных с первичным гипотиреозом и сопутствующими заболеваниями концентрация ТТГ в сыво­ротке остается высокой, хотя обычно и ниже, чем в отсутствие тяжелых сопутствующих болезней.

Вариант СЭП с высоким уровнем Т4.Необычный вариант СЭП (примерно у 1% боль­ных) характеризуется повышением концентрации общего и свободного Т4 в сыворотке крови при острых заболеваниях и ее нормализацией после выздоровления. Этот вариант чаще всего наблюдается у пожилых женщин, многие из которых пользуются йодсодержащими лекарственными средствами. Его путают в основном с синдромом «Т4-токсикоза» в тех случаях, когда заболевание накладывается на истинный тиреотоксикоз, обусловливая высокую концентрацию Т4 в сыворотке и нормальную концентрацию Т4. В последнем слу­чае, однако, отмечаются более высокий уровень рТ3, более высокие значения общего Т3 и ИСТ, и снижение реакции на ТРГ.

Нарушения связывания гормонов при СЭП.Снижение связывания Т4 и в меньшей степени Т3, наблюдаемое при СЭП, обусловливается множеством факторов. Тяжелые болезни сопровождаются снижением синтеза ТСПА и уменьшением его концентрации в сыворотке крови, но пока неясно, в какой степени это определяет снижение связывания Т 4. У лиц с хроническими заболеваниями концентрация ТСГ в сыворотке ниже нормы. В таких случа­ях это, несомненно, важный фактор. Однако чаще всего степень снижения связывания Т4 не удается объяснить уменьшением уровней ТСПА и ТСГ в сыворотке и приходится допускать существование какого-то ингибитора гормонального связывания. Его природа неиз­вестна, но эту роль можно было отвести одной или нескольким жирным кислотам, кото­рые могли бы также снижать конверсию Т4 в Т3.

Значение СЭП заключается в том. что возникающие изменения концентрации тирео­идных гормонов в крови не следует путать с таковыми при собственно тиреоидных или гипофизарных заболеваниях. Снижается ли при СЭП метаболическое воздействие тирео­идных гормонов на периферические ткани, является ли этот синдром благоприятной или неблагоприятной реакцией на болезнь и может ли лечение тиреоидными гормонами при­нести пользу некоторым больным — все эти вопросы остаются открытыми.

Простой (нетоксический) зоб

Термин «эндемический» зоб предполагает существование этиологического фак­тора или факторов, общих для данного географического региона. Этим термином обозна­чают диффузное или очаговое увеличение щитовидной железы, встречающееся более чем у 10% населения. Когда говорят о спорадическом зобе, то подразумевают, что зоб развивается у жителей неэндемичных районов в результате действия фактора, который не затрагивает широкие слои населения. Поскольку эти термины не определяют и не разгра­ничивают причин зоба и поскольку и в эндемичных, и в неэндемичных районах увеличе­ние щитовидной железы может иметь разнообразные причины, целесообразно применять. общий термин, такой как «простой», или «нетоксический», зоб. Эту всеобъемлю­щую группу заболеваний можно подразделять дальше в зависимости от этиологических факторов, которые выявляются с помощью объективных методов исследования. Простой, или нетоксический, зоб можно определить как любое увеличение щитовидной железы, не связанное с воспалительным или неопластическим процессом в ней и не сопровождающе­еся вначале ни тиреотоксикозом, ни микседемой.

Этиология и патогенез.Иногда можно установить причину нарушения синтеза тирео­идных гормонов при простом зобе, как в случаях недостаточности йода, приема с пищей зобогенных веществ или наличия дефекта в биосинтетических реакциях, но гораздо чаще причина зоба остается неясной. Однако, какова бы ни была его причина, клинические про­явления, как принято считать, имеют общий патофизиологический механизм. Простой зоб возникает тогда, когда один или несколько факторов нарушают способность щитовидной железы секретировать достаточное для удовлетворения потребностей периферических тка­ней количество активных гормонов. Хотя такое представление предполагает повышение секреции ТТГ, его концентрация в сыворотке крови больных с доказанным простым зо­бом сохраняется, как правило, на нормальном уровне. Следовательно, можно допустить существование и каких-то других механизмов образования зоба. Нельзя забывать и о том, что снижение содержания органического йода в щитовидной железе, сопровождающееся нарушением синтеза гормонов, увеличивает чувствительность тиреоидной структуры и функции к нормальному уровню ТТГ. Возникающее в результате увеличение функциони­рующей массы и активности тиреоидных клеток компенсирует легкое нарушение синтеза гормона, и у больного сохраняется нормальный обмен, хотя и образуется зоб. При более тяжелом нарушении синтеза гормонов включается компенсаторный механизм гиперсекре­ции ТТГ, но и в этом случае не удается преодолеть имеющееся нарушение, и у больного развивается как зоб, так и гипотиреоз. Таким образом, в патогенетическом смысле между простым зобом и зобным гипотиреозом нельзя провести четкой границы. Отдельные при­чины простого зоба могут приводить или не приводить к гипотиреозу (табл.324-5). У мно­гих больных ведущим патогенетическим фактором служит нарушение йодирования тире­оглобулина. Предложена и концепция, согласно которой зоб вызывают антитела, стиму­лирующие только рост, но не функцию щитовидной железы. Однако эта концепция еще не имеет окончательных доказательств.

Патоморфология.Гистологическая картина щитовидной железы при простом зобе за­висит от тяжести основного нарушения и стадии заболевания, на которой проводится ис­следование. На начальных стадиях в железе обнаруживают равномерную гипертрофию и гиперплазию клеток, а также повышенную васкуляризацию. Если причины заболевания не устранены или имеют место повторяющиеся ухудшения и ремиссии, равномерность струк­турных изменений щитовидной железы теряется. Иногда в большей части железы выявля­ется относительно равномерная инволюция или гиперинволюция с накоплением коллои­да. Чаще же такие участки разделяются очагами гиперплазии. Гиперпластические или инволюирующие очаги могут окружаться фиброзной тканью, что приводит к формирова­нию узлов. Иногда они напоминают истинные новообразования (аденомы). Могут встре­чаться участки кровоизлияний и неравномерной кальцификации. Многоузловая стадия почти всегда завершается появлением функциональной автономности. Действительно, ге­терогенность структуры и функции, а также большая или меньшая степень функциональ­ной автономности являются отличительными признаками далеко зашедшего заболевания. В результате может развиться спонтанный (многоузловой токсический зоб) или индуциро­ванный большими количествами йода (феномен «йод-базедов») гипертиреоз.

Таблица 324-5.Причины гипотериоза

I. Тиреоидные Тиреопривный

Врожденный дефект развития

Первичный идиопатический

После удаления или разрушения (радиойод, хирургическая операция)

Пострадиационный (лимфома) Зобный

Наследственные нарушения биосинтеза

Передача от матери (йодиды, антитиреоидные средства)

Йодная недостаточность

Лекарственный (р-аминосалициловая кислота, йодиды, фенилбутазон)

Хронический тиреоидит (болезнь Хашимото)

II.Супратиреоидные (трофопривные) Гипофизарный Гипоталамический

III.Самоизлечивающиеся

После отмены супрессивной тиреоидной терапии

Подострый тиреоидит и хронический тиреоидит с транзиторным гипотиреозом

(обычно после фазы тиреотоксикоза)

Клинические проявления.Клинически простой зоб проявляется лишь увеличением раз­меров щитовидной железы, так как метаболический статус остается нормальным. При зоб­ном гипотиреозе симптомы, связанные с увеличением щитовидной железы, сосуществуют с признаками и симптомами гормональной недостаточности. Механические последствия характеризуются сдавлением и смещением трахеи или пищевода, что сопровождается иног­да симптомами обструкции, если зоб имеет достаточно большие размеры. При крупных загрудинных зобах может возникать верхняя обструкция органов средостения. Признаки сдавления в случае крупного загрудинного зоба появляются обычно при поднимании рук выше головы (симптом Пембертона); при этом развиваются гиперемия лица, головокру­жение или обморок. Сдавление возвратного гортанного нерва, обусловливающее хрип­лость голоса, при простом зобе наблюдается редко и позволяет заподозрить опухоль. Вне­запное кровоизлияние в узел вызывает появление на шее болезненной припухлости и уси­ливает симптомы сдавления. При длительно существующем многоузловом зобе бывают случаи гипертиреоза (токсический многоузловой зоб). И при эндемическом, и при спора­дическом многоузловом зобе потребление чрезмерных количеств йодида может привести к развитию тиреотоксикоза (феномен «йод-базедов»).

В географических регионах с тяжелой йодной недостаточностью зобное увеличение щитовидной железы часто сопровождается той или иной степенью гипотиреоза. Во мно­гих странах с широким распространением зоба среди детей страдающих зобом родителей увеличена частота кретинизма. Хотя йодная недостаточность наверняка является необхо­димым фактором в этиологии эндемического зоба, его распространенность в разных регионах с йодной недостаточностью одинаковой тяжести в значительной степени различает­ся. В таких случаях предполагается существенная дополнительная роль зобогенных веществ. содержащихся в пище и воде. В некоторых районах количество этих веществ может быть достаточно большим, чтобы вызывать зоб даже в отсутствие йодной недостаточности.

Диагностика.Диагноз простого зоба требует, во-первых, доказательства наличия у больного эутиреоидного состояния и. во-вторых, доказательства нормальных концентра­ций Т4 и Т3 в сыворотке крови. Первое затруднено потому, что тиреотоксикоз иногда про­текает скрыто или атипично, особенно у лиц пожилого возраста ( раздел «Токсический многоузловой зоб»); второе же — потому, что концентрации T4 и особенно Т3 в сыворотке могут находиться у верхней границы нормальных значений. Кроме того, возрастное сни­жение концентрации Т3 в сыворотке даже у эутиреоидных лиц усложняет интерпретацию результатов определения уровня гормонов. ЗРЙ обычно остается нормальным, но в усло­виях йодной недостаточности или при наличии дефекта биосинтеза может и увеличивать­ся. Исключить тиреотоксикоз трудно еще и потому, что длительно существующий много­узловой зоб часто сопровождается автономизацией функции щитовидной железы с соот­ветствующим снижением реакции на ТРГ. Дифференциальный диагноз между нетоксическим зобом и болезнью Хашимото облегчается тем, что при первом в щитовидной железе гораздо чаще имеются множественные узлы, а при второй в сыворотке крови обнаружива­ются высокие титры антител к микросомальному тиреоидному антигену или тиреоглобу­лину. В некоторых случаях один из узлов становится столь большим, что заставляет запо­дозрить рак. Это относится к случаям быстрого увеличения узла, вызванного кровоизлия­нием, и потери способности накапливать йод или пертехнетат.

Лечение.Прежде всего необходимо уменьшить размер зоба либо путем ослабления влияния внешних причин нарушения гормонообразования, либо с помощью введения до­статочных для ингибирования секреции ТТТ количеств экзогенного тиреоидного гормона и тем самым создать для щитовидной железы условия почти полного покоя. При расстрой­ствах, характеризующихся снижением запасов йодида в щитовидной железе, таких как йодная недостаточность или нарушение тиреоидного йодидконцентрирующего механиз­ма, эффективными могут быть небольшие дозы йодида. Иногда удается исключить дейст­вие какого-либо известного зобогенного вещества. Чаще всего, однако, природа этиоло­гического фактора остается неясной и приходится прибегать к супрессивной тиреоидной терапии. Для этой цели применяют натриевую соль L-тироксина (левотироксин). У лиц молодого возраста с ранней ди4)фузной стадией простого зоба лечение начинают со 100 мкг левотироксина в день и на протяжении месяца и доводят дозу до максимальной — 150— 200 мкг в день. Адекватность супрессии можно оценить путем определения ЗРЙ, который должен составлять менее 5% введенной дозы за 24 ч. Меньшее снижение ЗРЙ указывает на частичную супрессию, что отражает наличие автономных очагов, выявляемых при скани­ровании. У лиц пожилого возраста или при длительно существующем многоузловом зобе перед началом лечения левотироксином следует проводить стимуляционный тест с ТРГ для выяснения наличия или отсутствия выраженной функциональной автономности. Если снижение или отсутствие реакции ТТГ на ТРГ указывает на наличие такой автономности. то супрессивная терапия левотироксином противопоказана, поскольку у этих больных уже есть или позднее разовьется тиреотоксикоз. В таких случаях следует рассмотреть возмож­ность разрушения автономных очагов радиойодом ( ниже раздел «Токсический много­узловой зоб»). С другой стороны, если реакция ТТГ на ТРГ нормальна, что исключает наличие выраженной функциональной автономности, то лечение левотироксином можно начинать. У лиц пожилого возраста начальная доза не должна превышать 50 мкг в день. Дозу постепенно увеличивают, причем цель заключается в частичном, а не полном подав­лении ЗРЙ. Перед началом лечения целесообразно провести сканирование и но возмож­ности повторять определения ЗРЙ и сканирование (на фоне подавления) у всех больных, получающих супрессивную терапию тиреоидными гормонами.

Приводимые в литературе результаты лечения широко варьируют. Общепризнано, что ранний диффузный гиперпластический зоб хорошо поддается терапии, уменьшаясь или исчезая в течение 3—6 мес. Опыт автора говорит о том, что больные с поздними, узловыми стадиями зоба хуже поддаются лечению, причем значительное уменьшение размеров же­лезы достигается лишь примерно у 30% из них. Однако у остальных больных супрессивная терапия может предупреждать дальнейший рост щитовидной железы. Межузловая ткань регрессирует чаще, чем сами узлы. Поэтому в процессе лечения последние могут стано­виться более явными. После достижения максимальной регрессии зоба супрессивное лече­ние можно длительное время продолжать, снижать дозу или иногда даже периодически отменять. При этом у одних больных эффект сохраняется, но у других зоб рецидивирует.

Последние требуют возобновления супрессивной терапии и проведения ее неопределенно долгое время.

В районах эндемии йодной недостаточности размеры и распространенность зоба, а также частоту кретинизма можно снизить, обеспечив население йодированной солью или водой или периодическими инъекциями йодированного масла.

Хирургическое лечение простого зоба с физиологической точки зрения неоправданно, но иногда к нему приходится прибегать для снятия обструктивных симптомов, особенно если они сохраняются на фоне настойчивой консервативной терапии. У некоторых боль­ных с подозрением на рак может потребоваться хирургическое исследование узлового зоба. Однако представление о том, что субтотальная резекция многоузлового зоба является эф­фективной мерой профилактики развития рака щитовидной железы, необоснованно. Если по каким-либо причинам все же производят субтотальную тиреоидэктомию, то для профилак­тики регенеративной гиперплазии и дальнейшего рецидива зоба следует применять лево­тироксин в обычной дозе 150 мкг в день.

