ГЛАВА 323. БОЛЕЗНИ НЕЙРОГИПОФИЗА

Дэвид Г. П. Стритен, Арнольд М. Мозес, Майрон Миллер (DavidH.P.Streeten, ArnoldM. Moses, MyronMiller)

Существуют две во многом независимые гипоталамо-гипофизарные системы, включающие нейроны супраоптических и паравентрикулярных ядер, аксоны которых проходят через ножку гипофиза в заднюю его долю. Гормоны (вазопрессин и окситоцин), образую­щиеся в разных ганглионарных клетках, мигрируют по аксонам в составе белков-предшес­твенников, куда входят и нейрофизины. В нервных окончаниях нейрогипофиза они хра­нятся в секреторных гранулах, откуда путем экзоцитоза гормоны со своими нейрофизина­ми выделяются в кровяное русло. Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АВП, или АДГ), контролирует в основном сохранение воды в организме, и его секреция сопряжена с активностью центра жажды, который регулирует потребление жидкости. Окситоцин сти­мулирует сокращения мускулатуры матки и секрецию молока.

Секреция и действие вазопрессина

Аргинин-вазопрессин (АВП) представляет собой нонапептид, состоящий из 6 амино­кислот, замкнутых в кольцо, к которому в виде боковой цепи поединены еще 3 амино­кислоты.

Механизм действия.Действуя на свои V₂-рецепторы в дистальных отделах почечных канальцев, АВП препятствует экскреции воды и способствует концентрации мочи путем повышения гидроосмотического тока воды из просвета канальцев через клетки собира­тельных трубочек в интерстициальное пространство мозгового слоя почек. Именно благо­даря этому поддерживается постоянство осмоляльности и объема жидких сред организма. В высоких концентрациях АВП действует на V₁-рецепторы, вызывая сужение сосудов, что может иметь место при резкой гипотензии или при инфузии вазопрессина в лечебных це­лях при кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода.

АВП, секретируемой аксонами, оканчивающимися в головном мозге, может прини­мать участие в процессах обучения и памяти, а секретируемый волокнами срединного воз­вышения — влиять на секрецию кортикотропина.

Нормальные уровнигормона. Концентрацию АВП в плазме и моче можно определить радиоиммунологическим методом. Результаты выражают либо в единицах действия, ис­ходя из прессорной активности препарата у крыс, либо в весовых количествах очищенно­го вазопрессина. Биологическая активность аргинин-вазопрессина составляет примерно 400 ЕД/мг (1 мкЕД=2,5 пг). Гипофиз человека в условиях обычного потребления жидкос­ти содержит около 8 ЕД АВП. В тех же условиях концентрация АВП в плазме периферичес­кой крови человека колеблется от 1 до 3 мкЕД/мл. Уровень АВП в крови зависит от време­ни суток, достигая максимального поздно ночью и рано утром и опускаясь до минималь­ного после полудня. В условиях нормальной гидратации у здорового человека гипофиз за сутки выделяет 400—550 мЕД АВП, а с мочой экскретируется 10—35 мЕД. При 24—28-часовой дегидратации количество секретируемого гормона возрастает в 3—5 раз, что со­провождается повышением его уровня в плазме крови и моче.

Метаболизм.АВП инактивируется в печени и почках преимущественно путем отщеп­ления концевого глицинамида с образованием биологически неактивного вещества. При­мерно 7—10% секретируемого АВП выводится с мочой в виде активного гормона. Регуляция секреции АВП (323-1).

Осморегуляция.В нормальных условиях секрецию АВП регулируют главным образом осморецепторы, расположенные в гипоталамусе. Изменения концентрации рас­творенных в плазме веществ, не проникающих через клеточную мембрану, сопровожда­ются изменением объема осморецепторных клеток, что в свою очередь меняет электричес­кую активность нейронов, контролирующих секрецию АВП. Осмотические сдвиги, стиму­лирующие секрецию АВП, увеличивают и его образование. Сервомеханизм между секре­цией АВП и эффективной осмоляльностью плазмы в норме поддерживает последнюю в очень узких пределах. Средняя осмоляльность плазмы у здорового человека после водной нагрузки в количестве 20 мл/кг массы тела составляет 281,7 мосм/кг, а осмоляльность, за­пускающая секрецию АВП после введения гипертонического солевого раствора на фоне водной нагрузки,— 287,3 мосм/кг. Таким образом, при переходе от полного диуреза до начала антидиуреза под действием гипертонического раствора соли осмоляльность плаз­мы меняется всего на 5,6 мосм/кг, или на 2%.

Инфузия гипертонического солевого раствора с постоянной скоростью человеку в ус­ловиях водной нагрузки приводит к линейному возрастанию осмоляльности плазмы во времени. Однако через какой-то срок, продолжительность которого зависит от скорости инфузии и концентрации солевого раствора, происходит крутое и прогрессирующее паде­ние клиренса свободной воды без сколько-нибудь заметного изменения экскреции раство­ренных веществ или креатинина. Мы определили осмотический порог для секреции АВП в единицах осмоляльности плазмы к началу антидиуреза в таких условиях. У 73 здоровых испытуемых антидиурез начинался при средней осмоляльности 287 мосм/кг.

Регуляцияобъемом жидкости. Уменьшение объема плазмы, воспринимаясь рецепторами растяжения в левом предсердии и, вероятно, в легочных венах, стимули­рует секрецию АВП путем ослабления топической ингибиторной импульсации из левого предсердия в гипоталамус. Нервные импульсы проходят по блуждающим нервам в рети­кулярную формацию среднего и промежуточного мозга и достигают супраоптических и паравентрикулярных ядер, где интегрируются с другими стимулами, влияющими на сек­рецию АВП. Этот механизм может активироваться положительным давлением в грудной клетке при дыхании, ортостатическим положением тела и расширением сосудов поддей

323-1. Схематическое изображение регуляции секреции АВП и его клеточного эффек­та.

Обозначения: ПЗН — перекрест зрительных нервов, СТ — сосцевидное тело.

ствием высокой окружающей температуры и направлен на восстановление объема плаз­мы. Иногда он даже преодолевает осмотическое ингибирование секреции АВП. После уменьшения объема плазмы концентрация АВП может в 10 раз превышать тот его уровень, который обусловливается гипертоничностью плазмы. Увеличение объема плазмы ингибирует секрецию АВП за счет противоположных механизмов, вызывающих диурез и коррек­цию гиперволемии. Отрицательное давление в грудной клетке при дыхании, горизонталь­ное положение тела, отсутствие силы тяжести (что имеет место при космических полетах), погружение в воду и воздействие холода — все это может активировать данный механизм.

Барорецепторная регуляция.Активация каротидных и аортальных бароре­цепторов в ответ на гипотензию вызывает секрецию АВП. Гипотензия, обусловленная кро­вопотерей, является наиболее сильным стимулом и иногда сопровождается повышением уров­ня АВП в плазме до 1000 мкЕД/мл. Такая концентрация АВП может вызывать резкое суже­ние сосудов, что, по всей вероятности, участвует в нормализации артериального давления.

Нервная регуляция. Стимулирующее и ингибиторное влияние на гипотала­мус и, следовательно, на секрецию АВП может опосредоваться нейротрансмиттерами и пептидными нейромодуляторами, такими как ангиотензин II, дофамин и эндорфины. Пос­ледним звеном, связывающим нервные пути с нейронами супраоптического ядра, осущес­твляющими секрецию АВП, является, по-видимому, ацетилхолин. Холинергические и b-адренергические стимулы приводят к секреции АВП, тогда как атропин и a-адренергическая стимуляция тормозят эту секрецию, действуя, очевидно, на уровне гипоталамуса. Эмоциональный стресс, рвота и боль могут преодолевать диурез. Последний может быть вызван гипнотическим внушением, условнорефлекторно и вдыханием углекислоты.

Старение.Процесс старения сопровождается ростом секреции АВП в ответ на по­вышение осмоляльности плазмы и прогрессирующим увеличением его концентрации в плазме. Эти физиологические сдвиги, по-видимому, обусловливают у лиц пожилого возрас­та большую задержку воды в организме и гипонатриемию, несмотря на одновременное снижение максимальной концентрирующей способности почек в ответ на АВП. Эти про­цессы отмечаются у лиц старше 60 лет и с возрастом прогрессируют.

