ГЛАВА 316. ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

АртурЛ. Боде (Arthur L. Beaudet)

Общие признаки

Определение.Лизосомы представляют собой цитоплазматические органеллы, в кислой среде которых содержатся многочисленные ферменты, гидролизующие большинство биологических макромолекул (316-1). Первичные лизосомы пред­ставляют собой особые тельца, образующиеся из пластичного комплекса (аппарат Гольджи). Они могут сливаться с другими окруженными мембраной пузырьками, формируя вторичные лизосомы. Последние содержат материал, попавший в клетку извне в результате эндоцитоза, или внутриклеточный материал, поглощаемый в процессе аутофагии. Основная функция лизосом заключается в разрушении исполь­зованных макромолекул по ходу их нормального кругооборота и тканевой пере­стройки. Исследования метаболизма витамина В 12, липопротеинов, пептидных гор­монов и факторов роста свидетельствуют о роли лизосом в поглощении этих моле­кул путем адсорбтивного эндоцитоза. Начальная клеточная вакуоль, образующаяся при адсорбтивном эндоцитозе (рецептосома, или эндосома) сливается с лизосо­мами. Лизосомные ферменты представляют собой гликопротеины, синтезирующиеся в эндоплазматической сети. Исходные продукты белкового синтеза подвергаются существенным изменениям, в том числе протеолитическому отщеплению, поеди­нению комплекса олигосахаридов, синтезу маркеров распознавания (в некоторых случаях маннозо-6-фосфата) и компартментализации в первичные лизосомы. Эти процессы протекают в эндоплазматической сети, пластинчатом комплексе и, вероят­но, в первичных, если не вторичных, лизосомах.

Концепция лизосомных болезней накопления сложилась в результате изучения гликогеноза II типа (Помпе). Факт накопления гликогена в лизосомах вследствие недостаточности a-глюкозидазы, а также данные, полученные при исследовании других аномалий, позволили Эру определить врожденную лизосомную болезнь как такое состояние, при котором:1) определяется недостаточность какого-либо одного лизосомного фермента и 2) внутри связанных с лизосомами вакуолей появляются необычные отложения (субстраст). Это определение можно видоизменить, включив в него дефекты одиночных генов, влияющие на один лизосомный фермент или более, и тем самым распространить на такие болезни, как муколипидозы и мно­жественная сульфатазная недостаточность. Определение можно расширить и далее с тем, чтобы оно распространялось на недостаточность и других белков, необходимых для функционирования лизосом (активирующие ферменты разрушения сфинголипидов). Данные биохимических и генетических исследований свидетельствуют о том, что эти активирующие белки принимают участие в гидролизе некоторых субстратов.

316-1. Биология лизосом;

Лизосомные ферменты, в том числе их предшественники (Ф), синтезируются в эндо­плазматической сети и затем подвергаются посттрансляционному процессингу, который заключается в их упаковке в первичные лизосомы. Первичные лизосомы могут затем вступать в любой из указанных путей.

Лизосомные болезни накопления объединяют большинство болезней накопле­ния липидов, мукополисахаридозы, муколипидозы, болезни накопления гликопро­теинов и другие, перечисленные в табл.316-1. Недостаточность ферментов имеет аутосомно-рецессивную основу, за исключением мукополисахаридоза II (МПС II) Хантера, который наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный при­знак, и болезни Фабри, которая сцеплена с Х-хромосомой и часто проявляется у женщин. Органами-мишенями оказываются обычные места разрушения той или иной макромолекулы. Например, у лиц с нарушением процесса разрушения миели­на в процесс вовлекается белое вещество головного мозга, при нарушении процесса разрушения гликолипидов стромы эритроцитов развивается гепатоспленомегалия, а при нарушении процесса разрушения вездесущих мукополисахаридов — генерали­зованное повреждение тканей. Накапливающийся материал часто вызывает висцеромегалию или макроцефалию, но может развиться и вторичная атрофия, особенно мозга и мышц. Вообще симптоматика соответствующих болезней обусловливается повреждающим действием накапливающихся веществ, но часто неясно, каким именно образом они вызывают гибель или дисфункцию клеток. Все эти болезни прогрессируют, и многие из них заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза наиболее важны результаты определения конкретных ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи; соответствующие тесты выбирают, исходя из клиники заболевания. Эти болезни имеют широкие фенотипические колебания, причем многие из них связаны с возрастом, т. е. различают инфантильные, ювенильные и взрослые их формы. Кроме того, при болезнях, обусловленных дефектом одиночного гена, возможны различные сочетания висцеральных, костных и неврологических аномалий.