Гипотиреоз

Гипотиреоз может быть следствием любого из разнообразных структурных или фун­кциональных дефектов, которые приводят к недостаточному синтезу тиреоидных гормо­нов. Гипотиреоз, существующий с рождения и обусловливающий нарушения развития, называется кретинизмом. Термином «микседем а» обозначают тяжелый гипо­тиреоз, при котором имеет место накопление гидрофильных мукополисахаридов в базаль­ных слоях кожи и других тканях, что приводит к одутловатости лица и тестообразной кон­систенции кожи.

Этиология и патогенез.Этиологическая классификация причин гипотиреоза приведе­на в табл.324-5. Вообще говоря, в основе примерно 95% случаев гипотиреоза лежат раз­личные тиреоидные причины, и лишь 5% или менее имеют супратиреоидное происхожде­ние. При тиреопривном гипотиреозе недостаточный синтез тиреоидных гормонов объяс­няется отсутствием ткани щитовидной железы, которое не может быть компенсировано даже максимальной тиреотропной стимуляцией какого-либо ее остатка. Чаще всего при­чиной тиреопривного гипотиреоза служит хирургическое или радиоизотопное (радиойод) удаление щитовидной железы, применяемое при лечении болезни Грейвса. Тиреопривный гипотиреоз встречается и как первичной идиопатический феномен. Первичный гипотире­оз часто развивается на фоне появления в крови антитиреоидных антител и в некоторых случаях обусловливается антителами, блокирующими рецепторы ТТГ. Такой гипотиреоз может существовать одновременно с другими заболеваниями, при которых обнаружива­ются антитела в крови. К ним относятся пернициозная анемия, системная красная волчан­ка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и хронический гепатит. Кроме того, гипоти­реоз может быть одним из проявлений полигландулярной эндокринной недостаточности, при которой антитела вызывают ту или иную степень недостаточности функций щитовид­ной, надпочечниковых, околощитовидных и половых желез ( гл.334). Все эти заболева­ния, включая изолированный первичный гипотиреоз, характеризуются повышенной час­тотой встречаемости отдельных гаплотипов HLA и могут по-разному отражать наруше­ние иммунной регуляции в организме. Наконец, недостаточность функции щитовидной железы может быть связана с пороками развития, что обусловливает спорадический не­зобный кретинизм или ювенильный гипотиреоз. Спонтанно проходящие (самоизлечива­ющиеся) периоды гипотиреоза часто наблюдаются в динамике подострого тиреоидита и при синдроме «безболезненного тиреоидита»; обычно эти периоды приходят на смену тран­зиторному тиреотоксикозу. При острой отмене длительной супрессивной терапии боль­ные, которые по сути должны оставаться эутиреоидными, из-за продолжающегося выпа­дения тиреотропной стимуляции на протяжении нескольких недель испытывают симпто­мы гипофункции щитовидной железы.

Нарушение способности синтезировать нужные количества тиреоидных гормонов приводит к гиперсекреции ТТГ и появлению зоба. Если эта компенсаторная реакция ока­зывается недостаточной, развивается зобный гипотиреоз. Наиболее частой причиной зоб­ного гипотиреоза в Северной Америке служит болезнь Хашимото, при которой нередко имеет место нарушение органического связывания йода и секреции йодированных белков. Зоб, индуцируемый йодидом, с гипотиреозом или без него развивается, по-видимому, вслед­ствие имеющегося нарушения механизма органического связывания, что определяет пер­систенцию эффекта Вольффа—Чайкоффа. Особенно восприимчивы к индуцируемому йодидом зобу лица с болезнью Грейвса (чаще после лечения радиойодом) и болезнью Хашимото, а также здоровые плоды. Учитывая восприимчивость щитовидной железы плода к йоди­ду, в результате чего развиваются зоб и гипотиреоз, во время беременности не следует на­значать большие дозы йода. Более редкой причиной зобного гипотиреоза служат наслед­ственные дефекты биосинтеза гормонов и прием средств, нарушающих биосинтез, таких как р-аминосалициловая кислота и карбонат лития. Наконец, в районах с недостаточностью йода в окружающей среде зобный кретинизм и гипотиреоз встречаются как эндемические заболевания. По мере развития как тиреопривного, так и зобного гипотиреоза наблюдает­ся стадия снижения резервов щитовидной железы.

При гипотиреозе супратиреоидного происхождения щитовидная железа по сути нор­мальна, но она лишается стимулирующего действия ТТГ. Отсутствие ТТГ, обусловленное чаще всего послеродовым некрозом гипофиза, а также опухолью гипофиза или соседних тканей, приводит к гипофизарному гипотиреозу. Гипоталамический гипотиреоз встреча­ется реже и связан с недостаточной секрецией ТРГ.

Клинические проявления.Внешний вид детей с гипотиреозом зависит от того, в каком возрасте у них развилась тиреоидная недостаточность, и от своевременности начала за­местительной терапии. Кретинизм может проявляться уже при рождении, но обычно ста­новится явным в первые несколько месяцев жизни, что определяется степенью тиреоидной недостаточности. Гипотиреоз встречается примерно у 1 из 5000 новорожденных; у младен­цев необычно долго сохраняются физиологическая желтуха, хриплый голос, запоры, сон­ливость, они отказываются принимать пищу. Так как на основе клинических проявлений диаг­ноз установить трудно, а своевременно начатое лечение играет решающую роль в профилакти­ке нарушений психического развития, у всех новорожденных следует проводить скрининг на гипотиреоз, определяя содержание в сыворотке Т4 и ТТГ. Через несколько месяцев от­ставание в развитии становится очевидным и появляются физические признаки кретиниз­ма. К ним относятся малый рост, грубые черты лица с высунутым языком, широким плос­ким носом и широко расставленными глазами, слабое оволосение, сухая кожа, большой живот с пупочной грыжей и нарушение психического развития. Рентгенологически выяв­ляются отставание костного возраста, дисгенез эпифизов и задержка образования зубов.

У детей старшего возраста клинические проявления гипотиреоза занимают промежу­точное положение между таковыми у младенцев и взрослых. Задержка линейного роста проявляется низкорослостью, а задержка полового созревания обусловливает позднее на­чало пубертатного периода. Заподозрить диагноз позволяет и плохая школьная успевае­мость. У взрослых степень гипотиреоза может быть различной. Рентгенологически обна­руживается задержка окостенения эпифизарных хрящей.

Ранние симптомы гипотиреоза у взрослых неспецифичны и появляются незаметно. К ним относятся сонливость, запоры, зябкость, вялость и подергивание мышц, синдром ка­нала запястья и меноррагия. В последующие месяцы снижается психическая и двигатель­ная активность, исчезает аппетит и увеличивается масса тела. Волосы становятся ломкими и выпадают, кожа приобретает сухость. Голос становится все более низким и хриплым, ухудшается слух. Во сне могут возникать остановки дыхания. В конце концов у больных развивается яркая картина микседемы: тупое выражение лица, облысение, мешки под гла­зами, увеличенный язык, бледная холодная кожа, шероховатая и отечная на ощупь. Щи­товидная железа пальпируется с трудом, за исключением зобного варианта гипотиреоза. Размеры сердца увеличиваются как из-за дилатации его полостей, так и вследствие выпота в перикарде; если размеры сердца невелики, следует подумать о гипофизарном гипотирео­зе. Может возникать адинамическая кишечная непроходимость, ведущая к расширению толстого кишечника или его обструкции. Изредка в клинической картине доминируют психические симптомы или мозжечковая атаксия. Фаза расслабления глубоких сухожиль­ных ре4)лексов, как правило, удлиняется (так называемый поздний рефлекс). В отсутствие лечения больной с тяжелым длительным гипотиреозом может впасть в состояние гипотер­мии и ступора (микседематозная кома), которое часто оказывается смертельным. Важным проявлением этого состояния является угнетение дыхания, и поэтому может воз­растать Р_СО2 артериальной крови. Развитию микседематозной комы способствуют охлаж­дение, травмы, инфекции и прием депрессантов центральной нервной системы. Вследствие нарушения экскреции воды и регуляции секреции вазопрессина часто имеет место разведе­ние крови с гипонатриемией.

Лабораторные тесты.При всех вариантах гипотиреоза уровень Т4 и ИСТ4 в сыворотке крови понижен. При тиреоидных вариантах содержание Т3 в сыворотке снижается в мень­шей степени, чем содержание Т4; предполагается, что компенсаторная гиперсекреция ТТГ обусловливает относительное возрастание секреции именно Т3. При тиреопривном гипо­тиреозе показатели ЗРЙ имеют ограниченную диагностическую ценность из-за низких значений нижней границы нормы. При зобном гипотиреозе показатели ЗРЙ могут быть повышены или обнаруживать аномальный характер накопления или задержки йода. Со­держание ТТГ в сыворотке при тиреопривном и зобном гипотиреозе всегда повышено, а при гипофизарном или гипоталамическом гипотиреозе не отличается от нормы или не под­дается определению. В последнем случае снижение секреции ТТГ обычно сопровождается снижением секреции и других гипофизарных гормонов ( гл.321). Пониженная реакция ТТГ сыворотки на введение ТРГ подтверждает наличие гипофизарного гипотиреоза. К частым проявлениям гипотиреоза тиреоидного (но не гипофизарного) происхождения относится повышение уровня холестерина и концентраций креатинфосфокиназы (вариант ММ), аспартаттрансаминазы и лактатдегидрогеназы. Изменение фаз сердечного цикла ха­рактеризуется отчетливым удлинением периода предызгнания и увеличением отношения этого периода к фазе изгнания крови из левого желудочка. Электрокардиографические сдвиги включают брадикардию, снижение амплитуды комплексов QRS и уплотнение или инверсию зубца Т. При первичном тиреопривном гипотиреозе примерно у 12% больных имеется явная пернициозная анемия; резистентная к гистамину ахлоргидрия и антитела к париетальным клеткам желудка встречаются еще чаще.

Не считая больных с явным гипотиреозом, у ряда клинически эутиреоидных лиц при лабораторном исследовании также обнаруживаются ранние признаки тиреоидной недо­статочности (субклинический гипотиреоз). В легких случаях возрастают только уровень ТТГ и его реакция на введение ТРГ, тогда как концентрации Т4 и Т3 в сыворотке крови остаются нормальными. При более выраженной тиреоидной недостаточности концентра­ция Т4 снижается, но уровень Т3 остается нормальным или близким к нормальному благо­даря вызываемой ТТГ гиперсекреции Т3 по отношению к секреции Т4, а также, вероятно, более эффективной конверсии Т4 в Т3. Субклинический гипотиреоз чаще всего выявляют у лиц с болезнью Хашимото или у больных, перенесших радиойодтерапию или операцию по поводу болезни Грейвса; обычно он является стадией развития явного гипотиреоза.

Дифференциальная диагностика.В случае классической картины кретинизма или ги­потиреоза у подростков и взрослых лиц диагностика не слишком трудна. Иногда с крети­нами можно спутать детей с синдромом Дауна. Однако характерный монголоидный раз­рез глаз, пятна Брушфилда на радужной оболочке, разболтанность суставов, а также нор­мальные на ощупь кожа и волосы позволяют отличить больных с синдромом Дауна от страдающих гипотиреоидным кретинизмом. Имитировать микседему могут хронический нефрит и нефротический синдром, особенно из-за отечности и бледности лица. При нефро­тическом синдроме могут иметь место и анемия, и гиперхолестеринемия, и анасарка. Кро­ме того, при значительной потере ТСГ с мочой может быть снижена концентрация Т4 в сыворотке крови, хотя ИСТ4 остается нормальным или повышен. Концентрация Т3 в сыво­ротке часто оказывается несколько ниже нормы, как это бывает при любом тяжелом сис­темном заболевании вследствие нарушения периферического дейодирования Т4. Однако уровень ТТГ в сыворотке не возрастает.

Лечение.Для лечения больных с гипотиреозом применяют два вида гормональных препаратов: синтетический гормон и белок, получаемый из щитовидной железы живот­ных (табл.324-6). Синтетические препараты включают L-тироксин (левотироксин),L-трийодтиронин (лиотиронин) и их смесь (лиотрикс). Из натуральных препаратов чаще всего

Т а б л и ц а 324-6. Примерные терапевтические эквиваленты различных препаратов тирео­идных гормонов

используют экстракт щитовидной железы (фармакопея США). Автор данной главы пред­почитает применять синтетические препараты, в частности левотироксин, поскольку их активность более стандартизирована. В отличие от лиотиронина, лиотрикса и даже эк­стракта щитовидной железы прием левотироксина не приводит к резкому возрастанию концентрации Т3 в сыворотке крови, что могло бы быть опасным у больных пожилого возраста или лиц с сопутствующей сердечной патологией. Вместо этого достигается стаби­лизация уровня Т3, непрерывно образующегося из вводимого Т4.

В большинстве случаев нормальный метаболический статус следует восстанавливать постепенно, особенно у больных пожилого возраста или лиц с заболеванием сердца, так как быстрое повышение основного обмена может истощить резервы миокарда и коронар­ного кровотока. Лечение взрослых больных следует начинать с суточной дозы левотирок­сина 25 мкг и увеличивать ее на 25—50 мкг каждые 2-3 нед, пока не будет достигнут нормальный метаболический статус. Требующаяся для поддержания последнего доза со­ставляет обычно около 150 мкг в сутки. При этом содержании Т4 в сыворотке крови уста­навливается, как правило, на уровне, несколько превышающем верхнюю границу нормаль­ных колебаний. Концентрация Т3 в сыворотке служит более надежным показателем мета­болического статуса у больных, получающих левотироксин, чем концентрация Т4. Благо­даря длительному периоду полужизни гормона левотироксин вводят обычно один раз в сутки. Оптимальная доза для отдельного больного должна основываться на клинических критериях и на результатах определения концентраций ТТГ и Т3 в сыворотке крови. Повы­шенный уровень ТТГ указывает на недостаточность лечения, а повышение уровня Т3— на его избыточность.

При неонатальном, детском и ювенильном гипотиреозе важно по возможности быст­рее осуществлять полную заместительную терапию; в противном случае теряются шансы обеспечить ребенку нормальное психическое развитие и рост. У младенцев и детей необхо­димые дозы левотироксина оказываются непропорционально высокими по отношению к размерам тела. При уверенности или веских подозрениях на нали­чие гипофизарного или гипоталамического гипотиреоза заме­стительную тиреоидную терапию не следует начинать без пред­варительного лечения гидрокортизоном, так как усиление основного обмена может вызвать недостаточность коры надпочечников.

Некоторых больных с гипотиреозом нужно лечить быстро. Это больные с микседема­тозной комой, а также лица, которым предстоит неотложная хирургическая операция, так как они очень чувствительны к наркотическим средствам. В таких случаях показано внут­ривенное введение левотироксина в сочетании с применением гидрокортизона.