Фармакологические влияния.К фармакологическим средствам, стимули­рующим секрецию АВП, относятся никотин, морфин, винктин, винбластин, циклофос­фамид, клофибрат, хлорпропамид и некоторые трициклические противосудорожные ве­щества и антидепрессанты. Этанол обладает диуретическими свойствами и ингибирует функцию нейрогипофиза. Секрецию АВП ингибируют и некоторые антагонисты наркоти­ков. В условиях эксперимента хлорпромазин резерпин и фенитоин уменьшают выход АВП из гипофиза и увеличивают его экскрецию с мочой, что приводит к потере жидкости. У человека фенитоин и хлорпромазин также могут ингибировать секрецию АВП и стимули­ровать диурез.

Реакция АВП на обезвоживание и водную нагрузку.В условиях лишения организма воды возникают как осмотический, так и объемный стимулы к секреции вазопрессина, поскольку при этом увеличивается осмоляльность плазмы и уменьшается ее объем. Макси­мальная величина осмоляльности мочи при сухоядении варьирует в зависимости от осмо­ляльности мозгового слоя почек и других внутрипочечных факторов. У здоровых лиц ли­шение воды в течение 18—24 ч редко приводит к повышению осмоляльности плазмы более 292 мосмоль/кг. Возникающая при этом стимуляция секреции АВП увеличивает его кон­центрацию в плазме до 6— 10 мкЕД/мл.

Прием жидкости снижает осмоляльность плазмы и увеличивает объем крови, тормозя секрецию АВП через осморецепторный и предсердный волюморецепторный механизмы. Пероральная водная нагрузка в количестве 20 мл/кг приводит у здорового взрослого чело­века к падению осмоляльности плазмы в среднем до 281,7 мосмоль/кг и в пределах 1—1,5 ч вызывает максимальный диурез, при котором клиренс свободной воды возрастает при­мерно до 12 мл/мин, а осмоляльность мочи снижается до 40—60 мосмоль/кг. Запаздыва­ние максимального диуреза объясняется тем, что для всасывания воды в кишечнике, раз­рушения ранее выделившегося вазопрессина и высвобождения почек из-под его действия необходимо время.

Взаимодействие осмотических и объемных стимулов.Как в условиях лишения воды, так и при водной нагрузке объемное и осмотическое влияние на секрецию АВП действуют параллельно. В других ситуациях эти факторы могут конкурировать друг с другом, и не­большие сдвиги в объеме плазмы модифицируют гипертонический стимул к секреции АВП. Обычно осмотические факторы играют основную роль в удержании осмоляльности плаз­мы в узких границах. Большие изменения в объеме крови (например, при кровотечении) могут демпфировать и даже преодолевать осмотические влияния. Точно так же и гипотен­зия, активируя барорецепторы, оказывает мощное стимулирующее действие на секрецию АВП, преодолевая, таким образом, одновременные ингибирующие влияния.

Связь между секрецией АВП и потреблением воды, обусловленным жаждой.В нормаль­ных условиях между секрецией АВП и жаждой существует тесная связь, причем и та, и другая регулируются небольшими подъемами и снижениями осмоляльности плазмы. Чувст­во жажды возникает обычно при возрастании осмоляльности плазмы выше 292 мосмоль/кг. В эксперименте жажда и секреция АВП увеличиваются под влиянием ангиотензина II. При нарушении секреции АВП потеря воды обусловливает гипернатриемию, которая усилива­ет жажду и потребление жидкости в степени, достаточной для восстановления и сохране­ния осмоляльности плазмы. С другой стороны, утрата чувства жажды (адипсия) сопро­вождается некорригируемыми потерями жидкости и гипернатриемией, несмотря на воз­растание секреции АВП и экскрецию максимально концентрированной мочи.

Влияние глюкокортикоидов.Гормоны коры надпочечников и задней доли гипофиза оказывают противоположное влияние на экскрецию воды. Кортизол повышает осмоти­ческий порог секреции АВП, вызываемой инфузией гипертонического солевого раствора здоровым людям в условиях водной нагрузки. Глюкокортикоиды защищают организм от водной интоксикации и нормализуют нарушенную при недостаточности надпочечников реакцию на водную нагрузку.

Хотя снижение способности разводить мочу у больных с недостаточностью надпочеч­ников отчасти может быть следствием повышенного уровня АВП в крови, глюкокортико­иды оказывают и прямое действие на почечные канальцы, снижая их проницаемость для воды и увеличивая экскрецию бессолевой воды даже в отсутствие АВП.

Клеточные механизмы активности АВП.Биохимическая основа действия АВП на по­чечный каналец отражена на 321-1. 1)АВП связывается со специфическими рецепто­рами V₂ на контралюминальной поверхности канальцев;2) гормонрецепторный комплекс «сопрягается» с аденилатциклазой через белок, регулируемый гуаниннуклеотидом ( гл. 67), и активирует ее, причем это происходит на той же контралюминальной поверхности;

3)возрастает продукция циклического АМФ;4) циклический АМФ перемещается к люми­нальной мембране клетки, где активирует связанную с этой мембраной протеинкиназу;

5)активированная протеинкиназа обусловливает фосфорилирование мембранных белков и 6) увеличивается проницаемость люминальной мембраны по отношению к воде. Обра­зовавшийся под действием АВП циклический АМФ может инактивироваться фосфодиэс­теразой, превращающей его в 5-АМФ. АВП стимулирует также продукцию простаглан­дина Е₂ который в свою очередь действует в качестве ингибитора системы активации аде­нилатциклазы по механизму обратной связи.

Перемещение воды через каналец зависит от целостности системы микротрубочек в эпителиальных клетках. Перечисленные выше биохимические процессы приводят к пас­сивному току воды по осмотическому градиенту через стенку собирательного канальца. Физиологическое действие АВП сопровождается анатомическими изменениями, к кото­рым относятся набухание клеток, их вакуолизация, увеличение интерстициального про­странства в мозговом веществе почек и расширение межклеточных пространств в собира­тельных протоках. Последнее указывает на то, что реабсорбция жидкости при вызванном АВП антидиурезе осуществляется отчасти и через межклеточные каналы.

На действие АВП могут влиять различные катионы и фармакологические средства. Кальций и литий уменьшают реакцию аденилатциклазы на вазопрессин. Литий препят­ствует также осуществлению последующих биологических процессов. Аналогично и вли­яние недостаточности калия. Демеклоциклин ограничивает степень вазопрессиновой сти­муляции аденилатциклазы и ингибирует также цАМФ-зависимую протеинкиназу. В от­личие от этого хлорпропамид усиливает вазопрессиновую активацию аденилатцикла­зы.

Недостаточность вазопрессина: несахарный диабет

При несахарном диабете центрального генеза способность почек сохранять воду в ор­ганизме нарушается вследствие недостаточной секреции АВП в ответ на нормальные фи­зиологические стимулы.

Патофизиология.Недостаточная секреция вазопрессина в ответ на соответствующие стимулы может быть результатом повреждения нескольких функциональных звеньев фи­зиологической цепи процессов, регулирующих выброс гормона в кровоток. С концепту­альных позиций можно выделить четыре типа центрального несахарного диабета. Боль­ные с патологией первого типа обнаруживают крайне незначительное повышение осмо­ляльности мочи при увеличении осмоляльности плазмы (кривая на 323-2) и отсутст­вие признаков секреции АВП при введении гипертонического солевого раствора. Такие больные практически лишены мобилизуемого АВП. При втором типе заболевания в усло­виях дегидратации наблюдается резкое возрастание осмоляльности мочи (кривая 2 на 323-2), но при введении солевого раствора отсутствует осмотический порог. У таких боль­ных нарушен осморецепторный механизм, но сохранена способность секретировать АВП в ответ на гиповолемию или тяжелую дегидратацию. У больных третьего типа при увели­чении осмоляльности плазмы происходит некоторое повышение осмоляльности мочи (кри­вая 3 на 323-2), но осмотический порог секреции АВП повышен. У таких больных механизм секреции заторможен, а осморецептор имеет, так сказать, более высокую точку настройки. При заболевании четвертого типа кривая зависимости между осмоляльностью мочи и плазмы сдвинута вправо (кривая 4 на 323-2). Секреция АВП у таких больных начинается при той же осмоляльности плазмы, что и в норме, но в количественном отно­шении оказывается ниже нормальной.

323-2. Связь между осмоляльностью плазмы и мочи при различном уровне гидрата­ции у здоровых взрослых людей (затемненная область) и у больных с четырьмя типами несахарного диабета.

У больных с несахарным диабетом второго — четвертого типов в ответ на тошноту, никотин, метахолин, хлорпропамид или клофибрат может возникать выраженный анти­диурез, что указывает на достаточность синтеза и запасов АВП для реализации способнос­ти адекватного концентрирования мочи при наличии соответствующего стимула к секре­ции гормона. В редких случаях у больных со вторым — четвертым типами патологии мо­жет иметь место бессимптомная гипернатриемия, сопровождающаяся лишь незначитель­ными признаками несахарного диабета.