Таблица 316-1.Лизосомные болезни накопления

Диагностика. Подозрение на лизосомную болезнь появляется обычно при прогрессирующей дисфункции нервной системы, висцеромегалии, нарушениях ске­лета или каких-то более специфических аномалиях ( табл.316-1). Отличи­тельной особенностью этих болезней служат прогрессирующие или дегенеративные процессы. Дегенеративные процессы у нормально развивающегося ребенка приводят к замедлению развития, а затем уже к утрате им ранее приобретенных навыков. При сборе анамнеза необходимо обращать особое внимание на развитие в детстве, неврологические симптомы, включая судороги, а также нарушения зрения и слуха, физический рост и более специфические показатели, такие как огрубение черт лица, помутнение роговицы, усиление ранних рефлюксов, растяжение живота, боли в суставах, их тугоподвижность, грыжи и рецидивирующие инфекции. При сборе семейного анамнеза в случае аутосомных рецессивных заболеваний можно выявить аналогичные симптомы у сиблингов или других кровных родственников, а в случае Х-сцепленных аномалий обнаружить других больных членов семьи мужского пола. Целесообразно учитывать этническую принадлежность больного, так как ряд болезней накопления липидов чаще регистрируется у евреев ашкенази, а маннозидозы и аспартилглюкозаминурия — у жителей Скандинавии. Ювенильная форма сиалидоза распространена в Японии.

При осмотре можно обнаружить увеличение окружности черепа. В начале развития некоторых мукополисахаридозов и гликогенозов отмечается гигантизм, тогда как более поздним проявлением многих заболеваний служит низкорослость. При офтальмологическом обследовании с помощью щелевой лампы тщательно осматривают глазное дно. Могут увеличиваться размеры языка, черты лица стано­вятся грубыми, поединяется гепатоспленомегалия. Аномалии скелета могут заключаться в кифозе, ширококостности и тугоподвижности суставов. Изменения кожи встречаются редко, обычно только при фукозидозе, сиалидозе, болезнях Фабри и болезни Гунтера. При тщательном неврологическом обследовании необ­ходимо попытаться определить степень повреждения серого и белого вещества мозга, а также периферических нервов. Предварительные диагностические иссле­дования должны включать изучение мазков периферической крови для выявления вакуолизированных или гранулированных лейкоцитов, пробу на мукополисахариды в пятне мочи и обзорную рентгенографию скелета. Предпочтительный алгоритм диагностики заключается в использовании всех этих методов для выбора фермента, активность которого требует проверки при исследовании сыворотки, лейкоцитов или культуры фибробластов кожи. При положительном скрининг-тесте на муко­полисахариды или при убедительных клинических данных можно провести коли­чественный анализ ^на мукополисахариды. При неопределенности результатов обследования целесообразно произвести биопсию кожи, костного мозга, слизистой оболочки прямой кишки, печени, периферического нерва, конъюнктивы или других тканей для проведения световой и электронной микроскопии. Результаты электрон­но-микроскопического исследования в зависимости от наличия или отсутствия переполненных лизосом могут подтвердить или отвергнуть общее предположение о лизосомной болезни. И в этих случаях определение ферментов — наиболее под­ходящий способ диагностики. Если получены веские данные в пользу лизосомной болезни накопления, но не выявлена недостаточность какого-либо фермента, целе­сообразно начать дальнейшие исследования с химического анализа биоптатов печени или мозга.

Гетерогенность.Лизосомные болезни накопления значительно различаются по клиническим и биохимическим признакам. Биохимические и генетические основы этих различий обсуждались в гл.57 и 305. Коротко говоря, структурный ген лизосомного фермента производит продукты, которые после посттрансляционной модификации превращаются в гликопротеины, но при этом часто образуется не­сколько вариантов последних с разными электрофоретическими свойствами — изо­ферменты. Эти изоферменты способны гидролизовать один или несколько субстра­тов, причем субстратная специфичность разных изоферментов может различаться. Различия в субстратной специфичности обусловлены также путствием сходных, но генетически разных ферментов, например b-галактозидаз. Мутация гена может полностью лишить фермент активности или только снизить ее, изменить способ­ность фермента к посттрансляционной модификации или его активность по отноше­нию к конкретным субстратам.

В большинстве случаев различия в тяжести заболевания у разных больных, равно как и разные сочетания висцеральных, скелетных, неврологических, глазных и других проявлений одной и той же болезни, определяются разными мутациями структурных генов лизосомных ферментов. Гетерогенность еще больше увеличи­вается из-за рецессивной природы большинства этих болезней, так как у каждого больного должно быть два мутантных гена в одном локусе. Точный характер мутаций в двух копиях одного гена может быть неодинаковым, что делает больного генетически компаунд-гетерозиготой. В этом случае один или оба гена могут коди­ровать фермент с некоторой остаточной активностью по отношению к одному или нескольким субстратам. Вероятными примерами компаунд-гетерозигот могут слу­жить больные с промежуточными клиническими фенотипами мукополисахаридоза I типа (МПС I). На молекулярном уровне большинство больных с лизосомными болезнями накопления можно, вероятно, отнести к компаунд-гетерозиготам. Не­смотря на то что с клинической точки зрения целесообразно различать инфан­тильный, ювенильный, взрослый, нейропатический или ненейропатический фено­типы болезни, существование разных мутантных аллелей и генетических комби­наций объясняет случаи аберрантности или промежуточности состояний по сравне­нию с их обычным фенотипом. Другой тип гетерогенности подтверждают МПС III А, В, С и D, представляющие собой весьма сходные болезни, но обусловленные дефектами разных генов. Таким образом, в основе внешней клинической гомо­генности может лежать биохимическая гетерогенность.