Тиреотоксикоз

Термином «тиреотоксикоз» обозначают совокупность клинических, физиоло­гических и биохимических сдвигов, обусловленных действием на ткани избыточных коли­честв активных тиреоидных гормонов. Тиреотоксикоз — это не отдельная нозологическая единица, а синдром, возникающий вследствие разных причин. В зависимости от этого раз­личают три варианта тиреотоксического состояния и три группы факторов, его обуслов­ливающих. К первой и наиболее важной относятся те заболевания, которые приводят к хронической гиперпродукции тиреоидных гормонов самой щитовидной железой: гипер­функция железы в результате избыточной секреции ТТГ (редкая причина, связанная с опу­холью гипофиза или резистентностью гипофиза, но не периферических тканей, к тиреоид­ным гормонам); действие патологического, не регулируемого гомеостатическими механиз­мами, тиреоидного стимулятора (как при болезни Грейвса, болезни Хашимото или трофобластических опухолях, а также появление одного или нескольких очагов автономной гиперфункции в щитовидной железе. Вторая группа включает тиреотоксические состоя­ния, обусловленные подострым тиреоидитом и синдромом, носящим название «хрони­ческий тиреоидит со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом»; в результате воспалительного процесса происходит чрезмерная утечка в кровь ра­нее образованного гормона. Образование нового гормона, однако, уменьшено из-за сни­жения секреции ТТГ под действием избытка гормона, а в некоторых случаях и вследствие самого воспалительного процесса. Поскольку воспалительные нарушения транзиторны, а запасы ранее образованного гормона в конце концов истощаются, тиреотоксикоз при этих заболеваниях кончается самопроизвольно и часто сменяется временным периодом недо­статочности тиреоидных гормонов. При тиреотоксических состояниях третьей группы ис­точник избытка гормонов расположен вне щитовидной железы, как в случаях ятрогенного тиреотоксикоза, редких функционирующих метастазах рака щитовидной железы или ова­риальной струмы.

Хотя все перечисленные выше нарушения сопровождаются тиреотоксикозом, не все они характеризуются гипертиреозом. Последний термин следовало бы использовать для обозначения только тех состояний, при которых тиреотоксикоз обусловлен хронической гиперфункцией щитовидной железы. Таким образом, тиреотоксические состояния можно делить в зависимости от того, связаны ли они с гипертиреозом или нет (табл.324-7). Такая классификация имеет практическое значение для диагностики и лечения. При гипертирео­зе гиперфункция щитовидной железы находит свое отражение в повышении ЗРЙ, тогда как при негипертиреоидных тиреотоксических состояниях функция щитовидной железы (судя по ЗРЙ) оказывается ниже нормы. Далее, лечение по поводу тиреотоксикоза, направ­ленное на снижение синтеза гормонов (антитиреоидные средства, хирургическая опера­ция или радиойод), оправданно при гипертиреозе, но неоправданно и неэффективно при других формах тиреотоксикоза.

Хотя каждое отдельное заболевание, сопровождающееся тиреотоксикозом, наклады­вает свой собственный отпечаток на клиническую картину, проявления тиреотоксическо­го состояния в основном одинаковы. При обсуждении этих постулатов следует по отдель­ности рассмотреть основные заболевания, приводящие к тиреотоксикозу. Поскольку пер­вым и наиболее важным из таких заболеваний является болезнь Грейвса, общие проявле­ния тиреотоксикоза будут описаны именно в связи с ней.

Болезнь Грейвса

Болезнь Грейвса, известная также как болезнь Парри или базедова, представляет со­бой заболевание неизвестной этиологии, проявляющееся триадой основных признаков: гипертиреозом с диффузным зобом, офтальмопатией и дермопатией. Будучи частью одно­го и того же симптомокомплекса, эти три главные признака необязательно встречаются вместе. Действительно, один или два из них могут вообще отсутствовать, и, больше того, эти три признака обычно развиваются независимо друг от друга.

Распространенность.Болезнь Грейвса — сравнительно распространенное заболевание, встречающееся у лиц любого возраста, но особенно часто после 20—30 лет. Женщины бо­леют чаще, чем мужчины. В неэндемичных по зобу местностях отношение больных жен­щин и мужчин может достигать 7:1. В районах зобной эндемии это отношение ниже. Важ­ную роль играют генетические факторы: среди представителей европеоидной расы болезнь чаще развивается у носителей гаплотипов HLA-B8 и DRw3, среди японцев — у носителей

Таблица 324-7.Варианты тиреотоксикоза и причины, их обусловливающие

I.Расстройства, связанные с гиперфункцией щитовидной железы¹ Избыточная продукция ТТГ (редкий вариант)

Патологический стимулятор щитовидной железы (болезнь Грейвса, трофобластическая опухоль)

Автономные процессы в щитовидной железе (гиперфункционирующая аденома, ток­сический многоузловой зоб)

II.Заболевания, не связанные с гиперфункцией щитовидной железы²

Нарушение запасания гормонов (подострый тиреоидит, хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом) Внетиреоидные источники гормонов Искусственный тиреотоксикоз

Эктопическая тиреоидная ткань (овариальная струма, функционирующий фолликулярный рак)

¹Отмечается повышение ЗРЙ, если только не увеличено общее содержание йода в орга­низме. ² Отмечается снижение ЗРЙ.

HLA-Bw36. а среди китайцев — HLA-Bw46. Неудивительно, что существует отчетливая семейная предрасположенность к болезни Грейвса. Кроме того, у членов семей больных, страдающих этим заболеванием, чаще наблюдаются клинические и иммунологические признаки болезни Хашимото, первичного тиреопривного гипотиреоза, пернициозной ане­мии и, вероятно, другой аутоиммунной патологии. У отдельных больных картина заболе­вания может меняться от болезни Грейвса до болезни Хашимото и наоборот, а в редких случаях гипертиреоз развивается после первичной микседемы. Целесообразно поэтому рассматривать болезнь Грейвса, болезнь Хашимото и первичную микседему как тесно свя­занные аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

Этиология и патогенез.Причина болезни Грейвса неизвестна. Учитывая различие про­явлений этого заболевания и их разную динамику, нельзя исключить, что не все его сим­птомы имеют одну и ту же причину. Что касается гипертиреоза, то главное нарушение заключается в поломке гомеостатических механизмов, которые в норме «подстраивают» секрецию гормонов к потребностям периферических тканей; если бы такие механизмы ра­ботали нормально, гипертиреоз не мог бы длительно существовать. Нарушение гомеоста­тических механизмов обусловлено появлением в плазме патологического стимулятора щитовидной железы. О его путствии впервые заговорили, когда было показано, что сыворотка крови больных с болезнью Грейвса стимулирует выход радиойода из предва­рительно меченной щитовидной железы морской свинки или мыши. Поскольку в такой биологической тест-системе действие этого стимулятора продолжалось дольше, чем дейст­вие ТТГ, он получил название длительно действующего тиреоидного стимулятора (long-actingthyroidstimulator—LATS).LATS-активностью обладают один или несколько им­муноглобулинов класса IgG, вырабатываемых лимфоцитами пациентов с болезнью Грей­вса. Вскоре выяснилось, однако, что LATS путствует лишь примерно у 50% лиц с этим заболеванием, что позволило усомниться в его патогенетической роли. Невозможность выявить LATS у всех страдающих болезнью Грейвса объясняется тем, что действие этого стимулятора у разных видов различно, и поэтому его не всегда можно обнаружить с по­мощью соответствующих биологических тестов. Однако когда в качестве тест-объекта при­меняют ткань щитовидной железы человека, тот или иной биологический эффект invitroвызывает плазма уже большинства больных. Эти эффекты и соответственно наименова­ния вызывающих их факторов таковы: ликвидация LATS-активности частичковой фрак­цией гомогената щитовидной железы человека (LATS-протектор, LATS-n), стимуляция образования коллоидных капель или циклического АМФ в тиреоидных клетках, срезах или мембранах (тиреостимулирующие иммуноглобулины, ТСИ) и ингибирование связы­вания ТТГ с его рецепторами в тиреоидной ткани человека (TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulins, TBII). Причина появления этих факторов, их количество и связь друг с другом остаются неизвестными, но все они, вероятно, являются антителами к тиреоидному рецеп­тору ТТГ. Такого рода факторы обнаружены в сыворотке крови некоторых больных с эути­реоидной офтальмопатической болезнью Грейвса, отдельных лиц с болезнью Хашимото, а также некоторых эутиреоидных родственников больных с болезнью Грейвса, хотя при­чина отсутствия тиреотоксикоза в этих случаях остается неясной. Исчезновение таких сти­мулирующих факторов из сыворотки в процессе антитиреоидной терапии служит надеж­ным предзнаменованием длительной ремиссии после отмены лечения. Таким образом, хотя главная причина болезни Грейвса не выяснена, стимуляция щитовидной железы при этом осуществляется иммуноглобулином или семейством иммуноглобулинов, взаимодейству­ющих с рецепторами ТТГ. Наследуемое нарушение иммунного надзора может способ­ствовать выживанию и пролиферации отдельных лимфоцитов и секреции ими стимулиру­ющих иммуноглобулинов в ответ на действие каких-то провоцирующих факторов.

Патогенез офтальмопатического компонента болезни Грейвса еще более загадочен. Один из предполагаемых механизмов заключается в появлении антител к экстраокуляр­ным мышцам. Второе предположение сводится к переносу тиреоглобулина с лимфой из щитовидной железы в ткани орбиты, где и возникает иммунологическая реакция. О пато­генезе дермопатии при болезни Грейвса вообще ничего неизвестно.

Патоморфология.Щитовидная железа при болезни Грейвса диффузно увели­ченная, мягкая и содержит множество кровеносных сосудов. Важная патологическая осо­бенность заключается в гипертрофии и гиперплазии паренхимы, характеризующейся уве­личением высоты эпителияи разрастанием стенок фолликулов, что создает картину па­пиллярной складчатости и служит цитологическим признаком повышенной активности. Такая гиперплазия сопровождается обычно лимфоцитарной инфильтрацией, которая от­ражает иммунный аспект заболевания и степень которой коррелирует с уровнем антити­реоидных антител в крови. После введения йода происходит накопление коллоида, что иногда придает железе большие размеры и плотность. Болезнь Грейвса сопровождается генерализованной лимфоидной гиперплазией и инфильтрацией и иногда увеличением се­лезенки или тимуса. Тиреотоксикоз может вызывать дегенерация волокон скелетных мышц, увеличение размеров сердца, жировую инфильтрацию или диффузный фиброз печени, декальцификацию скелета и уменьшение массы тканей организма (включая жировые депо, остеоид и мышцы).

Офтальмопатия, характерная для болезни Грейвса, проявляется воспалительной инфильтрацией содержимого глазниц с выпячиванием глазных яблок, причем среди клеток инфильтрата преобладают лимфоциты, тучные и плазматические клетки. В процесс вовлекаются в основном мышцы глазницы, которые часто увеличиваются, что и определя­ет главным образом рост объема содержимого глазницы, вызывающий выпячивание глазных яблок.

Дерматопатия при болезни Грейвса характеризуется утолщением кожи, кото­рая инфильтруется лимфоцитами и гидрофильными метахроматически окрашивающими­ся мукополисахаридами.

Клинические проявления.Проявления заболевания можно подразделить на две кате­гории: отражающие сопутствующий тиреотоксикоз и специфически связанные с болезнью Грейвса. Интенсивность первых зависит от тяжести тиреотоксикоза, возраста больных и наличия патологии других органов, например сердца.

Проявления тиреотоксикоза.Общие проявления включают нервозность, эмоциональную неустойчивость, бессонницу, тремор, учащение стула, повышенную пот­ливость и непереносимость тепла. У больных уменьшается масса тела, несмотря на сохра­ненный или повышенный аппетит. Они с трудом поднимаются по лестнице. У женщин предклимактернческого возраста может возникать олигоменорея или аменорея. Наблюда­ются одышка, сердцебиения и у лиц старше 40 лет — усиление стенокардии или сердечной недостаточности. Как правило, у больных более молодого возраста в клинической карти­не доминируют симптомы со стороны нервной системы, а у пожилых —со стороны сердеч­но-сосудистой и мышечной системы.

Больные выглядят возбужденными, беспокойными и суетливыми. Их кожа теплая и влажная, бархатистая па ощупь; ладони гиперемированы. Часто ногти на пальцах рук, особенно на безымянном, отделяются от ногтевого ложа (ноготь Пламмера). Волосы тон­кие и шелковистые. Характерен тонкий тремор пальцев и языка, а также гинеррефлексия. Глазные симптомы заключаются в характерном птальном взгляде с расшире­нием глазных щелей, редком моргании, несмыкании век и неспособности хмурить брови при взгляде вверх. Эти признаки обусловлены перераздражением симпатической нервной системы и обычно исчезают после коррекции тиреотоксикоза. Их следует отличать от инфильтративной офтальмопатии, характерной для болезни Грейвса и обсуж­даемой ниже.

Сердечно-сосудистые изменения включают увеличение пульсового дав­ления, синусовую тахикардию, предсердные аритмии (особенно трепетание предсердий), систолические шумы, усиление I тона на верхушке сердца, увеличение размеров сердца и иногда явную сердечную недостаточность. Над легкими может прослушиваться шум тре­ния плевры, который легко спутать с шумом трения перикарда (царапание Минса —Лермана).

Проявления болезни Грейвса.Три признака болезни Грейвса —диффуз­ный гиперфункционирующий зоб, офтальмопатия и дермопатия — проявляются в раз­ных сочетаниях и с различной частотой; чаще всего встречается зоб. Преждевременная седина и очаги витилиго, наблюдаемые при болезни Грейвса, неспецифичны, поскольку они характерны и для других аутоиммунных заболеваний щитовидной железы или дру­гих органов.

Диффузный токсический зоб может быть асимметричным и поражать лишь одну из долей щитовидной железы. Шум над железой обычно свидетельствует о тиреоток­сикозе, но изредка может прослушиваться и при других заболеваниях, сопровождающих­ся выраженной гиперплазией щитовидной железы. От истинного тиреоидного шума сле­дует отличать венозный и каротидный шумы. Иногда удается пропальпировать увеличен­ную пирамидальную долю железы.