Этиология. Причины несахарного диабета у 100 больных, удовлетворяющих критери­ям, описанным в разделе «Диагностические тесты» ( ниже), с давностью заболевания не менее 6 мес перечислены в табл.323-1. Несахарный диабет часто начинается в детстве или раннем зрелом возрасте (медиана возраста начала — 21 год). Мужчины болеют чаще, чем женщины. К основным причинам несахарного диабета относятся следующие.1. Неопластические или инфильтративные повреждения гипоталамуса или гипофиза, включая хромофобные аденомы, краниофарингиомы, герминомы, пинеаломы, метастазы опухолей, лейкоз, гистиоцитоз Х и саркоидоз. Эти причины обусловили неса­харный диабет у 32 больных (группы 1, 3, 7 и 9 в табл.323-1). Примерно у 60% этих боль­ных имелись признаки частичной или полной утраты функций передней доли гипофиза.2. Хирургические или лучевые вмешательства на гипоталамусе или гипофизе или применение разрушающей лучевой терапии. Эти причины вызва­ли несахарный диабет у 20 больных, причем почти всегда он сопровождался недостаточ­ностью функций передней доли гипофиза (гипопитуитаризм). Несахарный диабет, явив­шийся следствием хирургических вмешательств, развивается обычно через 1—6 дней пос­ле операции и часто исчезает через несколько дней; спустя еще 1—5 дней он либо продол­жает отсутствовать, либо возобновляется и становится хроническим. Удаление задней до­лги гипофиза вызывает постоянный несахарный диабет только в том случае, если ножка гипофиза перерезана достаточно высоко, чтобы вызвать ретроградную дегенерацию боль­шинства нейронов супраоптического ядра.3. Тяжелые травмы головы, сопро­вождающиеся обычно переломами черепа, вызвали несахарный диабет у 17 больных, при­чем недостаточность передней доли гипофиза встречалась примерно Лишь у одной шестой их числа. Спонтанная ремиссия травматического несахарного диабета наблюдалась у 4 больных, что связано, вероятно, с регенерацией поврежденных аксонов в ножке гипофиза. 4. Сосудистые повреждения служили причиной несахарного диабета лишь в редких случаях (4 больных). У трех из них несахарный диабет сочетался с церебральной патологией, обусловленной остановкой сердца с последующим восстановлением его дея

Таблица 323-1. Характетика 100 больных с постоянным несахарным диабетом

¹Медиана возраста начала для всех 100 больных — 21 год. Результаты получены авторами в Сиракузском Медицинском Центре, Нью-Йорк (располо­жены в порядке возрастания медианы возраста начала заболевания).

тельности.5. Идиопатический несахарный диабет (у 27 больных) обычно начинался в детстве и редко (менее чем в 20% случаев) сопровождался дисфункцией пере­дней доли гипофиза. Такой диагноз можно устанавливать лишь после тщательных, но без­успешных поисков любых признаков опухоли, инфильтративного процесса, сосудистого повреждения или других возможных причин недостаточности АВП. Наличие гипопитуи­таризма, гиперпролактинемии или рентгенологических признаков повреждения внутри или выше турецкого седла должно стимулировать продолжение поисков причины заболева­ния через 3—12 мес. Уверенность в диагнозе идиопатического несахарного диабета воз­растает с увеличением длительности периода получения отрицательных результатов ис­следования. Имеются сообщения, что при идиопатическом несахарном диабете в супраоп­тическом и паравентрикулярном ядрах уменьшено число нейронов. В редких случаях до­ку монтирована доминантная наследуемость заболевания.

Клинические проявления.При несахарном диабете почти всегда путствуют полиурия, чрезмерная жажда и полидипсия. Для заболевания характерно внезапное возникновение этих симптомов —независимо оттого, проявляется ли оно впервые или в результате исчезновения эффектов вводимого вазопрессина в условиях длительной тера­пии. В тяжелых случаях моча выглядит очень светлой, а ее количество может становиться ог­ромным (до 16—24 л в сутки), что требует мочеиспускания каждые 30—60 мин днем и ночью. Чаще, однако, объем мочи увеличивается лишь умеренно (2,5—6 л в сутки), а иногда он может быть менее 2лв сутки, что у части больных вообще не вызывает жалоб. В тяжелых случаях концентрированность мочи (менее 290 мосмоль/кг, удельный вес менее 1,010) ниже, чем сыво­ротки, но при легком несахарном диабете может быть и выше (290—600 мосмоль/кг).

Небольшое повышение осмоляльности сыворотки, обусловленное гипотоничной по­лиурией, стимулирует жажду. Больные поглощают большое количество жидкости, пред­почитая охлажденные напитки, и часто проявляют чрезмерную озабоченность их доступ­ностью. Хотя жажда возникает, вероятно, вторично по отношению к потере воды, введе­ние вазопрессина зачастую снимает или уменьшает жажду даже без питья.

Нормальная функция центра жажды обеспечивает тесную сопряженность полидипсии и полиурии, так что дегидратация редко проявляется чем-то иным, кроме легкого повыше­ния концентрации натрия в сыворотке. Однако без адекватного восполнения экскретируе­мой воды дегидратация становится выраженной и приводит к слабости, лихорадке, психи­ческим расстройствам, прострации и смерти. Это происходит на фоне возрастания осмо­ляльности сыворотки и концентрации натрия в ней, которая иногда превышает 175 мэкв/л. При несахарном диабете вследствие повреждения преоптического ядра адипсия отсутству­ет, но при нарушении функции гипоталамического центра жажды из-за вовлечения его в патологический процесс адипсия может иметь место. Чаще дегидратация возникает в бес­сознательном состоянии, связанном с наркозом при хирургических операциях, тепло­вым ударом или другими причинами. Больным несахарным диабетом, находящимся без сознания, особенно опасно вводить большие объемы изотопического солевого раствора внутривенно или гиперосмолярные белковые смеси через желудочный зонд без одновре­менного введения достаточных количеств воды.

В редких случаях осложнением полиурии может быть гидронефроз; это особенно ха­рактерно для тех больных, которые из-за атонии мочевого пузыря, стриктур мочеточни­ков или других причин не в состоянии полностью опустошать мочевой пузырь.

Диагностические тесты.Диагностика несахарного диабета основана на том, что по­вышение осмоляльности плазмы, вызываемое лишением жидкости или введением гипер­тонического солевого раствора, сопровождается меньшей, чем в норме, секрецией АВП. Это можно установить, определив уровень АВП в плазме или моче (323-3) или проде­монстрировав недостаточный прирост осмоляльности мочи при экзогенном введении супрамаксимальных количеств вазопрессина. Определения осмоляльности плазмы и мочи настолько просты и надежны, что необходимость определять уровень АВП возникает лишь в редких случаях, когда результаты определения осмоляльности оказываются недостаточ­но четкими.

Оценка зависимости между осмоляльностью плазмы и мочи. Нормальная зависимость между осмоляльностью плазмы (если только нет повышения уровня

323-3. Зависимость между осмоляльностью плазмы (П_осм) и экскрецией АВП с мочой (М_АВП)у здоровых людей (затемненная область слева), больных с несахарным диабетом центрального генеза (затемненная область справа) и больных с нефрогенным несахарным диабетом (отдельные точки).

Соответствующие показатели у больных с синдромом неадекватной секреции АДГ(СН АД Г) распола­гаются левее нормальных колебаний. (ПоА. М. Moses, in: P. Czernichow and A.G.Robison (eds.) Fronti­ers of Hormone Research, vol.13. Diabetes insipidus in man. Basel, Karger,1985.)

мочевины или глюкозы в крови) и осмоляльностью мочи показана на 323-2. Если ре­зультаты нескольких одновременных определений осмоляльности плазмы и мочи у боль­ного с полиурией находятся на диаграмме значительно правее затемненной области, это говорит о возможном диагнозе центрального или нефрогенного несахарного диабета. Последний более вероятен, если повышена концентрация АВП в плазме или моче или если реакция на экзогенно вводимый АДГ оказывается ниже нормальной ( ниже «Дегидратационный тест»). Сопоставление осмоляльности плазмы и мочи особенно целесообразно в послеоперационном периоде у нейрохирургических больных. Это помогает быстро диф­ференцировать несахарный диабет от последствий парентерального введения избытка жидкости. У таких больных внутривенную гидратацию можно временно приостановить, и данные повторных определений осмоляльности плазмы и мочи расположить так, как на 323-2, чтобы выяснить, сохраняется ли между ними нормальная связь.