Еще большую сложность проблеме придает тот факт, что активность некоторых ферментов определяется сочетанием неодинаковых субъединиц молекулы. В резуль­тате недостаточность одного и того же фермента может быть обусловлена разными мутациями (например, недостаточность гексаминидазы А при болезнях Тея — Сакса и Сендхоффа), которые объясняют также множественную недостаточность ферментов при дефекте одиночного гена, например при болезни Сендхоффа. Лизосомные болезни накопления могут быть результатом генетических аномалий и на уровне посттрансляционной модификации лизосомных ферментов, равно как и общих дефектов целостности и функции лизосом. Муколипоидозы II и III отражают ситуацию, при которой дефект одиночного гена меняет способность ряда лизосомных ферментов проникать в лизосомы. Таким образом, гетерогенность может обусловливаться и мутациями, не затрагивающими структурные гены самих ферментов. Лучшему пониманию природы фенотипической и генотипической ге­терогенности должна способствовать дальнейшая расшифровка биохимической идентичности, структуры субъединиц, посттрансляционного процессинга и субстрат­ной специфичности лизосомных ферментов.

Установлению клинического диагноза способствует, но в то же время в чем-то и осложняет широкое использование синтетических субстратов при определении активности лизосомных ферментов. С помощью таких субстратов зачастую регист­рируется активность группы близких, но разных ферментов. Так, при использо­вании искусственного субстрата активность р-галактозидазы на самом деле может отражать сумму действия разных b-галактозидаз, кодируемых разными структур­ными генами и имеющих разную субстратную специфичность. Для того чтобы придать клиническую значимость результатам этих определений, приходится варьировать условия invitroдля того, чтобы вычленить действие именно того фермента, недостаточность которого характерна для данного заболевания. Однако генетическая гетерогенность проявляется в том, что мутантный фермент либо гидролизует природный, но не искусственный субстрат, либо наоборот. Например, если использовать искусственный субстрат, то у здорового человека можно обна­ружить недостаточность гексозаминидазы А, а у больного с синдромом Тея — Сакса — весьма высокую ее активность. Патология коррелирует со способностью фермента гидролизовать только природный субстрат — ганглиозид G_M2. Все это очень важно для скрининга гетерозигот и для пренатальной диагностики. Эти феномены требуют не ограничиваться определением активности ферментов в отно­шении искусственных субстратов, если результаты определений противоречат отчетливым клиническим, электронно-микроскопическим или химическим призна­кам болезни.

Лечение и профилактика. Внастоящее время отсутствуют эффективные специфические средства лечения, поэтому оно остается в основном симптомати­ческим. Во многих случаях болезнь неумолимо прогрессирует, и облегчить состоя­ние больного невозможно. При болезни Фабри, часто сопровождающейся почечной недостаточностью, помогает пересадка почки, а у взрослых при болезни Гоше — спленэктомия. Большое внимание привлекла возможность заместительной терапии ферментами путем трансплантации органов или фибробластов, инфузии плазмы, лейкоцитов и ферментов в чистом виде или заключенных в эритроциты или липосомы. Несмотря на то что эти мероприятия могли бы смягчить симптоматику, не связанную с повреждением центральной нервной системы, их эффективность остается недоказанной. Наибольшие проблемы при лечении связаны именно с по­вреждением центральной нервной системы, поскольку гематоэнцефалический барьер служит дополнительным препятствием для проявления эффекта при заместитель­ной ферментной терапии.

Важно при этих болезнях генетическое консультирование. Все лизосомные болезни накопления, при которых известна недостаточность конкретного фермента, могут или могли бы быть диагностированы inutero, поскольку активность лизо­сомных ферментов экспрессируется в культивируемых клетках амниотической жидкости, равно как и в культуре фибробластов кожи. Для пренатального диагноза можно также прибегать к помощи биопсии ворсинок плаценты. Несмотря на то что при этом несколько повышается частота выкидышей, члены семей с высоким генетическим ком очень заинтересованы в возможности ранней диагностики. Иногда удается выявить гетерозигот среди близких родственников, но обычно трудно получить согласие достаточного для статистического анализа числа лиц. Выявление гетерозигот осложняет также случайная инактивация Х-хромосом у 46 ХХ-носителей болезней, сцепленных с Х-хромосомой, но следует настойчиво проводить генетическое консультирование женщин из группы ка. Более эффек­тивным профилактическим методом служит выявление гетерозигот перед их вступ­лением в брак и рождением детей. Реальность этого подхода доказана програм­мами выявления гетерозигот по болезни Тея —Сакса. Эти программы способство­вали снижению частоты соответствующих болезней, вероятно, в связи с широким тестированием и влиянием на планирование рождения детей супружескими парами из группы ка по рождению больных детей; высокая частота гетерозигот среди евреев ашкенази и доступность биохимических методов выявления носительства гена болезни Тея —Сакса облегчили проведение этой программы. Распространение этого подхода при других болезнях и в популяциях с меньшей частотой гетеро­зигот требует разработки надежных методов выявления последних. Даже в опти­мальных условиях генетические варианты могут обусловливать ложноположи­тельные или ложноотрицательные результаты любой программы скрининга.