Клинические признаки офтальмопатии, характерной для болезни Грейвса, можно разделить на спастические и механические. К первым относятся птальный взгляд, несмыкание век и их ретракция, которые сопровождают тиреотоксикоз и обусловливают «испуганное» выражение лица и классические изменения, описанные выше. Эти признаки не обязательно сопровождаются проптозом и обычно исчезают после ликвидации тирео6токсикоза. Механический компонент включает проптоз различной степени с офтальмоп­легией и застойной окулопатией, для которой характерны хемоз, конъюнктивит, периор­битальный отек, а также изъязвление роговицы, воспаление зрительного нерва и его атро­фия, возникающие в результате осложнения. Если экзофтальм усиливается и становится главным проявлением болезни Грейвса, его обычно называют прогрессирующим, а при очень большой выраженности — злокачественным экзофтальмом. Терми­ном «экзофтальмическая офтальмоплегия» обозначают слабость глазных мышц, которая часто сопровождает это заболевание и приводит к косоглазию с дипло­пией различной тяжести. На ранних стадиях развития болезни экзофтальм может быть односторонним, но обычно он прогрессирует и поражает оба глаза.

Дермопатия при болезни Грейвса чаще возникает на задней поверхности голе­ней или тыльной стороне стоп и носит название локализованной, или претибиальной, микседемы. Она встречается у лиц, ранее перенесших болезнь Грейвса или бо­леющих в настоящее время, и не является симптомом гипотиреоза. Примерно у 50% боль­ных претибиальная микседема развивается в период активного тиреотоксикоза, у других — после лечения. Пораженная область четко отграничена от нормальной кожи, гиперемиро­ванная, припухшая, утолщенная, имеет вид апельсиновой кожуры; иногда воз­можен зуд. Пораженные очаги дискретны и имеют форму бляшек или узелков, но в некото­рых случаях сливаются друг с другом. Поражение кожи может сопровождаться булавообразным утолщением пальцев конечностей с характерными костными изменениями, кото­рые отличаются от таковых при гипертрофической легочной остеоартропатии (тиреои­дная акропатия). Эти изменения обычно проходят самопроизвольно.

Диагностика.В тяжелых случаях диагностику болезни Грейвса без каких-либо затруд­нений проводят по клиническим проявлениям: это слабость, снижение массы тела (несмот­ря на хороший аппетит), нервозность, тремор, непереносимость тепла, потливость, сердце­биения, частый стул. Если все это имеет место на фоне диффузного увеличения щитовид­ной железы, часто сопровождающегося появлением шума над ней, и особенно в сочетании с офтальмопатией, то болезнь Грейвса практически нельзя спутать ни с каким другим за­болеванием. В таких случаях лабораторные тесты, документирующие повышение ЗРЙ, уровня Т4 и Т3, ПТ3С и ИСТ4, служат отправной точкой для оценки эффективности лечения и не обязательны для диагностики. Иногда при лабораторных исследованиях не обнару­живают изменений ЗРЙ, уровня T4 в сыворотке крови и показателей ПТ3С, но выявляют повышенный уровень Т3 и ИСТ3 (Т3-токсикоз).

В менее тяжелых случаях, особенно в отсутствие офтальмопатии, диагностика затруд­нена, так как симптомы легкого тиреотоксикоза сходны с таковыми других заболеваний ( ниже «Дифференциальная диагностика»). Наличие зоба делает диагноз вероятным, но необходимо тщательно пальпировать железу, чтобы выяснить, имеются ли у больного токсический многоузловой зоб, токсическая аденома или подострый тиреоидит, посколь­ку лечение при этих заболеваниях отлично от терапии по поводу диффузного токсическо­го зоба. Если щитовидная железа не увеличена, диагноз болезни Грейвса сомнителен, но не исключен. При легком течении болезни большое значение приобретают результаты ла­бораторных исследований. К сожалению, в этом случае соответствующие показатели лишь слабо превышают нормальные или даже находятся на верхней границе нормы. У таких больных следует провести стимуляционный тест с ТРГ.

У отдельных больных в клинической картине могут проявляться черты апатии, а не гиперактивности, а признаки гиперметаболизма выражены очень слабо; иногда преобла­дают симптомы миопатии. Чаще доминируют сердечно-сосудистые изменения, так как даже легкий гипертиреоз может вызывать у лиц с исходной сердечной патологией тяжелую ин­валидность. Следовательно, всех больных с необъяснимой сердечной недостаточностью или нарушениями ритма, особенно предсер­дного происхождения, нужно обследовать на тиреотоксикоз. Установлению диагноза способствует относительное повышение скорости кровотока, а так­же резистентность к обычным дозам наперстянки, но необходимы лабораторные подтвер­ждения.

Дифференциальная диагностика.Некоторые проявления тиреотоксического синдро­ма могут напоминать признаки и симптомы ряда нетиреоидных расстройств. Характер­ной чертой тиреотоксикоза является беспокойство, и поэтому симптоматология тиреоток­сикоза и возбужденных состояний эмоционального происхождения имеет некоторую об­щность. Такие симптомы, как тахикардия, дрожь, раздражительность, слабость и истоще­ние, свойственны обоим состояниям. Однако при возбуждении эмоционального генеза отсутствуют периферические проявления избытка тиреоидных гормонов; кожа обычно холодная и липкая, а не теплая и влажная. Снижение массы тела, если оно имеет место при эмоциональном возбуждении, как правило, сопровождается анорексией, тогда как при тиреотоксикозе аппетит обычно (но не всегда) повышен. Тиреотоксикоз иногда можно спутать с такими патологическими состояниями, как метастазирующий рак, цирроз пече­ни, гиперпаратиреоз, спру, злокачественная миастения и мышечная дистрофия. У боль­ных тиреотоксикозом (особенно у жителей Востока и Латинской Америки) чаще развива­ется гипокалиемический периодический паралич. Тиреотоксикоз может иметь общие при­знаки и симптомы с феохромоцитомой, которая тоже сопровождается непереносимостью тепла, усиленной потливостью, тахикардией с сердцебиениями и выраженным гипермета­болизмом. При всех перечисленных и других состояниях, которые нужно учитывать в диф­ференциальной диагностике тиреотоксикоза, последней помогает разумное использова­ние лабораторных тестов.

Когда двусторонняя офтальмопатия сопровождается зобом и тиреотоксикозом, ее про­исхождение в качестве признака болезни Грейвса не вызывает сомнений. Наличие же од­носторонней офтальмопатии, даже если она имеет место на фоне тиреотоксикоза, застав­ляет думать о некоторых других внутриорбитальных или внутричерепных нарушениях. У эутиреоидных лиц с офтальмопатией, одно- или двусторонней, необходимо исключить другие причины. К ним относятся тромбоз кавернозного синуса, менингиома гребня ос­новной кости, ретробульбарная опухоль (включая лейкемические отложения) и редкое гра­нулематозное заболевание — псевдотумор глаз. Экзофтальм может наблюдаться и при не­которых системных патологических состояниях, таких как уремия, злокачественная гипер­тензия, хронический алкоголизм, хронические обструктивные заболевания легких, сдав­ление верхних отделов средостения и синдром Кушинга. Офтальмоплегию в отсутствие явных проявлений инфильтративного процесса можно спутать с офтальмоплегией, встре­чающейся при сахарном диабете, злокачественной миастении и миопатиях. При сомнени­ях относительно причины офтальмопатии на ее связь с болезнью Грейвса указывают нару­шения стимуляционного теста с ТРГ или тиреоидного супрессивного теста, хотя эти нару­шения выявляются не у всех лиц с «эутиреоидной болезнью Грейвса». В таких случаях ха­рактерное утолщение экстраокулярных мышц обнаруживают с помощью ультразвуково­го исследования или компьютерной томографии.

Когда тиреотоксическое состояние имеется у больного без характерной для болезни Грейвса офтальмопатии, следует подумать о других причинах тиреотоксикоза. При этом необходимо тщательно пальпировать щитовидную железу и провести исследования с ра­диоактивным йодом. Симметричный диффузный зоб умеренных или больших размеров говорит в пользу диагноза болезни Грейвса, особенно если над щитовидной железой про­слушивается шум. Однако у некоторых больных с гипертиреозом, обусловленным избыт­ком ТТГ (в связи с опухолью гипофиза или резистентностью секреции ТТГ к суп­рессивному действию по механизму обратной связи) или патологическим стимулятором трофобластического происхождения (пузырный занос, хориокарцинома матки или яичек, гл.303), проявления могут быть аналогичными. Отчетливый одиночный узел в щитовидной железе или множественные узлы указывают соответствен­но на токсическую аденому или токсический многоузловой зоб. Болезненность щитовидной железы в сочетании с наличием в ней плотных участков гово­рит о подостром тиреоидите, тогда как небольшая плотная безболезненная же­леза характерна для синдрома хронического тиреоидита со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом. Перечисленные заболевания подробнее обсуждаются в последующих разделах. Отсутствие пальпируемой щитовидной железы свидетельствует о внетиреоидном источнике тиреоидных гормонов, таком как эктопическая тиреоидная ткань (яичниковая струма) или, чаще, самолечение тиреоидными гормонами (искусстве­нный тиреотоксикоз). Целесообразно также провести исследование с радиоак­тивным йодом. За исключением случаев, когда чрезмерная продукция гормонов обусловле­на повышенным потреблением йода, при всех заболеваниях, вызывающих гипертиреоз. значения ЗРЙ превышают норму (в подобных ситуациях достаточно информативным мо­жет быть сцинтилляционное сканирование). И наоборот, тиреотоксикоз, обусловленный не гипертиреозом, а другими причинами, характеризуется снижением ЗРЙ. Среди этих причин чаще встречаются подострый или хронический тиреоидит со спонтанно разреша­ющимся тиреотоксикозом. Тиреотоксикоз вследствие функционирования эктопической ткани развивается реже. В этом случае показатели ЗРЙ, регистрируемые над щитовидной железой, снижены, поскольку подавлена секреция ТТГ. Но несмотря на это, экскреция вве­денного ¹³¹Iс мочой замедлена из-за его поглощения эктопической тканью. Локализацию функционирующей эктопической ткани можно установить путем прямого счета или сцинтилляционного сканирования. Искусственный тиреотоксикоз чаще всего встречается сре­ди медицинского персонала, а также среди лиц, имеющих доступ к препаратам тиреоид­ных гормонов. С физиологических позиции он напоминает тиреотоксикоз, связанный с гиперфункцией эктопической ткани; это сходство обусловлено подавлением активности собственной щитовидной железы больных в обоих случаях. Однако в отличие от эктопи­ческого при искусственном тиреотоксикозе большая часть веденной дозы ¹³¹I быстро эк­скретируется с мочой. Когда тиреотоксическое состояние связано с приемом препаратов, содержащих Т4 (таких как левотироксин или тиреоидный экстракт), содержание T4 в сыво­ротке крови повышено. С другой стороны, когда это состояние обусловлено лиотиронином, уровень T4 в сыворотке снижен. Независимо от принимаемого препарата концентра­ция Т3 в сыворотке возрастает, но в большей степени, когда тиреотоксикоз вызван лиотиронином. Из-за подавления функции щитовидной железы содержание тиреоглобулина в сыворотке оказывается ниже нормы. Повышенные титры антитиреоидных антител или ТСИ, а также активность TBIIв крови служат веским доказательством того, что тиреоток­сикоз обусловлен болезнью Грейвса.

Лечение. Гипертиреоз.Гипертиреоз при болезни Грейвса часто характеризуется циклической сменой фаз обострения и ремиссии, причем каждая из них имеет непредсказу­емые начало и продолжительность. Более того, при длительном течении болезни могут нарастать явления тиреоидной недостаточности, вероятно, вследствие сопутствующего хронического тиреоидита. В результате может развиться гипотиреоз или снижение резер­вов щитовидной железы. Эти особенности болезни Грейвса имеют важное значение для выбора терапии и ее эффективности.

Лечение направлено на ограничение продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой, что достигается двумя путями. Во-первых, применение антитиреоидных средств обусловливает химическую блокаду синтеза гормонов; этот эффект сохраняется лишь в период введения лекарственного вещества или до начала спонтанной ремиссии. Таким образом, антитиреоидные средства лишь смягчают фазу активного тиреотоксикоза, но, по всей видимости, не предотвращают обострений в дальнейшем. Второй подход заключает­ся в удалении тиреоидной ткани, что также уменьшает продукцию гормонов. Это можно осуществить путем хирургической операции или с помощью радиоактивного йода. Пос­кольку эти способы приводят к необратимому уменьшению объема тиреоидной ткани, они не только ликвидируют активную фазу болезни, но и с большей вероятностью предупреж­дают рецидивы в будущем. С другой стороны, отрицательные последствия подобных ма­нипуляций на щитовидной железе заключаются в том, что увеличивается вероятность раз­вития гипотиреоза либо в ранние сроки после лечения, либо по прошествии ряда лет.

Каждый из предложенных способов терапии обладает своими преимуществами и не­достатками, показаниями и противопоказаниями. Последние чаще являются относитель­ными, нежели абсолютными. В целом, лечение детей, подростков, лиц молодого возраста и беременных женщин лучше начинать с длительной антитиреоидной терапии, но ее можно применять и у более пожилых больных. Операция или радиойодтерапия показаны в тех случаях, когда лекарственное лечение оказалось неэффективным или произошел рецидив болезни, если у больного большой зоб, он не переносит терапевтические средства, нет воз­можности соблюдать режим терапии или обеспечить повторные периодические обследо­вания. В подобных ситуациях больным моложе 40 лет следует рекомендовать субтоталь­ную тиреоидэктомию. Однако имеются и иные мнения: некоторые авторы для лечения боль­ных моложе 20—30 лет применяют радиоактивный йод. У более пожилых лиц, больных, ранее перенесших операцию на щитовидной железе, а также у пациентов с системными заболеваниями, являющимися противопоказанием к операции, средством выбора служи г радиойодтерапия.

У больных, отобранных для длительной антитиреоидной терапии, удовлетворительной коррекции состояния почти всегда удается достичь при введении до­статочной дозы лекарственного вещества. Большинству больных можно назначать пропилтиоурацил (Propylthiouracil) по 100—150 мг каждые 6—8 ч. В отдельных тяжелых слу­чаях начинать приходится с более высоких доз. Метимазол (мерказолил) не уступает в эф­фективности пропилтиоурацилу, даже при введении его в дозе, в 10 раз меньшей дозы пос­леднего. Однако преимущество пропилтиоурацила заключается в ингибировании перифе­рического превращения Т4 и Т3 что ускоряет ликвидацию симптомов. После достижения эутиреоза суточную дозу можно снижать до минимальной поддерживающей. В некото­рых клиниках дозу пропилтиоурацила не уменьшают по сравнению с начальной, но на­значают левотироксин. При такой схеме лечения удается предотвратить гипотиреоз вслед­ствие передозировки антитиреоидных средств и избежать его нежелательных последствий, таких как усиление офтальмопатии или рост зоба. У каждого отдельного больного трудно заранее предопределить длительность терапии; это зависит от спонтанного течения болез­ни. Если это так, то чем длительнее лечение, тем более вероятна ремиссия после отмены лечения. Обычно при 12—24-месячном курсе лечения длительная или постоянная ремис­сия достигается у 30—50% больных. Вероятность длительной ремиссии возрастает при уменьшении размеров зоба, нормализации супрессивного тиреоидного теста или исчезно­вении в процессе лечения характерных для болезни Грейвса иммуноглобулинов (ТСИ и TBII) из сыворотки крови.