Дегидратациониый тест.Сопоставление осмоляльности мочи в условиях дегидратации с таковой после введения вазопрессина служит простым и надежным спосо­бом диагностики несахарного диабета и дифференцирования недостаточности вазопрес­сина от других причин полиурии.

Максимальная способность концентрировать мочу у разных людей широко варьиру­ет, и у больных с неспецифическими заболеваниями, у которых АВП продуцируется в до­статочных количествах, нельзя определить абсолютные нижние границы «нормы». Невоз­можно разграничить достаточную и недостаточную секрецию АВП просто по уровню ос­моляльности мочи, устанавливающемуся после определенных периодов воздержания от питья. С другой стороны, если на фоне длительной дегидратации введение вазопрессина вызывает дальнейший рост осмоляльности мочи, то это служит веским доказательством существования недостаточности вазопрессина.

Методика.1. Достаточно долгое воздержание от питья, способное обеспечить ста­бильную ежечасную осмоляльность мочи (ежечасный прирост менее 30 мосмоль/кг по край­ней мере в течение 3 ч подряд). Это обычно сопровождается уменьшением массы тела не менее чем на 1кг. Больным, у которых суточный объем мочи превышает 10л, прекратить прием жидкости следует между 4 и 6 ч утра с тем, чтобы обеспечить тщательное наблюде­ние за ними. Тест заканчивают, когда масса тела уменьшится на 2кгили ухудшится кли­ническое состояние больного. Больным с полиурией при объеме мочи менее 10лв сутки прием жидкости следует прекратить между 6 ч вечера и полуночью и продолжать тест до полудня следующего дня.

2.Пробы мочи для определения осмоляльности берут ежечасно с 6 ч утра не менее чем до полудня, а лучше до тех пор, пока осмоляльность трех последовательных проб не станет стабильной.

3.В 11 ч утра (если дегидратацию начали в 6 ч утра) или после третьего стабильного результата определения осмоляльности мочи больному дают вазопрессин — 5 ЕД препа­рата в водном растворе, или 1 мкг десмопрессина подкожно, или 10 мкг десмопрессина путем орошения слизистой оболочки носа.

4.Осмоляльность плазмы определяют сразу после введения вазопрессина, а осмоляль­ность мочи — в порции, собранной в течение 1 ч после его введения.

Во время дегидратационного теста необходимо следить за жизненно важными фун­кциями, хотя при соблюдении данной методики побочные эффекты возникают редко.

Интерпретация полученных результате в. У лиц с нормальной фун­кцией гипофиза осмоляльность мочи после инъекции вазопрессина возрастает не более чем на 9%, какова бы ни была максимальная ее осмоляльность после одной дегидратации ( 323-3). При несахарном диабете центрального генеза прирост осмоляльности мочи после введения вазопрессина превышает 9%. Чтобы дегидратация была достаточной, осмо­ляльность плазмы до инъекции вазопрессина должна превышать 288 мосмоль/кг. У боль­ных с полиурией, обусловленной патологией почек, снижением уровня калия или нефро­генным несахарным диабетом ( ниже), осмоляльность мочи в условиях дегидратации увеличивается незначительно, а после инъекции вазопрессина более не возрастает. Боль­ным, потребляющим много воды (первичная полидипсия), часто требуется более длитель­ный период сухоядения, чтобы осмоляльность плазмы достигла 288 мосмоль/кг и чтобы осмоляльность мочи вышла на плато. После введения экзогенного вазопрессина осмоляль­ность мочи у них возрастает не больше чем на 9%.

Введение гипертонического солевого раствора.Для того чтобы выяснить, обусловлена ли недостаточность АВП нарушением осморецепторной функции, требуется оценить реакцию почек на введение гипертонического солевого раствора. Осмо­ляльность мочи и плазмы нужно определять до инфузии 5% солевого раствора и сразу после этого с тем, чтобы рассчитать изменения клиренса свободной воды и таким образом получить надежные результаты теста (323-4). У больных с нарушенной толерантностью к солевой нагрузке этот тест проводить опасно.

323-4. Диагностическая значимость реакции на инфузию 5% солевого раствора у лиц, получивших предварительную водную нагрузку (20 мл/кг).

У здорового человека (слева) при введении 5% раствора NaCl со скоростью 0,05 мл/кг в 1 мин отмечали постепенный рост осмотического клиренса (К) и резкое падение скорости тока мочи (V) и клиренса свободной воды (К_Н2О), когда осмоляльность плазмы (П_осм) достигла осмотического порога секреции АВП (286,2 мосмоль/кг). У больного несахарным диабетом (в середине) инфузия 5% раствора NaCl не вызвала падения V или К_Н2О, несмотря на возрастание П_осм выше 300 мосмоль/кг. У третьего пациента (справа) инфузия 5% раствора NaCl обусловила быстрый рост К_осм за счет осмотического диуреза, что предотвратило падение V. Это могло бы указывать на несахарный диабет, но падение К_Н2О свидетель­ствует о секреции АВП при достижении осмотического порога (295,5 мосмоль/кг), который повысился вследствие стероидной терапии. (ПоA.M.Moses, D.H.P.S.Streeten, Amer. J.Med.42:367, 1967).

Методика.1. Вначале дают водную нагрузку (20 мл/кг, через рот), а затем каждые 15 мин восполняют потерю жидкости с мочой равными объемами выпитой воды.

2.Внутривенно (в предплечье) вводят 5% раствор хлорида натрия (лучше с помощью инфузионного насоса) со скоростью примерно 0,5 мл/мин, чтобы восполнить потерю рас­творенных веществ с мочой, до стабилизации мочеотделения (обычно около 8—20 мл/ мин) в течение по крайней мере четырех 15-минутных интервалов.

3.Скорость инфузии 5% солевого раствора увеличивают до 0,05 мл/кг в 1 мин и инфу­зию продолжают до тех пор, пока резко не снизится скорость мочеотделения на протяже­нии по крайней мере двух 15-минутных периодов, либо пока не пройдет десять 15-минут­ных периодов ускоренной инфузии, либо пока у больного не появятся головная боль, тош­нота или другие неблагоприятные симптомы (хотя бы один из них).

4.Через постоянную канюлю или иглу, помещенную в вену другой руки, каждые 15 мин, не менее чем за 15 мин до начала ускоренной инфузии, берут пробы крови.

Таблица 323-2.Основные полиурические синдромы

Первичные нарушения потребления или выделения воды

А. Избыточное потребление воды

1.Психогенная полидипсия

2.Поражение гипоталамуса: гистиоцитоз X, саркоидоз

3.Полидипсия, вызванная фармакологическими средствами [тиоридазин, хлорпро­мазин, антихолннергические средства (сухость во рту)]

Б. Недостаточная канальцевая реабсорбция фильтруемой воды

1.Недостаточность вазопрессина а) несахарный диабет центрального генеза б) торможение секреции АВП фармакологическими средствами (антагонисты нар­котиков)

2.Нечувствительность почечных канальцев к АВП а) нефрогенный несахарный диабет (врожденный и семейный) б) нефрогенный несахарный диабет (приобретенный)

[1]ряд хронических почечных заболеваний, после обструктивной уропатии, односторонний стеноз почечной артерии, после пересадки почки, после ост­рого некроза канальцев

[2]недостаточность калия, включая первичный альдостеронизм [3] хронические гиперкальциемии, включая гиперпаратиреоз

[4]вызванный фармакологическими средствами: литием, метоксидолурановым наркозом, демеклоциклином

[5]различные системные заболевания: множественная миелома, амилоидоз, серповидно-клеточная анемия, синдром Шегрена

Первичные нарушения почечной абсорбции растворенных веществ (осмотический диурез)

А. Глюкоза: сахарный диабет Б. Соли, особенно хлорид натрия

1.Различные хронические заболевания почек, особенно хронический пиелонеф­рит

2.После приема различных диуретиков, включая маннитол

5.Определяют осмоляльность всех проб мочи и плазмы (или сыворотки) крови. Рас­считывают клиренс свободной воды и данные помещают на график.

6.В каждой пробе крови, взятой для определения осмоляльности плазмы, целесооб­разно определить концентрацию АВП (если, конечно, имеется надежный набор для радио­иммунологического исследования).