Клонирование генов лизосомных ферментов.Сообщается о клонировании ДНК, кодирующих ряд лизосомных ферментов, и в конце концов большинство этих генов будет клонировано. Работа в этом направлении должна обеспечить лучшее понимание биохимии и генетики лизосомных болезней. Основная надежда возлагается на то, что доступность клонированных генов позволит осуществить генную заместительную терапию в той или иной форме.

Отдельные заболевания

Сфинголипозы.g_mi-ганглиозидоз. Смгганглиозидоз обусловлен не­достаточностью р-галактозидазы. Инфантильная форма болезни проявляется уже при рождении или вскоре после него (отставание развития, судорожные припадки, грубые черты лица, отеки, гепатоспленомегалия, макроглоссия, вишнево-красные пятна на сетчатке и явный мукополисахаридозоподобный множественный дизостоз). Смерть наступает обычно в возрасте 1—2 лет. Ювенильная форма характе­ризуется более поздним началом, большей продолжительностью жизни (более 5 лет), неврологическими нарушениями и судорогами и менее тяжелыми повреж­дениями .скелета и глаз. При взрослой форме часто отмечают спондилоэпифизарную дисплазию, сходную с таковой при МПС IV, помутнение роговицы и нормаль­ный интеллект. Могут быть выражены спастичность мышц и атаксия с незначи­тельными костными аномалиями. Требуется особая настороженность, чтобы распо­знать разные фенотипы болезни, обусловленной недостаточностью р-галактози­дазы, в юношеском и зрелом возрасте, так как при этом может отмечаться прак­тически любое сочетание костных, глазных, неврологических и висцеральных симп­томов. Существуют изоферменты р-галактозидазы, и разнообразие фенотипов связано с различными мутациями одного и того же структурного гена. Все формы Смгганглиозидоза наследуются как аутосомный рецессивный признак. Представите­ли разных этнических групп заболевают с равной частотой. Она довольно низкая, всего известно менее 50 лиц с каждым фенотипом болезни. В ряде случаев у боль­ных, у которых вначале предполагали недостаточность р-галактозидазы, впослед­ствии была обнаружена сочетанная недостаточность нейраминидазы и р-галакто­зидазы.

G_M2-ганглиозидоз. Болезнь (или синдром) Тея —Сакса — сравнительно часто встречающаяся врожденная аномалия метаболизма: доказано уже несколько тысяч случаев заболевания. Несмотря на то что по клинике этот синдром напо­минает болезнь Сендхоффа, генетически они различаются: в первом случае отме­чена недостаточность гексозаминидазы А, а во втором — гексозаминидаз А и В. Еще один вид патологии (АВ-вариант G_M2-ганглиозидоза) характеризуется нор­мальной активностью гексозаминидаз А и В. Он обусловлен недостаточностью белкового фактора (активатор), необходимого для реализации активности фер­мента по отношению к природному субстрату. Клинические признаки всех вариан­тов болезни, проявляющихся в младенчестве (инфантильные формы), сходны и заключаются в отставании развития, что становится явным в возрасте 3—6 мес, и последующей быстро прогрессирующей неврологической симптоматике. Подозре­ния на болезнь вызывают макроцефалия, судорожные припадки, вишнево-красные пятна на сетчатке и резко выраженная реакция (чрезмерный испуг) на звук. Диагноз подтверждается результатами определения ферментов. В большинстве случаев недостаточность гексаминидазы, проявляющаяся позднее (ювенильная форма), характеризуется деменцией, судорожными припадками и глазными симп­томами, а у некоторых больных развиваются атипичные дегенеративные изменения в спинном мозге и мозжечке. У некоторых больных с ювенильной и взрослой формой появляются признаки атрофии мышц спинального происхождения.

Болезнь Сендхоффа неаллельна болезни Тея —Сакса, тогда как ювенильные формы недостаточности гексозаминидазы обычно аллельны последней. Болезнь Тея —Сакса —наиболее частая форма недостаточности гексаминидазы; среди евреев ашкенази к этого заболевания примерно в 100 раз выше, чем среди представителей других этнических групп. Все формы G_M2-ганглиозидоза насле­дуются как аутосомный рецессивный признак. Гексозаминидаза В состоит из b-субъединиц, структурный ген которых расположен на 5-й хромосоме, тогда как гексозаминидаза А включает и а-, и р-субъединицы, причем структурный ген a-субъединицы локализуется на 15-й хромосоме. Таким образом, для синдрома Тея — Сакса типичен дефект а-субъединицы, а при синдроме Сендхоффа — р-субъединицы.

Несмотря на отсутствие специфических средств лечения, во всем мире осу­ществляются широкие программы выявления гетерозигот с целью профилактики синдрома Тея—Сакса. С 1982г. обследовано более 400000 человек и выявлено более 15000 гетерозигот и 333 супружеские пары с ком болезни Тея —Сакса для потомства. Пренатальная диагностика проведена у 667 беременных, у которых уже были рождены больные дети, и у 391 беременной, исходя из результатов скрининга на носительство в 1982г.