Основной нежелательный побочный эффект антитиреоидных средств — лейкопения. Легкая транзиторная лейкопения встречается примерно у 10% больных и не обязательно требует отмены терапии. Когда абсолютное число полиморфно-ядерных лейкоцитов умень­шается до 1500 или меньше, прием антитиреоидных средств необходимо прекратить. У не­большого процента больных появляются аллергическая сыпь и лекарственная сенсибили­зация. Им следует назначить антигистаминные средства; дозу антитиреоидных препара­тов можно не измен ять или уменьшить. Однако целесообразнее, по-видимому, при возни­кновении таких реакций заменить препарат. В редких случаях (менее 0.2%) развивается агранулоцитоз, который иногда имеет острое начало. У отдельных больных встречаются гепатит, лекарственная лихорадка и артралгии. По мнению автора, при возникновении тяжелых побочных реакций, включая агранулоцитоз, следует прекратить антитиреоидную терапию, а не менять лекарственное средство.

Йодид угнетает секрецию гормонов гиперфункционирующей щитовидной железой. причем его положительный эффект проявляется быстрее, чем эффект средств, тормозящих синтез гормонов. Поэтому он применяется в основном у больных с наступившим или угро­жающим тиреотоксическим кризом, а также у лиц с тяжелым тиреотоксическим поражени­ем сердца. Реакция на йодид часто оказывается недостаточной и временной. Больше того, увеличивая запас гормонов в щитовидной железе, йодид может затягивать наступление эффекта антитиреоидных средств. Поэтому его следует применять в сочетании с такими средствами. Если заболевание протекает настолько тяжело, что требует применения йоди­да, начинать лечение нужно обычно с антитиреоидных средств, которые следует назна­чать в больших дозах до введения йодида. Поскольку эффекты йодида и облучения, по-видимому, синергичны, его целесообразно применять также-для купирования тиреотокси­коза после введения ¹³¹I, в тот период, когда терапевтический эффект радиойода еще не проявился. Благодаря какому-то неясному механизму концентрацию Т4 в сыворотке кро­ви снижают и большие дозы глюкокортикоидов (по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч); их следует назначать при необходимости неотложной коррекции тиреотоксикоза. Аналогич­ным действием обладает йодированное рентгеноконтрастное вещество иподат натрия (So­diumipodate). Высвобождающийся из этого вещества йод угнетает секрецию Т4 и Т3 щито­видной железой; уровень Т3 в сыворотке снижается еще больше вследствие торможения иподатом периферического Т3-неогенеза. Иподат эффективен в суточной дозе 1гвнутрь, но его следует применять с теми же предосторожностями, что и йод.

В силу существования выраженного адренергического компонента тиреотоксикоза для лечения используют различные адренергические антагонисты. Чаще исполь­зуют пропранолол, поскольку он практически не вызывает побочных эффектов. В дозе 40— 120 мг в сутки пропранолол уменьшает потливость, тремор и тахикардию, а также в ка­кой-то степени конверсию Т4 и Т3. Пропранолол, однако, следует применять лишь в качес­тве вспомогательного средства, а не для монотерапии (как предлагают некоторые авторы), поскольку он не может скорректировать лежащие в основе заболевания метаболические нарушения. Больше того, хотя иногда и желательно уменьшить частоту сердечных сокра­щений, блокада адренергического обеспечения деятельности сердца противопоказана у больных с сопутствующей сердечной недостаточностью, если только последняя не обус­ловлена нарушениями ритма. В качестве дополнительного терапевтического средства про­пранолол полезен главным образом в тот период, когда еще не проявилась реакция на обычные антитиреоидные препараты или на радиойод, а также при тиреотоксическом кризе. В качестве единственного средства пропранолол применяют для предоперационной под­готовки больных, но это малооправдано, поскольку он не способствует установлению эути­реоидного состояния и, возможно, увеличивает опасность послеоперационного криза.

Относительно простым, эффективным и дешевым средством лечения при тиреотокси­козе является радиоактивный йод (¹³¹I). Он обусловливает те же эффекты, что и тиреоидэктомия, но не вызывает осложнений, возникающих во время и после операции. Основной же недостаток радиойодтерапии в обычно используемых дозах — это возмож­ность развития гипотиреоза, которая возрастает по мере увеличения срока после применения ¹³¹I. В течение 10 лет после радиойодтерапии этому осложнению подвержены 40—70% больных. Хотя гипотиреоз поддается коррекции, но незаметное начало болезни может ос­тавить ее недиагностированной до появления серьезных последствий. Поэтому, по мне­нию ряда авторов, все больные, леченные по поводу тиреотоксикоза большими дозами ¹³¹!, должны постоянно получать физиологические заместительные дозы тиреоидных гор­монов.

Нет доказательств канцерогенного или лейкемогенного действия радиойода при ис­пользовании его у взрослых больных в дозах, обычно применяемых для лечения по пово­ду тиреотоксикоза. Однако у детей вероятность развития рака щитовидной железы возрас­тает, хотя документировать мутагенные эффекты трудно. В связи с этим многие врачи пред­почитают назначать радиойодтерапию лишь больным в возрасте старше 30 лет или тем, кто не планирует иметь детей. Кроме того, чем больше ожидаемая продолжительность жизни после лечения ¹³¹I, тем больше вероятность развития гипотиреоза. Поэтому среди молодых пациентов радиойодтерапию следует рекомендовать только тем, у кого возник рецидив тиреотоксикоза после операции, а также больным, отказывающимся от операции или стра­дающим заболеваниями, делающими ее проведение невозможным. У пожилых больных лечение радиойодом в больших дозах является, как правило, средством выбора, так как оно наиболее полноценное и исключает возможность рецидива. Общепринято, что ¹³¹I в больших дозах должен применяться у больных с сопутствующей сердечной патологией, поскольку рецидив тиреотоксикоза у них представляет особую опасность.

Обычная терапевтическая доза ¹³¹I (примерно 5,92 МБк, или 160 мкКи на 1грасчет­ной массы щитовидной железы) вызывает гипотиреоз чересчур часто. Именно поэтому, продолжая использовать эту дозу. некоторые авторы с профилактической целью регуляр­но назначают больным заместительные количества тиреоидных гормонов. Другие пред­почитают использовать меньшие дозы (приблизительно 2,96 МБк/г, или 80 мкКи/г). Это, однако, не уменьшает частоту развития позднего гипотиреоза, а лишь отодвигает сроки. Кроме того, меньшая доза будет медленнее купировать тиреотоксикоз. Вместе с тем, чтобы ускорить достижение эуметаболического состояния, в латентный период действия радио­йода можно вводить антитиреоидные средства, а чтобы смягчить симптомы тиреотокси­коза — пропранолол.

Обычное осложнение радиойодтерапии — радиационный тиреоидит. Как правило, он возникает в первые 7—10 дней и сопровождается избыточным выходом гормонов в кровь. Поэтому у больных с тяжелым тиреотоксикозом или сопутствующей сердечной па­тологией перед введением ¹³¹I необходимо с помощью антитиреоидных средств обеспечить эуметаболизм. Перерыв в антитиреоидной терапии на несколько дней до и после лечения ¹³¹I вполне достаточен для того, чтобы в щитовидной железе накопилось и задержалось нужное количество радиойода. До и после введения ¹³¹I в качестве дополнительного сред­ства можно использовать пропранолол, но не следует рассчитывать на его самостоятель­ный профилактический эффект. Отек, который сопровождает радиационный тиреоидит, служит противопоказанием для использования больших доз ¹³¹I у больных с крупным за­грудинным зобом.

До внедрения радиойодтерапии обычной формой аблятивного лечения была суб­тотальная тиреоидэктомия. Она и до сих пор применяется у тех больных моло­дого возраста, у которых антитиреоидные средства оказались неэффективными. Хотя схе­мы предоперационной подготовки больных различаются в деталях, следует подчеркнуть ряд ее общих принципов. Прежде всего с помощью антнтиреоидных средств больных нуж­но полностью перевести в эутиреоидное состояние. Только после этого следует применять йодид (по 5 капель раствора Люголя в день в течение примерно 10 дней), чтобы вызвать в щитовидной железе процесс инволюции. С началом лечения йодидом антитиреоидные сред­ства автоматически отменять нельзя. Дату операции должно диктовать состояние больно­го, а не календарная схема лечения.

К опасностям субтотальной тиреоидэктомии относятся осложнения, развивающиеся в ранние сроки после операции (дефекты анестезии, кровотечения, приводящие иногда к за­купорке дыхательных путей, а также повреждение возвратного гортанного нерва, ведущее к параличу голосовых связок), а также отдаленные осложнения, развивающиеся в более поздние сроки (инфицирование операционной раны, кровотечение, гипопаратиреоз или гипотиреоз). Субтотальную тиреоидэктомию должен выполнять хирург, имеющий специ­альный опыт. В этом случае операция будет эффективной и относительно безопасной. Пос­леоперационные рецидивы встречаются нечасто. Однако тщательные катамнестические исследования показывают, что частота послеоперационного гипотиреоза выше, чем по­лагали ранее, хотя и не столь велика, как после лечения ¹³¹I.

Лечение женщин в период беременности — предмет некоторых раз­ногласий. Большинство врачей предпочитают антитиреоидную терапию, а не оператив­ное вмешательство. В любом случае операцию нельзя проводить в I и III триместрах бере­менности. Применение антитиреоидных средств сопряжено с меньшим ком для боль­ной и плода. Кроме того, поскольку эти средства проходят через плацентарный барьер, теоретически они могли бы предотвращать гипотиреоз у плода и новорожденного в слу­чае высоких титров тиреостимулирующих IgG у матери. Для того чтобы установить сте­пень ка развития гипертиреоза у плода, содержание таких стимуляторов в крови следо­вало бы определять у беременных женщин с болезнью Грейвса в анамнезе независимо от проводившегося лечения. С другой стороны, крупным недостатком антитиреоидной тера­пии является возможность индукции у плода гипотиреоза. У человека Т4 и Т3 почти не проходят через плаценту от матери к плоду, и одновременное назначение матери тиреоид­ных гормонов и антитиреоидных средств не препятствует развитию гипотиреоза у послед­него. Следовательно, основное правило использования антитиреоидных средств при бере­менности заключается в том, что вводимые матери дозы должны быть минимально необ­ходимыми для купирования у нее гипертиреоза. С лабораторной точки зрения, целью вра­ча должно быть достижение нормальной концентрации CT4 в сыворотке крови или ИСТ4 с учетом того, что беременность и в норме сопровождается некоторым повышением общего Т4 в сыворотке из-за возрастания концентрации в ней ТСГ. Так как при беременности тя­жесть гипертиреоза, по-видимому, ослабляется, купировать его часто удается с помощью поддерживающей дозы пропилтиоурацила (200 мг в сутки или меньше). При таких дозах к развития зоба или гипотиреоза у плода минимален. Больным, которым в I триместре беременности препарат назначали в дозах 300 мг и выше, во II триместре показана субто­тальная тиреоидэктомия. Хотя существуют некоторые разногласия, автор считает, что боль­ным, получающим во время беременности антитиреоидные препараты, не следует в качес­тве дополнительного средства вводить пропранолол, так как, по имеющимся сообщениям, он вызывает задержку роста плода и угнетение дыхания новорожденного. Для лечения беременных женщин категорически не рекомендуется применять радиоактивный йод, и при решении вопроса о выборе метода терапии у всех женщин детородного возраста необ­ходимо проводить пробу на беременность.

Офтальмопатия, дерматопатия.Тяжелая и прогрессирующая офтальмо­патия — наиболее проблемный аспект болезни Грейвса. К счастью, у большинства боль­ных это нарушение протекает доброкачественно и не зависит от течения гипертиреоза. Чаще всего даже умеренно тяжелый процесс затухает и со временем исчезает, хотя экзофтальм и офтальмоплегия в какой-то степени могут сохраняться. В легких случаях существенного улучшения удается достичь довольно простыми мерами. Больным необходимо высоко поднимать изголовье кровати во время ночного сна, вводить диуретики для уменьшения отека и носить очки с затемненными стеклами для защиты глаз от солнечных лучей, ветра и инородных тел. У больных с несмыканием век предотвратить высыхание роговицы во сне можно 1% раствором метилцеллюлозы или пластиковыми накладками. В более тяже­лых случаях, проявляющихся прогрессирующим экзофтальмом, хемозом, офтальмоплегией или потерей зрения, следует вводить большие дозы преднизона (120—140 мг в сутки). Это уменьшает отек и инфильтративный процесс. С улучшением состояния дозу снижают до минимально эффективной, так как длительное введение больших доз вызывает нежела­тельные симптомы избытка глюкокортикоидов. Некоторым больным с острыми тяжелы­ми проявлениями инфильтративного процесса помогает облучение глазниц. Если, несмот­ря на все эти меры, заболевание прогрессирует, то приходится прибегать к декомпрессии орбит, т. е. удалению части костной стенки глазниц для уменьшения внутриглазничного давления. В лечении подобных больных всегда должен принимать участие офтальмолог.

Лечение по поводу сопутствующего гипертиреоза следует проводить так же, как и в случаях отсутствия офтальмопатии, поскольку способ терапии гипертиреоза не влияет на течение глазной патологии. Надежды на то, что полное удаление щитовидной железы с помощью операции или введения больших доз ¹³¹I окажет благоприятное действие, не оп­равданы. Общепринято, однако, корректировать гипертиреоз и не допускать развития ги­потиреоза.

При тяжелой дермопатии улучшения можно добиться путем местного наружного при­менения глюкокортикоидов.