Интерпретация. Анализ данных должен показать, происходит ли внезапное, имеющее четкое начало прогрессирующее падение клиренса свободной воды. Осмотичес­кий порог секреции АВП определяют путем проецирования точки начала падения клирен­са свободной воды на прямую, отражающую зависимость осмоляльности плазмы от вре­мени ( 323-4). При таком определении осмотический порог у человека в условиях водной нагрузки в норме составляет 287,3 ±3,3мосмоль/кг (средняя ±стандартное откло­нение). Осмотический порог можно рассчитать также, поместив значения концентрации АВП в плазме крови против одновременно регистрируемых значений ее осмоляльности и определив тот уровень последней, при котором начинается линейный рост концентрации АВП. При таком подходе можно использовать и результаты определения АВП в моче. У большинства больных несахарным диабетом видимый осмотический порог отсутствует, т. е. даже при возрастании осмоляльности плазмы выше 300 мосмоль/кг не происходит падения клиренса свободной воды ( 323-4). Однако у некоторых больных, несмот­ря на наличие несахарного диабета, все же может сохраняться высокий или нормальный осмотический порог (кривые 3 и 4 на 323-2).

Дифференциальная диагностика.Несахарный диабет необходимо отличать от других видов полиурии (табл.323-2), которые характеризуются отсутствием реакции почечных канальцев на эндогенный вазопрессин. Поэтому эти виды полиурии можно распознать по отсутствию реакции и на вводимый АВП. Некоторые из них удается диагностировать по анамнезу (например, введение лития или маннитола, операция под метоксифлурановым наркозом или пересадка почки, имевшие место в недавнем прошлом; при других — диаг­ностике помогают физикальное обследование или простые лабораторные анализы (глю­козурия, почечная патология, серповидно-клеточная анемия, гиперкальциемия или сни­жение уровня калия, в том числе первичный альдостеронизм).

Врожденный нефрогенный несахарный диабет представляет собой редкую, обычно семейную форму полиурии, обусловленную нечувствительностью к АВП. Это заболевание чаще всего диагностируют по отсутствию уменьшения полиурин или ро­ста осмоляльности мочи после инъекции вазопрессина ( раздел «Дегидратационный тест»). Таких больных можно отличить от лиц с вазопрессинзависимым несахарным диа­бетом по семейному характеру заболевания (что редко наблюдается при несахарном диа­бете) и отсутствию резкого уменьшения суточного объема мочи при введении вазопресси­на или десмопрессина (что характерно для вазопрессипзависимого несахарного диабета). Иногда больные с нефрогенным несахарным диабетом реагируют на вазопрессин, вводи­мый .на фоне постоянной осмоляльности мочи (плато),40—50% увеличением ее осмоляль­ности. Такая реакция занимает промежуточное положение между реакциями больных с легким и тяжелым несахарным диабетом. Когда с помощью этих методов не удается с оп­ределенностью разграничить нефрогенный и центральный несахарный диабет, диагноз нефрогенного несахарного диабета устанавливают при обнаружении повышенной по от­ношению к осмоляльности плазмы концентрации АВП в плазме или моче ( 323-3) или повышенной по отношению к осмоляльности мочи концентрации АВП.

Первичная полидипсия.Первичную, или психогенную, полидипсию иногда бывает трудно отличить от несахарного диабета. Встречаются две формы этого заболева­ния: хроническое чрезмерное потребление воды, приводящее к гипотонической полиурии (что часто путают с несахарным диабетом), и периодическое потребление очень больших количеств воды, что также может привести к гипонатриемии из-за разведения плазмы, не­смотря па экскрецию даже очень разведенной мочи.

Полидипсия и полиурия при этом заболевании обычно нестабильны, тогда как при несахарном диабете они выступают как постоянные симптомы. У таких больных, как пра­вило, нет ночной полиурии, так как длительно существующая полиурия может обусловить значительное увеличение емкости мочевого пузыря и тем самым сделать мочеиспускания более редкими. Зачастую эти больные подвержены эмоциональным нарушениям. Синд­ром первичной полидипсии встречается у некоторых больных с нервной анорексией, кото­рые потребляют огромные количества воды на фоне резкого ограничения пищи. С увели­чением потребления пищи объем потребляемой воды может существенно падать. Изредка у больных с хроническим избыточным потреблением жидкости наблюдаются поврежде­ния центральной нервной системы, хотя для таких повреждений более характерны адипсия или гиподипсия.

При периодическом потреблении больших количеств жидкости, даже без нарушения способности разводить мочу, могут возникать водная интоксикация и гипонатриемия, обусловленные разведением плазмы. Это встречается довольно редко, так как здоровый взрослый человек может экскретировать воду без растворенных веществ со скоростью 10— 14 мл/мин, а потребление столь больших количеств воды, которые превышали бы этот по­рог и вызывали гипонатриемию из-за разведения плазмы, наблюдается лишь в исключи­тельных случаях. Синдром водной интоксикации на фоне нормальной способности разво­дить мочу обнаружен у лиц. пользующихся большой емкости клизмами, потребляющих чрезмерные количества пива или получающих тиоридазин. Вещества фенотиазинового ряда действуют на парасимпатическую нервную систему и могут вызывать сухость во рту, что увеличивает потребление воды. Тиоридазин способен и прямо стимулировать центр жажды.

323-5. Подход к диагностике гипотонической полиурии.

Диагноз устанавливают обычно по одновременному снижению осмоляльности плаз­мы и мочи. При нормальной осмоляльности плазмы диагностировать первичную поли­дипсию можно по сохранению нормальной реакции на дегидратацию или путем сопостав­ления осмоляльности плазмы и мочи в системе координат ( 323-2). Однако больные могут быть столь гипергидратированными, что достижение постоянства осмоляльности мочи в ежечасных пробах требует иногда не менее 18 ч дегидратации. Определение уров­ней АВП в плазме или моче практически не помогает отдифференцировать первичную по­лидипсию от несахарного диабета центрального генеза.

На 323-5 показан простой подход к диагностике гипотонической полиурии.

Лечение (табл.323-3). Несахарный диабет поддается заместительной гормональной коррекции. Пероральный прием вазопрессина, как- и большинства других пептидов, неэф­фективен. Подкожно можно вводить водный препарат вазопрессина в дозах 5—10 ЕД. Продолжительность действия составляет обычно 3—6 ч. Этот препарат используется в ос­новном как начальное терапевтическое средство у находящихся без сознания больных с остро развившимся несахарным диабетом после травмы головы или нейрохирургических вмешательств. Кратковременность его действия позволяет не пропустить момент вос­становления функции нейрогипофиза и тем самым предупредить развитие водной инток­сикации у больных, получающих внутривенные вливания жидкости.

Десмопрессин обладает более длительной антидиуретической активностью и почти полностью лишен прессорной активности. При интраназальном применении в дозе 10—20 мкг (0,1—0,2 мл) или подкожной инъекции (1 —4 мкг) его ангидиуретический эффект у боль­шинства больных продолжается 12—24 ч. Препарат является средством выбора при лече­нии большинства больных несахарным диабетом. Липрессин представляет собой аэро­золь для орошения носа, одна аппликация которого может вызывать антидиурез в течение примерно 4—6 ч. Всасывание обоих препаратов со слизистой оболочки носа при инфек­ции верхних дыхательных путей или аллергическом рините с отеком уменьшается. В таких случаях, а также у больных, находящихся в бессознательном состоянии, десмопрессин сле­дует вводить подкожно.

В прошлом больных несахарным диабетом лечили, как правило, внутримышечными инъекциями танната вазопрессина в масле (2,5 или 5 ЕД), антидиуретический эффект кото­рого сохраняется в течение 24—72 ч. Так как этот препарат представляет собой суспензию танната вазопрессина в арахисовом масле, важно согреть ампулу, а затем несколько раз встряхнуть или перевернуть, чтобы коричневый осадок гипофизарного порошка в ампуле распределился равномерно, образуя слегка мутноватую масляную суспензию. Следует поль­зоваться сухим шприцем.