Лейкодистрофии.Галактозилцерамидный липидоз Краббе, или шаровидно-кле­точная лейкодистрофия, проявляется в младенчестве из-за недостаточности галактозилцерамид-b-галактозидазы. Для него типичны начало в возрасте 2—б мес, лег­кая возбудимость, гиперестезия, повышенная чувствительность к внешним воздей­ствиям, лихорадка неизвестного происхождения, атрофия зрительного нерва и иногда судорожные припадки. Количество белка в спинномозговой жидкости обычно увеличено. Тонус мышц и рефлексы с глубоких сухожилий вначале усилены, но затем мышечный тонус снижается. Через 1—2 года резко усугубляется невро­логическая симптоматика и наступает смерть. Прижизненный диагноз основан на результатах определения ферментов. Характерным и, возможно, специфическим признаком служат шаровидные клетки в тканях нервной системы. Функция галактозилцерамид-b-галактозидазы заключается в разрушении сульфатидов, образую­щихся из миелина. Повреждение тканей настолько нарушает синтез миелина, что при аутопсии обычно не выявляют увеличения абсолютного количества галакто-цереброзидного субстрата в тканях. Галактозилцерамид-р-галактозидаза генетиче­ски отличается от р-галактозидазы, недостаточность которой типична для G_M1-ганглиозидоза.

Больные с синдромом Краббе встречаются сравнительно редко. Выявлено всего около 150 больных. Синдром наследуется как аутосомный рецессивный признак, несколько чаще заболевают жители Скандинавских стран. Несмотря на отсутствие специфических средств лечения, возможна пренатальная диагностика.

Причиной метахромной лейкодистрофии (болезнь накопления липидов), встре­чающейся с частотой 1:40000, служит недостаточность арилсульфатазы А (цереброзидсульфатаза). Она проявляется в более позднем возрасте, нежели синдром Тея —Сакса или Краббе. Больные дети начинают ходить, но в возрасте 2—5 лет походка у них часто нарушается. Вначале мышечный тонус и рефлексы с глубоких сухожилий снижены, что связано с повреждением периферических нервов. В пер­вые 10 лет жизни болезнь прогрессирует и проявляется атаксией, повышением тонуса мышц, декортикальным или децеребральным статусом и в конце концов утратой всех контактов с окружающим миром. Продолжительность жизни зависит от тщательности ухода и кормления через носовой зонд или через гастростому.

Несмотря на то что для диагностических исследований использовалась и моча, ферменты предпочтительнее определять в лейкоцитах или фибробластах. Изме­нения, выявляемые при метахромном окрашивании нервной ткани, неспецифичны и не могут заменить результатов определения фермента. Иногда метахромная лейкодистрофия начинается в возрасте 4—20 лет, в этом случае она прогрессирует медленнее. Взрослая форма заслуживает специального упоминания как пример диагностических трудностей при легких, медленно прогрессирующих формах лизо­сомных болезней накопления. Она начинается в возрасте 10—40 лет и проявляется медленно развивающейся деменцией. Часто определяются эмоциональные и двига­тельные нарушения, речь неотчетливая. Несмотря на снижение скорости проведения возбуждения по периферическим нервам, нередко усиливаются глубокие сухо­жильные рефлексы. Прижизненно обычно ставят диагноз органической деменции, шизофрении или рассеянного склероза; правильный диагноз при жизни устанав­ливают редко.

Активность арилсульфатазы А регистрируют, как правило, по отношению к искусственному субстрату, а диагностические трудности связаны с низкой актив­ностью фермента у здоровых и его остаточной активностью у больных с симпто­мами болезни. Она может быть гетерогенной, что объясняется мутациями мно­жественных компонентов цереброзидсульфатазы, но у большинства больных, ве­роятно, болезнь связана с простыми аллельными нарушениями и наследуется как аутосомный рецессивный признак. Иногда при фенотипе метахромной лейкодистро­фии выявляют недостаточность белкового активатора разрушения сфинголипидов. Недостаточность арилсульфатазы А определяют и при множественной сульфатазной недостаточности, обсуждаемой далее.

Болезнь Нимана —Пика.Болезнь Нимана — Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз. При болезни типа А и В имеется явная недостаточность сфингомиелиназы —фермента, гидролизующего сфингомиелин с образованием церамида и фосфорилхолина. Наиболее частая форма А проявляется вскоре после рождения гепатоспленомегалией, плохим самочувствием и неврологическими симп­томами. На сетчатке могут появиться вишнево-красные пятна, но судорожные при­падки и гиперспленизм редки. Диагноз можно установить, обнаружив своеобразные клетки Нимана — Пика в костном мозге, но подтверждают его результатами опре­деления фермента. Форма В синдрома —сравнительно доброкачественный процесс, проявляющийся гепатоспленомегалией, недостаточностью сфингомиелиназы и иногда инфильтратами в легких; однако неврологическая симптоматика при этой форме синдрома отсутствует. Для формы С характерен сфингомиелиновый липи­доз, прогрессирующие неврологические нарушения в детском возрасте и сохран­ность (вплоть до нормы) активности сфингомиелиназы. Тип Dсиндрома напо­минает тип С, но отличается тем, что заболевают преимущественно жители Новой Шотландии (Канада). При синдроме Нимана —Пика типа Е определяют висце­ральный сфингомиелиновый липидоз без неврологических нарушений и недоста­точности сфингомиелиназы. Биохимическая основа типов С,D и Е синдрома не выяснена. У многих больных с синдромом гистиоцитов цвета морской волны вы­являют недостаточность сфингомиелиназы; у других больных с этим синдромом дефекты метаболизма остаются неясными.