Токсический многоузловой зоб

Токсический многоузловой зоб развивается иногда на фоне долго существующего простого зоба, но процент такого осложнения точно неизвестен. В неэндемичных областях причины нетоксического многоузлового зоба обычно остаются неясными. Неясно также, существует ли специфический этнологический фактор тех случаев нетоксического много­узлового зоба, которые переходят в тиреотоксическую стадию. Общим для многих случаев нетоксического многоузлового зоба. даже в районах с достаточным снабжением йодом, является сниженное содержание йода в тиреоглобулине, что указывает либо на дефицит йода, либо на нарушение его нормального включения в йодированные аминокислоты. Гистологических особенностей, которые позволили бы различить нетоксический и токси­ческий многоузловой зоб, нет. Однако переход нетоксического узлового зоба в токсичес­кий сопровождается развитием явной функциональной автономии, т. е. независимости одного или нескольких участков щитовидной железы от стимулирующего действия ТТГ. Разрозненные очаги функциональной автономии в щитовидной железе появляются уже на ранней стадии патологического процесса. Со временем их размеры и число увеличива­ются, так что даже среди практически эутиреоидных лиц с нетоксическим многоузловым зобом примерно у 25% удается выявить признаки функциональной автономии — сниже­ние или отсутствие реакции на введение ТРГ. По результатам сцинтилляционного скани­рования различают изменения двух типов. В первом случае (встречается часто) йод в щи­товидной железы накапливается диффузно, но очаги такого накопления разбросаны по всей железе. Во втором (встречается реже) йод накапливается в одном или нескольких от­дельных узлах, тогда как остальная часть железы производит впечатление практически нефункционирующей. При гистологических и авторадиографических исследованиях обнаруживают выраженную гетерогенность структуры и функции, причем они плохо корре­лируют друг с другом. Как при эндемическом, так и при спорадическом нетоксическом многоузловом зобе введение йодидов может вызвать развитие тиреотоксикоза, что согла­суется с представлением о функциональной автономии, характерной для данного заболе­вания.

Поскольку токсический многоузловой зоб возникает на фоне длительно существую­щего простого зоба, он представляет собой заболевание лиц пожилого или старческого возраста. Поэтому, а также из-за различий природы этиологических 41акторов клиничес­кие проявления токсического многоузлового зоба отличаются от таковых при болезни Грейвса. Офтальмопатия встречается редко, и ее появление могло бы свидетельствовать о возникновении болезни Грейвса у больного с простым зобом. У некоторых больных раз­вивается типичный тиреотоксикоз. Чаще, однако, тяжесть тиреотоксикоза оказывается меньшей, чем при болезни Грейвса, хотя его физиологическое влияние на отдельные орга­ны и системы может быть очень существенным. Особого внимания заслуживает сердечно­сосудистая система. Аритмии и застойная сердечная недостаточность часто возникают или усиливаются в условиях тиреотоксикоза такой выраженности, который в других органах и системах вызывает лишь минимальные сдвиги (апатичный гипертиреоз). Могут преоб­ладать слабость и истощение, часто с потерей аппетита, а не гиперфагией, что наводит на мысль о раке.

У некоторых больных диагноз токсического узлового зоба трудно установить с опре­деленностью. С одной стороны, увеличения и узловатости щитовидной железы можно не заметить, если у больного короткая шея, кифоз или железа расположена загрудинно. В та­ких случаях при наличии клинических признаков тиреотоксикоза прояснить картину по­могут исследование ЗРЙ и сканирование. С другой стороны, даже если узловой зоб и уда­ется пальпировать, трудно подтвердить существование легкого, хотя и клинически значи­мого тиреотоксикоза, так как содержание общего Т4,CT4 и ИСТ4, равно как и концентра­ция Т3 в сыворотке крови, зачастую лишь очень слабо превышают верхнюю границу нор­мы. Например, уровень Т3 в сыворотке, который мог бы рассматриваться как нормальный для молодых лиц, у пожилых людей означает повышение, поскольку с возрастом этот по­казатель снижается. Несмотря на диагностическую ценность тестов на подавление функции щитовидной железы в подобных обстоятельствах, у пожилых людей их проводить не следует из-за опасности возникновения неблагоприятных реакций со стороны сердечно­сосудистой системы. К сожалению, хотя нормальная реакция на ТРГ могла бы исключить диагноз тиреотоксикоза у больных с узловым зобом, сниженная реакция не является осно­ванием для этого диагноза. С возрастом реакция на ТРГ снижается, особенно у мужчин, но высокий процент больных с узловым зобом, которые в других отношениях кажутся эутиреоидными, слабее реагируют на ТРГ хотя бы частично вследствие функциональной автономии щитовидной железы. Когда лабораторные данные не позволяют установить четкого диагноза тиреотоксикоза, но имеются его клинические признаки, следует попы­таться применить антитиреоидные средства.

Наиболее эффективен при лечении больных с токсическим многоузловым зобом ра­диоактивный йод. Из-за частого снижения ЗРЙ и вариабельности функционирования раз­личных участков щитовидной железы обычно применяют высокие дозы (740— 1110 МБк, или 20—30 мКи). Кроме того, физиологическая неустойчивость пожилых больных делает целесообразным радикальное лечение. По той же причине его обычно следует начинать с антитиреоидных средств, откладывая применение радиойода до достижения эутиреоидного состояния, что предотвращает обострение тиреотоксикоза в случае возникновения радиационного тиреоидита. Если нет противопоказаний, смягчить симптомы тиреотокси­коза можно с помощью пропранолола, назначив его до и после радиационной терапии (в период ожидания ее эффекта). Из-за неравномерной активности разных участков щито­видной железы лечение радиойодом нечасто приводит к гипотиреозу, так как ранее «мол­чавшие» участки берут на себя функцию разрушенных ¹³¹I.

Редкие варианты тиреотоксикоза

Помимо болезни Грейвса и токсического многоузлового зоба, тиреотоксикоз сопро­вождает и другие заболевания, в том числе фолликулярную аденому щитовидной железы и различные формы тиреоидита, которые рассматриваются в последующих разделах. В дан­ном разделе обсуждаются еще более редкие причины тиреотоксикоза, а также необычные лабораторные проявления этого состояния.

Необычные причины тиреотоксикоза.Иногда гипертиреоз и тиреотоксикоз обуслов­ливаются хронической гиперсекрецией ТТГ в результате либо ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза, либо избирательной резистентности механизма секреции ТТГ к ингибирующему действию тиреоидных гормонов по принципу отри­цательной обратной связи. Последнее может представлять собой вариант синдрома, при котором к тиреоидным гормонам резистентны и гипофиз, и периферические ткани. ТТГ-секретирующие аденомы гипофиза во многих случаях диагностируются на основании рент­генологической картины опухоли гипофиза, повышения концентрации в сыворотке аль­фа-субъединицы ТТГ, а также практического отсутствия реакции уровня ТТГ в сыворотке на ТРГ. В случае гипофизарной резистентности концентрация альфа-субъедиииц возрас­тает в меньшей степени, а реакция ТТГ на ТРГ обычно остается нормальной.

У больных с опухолью трофобласта, будь то хориокарцинома или пузырный занос, часто выявляется повышение (иногда значительное) концентрации общих и свободных Т и Тд в сыворотке. Клинические признаки тиреотоксикоза при этом могут отсутствовать. Гиперфункцию щитовидной железы вызывают путствующие в крови тиреоидные сти­муляторы трофобластного происхождения, которые представляют собой, вероятно, вари­ант хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). После удаления опухоли все измене­ния быстро исчезают.

Искусственный тиреотоксикоз — это форма тиреотоксикоза без гиперти­реоза, вызываемая намеренным или случайным приемом сверхфизиологических количеств тиреоидных гормонов. Данный синдром чаще всего встречается у женщин с психическими нарушениями, как правило, у парамедицинского персонала, улиц, получавших тиреоид­ные гормоны в прошлом, а также у родственников больных, получающих тиреоидные гор­моны. У таких больных собственная функция щитовидной железы угнетена, что проявля­ется снижением ЗРЙ и концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови. В сыворотке крови больных, которые пользуются препаратами, содержащими Т4, повышена концентрация как Т4, так и Т3 а при приеме только Т3 возрастает лишь его концентрация, тогда как уро­вень Т4 снижается.

Очень редко тиреотоксикоз с низким ЗПЙ возникает в результате чрезмерной секре­ции гормонов эктопической тиреоидной тканью, будь то распространен­ные функционирующие метастазы рака щитовидной железы или яичниковая струма.

Феноменом «йод-базедов» называют возникновение тиреотоксикоза у ра­нее эутиреоидных больных вследствие потребления больших количеств йода. Этот фено­мен характерен для жителей областей с эндемическим дефицитом йода после принятия мер по увеличению снабжения этим элементов или повышению его запасов в организме. Гипо­теза заключается в том, что добавка йода «позволяет» функционально автономной ткани щитовидной железы производить и секретировать гормоны в избыточном количестве. Ана­логичный феномен может наблюдаться у лиц с нетоксическим многоузловым зобом при получении ими больших доз йодида. Поскольку чаще такие больные — лица пожилого возраста и тиреотоксикоз у них чреват опасностью серьезных сердечно-сосудистых ослож­нений, им не следует назначать большие дозы йода. Точно так же содержащие йодфармакологические препараты (чаще всего рентгеноконтрастные среды) можно применять у та­ких больных только по показаниям, учитывая при этом опасность возникновения феноме­на «йод-базедов». Если возникает необходимость в проведении исследования с примене­нием рентгеноконтрастных сред у таких больных, им целесообразно вводить большие дозы пропилтиоурацила (450—600 мг в день) до исследования и в течение недели после него. У некоторых больных большие дозы йода могут вызывать гипертиреоз, хотя после отмены препаратов йода они выздоравливают, функция щитовидной железы у них норма­лизуется и признаки функциональной автономии ее исчезают.

Необычные проявления тиреотоксикоза. Т3-токсикоз.Тиреотоксикоз, характери­зующийся нормальным или повышенным содержанием Т4 в сыворотке крови, отсутствием дефицита ТСГ и повышенным уровнем Т3, называется Т3-токсикозом. Хотя у всех больных с гипертиреозом скорость продукции Т3 непропорционально высока по отношению к Т4, у некоторых это расхождение приобретает особую выраженность. Такие изменения могут наблюдаться при болезни Грейвса, многоузловом зобе или гиперфункционирующей аде­номе. Т.-токсикоз следует подозревать у больных с клиническими проявлениями тиреоток­сикоза. когда уровни Т4 и СТ4 в сыворотке крови находятся в пределах нормы или сниже­ны, ЗРЙ нормален или повышен. Наряду с пальпируемым зобом это служит дифференци­ально-диагностическим признаком, отличающим данное состояние от искусственного ти­реотоксикоза, вызванного лиотиронином. В отличие от лиц с нетиреоидными заболевани­ями, имитирующими тиреотоксикоз, у больных с Т3-токсикозом обнаруживаю г как отсут­ствие подавления функции щитовидной железы после введения экзогенного Т3, так и сни­жение (или отсутствие) реакции на ТРГ. У многих больных тиреотоксикоз с повышенным содержанием Т3 и нормальным уровнем Т4 в сыворотке предшествует типичному повыше­нию концентраций обоих гормонов как в раннюю фазу гипертиреоза, так и (чаще) при рецидиве после предшествующего лечения. У некоторых больных с полной регрессией сим­птомов тиреотоксикоза во время антитиреоидной терапии, несмотря на нормализацию уровня Т4 в сыворотке, содержание Т3 остается повышенным. В таких случаях после пре­кращения антитиреоидной терапии можно ожидать рецидива тиреотоксикоза.

Т4-токсикоз. У большинства больных с гипертиреозом уровень Т3 в сыворотке крови повышен в сравнительно большей степени, чем уровень Т4. Это обусловлено тем, что при гипертиреозе к периферическому образованию Т3 из T4 поединяется секреция значи­тельного количества Т3 щитовидной железы. Однако иногда тиреотоксикоз может быть связан с явным повышением содержания Т4 в сыворотке при практически нормальной кон­центрации Т3. Этот синдром, называемый Т4-токсикозом, чаще всего встречается у лиц по­жилого возраста, пациентов с какими-либо нетиреоидными заболеваниями или при соче­тании обоих факторов. Поэтому он наблюдается обычно среди госпитализированных боль­ных. Высокий уровень Т4 на фоне нормального содержания Т3 в сыворотке обусловлен. вероятно, торможением периферического образования Т3 из Т4 с сохранением секреции Т3 и Т4 щитовидной железой.

Основные осложнения тиреотоксикоза

Тиреотоксическое сердце.Тиреотоксикоз оказывает серьезное влияние на деятельность сердца. Гиперметаболизм в периферических тканях увеличивает как метаболическую, так и неметаболическую (теплоотдача) нагрузку на систему кровообращения, а непосредствен­ное влияние тиреоидных гормонов на миокард повышает силу, скорость и частоту сокра­щений желудочков. В результате возрастают работа сердца и минутный объем. Кроме того, увеличивается возбудимость предсердий, что приводит к тахиаритмиям, наиболее тяже­лая среди которых — мерцание предсердий. В норме сердце справляется со всеми этими нагрузками. Однако при сердечной патологии может развиться или усилиться сердечная недостаточность. Как и следовало ожидать, это осложнение чаще встречается у больных пожилого возраста и пациентов с токсическим многоузловым зобом, будучи иногда на­иболее ярким проявлением тиреотоксического состояния. У больных с сердечной недоста­точностью на наличие тиреотоксикоза указывают мерцание предсердий, относительно короткое время кровотока, повышение минутного объема (недостаточность с высоким минутным объемом) и резистентность к обычным терапевтическим дозам препаратов на­перстянки.

Лечение направлено на быструю ликвидацию тиреотоксикоза и компенсацию деятель­ности сердечно-сосудистой системы. Для достижения первой цели лечение больных следу­ет начинать большими дозами антитиреоидных средств с последующим введением йода в неотложной клинической ситуации. В менее тяжелых случаях радиойодтерапии предшес­твует лечение только антитиреоидными средствами. Декомпенсацию сердечной деятель­ности корригируют обычными мерами, применяя повышенные дозы препаратов напер­стянки, но тщательно следя за тем, чтобы по мере смягчения тиреотоксикоза не было дигиталисной интоксикации. При наличии сердечной недостаточности адренергические анта­гонисты применять не следует, если только эта недостаточность не обусловлена главным образом нарушением частоты или ритма сердечных сокращений.

Тиреотоксический криз.Тиреотоксический криз, или шторм, представляет собой взрывообразное нарастание признаков и симптомов тиреотоксикоза. Раньше это состояние на­иболее часто наблюдалось после операции у лиц, плохо к ней подготовленных. С началом использования в предоперационной подготовке антитиреоидных средств и йодида и с улуч­шением мероприятий, направленных на коррекцию метаболических нарушений, массы тела и питания, послеоперационный тиреотоксический криз практически перестал встречаться. В настоящее время чаще наблюдается так называемый медицинский криз, развивающийся у нелеченых или неадекватно леченных больных. Его могут спровоцировать неотложные хирургические вмешательства или поединяющаяся патология, обычно сепсис. Синд­ром характеризуется крайним возбуждением, делирием или комой, подъемом температу­ры до 41 "С или выше, тахикардией, беспокойством, гипотензией, рвотой и поносом. Реже картина бывает менее яркой и включает апатичность, прострацию и кому с небольшим повышением температуры. Имитировать тиреотоксический криз могут такие послеопера­ционные осложнения, как сепсис, септицемия, кровотечение, а также реакции на перелива­ние крови и лекарственные вещества. Физиологические факторы, вызывающие возникно­вение тиреотоксического криза, неизвестны. По-видимому, это не острое повышение сте­пени гиперфункции щитовидной железы.