Больные несахарным диабетом, у которых сохранилась некоторая остаточная секре­ция АВП (типы 2—4), реагируют на пероральный прием ряда негормональных средств. Хлорпропамид стимулирует секрецию АВП нейрогипофизом и потенцирует эффект суб­максимальных количеств АВП на почечные канальцы. Для возникновения антидиурети­ческой реакции обычно достаточно принимать 200—500 мг препарата 1 раз в сутки. Его

Таблица 323-3.Лекарственные средства, применяемые для лечения больных несахарным диабетом

действие начинается уже в первые несколько часов после приема и продолжается, как пра­вило,24 ч. Хлорпропамид может также восстанавливать чувство жажды, и поэтому пока­зан больным с нарушениями центра жажды. Его применение может обсуловливать гипо­гликемию, но она обычно не возникает при соблюдении регулярного режима питания. Сти­мулировать секрецию АВП способен и клофибрат, также применяемый для лечения боль­ных несахарным диабетом. Препарат принимают по 500 мг 4 раза в сутки, что быстро обеспечивает стойкий антидиурез. У некоторых больных комбинированное лечение хлор­пропамидом и клофибратом приводит к полному восстановлению регуляции в одного об­мена. Показано, что и карбамазепин вызывает антидиурез у больных несахарным диабе­том, стимулируя секрецию АВП. Эффективная доза составляет 400—600 мг в сутки, но это вещество обладает побочными токсическими эффектами и поэтому не нашло широкого применения.

Перечисленные средства эффективны только при несахарном диабете центрального генеза. У мужчин с нефрогенным несахарным диабетом единственными клинически зна­чимыми средствами лечения являются тиазиды и другие диуретики. Вызывая потерю на­трия, диуретики снижают скорость клубочковой фильтрации, усиливают реабсорбцию жидкости в проксимальном отделе нефрона, увеличивают поступление натрия в восходя­щее колено петли Генле и тем самым снижают способность разводить мочу. Терапевтичес­кий эффект диуретиков у больных нефрогенным несахарным диабетом проявляется лишь при условии ограничения потребления соли. Наблюдались две женщины с врожденным нефрогенным несахарным диабетом, у которых существенный лечебный эффект оказыва­ли высокие дозы десмопрессина.

Прогноз.Долговременный прогноз у больного несахарным диабетом зависит главным образом от основной причины заболевания. В отсутствие опухоли мозга или систем­ного заболевания свободный доступ к воде и правильное лечение по поводу полиурии обыч­но обеспечивают нормальную жизнь и не укорачивают ее ожидаемую продолжительность. Раннее распознавание и лечение важно для профилактики растяжения мочевого пузыря и мочеточников, а также гидронефроза, которые могут возникать у больных с длительной полиурией, особенно при нефрогенном несахарном диабете. В редких случаях при нали­чии у больного несахарным диабетом адипсии или гиподипсии возникает опасность раз­вития тяжелой дегидратации, которая может привести к сосудистому коллапсу или нару­шениям центральной нервной системы. Тяжелые осложнения могут возникать и у больных несахарным диабетом, находящихся в бессознательном состоянии. Поэтому все больные несахарным диабетом должны иметь при себе специальную карточку с указанием своей болезни и потребности в лекарственных средствах и введении жидкости.

Синдром неадекватной секреции АВП (СНСАДГ)

Синдром неадекватной секреции АВП (известный как СНСАДГ) характеризуется ги­понатриемией, обусловленной задержкой воды из-за постоянной секреции АВП. При СНСАДГ вазопрессин секретируется либо автономно, либо в ответ на мощные стимулы, преодолевающие ингибиторное влияние гипоосмоляльности. Поскольку также больные неспособны экскретировать разведенную мочу, потребляемая вода задерживается в орга­низме, что ведет к увеличению объема внеклеточной жидкости без отеков. Постоянная сек­реция АВП и обусловленное ею повышение осмоляльности мочи должны считаться не­адекватными только по отношению к сниженной осмоляльности плазмы или концентра­ции натрия.

Задержка воды, связанная с АВП, может быть вызвана либо его избыточной секре­цией, либо усиленным его действием на почки. Задержка воды может обусловливаться и механизмами, не связанными с АВП. Уменьшение почечного кровотока или скорости клу­бочковой фильтрации увеличивает процент реабсорбируемого натрия и воды в прокси­мальном отделе нефрона с последующим уменьшением поступления натрия и воды в тот сегмент, где происходит разведение мочи. Это нарушает разведение мочи и приводит к задержке воды.

Этиология и патофизиология.Возникновение СНСАДГ обусловлено тремя патофизи­ологическими механизмами (табл.323-4).

Первый заключается в синтезе, запасании и автономной секреции АВП опухолевой тканью, причем количество гормона определяется массой опухоли, а не осмоляльностью, объемом или давлением крови или какими-то химическими стимулами. Около 80% таких случаев приходится на долю мелкоклеточного или овсяноклеточного рака легкнх. По данным проспективных исследований больных с овсяноклеточным раком легких, более чем у половины из них имеется нарушение экскреции воды и повышенный уровень АВП в плаз­ме, хотя у многих и отсутствует явная гипонатриемия. АВП, продуцируемый опухолями. идентичен аргинин-вазопрессину, вырабатываемому нормальной нейрогипофизарной сис­темой, и может быть связан с нейрофизином. К другим злокачественным опухолям, кото­рые иногда сопровождаются СНСАДГ, относятся как поджелудочной железы и двенадца­типерстной кишки, лимфосаркома, ретикулоклеточная саркома, болезнь Ходжкина и ти­мома.

Таблица 323-4.Причины СНСАДГ

I. Злокачественные опухоли с автономной секрецией АВП (овеяно-клеточный рак легкого; рак поджелудочной железы; лимфосаркома; ретикулоклеточная саркома; болезнь Ходжкина; рак двенадцатиперстной кишки; тимома)

II.Неопухолевые заболевания легких (туберкулез; абсцесс легкого; пневмония вирус­ный пневмонит; эмпиема; хроническая обструкция дыхательных путей)

III. Нарушения центральной нервной системы (перелом черепа; субдуральная гемато­ма; субарахноидальное кровоизлияние; тромбоз сосудов мозга; атрофия мозга; острый энцефалит; туберкулезный менингит; гнойный менингит; синдром Гийена —Барре; красная волчанка; острая интермиттирующая порфирия)

IV.Фармакологические средства (хлорпропамид; винктин; винбластнн; циклофос­фамид; карбамазепин; окситоцин; средства для наркоза; наркотики; трицикличес­кие антидепрессанты

V.Прочие причины (гипотиреоз; дыхание при положительном давлении)

При втором типе СНСАДГ неопухолевая легочная патология обусловливает способ­ность ткани автономно синтезировать и секретировать АВП либо приводит к снижению наполнения левого предсердия, что стимулирует центральную секрецию АВП. Этот тип гипонатриемии часто встречается при туберкулезе легких, пневмониях и других заболева­ниях легких и плевры. АВП обнаруживается в ткани пораженного туберкулезом легкого, но не в здоровом легком и не в суспензии туберкулезных палочек.

При третьем типе СНСАДГ избыточная секреция АДГ нейрогипофизом больного свя­зана с воспалительными, неопластическими или сосудистыми нарушениями в соседних структурах (группа 111, табл.323-4) или действием фармакологических средств (группа IV, табл.323-4) и не зависит от нормальных стимулов.

Хлопропамид стимулирует секрецию АВП, усиливает антидиуретическое действие eго субмаксимальных концентраций и может вызывать водную интоксикацию у больных са­харным диабетом, особенно у пожилых лиц, которые более чувствительны к этому препа­рату. Антинеопластические средства — винктин, винбластин и циклофосфамид — вы­зывают СНСАДГ, стимулируя секрецию АВП нейрогипофизом. Степень задержки воды у таких больных возрастает вследствие потребления большого объема жидкости для про­филактики образования мочекислых камней. Карбамазепин может вызвать водную ин­токсикацию за счет стимуляции секреции АВП. Трициклические соединения также способ­ны вызывать СНСАДГ. Клофибрат обладает способностью стимулировать секрецию АВП, но вызывает СНСАДГ лишь в редких случаях. Антидиуретическая активность пуща окситоцину, и при введении его больших количеств (в акушерской практике) иногда воз­никает водная интоксикация. Чрезмерные количества АВП могут секретироваться и у хи­рургических больных под действием общих анестетиков или наркотиков. Гипонатриемия со всеми особенностями СНСАДГ иногда наблюдается при гипотиреозе. Это обусловлено либо повышением секреции АВП, либо нарушением способности почек разводить мочу. Повышенные концентрации АВП в плазме иногда отражают адекватную реакцию на ги­поволемию, например, при потере натрия (вследствие приема диуретиков), при недоста­точности надпочечников и, возможно, при застойной сердечной недостаточности. Отно­сить эти состояния к СНСАДГ формально, может быть, и правильно, но чревато ошибоч­ным использованием ограничения жидкости.