Болезнь Гоше.Болезнь Гоше представляет собой глюкозилцерамидный липи­доз, обусловленный недостаточностью глюкозилцерамидазы. Инфантильная форма характеризуется ранним началом, выраженной гепатоспленомегалией и выражен­ными прогрессирующими неврологическими нарушениями, приводящими к ранней смерти. Взрослая форма относится, вероятно, к наиболее частой разновидности лизосомной болезни накопления. Больные с ювенильной и взрослой формами встречались в одних и тех же семьях, но они имеют разных родителей, что свиде­тельствует об аллельности этих форм.

Все формы синдрома Гоше наследуются как аутосомный рецессивный при­знак. Взрослая форма среди евреев ашкенази встречается примерно в 30 раз чаще, чем среди представителей других этнических групп, и ее частота в этой группе составляет примерно 1:2500 новорожденных. Несмотря на то что этот вариант болезни принято называть взрослой формой синдрома Гоше, он часто проявляется еще в детстве. Критерием взрослой формы служит отсутствие неврологических нарушений. Взрослая форма представляет собой одну из тех лизосомных болезней накопления, которые с наибольшей вероятностью могут встретиться в терапевти­ческой практике, причем диагноз может быть установлен почти в любом возрасте. Клинически эта форма проявляется либо случайно обнаруживаемой спленомега­лией, либо тромбоцитопенией, обусловленной гиперспленией. Кроме того, больного могут беспокоить боли в костях или патологические переломы, включая асепти­ческий некроз головки бедренной кости и компрессию позвонков. Боли в костях, сопровождающиеся повышением температуры тела. иногда называют псевдоостео­миелитом. Могут выявляться инфильтраты в легких, легочная гипертензия и уме­ренное нарушение функций печени. Характерно повышение в сыворотке уровня кислой фосфатазы. При всех формах синдрома Гоше в костном мозге встре­чаются своеобразные «нагруженные» клетки, но определение фермента все же необходимо, так как клетки Гоше могут определяться и у больных с гранулоцитар­ным лейкозом и миеломой.

Клиническое течение варьирует; вовлечение в процесс легких может привести к ранней смерти, но у многих больных продолжительность жизни не уменьшается. Спленэктомия часто сопровождается кровотечением, связанным с тромбоцитопе­нией. При угрожающих жизни осложнениях болезни можно подумать о пересадке костного мозга. Из-за распространенности взрослой формы синдрома Гоше и от­сутствия неврологических нарушений оправданы усилия по разработке заместитель­ной ферментной терапии.

Болезнь Фабри.При болезни Фабри из-за недостаточности а-галактозидазы А происходит накопление тригексозида — галактозилгалактозилглюкозилцерамида. Синдром наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, и особенно вы­ражен у лиц мужского пола. Он развивается обычно в зрелом возрасте. Если симптоматика появляется в детском возрасте, то она, скорее всего, принимает форму болевой нейропатии. В юности и раннем зрелом возрасте часто отмечается гипогидроз, и нередко при прохождении воинской службы молодой человек стра­дает тепловыми ударами. Опытный офтальмолог может поставить диагноз, обнаружив характерную дистрофию роговицы, но больные обычно не жалуются на изменения зрения. Синдром часто диагностируют лишь после развития прогрессирующего повреждения почек, т. е. в возрасте после 20—40 лет. Тромбозы сосудов могут происходить в детском возрасте. Смерть чаще всего наступает от почечной не­достаточности, обычно в возрасте после 30—40 лет. У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче. Чаще всего у них выявляют дистрофию роговицы, хотя могут иметь место и все другие проявления. Ожидаемая продолжительность жизни у женщин выше, хотя иногда могут поединяться осложнения, приводящие к смерти.

Полезным оказывается ряд терапевтических мероприятий. Важно осуществлять консультирование в отношении ка гипогидролиза. Болевая нейропатия часто корригируется фенитоином. При почечной недостаточности прибегают к помощи хронического диализа, а пересадка почки перспективна в случае интактности донор­ской почки. Синдром Фабри в будущем мог бы оказаться объектом и заместитель­ной ферментной терапии в силу сохранности центральной нервной системы.