Лечение сводится к принятию поддерживающих мер, пока предпринимаются усилия для максимально быстрого уменьшения тяжести тиреотоксикоза. Поддерживающая тера­пия включает регидратацию с внутривенным введением глюкозы и солевого раствора, комплекса витаминов В и глюкокортикоидов. Последние показаны не только потому, что тиреотоксикоз повышает потребность в них, но и из-за снижения резервов коры надпочеч­ников при этом состоянии. Больных следует помещать в прохладную палатку, снабжае­мую увлажненным кислородом, и при наличии гиперпирексии применять охлаждающие обертывания. Больным с мерцанием предсердий для поддержания ритма желудочков не­обходимо вводить препараты наперстянки. При шоке следует внутривенно вводить прес­сорные вещества. Лечение при гипертиреозе сводится к блокированию синтеза гормонов путем быстрого и длительного введения больших доз антитиреоидного средства (напри­мер,100 мг пропилтиоурацнла.каждые 2 ч). Если больной не может проглотить лекарство, а парентеральные средства отсутствуют, таблетки нужно размельчать и вводить через но­совой зонд в желудок. После начала антитиреоидной терапии путем внутривенного или перорального введения больших доз йода добиваются торможения секреции гормонов. Вместо йода можно вводить рентгеноконтрастное средство — иподат натрия, который обладает и дополнительным действием, ингибируя периферическую конверсию Т4 в Т3. Эффективная доза — 1гв сутки. Адренергические антагонисты — важная и, вероятно, совершенно необходимая часть лечебных мероприятий в отсутствие сердечной недоста­точности. b-Адреноблокатор пропранолол можно вводить в дозах 40—80 мг каждые 6 ч. Если лекарство нельзя давать через рот,2 мг пропранолола следует вводить внутривенно при тщательном электрокардиографическом контроле. Необходимы также большие дозы дексаметазона (например, по 2 мг каждые 6 ч), поскольку они тормозят секрецию тиреоид­ных гормонов, нарушают периферическое образование Т3 из Т4 и обеспечивают активность надпочечников. Действительно, при сочетанном применении пропилтиоурацила, йода и дексаметазона концентрация Т3 в сыворотке крови нормализуется обычно уже в течение 24—48 ч. Антитиреоидные средства, йод и дексаметазон нужно вводить, пока не будет до­стигнуто нормальное метаболическое состояние. Начиная с этого времени, йод постепен­но отменяют и разрабатывают планы радикального лечения.

Тиреоидит

Термин «тиреоидита охватывает заболевания с различной этнологией. Два из них встре­чаются крайне редко: гнойный тиреоидит и хронический фиброзный тиреоидит (Риделя). Гнойному тиреоидиту обычно предшествует пиогенная инфек­ция других тканей. Он характеризуется размягчением и опуханием щитовидной железы, покраснением и повышением температуры кожи над ней, а также другими признаками инфекционного процесса. Лечение сводится к применению антибиотиков и, если в железе появляется флюктуирующий участок, разрезу с дренированием содержимого. Тиреоидит Риделя — это редкое заболевание, при котором интенсивный фиброз щитовидной железы и окружающих структур, приводящий к индурации тканей шеи, может сопровождаться фиброзом средостения и забрюшинного пространства. Основное значение этого заболева­ния заключается в том, что его нужно дифференцировать от новообразований в щитовид­ной железе.

Другие формы тиреоидита — подострый тиреоидит, хронический тиреоидит с транзи­торным тиреотоксикозом (ХТ/ТТ) и тиреоидит Хашимото — встречаются чаще. Их осо­бенностью является своеобразное клиническое течение и то обстоятельство, что каждый из них в то или иное время может сопровождаться эутиреоидным, тиреотоксическим или ги­потиреоидным состоянием.

Подострый тиреоидит.Это заболевание, называемое также гранулематозным, гигантоклеточным тиреоидитом, или тиреоидитом Де Кервена, имеет, по-видимому, вирусную этиологию. Симптомы тиреоидита возникают обычно после инфекции верхних дыхательных путей и включают выраженную астению, недомогание и ощущения, связанные с растяжением капсулы щитовидной железы, главным образом боль в надтиреоидной области, иррадиирующую в нижнюю челюсть, ухо или затылок, которая может преобладать над местной. Эти симптомы иногда существуют в течение педель, пре­жде чем будет заподозрен истинный диагноз. Реже начало бывает острым, с тяжелыми болями в области над щитовидной железой, сопровождающимися лихорадкой и иногда симптомами тиреотоксикоза. При обследовании обнаруживают размягчение и бугтость щитовидной железы, которые могут ограничиваться одной долей, но обычно распростра­няются и на другие. Хотя локальная или отраженная боль являются самым частым симпто­мом, у отдельных больных при наличии других типичных признаков подострого тиреои­дита боль отсутствует.

Для подострого тиреоидита характерны высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и сниженный ЗРЙ. Значения других лабораторных показателей зависят от стадии заболе­вания, в которой они получены. Вначале у многих больные имеются легкие признаки ти­реотоксикоза, обусловленные «утечкой» гормонов из железы. Содержание Т4 и Т3 в сыво­ротке крови высокое. Позднее, по мере истощения запасов гормонов в железе, наступает гипотиреоидная фаза, при которой уровни Т4 и Т3 в сыворотке падают ниже нормы, а со­держание ТТГ возрастает. Диагностика во время тиреотоксической фазы затруднена в ред­ких случаях безболевого варианта заболевания, так как его можно спутать с болезнью Грейвса или токсическим узловым зобом и назначить неадекватное для подострого тирео­идита лечение. Дифференцировать подострый тиреоидит от прочих причин гипертиреоза можно на основании низких показателей ЗРЙ. Отличия безболевого подострого тиреои­дита от синдрома хронического тиреоидита с транзиторным тиреотоксикозом обсуждают­ся ниже.

Заболевание может продолжаться месяцами, но в конце концов стихает с восстановле­нием нормальной функции щитовидной железы. В легких случаях симптомы купируются ацетилсалициловой кислотой (аспирин), в более тяжелых эффективны глюкокортикоиды (преднизон в дозе 20—40 мг в день). Для купирования симптомов сопутствующего тирео­токсикоза применяют пропранолол. После нормализации ЗРЙ лечение можно отменить без опасения рецидива болезни.

Хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом.Этим термином обознача­ют синдром, при котором самопроизвольно исчезающие эпизоды тиреотоксикоза регис­трируются на фоне гистологической картины хронического лимфоцитарного тиреоидита, отличающегося от болезни Хашимото. Данный синдром называют по-разному: безболез­ненный тиреоидит, скрытый тиреоидит, гипертиреоидит, хронический тиреоидит со спон­танно разрешающимся гипертиреозом или, как предлагает автор, хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом (ХТ/ТТ). Термины, которые предполагают наличие ги­пертиреоза, неверны, ибо продукция тиреоидных гормонов в данном случае крайне мала, а ЗРИ снижен.

Заболеванию подвержены лица любого возраста, чаще женщины, хотя соотношение пораженных женщин и мужчин не столь велико, как при болезни Грейвса. Проявления тиреотоксикоза обычно слабы, но могут быть и выраженными. Щитовидная железа не размягчена, симметрична и увеличена лишь в легкой или умеренной степени. При лабора­торных исследованиях выявляют повышенную концентрацию Т4 и Т3 в сыворотке, соот­ветствующую тиреотоксикозу, и отчетливо сниженный ЗРЙ. СОЭ нормальна или лишь слегка повышена, редко более 50 мм/ч, а титр антитиреоидных антител, если они есть, не­высок.

Этиология, патогенез и патофизиология этого заболевания неясны. Титры противо­вирусных антител не обнаруживают характерных особенностей. Предполагается, что ти­реотоксикоз связан с «утечкой» гормонов из щитовидной железы, как при подостром ти­реоидите. Низкие показатели ЗРЙ в свою очередь отражают угнетение секреции ТТГ, так как выведение йода с мочой возрастает лишь незначительно. О каком-то нарушении фун­кции щитовидной железы свидетельствует отсутствие четкой реакции ЗРЙ на стимуляцию экзогенным ТТГ.

Тиреотоксикоз при ХТ/ТТ проходит обычно за 2—5 мес. У многих больных возника­ют рецидивы тиреотоксикоза той же природы. Иногда это происходит на фоне беремен­ности. Тиреотоксическую фазу через несколько месяцев может сменить фаза самоизлечи­вающегося гипотиреоза. Гипотиреоз, выявляемый чаще всего в послеродовой период, мо­жет быть единственным диагностируемым компонентом заболевания. В Японии этот син­дром обнаруживается почти у 5% женщин после родов.

Тиреотоксическую стадию данного синдрома следует дифференцировать прежде все­го от болезни Грейвса; это удается сделать по снижению ЗРЙ и отсутствию повышенной экскреции йода с мочой. Последнее позволяет исключить и синдром «йод-базедов». При получении таких данных возникает необходимость дифференцировать ХТ/ТТ от других причин тиреотоксикоза с низким ЗРЙ, особенно от подострого тиреоидита. Отвергнуть последний диагноз позволяют отсутствие размягчения и бугтости щитовидной железы, а также существенного повышения СОЭ. Больных с функционирующей эктопической ти­реоидной тканью или искусственным тиреотоксикозом характеризует отчетливая реакция ЗРЙ на стимуляцию экзогенным ТТГ. Окончательный диагноз ХТ/ТТ требует биопсии щитовидной железы.

Поскольку для данного заболевания нехарактерна гиперфункция щитовидной желе­зы, меры по лечению гипертиреоза оказываются бесполезными. До исчезновения тирео­токсикоза рекомендуется симптоматическое лечение пропранололом или легкими седатив­ными средствами. При частых рецидивах тиреотоксикоза некоторые авторы считают це­лесообразным разрушение щитовидной железы с помощью ¹³¹I (в период ремиссии) и пос­ледующую долговременную заместительную терапию.

Тиреоидит Хашимото.Это заболевание, называемое также лимфаденоидным зобом, представляет собой хронический воспалительный процесс в щитовидной железе, при котором важнейшую роль играют аутоиммунные факторы. Болеют чаще женщины среднего возраста. Заболевание служит также наиболее распространенной причиной спо­радического зоба у детей. Роль аутоиммунных факторов находит отражение в лимфоци­тарной инфильтрации железы и путствии в сыворотке в высокой концентрации имму­ноглобулинов и антител против ряда компонентов тиреоидной ткани. Среди этих антител с клинической точки зрения наиболее важны антитела к тиреоглобулину, выявляемые ме­тодом агглютинации таннизированных эритроцитов, и антитела к микросомальному ан­тигену, выявляемые с помощью иммунофлюоресценции или методом фиксации компле­мента. В большинстве случаев тиреоидит Хашимото сосуществует с другими предположи­тельно аутоиммунными нарушениями, включая пернициозную анемию, синдром Шегре­на, хронический активный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, аддисонову болезнь нетуберкулезной этиологии, сахарный диабет и болезнь Грейвса ( гл.334). Все эти патологические процессы, как и саму болезнь Хашимото, часто диагнос­тируют и среди членов семьи больных тиреоидитом Хашимото.

Наиболее яркое проявление болезни — зоб. Он распространяется на всю железу, но не­обязательно симметрично. В типичных случаях щитовидная железа упругой консистен­ции с острыми краями; общие ее контуры сохранены. Может прощупываться пирамидаль­ная доля. На ранних стадиях заболевания пациент находится в эуметаболическом состоя­нии, однако затем резервы щитовидной железы истощаются, что проявляется повышени­ем уровня ТТГ в сыворотке крови. ЗРИ может быть повышен, отражая секрецию калоригенно неактивных йодпротеинов, но содержание Т4 и Т3 в сыворотке остается нормаль­ным, а больной — эутиреоидным. По мере прогрессирования болезни постепенно развивается субклиническая недостаточность щитовидной железы. Это происходит вследствие все большего замещения тиреоидной паренхимы лимфоцитами или фиброзной тканью. Недостаточность щитовидной железы вначале проявляется повышением концентрации ТТГ в сыворотке крови. Со временем снижается и содержание Т4 в сыворотке, хотя уровень Т остается нормальным. В конце концов и этот показатель падает ниже нормы, и у больного развивается явный гипотиреоз. Титры антимикросомальных антител почти всегда повы­шены. Реже их обнаруживают и при других заболеваниях щитовидной железы, особенно первичном тиреопривном гипотиреозе и болезни Грейвса. Хотя диагноз можно поставить и на основании перечисленных признаков, иногда требуется его гистологическое подтвер­ждение. С этой целью проводят пункционную биопсию щитовидной железы. Учитывая частоту реального или возможного гипотиреоза, оправдано лечение заместительными до­зами левотироксина. У некоторых больных такое лечение сопровождается регрессией зоба.

У отдельных больных на фоне необычно плотной железы и высокого титра антитирео­идных антител в крови развивается гипертиреоз. Такое сочетание указывает (и, вероятно, правильно) на одновременное существование болезни Грейвса и тиреоидита Хашимото (хашитоксикоз). В других случаях гипертиреоз может проявляться у больных, у которых ранее был диагностирован тиреоидит Хашимото; вероятно, это связано с появлением кло­нов лимфоцитов, продуцирующих антитела к рецепторам ТТГ. Лечение больных с гипер­тиреозом, сочетающимся с тиреоидитом Хашимото, обычное, но радикальные меры при­меняют реже, поскольку наличие хронического тиреоидита обычно ограничивает продол­жительность гиперфункции щитовидной железы и предрасполагает к развитию гипотире­оза после хирургического или лучевого лечения.