Избыточная секреция АВП при этом синдроме в условиях потребления больших коли­честв воды, чем может экскретироваться при существующем уровне осмоляльности мочи, приводит к задержке воды и гипотоничности вне- и внутриклеточной жидкости. Экскре­ция натрия возрастает из-за увеличения скорости клубочковой фильтрации и, вероятно, торможения секреции альдостерона. Кроме того, увеличение объема может стимулировать секрецию предсердных натрийуретических факторов, что еще больше усиливает потерю натрия. Эти потери с мочой, иногда достигающие значительных размеров, увеличивают гипотоничность жидких сред организма. Сочетание перечисленных факторов обусловли­вает состояние, которое многие авторы называют эуволемической гипонатриемией (в от­личие от состояний гиповолемической и гиперволемической гипонатриемии).

Клинические признаки и результаты лабораторных исследований.У больных с СНСАДГ наблюдаются увеличение массы тела, слабость, сонливость и спутанность созна­ния, переходящие в судороги и кому. Отеки и повышение артериального давления встре­чаются редко. При лабораторных исследованиях выявляют снижение уровня азота моче­вины, креатинина, мочевой кислоты и альбумина в сыворотке крови. Концентрация на­трия в сыворотке, как правило, не достигает 130 мэкв/л, а осмоляльность плазмы — 270 мосмоль/кг. Моча почти всегда более гипертоничная, чем плазма. Концентрация на­трия в моче обычно превышает 20 мэкв/л, но в условиях хронического снижения содержа­ния натрия вследствие ограниченного его потребления или чрезмерных потерь вначале может быть и меньше.

Диагностика.СНСАДГ следует подозревать у любого больного с гипонатриемией, выделяющего мочу, более гипертоничную, чем плазма. Концентрация натрия в моче более 20 мэкв/л подтверждает диагноз. СНСАДГ надо дифференцировать от:1) гипонатриемий, связанных со снижением запасов натрия в организме, особенно при недостаточности над­почечников, нефрите с потерей соли, диарее и предшествующем приеме диуретиков;2) отеч­ных состояний, сопровождающихся гипонатриемией (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефроз);3) псевдогипонатриемии (связанной с гиперлипемией);4) выра­женной гипергликемии;5) гипотиреоза;6) первичной полидипсии, при которой моча всег­да бывает разведенной;7) синдрома клеточной патологии (эссенциальная гипонатриемия). Считают, что в последнем случае тяжелые хронические заболевания, сопровождаемые этим синдромом (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, туберкулез легких и не­которые злокачественные процессы), приводят к снижению осмоляльности межклеточной жидкости (в том числе и в области гипоталамических осморецепторов) и тем самым — к понижению точки «настройки» осморецепторов. В результате АВП секретируется при тех уровнях осмоляльности плазмы, которые ниже нормального осмотического порога. У та­ких больных реакции почек на водную нагрузку и лишение воды остаются нормальными, хотя при субнормальных уровнях осмоляльности плазмы изменения возникают.

В отличие от СНСАДГ при гипонатриемии, обусловленной снижением запасов на­трия в организме, часто имеет место явная дегидратация; у таких больных обычно повы­шен уровень азота мочевины в крови, наблюдается сгущение крови, а концентрация на­трия в моче не достигает 20 мэкв/л ( гл.41). Поскольку СНСАДГ сопровождается ги­перволемией, а первичное снижение содержания натрия характеризуется обычно снижен­ным объемом плазмы, ортостатическая гипотензия при СНСАДГ отсутствует, а при гипо­натриемии, обусловленной уменьшением запасов натрия, встречается весьма часто. По той же причине активность ренина плазмы и концентрация альдостерона в ней при СНСАДГ снижены, а при снижении натрия — повышены (лишь у больных с недостаточностью над­почечников активность ренина может быть высокой, но уровень альдостерона в плазме обычно снижен). Тяжелая гипертензия с гипонатриемией может обусловливаться высоким уровнем ангиотензина II в плазме (при стенозе почечной артерии или других формах ангиотензиногенной гипертензии). При этом возрастает секреция АВП. Гипокалиемия при СНСАДГ встречается редко.

При наличии симптомов СНСАДГ у тех больных, у которых исключили поражения центральной нервной системы, легочные инфекции и действие фармакологических средств, способных вызывать задержку воды, следует серьезно рассмотреть возможность существо­вания злокачественных опухолей, особенно овсяноклеточного рака легких. Задержка воды и гипонатриемия могут проявляться еще до того, как опухоль можно будет выявить на рентгенограммах грудной клетки.

При диагностике СНСАДГ полезно оценить реакцию на водную нагрузку. Прежде чем проводить этот тест, содержание натрия в сыворотке следует довести до безопасного уровня (обычно выше 125 мэкв/л); с этой целью ограничивают прием жидкости и (при необходимости) введение натрия. Симптомы гипонатриемии необходимо ликвидировать. Больному дают воду в количестве 20 мл/кг за 15—20 мин и в течение последующих 5 ч (больной находится в положении лежа) каждый час собирают мочу. У здорового человека при такой водной нагрузке к концу 5-го часа выводится более 80% выпитой воды, а осмо­ляльность по меньшей мере одной пробы мочи (обычно за 2-й час) оказывается ниже 100 мосмоль/кг (удельный вес 1005). Тех больных с гипонатриемией, которые нормально справ­ляются с водной нагрузкой, можно отнести к группе лиц с эссенциальной гипонатриемией. При наличии же СНСАДГ экскреция выпитой воды нарушается (за 5 ч выделяется менее 40%) и разведения мочи до гипотонического уровня не происходит. При проведении во­дной нагрузки у больного с СНСАДГ нужно запретить прием воды в течение следующих 24 ч, пока концентрация натрия в сыворотке не достигнет исходного уровня. Это позволя­ет избежать водной интоксикации. Тест с водной нагрузкой не дает возможности диффе­ренцировать СНСАДГ и недостаточность надпочечников. У небольшой группы больных с гипонатриемией и гипертоничной мочой регистрируется нормальная способность почек экскретировать и разводить мочу при водной нагрузке. Их следует рассматривать не как группу с каким-то вариантом СНСАДГ, а как лиц, у которых «точка настройки» осморецепторного механизма сдвинута вниз так, что концентрирование и разведение мочи у них осуществляются нормальным образом, но около сниженной «точки настройки» осморе­цепторов. У этих больных при дальнейшем падении осмоляльности плазмы возникает нор­мальное подавление секреции АВП.

При определении АВП у больных с СНСАДГ оказалось, что его уровень в плазме и моче сохраняется непропорционально высоким, хотя гипоосмоляльность в норме должна была бы снижать его секрецию. При дальнейшем уменьшении осмоляльности плазмы в условиях водной нагрузки АВП в плазме и моче продолжает обнаруживаться, что подтверждает реальную неадекватность его секреции по отношению к осмоляльности плазмы. При СНСАДГ кривая зависимости между осмоляльностью плазмы (Поем) и уровнем АВП в моче (М_АВП) ( 323-3) сдвинута влево по отношению к таковой у здорового челове­ка. Начальные и последующие более надежные тесты, применяемые для диагностики СНСАДГ, суммированы на 323-6.

323-6. Подход к диагностике СНСАДГ у больных с гипонатриемией.

¹Ортостатическая гипотензия и тахикардия, преренальная азотемия.

²Тест на экскрецию воды следует проводить только на фоне концентрации Naв сыворотке крови выше

125мэкв/л, что достигается путем лишения больного воды на необходимый срок.

В условиях тяжелого стресса, боли, гиповолемии, гипотензии и наличия других стиму­лов, вызывающих физиологическую секрецию АВП даже при сниженной осмоляльности плазмы, точная диагностика СНСАДГ оказывается невозможной.

Лечение.При наличии у больных легкой или умеренной водной интоксикации следует ограничить потребление жидкости до 800—1000 мл в сутки. Если потребление воды огра­ничивается в достаточной степени, то по мере уменьшения массы тела концентрация на­трия. в сыворотке крови или ее осмоляльность постепенно возрастают. Отдельные больные с тяжелой водной интоксикацией, сопровождающейся потерей сознания, судорогами или комой, должны получать более интенсивное лечение. Обычно для того, чтобы повысить содержание натрия в сыворотке до уровня, при котором выраженность перечисленных сим­птомов ослабевает, достаточно ввести внутривенно 200—300 мл 5% солевого раствора. Вводить этот раствор следует в течение нескольких часов, чтобы избежать осложнения, связанного с более быстрым повышением концентрации натрия в сыворотке (миелиноз структур варолиева моста). При возникновении угрозы развития застойной сердечной не­достаточности вследствие избытка жидкости одновременно следует вводить большие дозы фуросемида, что повышает диурез и уменьшает нагрузку на сердце. Наряду с этим необхо­димо тщательно контролировать возможные потери калия и других электролитов и возме­щать их. Если по каким-то причинам внутривенное введение жидкости приходится про­должать и после повышения содержания натрия в сыворотке до нужного уровня, то следует медленно вводить не 5% раствор декстрозы, а изотонический солевой раствор, чтобы под­держивать нормальную концентрацию натрия в сыворотке.