Недостаточность кислой липазы.Эта аномалия лежит в основе двух патологий с разным фенотипом. Болезнь Вольмана представляет собой тяжелую аномалию с началом в раннем возрасте, выраженной гепатоспленомегалией, анемией, рвотой, нарушением развития и характерной кальцинацией надпочечников. Неврологическая симптоматика минимальна по сравнению с выраженной соматической. Болезнь накопления эфиров холестерина — это редкое состояние со сравнительно более легкой симптоматикой. К постоянным признакам относятся гепатоспленомегалия и повышенный уровень холестерина в плазме. Могут быть выявлены фиброз печени, варикозное расширение вен пищевода и замедление роста. В одной из семей могла быть промежуточная форма болезни, поскольку две девочки умерли в возрасте 7 и 9 лет от острой печеночной недостаточности невыясненной этиологии, а у третьего сиблинга в ранний период жизни развились кальциноз надпочечников и легочная гипертензия. В тканях больных с недостаточностью кислой липазы не гидролизуются ни триглицериды, ни эфиры холестерина. Не исключено, что многие субстраты гидролизуются одним ферментом, но структура субъединиц и гидроли­тические свойства различных лизосомных липаз изучены недостаточно. Дефицит кислой липазы обусловливает нарушение процесса разрушения липопротеинов низкой плотности ( в гл.315) и может сопровождаться преждевременным раз­витием атеросклероза. Как болезнь Вольмана, так и болезнь накопления эфиров холестерина наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Болезни накопления гликопротеинов.Фукозидоз, маннозидоз и аспартилглю-козаминурия представляют собой редкие аномалии, наследуемые как аутосомные рецессивные признаки и связанные с недостаточностью гидролаз, расщепляющих полисахаридные связи. При фукозидозе накапливаются как гликолипиды, так и гликопротеины. Все эти аномалии характеризуются неврологическими нарушениями и разнообразными соматическими проявлениями ( табл.316-1). Фукозидоз и маннозидоз чаще всего приводят к смерти в детском возрасте, тогда как аспартилглюкозаминурия проявляется как лизосомная болезнь накопления с поздним нача­лом, выраженной психической отсталостью и более продолжительным течением. Для фукозидоза характерны нарушения электролитного состава пота и кожные ангиокератомы, а для маннозидоза — необычные круговые катаракты. При аспартилглюкозаминурии диагностическое значение имеют результаты анализа мочи, в которой выявляют увеличение количества аспартилглюкозамина. Заболевают чаще жители Финляндии. Под названием сиалидоза объединяют группу фенотипов, связанных с недостаточностью гликопротеиннейраминидазы (сиалидаза). К ним относятся взрослая форма, характеризующаяся вишнево-красными пятнами на сетчатке и миоклонусом, инфантильная и ювенильная формы с фенотипом, подоб­ным мукополисахаридозу, а также врожденная форма с водянкой плода. Во многих случаях, ранее относимых к муколипидозу I, был выявлен маннозидоз или сиалидоз. У некоторых больных с сиалидозом определяется недостаточность как b-галак­тозидазы, так и нейраминидазы. Молекулярная основа сочетанного дефицита b-галактозидазы и нейраминидазы остается неясной, но предполагают дефект «защитного белка». Каждую из болезней накопления гликопротеинов можно диагностировать путем определения соответствующих ферментов.

Мукополисахаридозы.Это общее название разнообразных нарушений, обус­ловленных недостаточностью одного из группы ферментов, разрушающих муко­полисахариды трех классов: гепаран-, дерматин- и кератансульфат. Обобщенный фенотип включает в себя грубые черты лица, помутнение роговицы, гепатосплено­мегалию, тугоподвижность суставов, грыжи, множественный дизостоз, экскрецию мукополисахаридов с мочой и метахромное окрашивание периферических лейко­цитов и костного мозга. Отдельные черты фенотипа мукополисахаридоза пущи также муколипидозам, гликогенозам и другим лизосомным болезням накопления. Конкретизировать диагноз помогает тщательное клиническое и рентгенологиче­ское обследование, а также определение типа мукополисахаридов, экскретируемых с мочой. Для окончательного диагноза необходимо определение специфических ферментов в разных тканях, например в культуре фибробластов кожи.

Прототипом мукополисахаридоза служит синдром Гурлер, или мукополисахаридоз IX. В этом случае имеются практически все компоненты упомянутого фено­типа, причем они резко выражены. Ранние симптомы включают переполнение кровью сосудов носа и макроскопически видимое помутнение роговицы. Бурный рост в первые годы жизни по мере прогрессирования болезни замедляется. Рент­генологически выявляют увеличение турецкого седла с характерным подковообраз­ным дном, расширение и укорочение длинных костей, а также гипоплазию и заостренность позвонков в поясничной области. Последнее обусловливает усилен­ный кифоз или горбатость. Смерть наступает в первые 10 лет; на секции находят гидроцефалию и поражение сердечно-сосудистой системы с закупоркой коронарных артерий. Биохимический дефект заключается в недостаточности a-идуронидазы с накоплением гепаран- и дерматансульфата.

Мукополисахаридоз IS, или синдром Шейе, имеет клинические особенности. Он начинается в детском возрасте, но больной выживает до зрелого возраста. Для него характерны тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, регургитация аортальных клапанов и обычно ненарушенный интеллект. Удивительно, что это гораздо более легкое заболевание также обусловлено недостаточностью a-идуро­нидазы; как показывает отсутствие перекрестной коррекции активности фермента при совместном культивировании фибробластов кожи, оно аллельно синдрому Гурлер. Встречаются явно промежуточные между синдромами Гурлер и Шейе фенотипы. Считают, что больные с промежуточным фенотипом — это генетические химеры с одним аллелем синдрома Гурлер и вторым — синдрома Шейе. В любом случае это трудно отличить от других мутаций, определяющих промежуточную тяжесть болезни.