Новообразования

Аденомы щитовидной железы.Истинные аденомы четко отделены от окружающей тка­ни, имеют капсулу и обычно сдавливают прилегающие участки органа. На основании раз­меров и гистологического строения различают три основных типа аденом: папиллярные, фолликулярные и представленные клетками Гюртле (клетки Асканази, онкоциты). Фолли­кулярные аденомы в зависимости от размеров фолликулов можно подразделить на колло­идные, или макрофолликулярные, фетальные, или микрофолликулярные, и эмбриональ­ные опухоли. О степени дифференцировки судят по разной способности концентрировать йод. Чаще встречаются высокодифференцированные аденомы (фолликулярные), способ­ные с наибольшей вероятностью имитировать функцию нормальной тиреоидной ткани. Хотя фолликулярная аденома сохраняет чувствительность к стимулирующему действию ТТГ, функция ее все же отличается от таковой нормальной тиреоидной ткани своей авто­номностью, т. е. базальная активность аденом не зависит от стимулирующего действия ТТГ. Аденомы этого типа растут обычно из одного центра и проявляются одиночным узлом, характеризующимся медленным, многолетним ростом. Вначале его функция не нарушает гормонального равновесия, хотя способность накапливать радиоактивный йод отражает­ся на сцинтиграммах в виде области повышенной плотности, окруженной сохранившей функцию внеузловой тканью («тёплый» узел). Чтобы на данной стадии выявить при­сущую функции узла автономность, сцинтилляционное сканирование нужно производить на фоне приема больным супрессивных доз экзогенных тиреоидных гормонов (супрессив­ное сканирование). Со временем узел увеличивается, его функция возрастает и начинает тормозить секрецию ТТГ. Поэтому оставшаяся часть железы подвергается атрофии и ут­рачивает свою функцию, а при сцинтилляционном сканировании обнаруживают накоп­ление радиойода только в области узла («горячий»узел). В это время у больного име­ется (или не имеется) тиреотоксикоз, хотя в конце концов он все же развивается (токси­ческая аденома). Гиперфункционирующая аденома часто служит причиной Т3-ток­сикоза. Больные подлежат радикальному лечению хирургическим путем или с помощью больших доз ¹³¹I. Предварительно больному целесообразно ввести ТТГ и при сцинтилля­ционном сканировании проверить латентную функционирующую способность внеузло­вой ткани. Хотя считается, что лучевое повреждение при введении ¹³¹I ограничивается толь­ко гиперфункционирующим узлом, а остальная ткань остается интактной, это не совсем так, поскольку у некоторых больных с гиперфункционирующей аденомой эутиреоз, на­блюдаемый после лечения ¹³¹I, через несколько лет сменяется гипотиреозом.

В гиперфункционирующих узлах рак развивается редко. Однако такие аденомы часто подвергаются геморрагическому некрозу. Возникающая при этом боль и бугтость мо­гут навести на мысль о подостром тиреоидите. В дальнейшем функция аденомы утрачива­ется и при сцинтиграфии выявляется «холодный» узел, поскольку функция окружа­ющей тиреоидной ткани восстанавливается. В таких случаях можно думать о раковом пе­рерождении узла. На самом же деле во многих случаях, в которых первоначально подозре­вается рак, обнаруживаются аденомы с кровоизлиянием и сниженной функцией и кисты щитовидной железы.

Рак щитовидной железы.Раки щитовидной железы можно разделить на две группы в зависимости оттого, развиваются они из фолликулярного эпителия щитовидной железы или из парафолликулярных, или С-клеток. В последнем случае (медуллярный рак щито­видной железы) имеются характерные физиологические и клинические особенности, тре­бующие отдельного рассмотрения ( гл.334). Щитовидная железа может также служить местом локализации того или иного лимфопролиферативного процесса или метастазов обнаруженного или необнаруженного первичного рака других органов.

Раки из фолликулярного эпителия.Клиническое течение раков трех раз­ных гистологических типов различается. Наименее часто встречающийся анапластический рак, гистологически недифференцированный, очень злокачественный и устой­чивый к облучению, поражает обычно лиц пожилого возраста. Он быстро приводит к смер­ти больного вследствие местного инвазивного роста. Второй тип опухоли — фоллику­лярный рак — также встречается нечасто и гистологически напоминает нормальную тиреоидную ткань. Как правило, он рано метастазирует гематогенным путем, и уже при первом обращении к врачу у больных могут быть отдаленные метастазы, чаще в легких и костях. Фолликулярный рак или фолликулярные элементы папиллярного рака ответствен­ны за те случаи, в которых рак щитовидной железы или его метастазы накапливают значи­тельные количества ¹³¹I. Третий и наиболее распространенный вид опухоли —папиллярный рак — имеет бимодальное возрастное распределение с максимумами на втором — третьем десятилетии жизни и в старости. Эти опухоли растут медленно и метастазируют обычно в региональные лимфатические узлы, где их рост может задерживаться на долгие годы. Обострение заболевания может произойти в любое время. Как в первичном очаге, так и в метастазах обычно имеются фолликулярные элементы.

Диагностика и лечение. Проблемы диагностики рака щитовидной железы и лечения больных тесно связаны и проблемами узлового зоба. В прошлом этот вопрос слу­жил предметом больших разногласий, обусловленных кажущейся противоречивостью дан­ных. С одной стороны, в ткани удаленных тиреоидных узлов, особенно солитарных, очень часто обнаруживали рак (по некоторым данным, до 20%). С: другой стороны, несмотря на распространенность узлового зоба среди общего населения (примерно 4%), частота встре­чаемости рака щитовидной железы (выявляемого при жизни или в качестве причины смер­ти) весьма мала. Такие данные обусловливали либо крайний радикализм, либо консерва­тизм в подходах к лечению больных с узловым зобом. В настоящее время это противоре­чие объясняют тем, что для хирургического лечения отбирают больных с высоким ком развития рака щитовидной железы, что и определяет значительный процент последнего среди оперируемых больных. Возможность подобного отбора позволяет надеяться, что в будущем оперировать будут только тех больных, у которых имеется рак щитовидной железы.

Раку щитовидной железы свойственны некоторые признаки. Подозрение на рак воз­никает в случаях свежего роста тиреоидного узла или массы, особенно если он происходит быстро и не сопровождается размягчением ткани и охриплостью голоса. Специального внимания заслуживают те больные, в анамнезе которых имелись сведения о перенесенном в детстве облучении головы, шеи или верхнего средостения, поскольку такое облучение сопряжено с высокой частотой патологии щитовидной железы (в том числе рака) в отда­ленные сроки жизни. Узлы в щитовидной железе развиваются примерно у 20% лиц, под­вергшихся облучению, причем до их появления может пройти 30 лет и более. Среди боль­ных этой группы, имеющих пальпируемые узлы, приблизительно в 30% случаев при опе­рации обнаруживают рак щитовидной железы, часто мультицентрический и иногда ме­тастатический.

Опытный специалист важные сведения может получить при пальпации щитовидной железы. Узел, окруженный нормальной тиреоидной тканью (солитарный узел), вызывает большее подозрение на опухоль, чем один из нескольких пальпируемых узлов, так как пос­ледний скорее может быть частью диффузного процесса, такого как простой зоб. Кроме того, рак обычно имеет плотную консистенцию без размягчении. Поздними признаками являются спаянность с окружающими структурами и лимфаденопатия. Поскольку кистоз­ные образования, особенно небольшие, диаметром до нескольких сантиметров, реже со­держат раковые клетки, чем солидные образования, иногда полезно провести просвечива­ние и особенно ультразвуковое исследование ( ниже). Возраст и пол больного также имеют значение для принятия решения. У женщин доброкачественные узлы встречаются чаще, чем у мужчин. Для злокачественных новообразований это менее характерно. Поэто­му узловые образования у мужчин внушают большее подозрение на рак, чем у женщин.

Значение результатов лабораторных исследований в дифференцировании злокачес­твенных и незлокачественных новообразований в области щитовидной железы невелико. Общая функция последней обычно остается нормальной. За исключением больных с ме­дуллярным раком щитовидной железы, у которых может быть повышена концентрация кальцитонина в сыворотке крови, маркеры опухоли малоинформативны. У многих боль­ных с дифференцированными формами рака щитовидной железы уровень тиреоглобули­на в сыворотке повышен, что, правда, имеет незначительную диагностическую ценность, поскольку характерно и для больных с доброкачественной аденомой, простым зобом или болезнью Грейвса. Некоторую помощь оказывает рентгеноскопия мягких тканей шеи, так как тонкий пунктир кальцификатов в щитовидной железе указывает на путствие псаммомных телец в ткани папиллярного рака.

Важнейшее значение для разработки программы ведения больного с узловым зобом имеет сцинтилляционное сканирование. Хотя злокачественны лишь около 20% нефункци­онирующих узлов щитовидной железы, обнаружение «холодного» узла существенно ук­репляет подозрения на рак, внушаемые другими признаками. Гиперфункционирующие узлы редко бывают злокачественными. Ультразвуковое исследование позволяет решить, является ли узел кистозным, солидным или смешанным. При кистозных узлах можно про­вести аспирацию, которая часто имеет лечебное значение, а содержимое исследовать гис­тологически. Солидные и смешанные образования свидетельствуют в пользу опухоли, но могут быть как злокачественными, так и доброкачественными.

На данном этапе обследования врач должен принять решение, продолжать ли наблю­дение за больным, вводя ему супрессивные дозы тиреоидных гормонов в надежде на умень­шение или исчезновение подозрительного узла (надежда, которая, по опыту автора, редко оправдывается), ждать ли результатов пункционной биопсии или производить открытую биопсию и тиреоидэктомию. Для некоторых больных автор рекомендовал бы последний подход. Это в основном больные, перенесшие в прошлом облучение щитовидной железы и имеющие один или несколько четко пальпируемых узлов, мужчины молодого возраста, а также женщины с солитарными «холодовыми» узлами, особенно если они плотные, не со­держат размягченных участков и быстро увеличиваются в размере. В остальных случаях автор рекомендует аспирацию или инцизионно-пункционную биопсию. Первая процеду­ра проста, не дает осложнений и применима к мелким узелкам. Она обеспечивает опти­мальные результаты там, где имеется возможность квалифицированного гистопатологи­ческого исследования полученной пробы. В таких условиях аспирационная биопсия слу­жит надежным средством дифференциации доброкачественных и злокачественных узлов, за исключением высококлеточной или фолликулярной патологии. В этом случае для диф­ференциации требуется определить, имеется ли инвазия в сосуды. Несмотря на возможные ложноположительные и ложноотрицательные результаты, эта методика позволяет умень­шить число больных, подвергающихся операции по поводу узлов щитовидной железы, доказывая их доброкачественность. Кроме того, диагноз рака в таких случаях позволяет заранее планировать операцию и получить согласие больного или врача, колеблющихся перед выбором лечения.

Независимо от характера планируемой операции хирургическое вмешательство по поводу рака щитовидной железы должно выполняться опытным в данной области хирур­гом. Для того чтобы облегчить проведение операции и уменьшить вероятность диссеминирования опухоли, в течение нескольких предшествующих недель больному целесообразно назначить супрессивную терапию левотироксином. В том случае, если у больного до опе­рации окончательный диагноз не установлен (например, не проводили биопсию), подо­зрительное образование удаляют вместе с обширными участками окружающей ткани и исследуют на замороженных срезах. Относительно вида вмешательства в случае обнару­жения рака мнения расходятся. При отсутствии мультицентричного роста и метастазов некоторые специалисты рекомендуют ипсилатеральную лобэктомию, удаление перешейка и, возможно, частичную контралатеральную лобэктомию. Несмотря на высокую частоту осложнений, автор предпочитает производить почти тотальную тиреоидэктомию, посколь­ку опухоль нередко поражает всю железу, распространяясь по местным лимфатическим путям, а также потому, что более обширная операция снижает частоту рецидивов и пока­затель смертности от рака. Регионарные лимфатические узлы необходимо исследовать и при наличии признаков их вовлечения в процесс — удалять, но радикальное удаление шейных тканей неоправданно. Если рак обнаружили не при срочной биопсии (с исследо­ванием замороженных срезов), а позднее, при планомерном изучении срезов, нужно про­водить повторную операцию для удаления оставшейся тиреоидной ткани.

Примерно через 3 нед после операции лиотиронин (75—100 мкг в сутки) заменяют левотироксином, так как последний обеспечивает более быстрое восстановление секреции ТТГ (после своей отмены через 3 нед). Спустя еще 2—3 нед, когда концентрация ТТГ в сыворотке крови достигает 50 мкЕд/мл, вводят большую дозу ¹³¹I (185—370 МБк, или 5— 10 мКи) и производят сканирование всего тела через 24, 48 и 72 ч. В случае обнаружения остаточной тиреоидной ткани (как это обычно имеет место) вводят разрушающую дозу ¹³¹I (1850 МБк, или 50 мКи), а если выявляют функционирующие метастазы, дозу удваива­ют. Через 24—48 ч возобновляют супрессивную терапию левотироксином. Примерно че­рез 1 нед после введения второй дозы ¹³¹I повторяют сканирование всего тела, так как боль­шая доза радиойода позволяет обнаружить метастазы, которые не удалось выявить при использовании меньшей начальной дозы. Если метастазы найдены, супрессивную тера­пию отменяют, вводят дополнительно 3700 МБк (100 мКи) ¹³¹Iи возобновляют супрессив­ную терапию левотироксином.

Больных повторно обследуют примерно через 6 мес после операции, в дальнейшем обследования повторяют не реже двух раз в год. При обследовании пальпируют шею, что­бы выявить рецидив или метастазы, которые часто поддаются локальному хирургическо­му удалению. Берут пробы крови для определения тиреоглобулина, так как повышенная его концентрация у больных, получающих супрессивную терапию, указывает на наличие метастазов. При первом обследовании (через 6 мес) больным, у которых ранее были выяв­лены метастазы, целесообразно провести сканирование всего туловища (подготовка опи­сана выше). Больных, у которых метастазы при предыдущем сканировании не обнаружи­вались, не подвергают повторному сканированию, если у них не повышен уровень тирео­глобулина в сыворотке крови; повторное сканирование у них проводят лишь через 1 год после операции. Больным с положительными результатами сканирования всего тела на­значают лечение, рассмотренное выше. Тех же, у кого результаты сканирования отрица­тельны, продолжают периодически обследовать и с регулярными интервалами определя­ют у них уровень тиреоглобулина в сыворотке крови. При отрицательных результатах определения тиреоглобулина и сканирования больных последний раз обследуют пример­но через 3 года, если за это время у них не возрос уровень тиреоглобулина. У некоторых больных его содержание в сыворотке может быть повышено, несмотря на отсутствие види­мых функционирующих метастазов. В таких случаях, очевидно, не следует вводить ¹³¹I, но этих больных нужно обследовать с помощью рентгеноскопии и сканирования костей, что­бы установить локализацию секретирующих тиреоглобулин метастазов.

Такая программа, включающая почти тотальную тиреоидэктомию, длительную суп­рессивную терапию и разрушение функционирующих метастазов радиойодом, уменьшает частоту рецидивов и продлевает жизнь больным с папиллярным раком щитовидной желе­зы. Больных с фолликулярным раком следует лечить столь же (если не более) радикально и интенсивно, хотя результаты обычно менее благоприятны. Для лечения больных с анапластическим раком применяют в основном паллиативные меры; большинство таких боль­ных погибают в течение 6 мес после установления диагноза.