Добившись смягчения гипонатриемии, следует уделить птальное внимание режи­му ограничения жидкости, чтобы предотвратить рецидив водной интоксикации. Лечение должно быть направлено на основную причину СНСАДГ. Отмена лекарственных средств, которые могли бы служить причиной задержки воды, обычно приводит к быстрой ликви­дации СНСАДГ. Если этот синдром связан с нарушением центральной нервной системы, то он часто бывает транзиторным и с уменьшением тяжести основного патологического процесса исчезает. У больных гипотиреозом коррекция тиреоидной недостаточности пу­тем соответствующей заместительной терапии приводит к ликвидации гипонатриемии. Лечение туберкулеза и абсцесса легких также приводит к постепенному исчезновению СНСАДГ.

У больных с СНСАДГ, обусловленным злокачественными новообразованиями, хи­рургическая резекция опухоли, лучевая или химиотерапия могут уменьшать степень за­держки воды. Иногда к этим мерам приходится прибегать даже при малой вероятнос­ти онкологического успеха, так как уменьшение опухолевой массы может привести к ликвидации угрожающей жизни водной интоксикации и позволяет избежать необходи­мости жесткого ограничения жидкости. Если предполагается возможность радикального излечения, то исчезновение СНСАДГ может подтверждать успешность принимаемых мер. При длительном наблюдении за такими больными периодические тесты с водной нагруз­кой помогают выявить рецидив злокачественной опухоли.

Лекарственных средств, которые можно было бы использовать для подавления секре­ции АВП нейрогипофизарной системой или опухолью, не существует. Фенитоин тормозит секрецию АВП, но редко дает клинический эффект. Секрецию АВП нейрогипофизом инги­бируют и некоторые опиоидные агонисты, в том числе буторфанол. Значение таких ве­ществ в терапии СНСАДГ пока неясно. Для хронического лечения больных с гипонатрие­мией могут использоваться средства, блокирующие действие АВП на почечные канальцы. Препятствовать антидиуретическому действию АВП на почки способен литий, но он слиш­ком токсичен, чтобы применяться при СНСАДГ. Почечный эффект АВП эффективно бло­кирует демеклоциклин (Demeclocycline). Введение его в дозах 900—1200 мг в сутки боль­ным с СНСАДГ, обусловленным злокачественной опухолью легкого, вызывает диурез с экскрецией изотоничной или гипотоничной мочи и уменьшает выраженность гипонатри­емии. Единственный неблагоприятный эффект этого вещества заключается в индукции азотемии без других проявлений токсичности для почек, причем с отменой демеклоциклина азотемия быстро исчезает. Таким образом, демеклоциклин может принести пользу при лечении таких больных с СНСАДГ, которым трудно прибегнуть к ограничению жидкос­ти.

Прогноз.Прогноз СНСАДГ зависит от основной причины этого синдрома. Транзи­торный или обратимый СНСАДГ, обусловленный нарушениями центральной нервной системы или лекарственными средствами, вызывающими задержку воды, протекает обыч­но доброкачественно, если быстро и эффективно купировать острую водную интоксика­цию. Прогноз СНСАДГ, связанного со злокачественными опухолями, неблагоприятен, так как такими опухолями чаще всего являются овсяноклеточный рак легких и аденокар­цинома поджелудочной железы, которые обычно быстро метастазируют и приводят к смерти.

Паравентрикуло-нейрогипофизарная система и окситоцин

Химия и физиология.Окситоцин — нонапептид, отличающийся от вазопрессина дву­мя аминокислотными остатками, продуцируется в основном клеточными телами паравен­трикулярных и, в меньшей степени, супраоптических ядер. Он синтезируется и транспор­тируется в составе нейросекреторных гранул по аксонам, идущим в нейрогипофиз, где за­пасается или секретируется в комплекте со специфическим для окситоцина нейрофизином. Секрецию окситоцина стимулируют возникающие в гипоталамусе нервные импульсы, ко­торые вызывают деполяризацию нейросекреторных терминалей задней доли гипофиза с последующим высвобождением гормона посредством зависимого от кальция процесса, сходного с механизмом секреции вазопрессина. Секрецию окситоцина и его нейрофизина стимулируют эстрогены. Этанол ингибирует секрецию как окситоцина, так и вазопресси­на. Некоторые стимулы, например боль, вызывают, по-видимому, одновременную секре­цию окситоцина или вазопрессина, но в большинстве случаев секреция этих двух гормо­нов изменяется независимо. Во время кормления грудью выделяется в основном оксито­цин, тогда как при действии осмотического стимула или кровопотере секретируются го­раздо большие количества вазопрессина, чем окситоцина. Манипуляции на женских по­ловых путях или их растяжение — искусственное или во время родов — оказываются более сильными стимулами к секреции окситоцина, чем кормление грудью.

Окситоцин действует на мембраны миометриальных и миоэпителиальных клеток и увеличивает силу сокращений мускулатуры матки. Чувствительность миометрия к оксито­цину возрастает по мере увеличения срока беременности, но, вероятно, не окситоцин как таковой определяет начало и продолжение родовой деятельности. Окситоцин имеет жиз­ненно важное значение для плода, способствуя ускорению конечных стадий родового акта и уменьшая вероятность аноксии. Окситоцин стимулирует сокращение мускулатуры мат­ки и после родов, а также сокращение миоэпителиальных клеток альвеол молочных желез, что приводит к поступлению молока из секреторной ткани в грудной сосок. У человека «изгоняющая» молоко активность окситоцина в 100 раз превосходит таковую вазопресси­на. И наоборот, антидиуретическая активность окситоцина в 200 раз меньше таковой ва­зопрессина. Маловероятно, чтобы окситоцин обладал сколько-нибудь значительным фи­зиологическим действием, помимо влияния на матку и молочные железы.

Один миллиграмм очищенного препарата окситоцина содержит 450 MEгормона, а количество окситоцина в задней доле гипофиза составляет 10—15 единиц. Хотя роль окси­тоцина у мужчин неизвестна, в задней доле гипофиза мужчины содержится примерно столь­ко же гормона, что и у женщины. Концентрация окситоцина в плазме и у мужчин, и у женщин эпизодически повышается от 0,5 до 2 мкЕД/мл, но суточные ее колебания отсут­ствуют. У здоровых женщин концентрация окситоцина в плазме в предовуляторный пери­од составляет приблизительно 1 мкЕД/мл, а к моменту овуляции в середине цикла достига­ет пика в 2—4 мкЕД/л. Во время родов содержание окситоцина в плазме может возрастать до нескольких сотен микроединиц в миллилитре, но после родов быстро снижается до до­родового уровня. При кормлении грудью концентрация окситоцина в плазме крови мате­ри колеблется, но обычно составляет примерно 5—10 мкЕД/мл. Период полужизни окси­тоцина в плазме около 3—5 мин. Окситоцин элиминируется из крови в основном почками и печенью, хотя какая-то его часть может захватываться маткой и молочными железами.

Применение окситоцина в клинической практике.В клинике окситоцин применяется только для индукции родов, остановки кровотечения после неполного аборта и выскабли­вания, а также при нарушенном отделении молока. Использование окситоцина в акушер­ской практике подробно рассматривается в руководствах по акушерству. Применять его нужно с осторожностью, так как он может вызывать разрыв матки и смерть плода. Анти­диуретическое действие окситоцина проявляется при однократном внутривенном введе­нии его в дозе всего 100 мЕД. Максимальный антидиурез регистрируется при введении 40—50 мЕД/мин. Так как в акушерской практике часто пользуются раствором, содержа­щим 10—40 ЕД окситоцина в 1лдекстрозы, может развиться водная интоксикация. Сосу­дорасширяющее действие окситоцина иногда обусловливает внезапную смерть пациентов акушерской клиники с заболеваниями сердца; смерть наступает в результате гипотензии, тахикардии и аритмий. Анестезирующие средства могут модифицировать сердечно-сосу­дистые реакции на окситоцин. Например, у больных, находящихся под циклопропановым наркозом, окситоцин сильнее снижает давление, но вызывает меньшую тахикардию, чем в отсутствие наркоза. Сосудорасширяющий эффект окситоцина может быть заблокирован вазопрессином.