Синдром Гунтера, или Мукополисахаридоз I, отличается от фенотипа синдрома Гурлер отсутствием макроскопически видимого помутнения роговицы и сцепленным с Х-хромосомой рецессивным наследованием. Инфантильная форма напоминает фенотип синдрома Гурлер, а более легкая форма позволяет больному дожить до зрелого возраста. Тяжелая и легкая формы могут быть аллеяьными, так как обе они сцеплены с Х-хромосомой и обусловлены недостаточностью одного и того же фермента (идуронсульфатсульфатаза).

Мукополисахаридозы Санфилиппо (IIIA, IIIB, IIICи IIID) отличаются накоп­лением гепарансульфата без дерматан- или кератансульфата, а также выраженными изменениями со стороны центральной нервной системы с более мягкой сомати­ческой симптоматикой. Мукополисахаридоз Санфилиппо диагностируют обычно по отставанию психического развития в детстве. Поскольку соматические проявления выражены слабо, его можно не заметить, если нарушения со стороны центральной нервной системы рассматривать изолированно. Смерть наступает обычно в возрасте после 10—20 лет. Нарушения, объединяемые в группу мукополисахаридозов III, представляют собой близкие генокопии. Другими словами, примерно одинаковые клинические фенотипы, при которых откладывается один и тот же продукт, обусловливаются недостаточностью четырех разных ферментов. Четыре вида муко­полисахаридоза III можно диагностировать и различить с помощью определения ферментов ( табл.316-1).

Синдром Моркио, или Мукополисахаридоз IV, отличается нормальным психи­ческим развитием и характерной дистрофией костей, которую можно классифици­ровать как спондилоэпифизарную дисплазию. Резко выраженная гипоплазия зубо­видного отростка может вызывать кривошею и приводит обычно к компрессии спинного мозга той или иной степени. Часто выявляют регургитацию аортальных клапанов. В основе синдрома лежит недостаточность N-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатазы. Изменения костей, несколько напоминающие таковые при синдроме Моркио, могут встречаться и при недостаточности р-галактозидазы и других формах спондилоэпифизарной дисплазии. Синдром Марото —Лами, или мукополисахаридоз VI, характеризуется выраженной костной патологией, помутнением ро­говицы и сохранным интеллектом. Известны аллельные формы разной тяжести, но с недостаточностью той же арилсульфатазы В (N-ацетилгексозамин-4-сульфатсульфатаза). Мукополисахаридоз VII, или недостаточность р-глюкуронидазы, обнаружен всего у нескольких человек с практически полным фенотипом муко-полисахаридоза. Этот синдром отличается крайним разнообразием форм: от смер­тельной инфантильной до легкой взрослой.

Множественная сульфатазная недостаточность.Это необычное состояние, хотя и наследуется как аутосомный рецессивный признак, характеризуется недостаточ­ностью пяти клеточных сульфатаз (арилсульфатазы А и В, другие сульфатазы мукополисахаридов и нелизосомная сульфатаза стероидов) или более. В клиниче­ской картине объединяются признаки метахромной лейкодистрофии, фенотип мукополисахаридоза и ихтиоз. Последний связан, вероятно, с недостаточностью сульфатазы стероидов, которая может быть изолированной, наследуемой как признак, сцепленный с Х-хромосомой. В последнем случае эта недостаточность проявляется нарушением родовой деятельности и ихтиозом. Биохимические иссле­дования при этом состоянии должны пролить дополнительный свет на биохимиче­скую и клиническую стороны проблемы генетической гетерогенности.

Муколипидозы.Это общее название лизосомных болезней накопления, при которых в определенном сочетании накапливаются мукополисахариды, глико­протеины, олигосахариды и гликолипиды. Муколипидоз I можно, вероятно, опус­тить, так как большинство лиц или все страдают в действительности той или иной болезнью накопления гликопротеинов.

Муколипидоз II, или 1-клеточная болезнь, начинается в раннем возрасте и проявляется отставанием психического развития и фенотипом мукополисахари­доза. К отличительным особенностям относятся отчетливые включения в культи­вируемых фибробластах кожи и резко повышенный уровень лизосомных ферментов в сыворотке. Синдром наследуется как аутосомный рецессивный признак и, как установлено в настоящее время, отражает дефект посттрансляционного процес­синга лизосомных ферментов. Муколипидоз III, или псевдополидистрофия Гурлер, представляет собой более легкое заболевание с фенотипическими признаками мукополисахаридоза, в частности множественным дизостозом. Оно проявляется в первые 10 лет жизни тугоподвижностью суставов, что нередко заставляет думать о ревматоидном артрите. Основные симптомы заключаются в прогрессирующей физической инвалидизации, особенно в появлении когтеобразной деформации кистей и дисплазии бедер. Нередко задерживается психическое развитие. К обыч­ным признакам относится аномалия аортальных или митрального клапанов сердца, хотя это зачастую и не имеет функциональных последствий. Больные обычно доживают до зрелого возраста, у них возможна стабилизация состояния, причем у мужчин инвалидизирующие деформации выражены сильнее, чем у женщин. В культивируемых фибробластах кожи определяются те же включения, и так же повышается уровень лизосомных ферментов в сыворотке, что и при муколипидозе II. Это свидетельствует об аллельности аномалий. Первичный дефект при муколипидозах II и III заключается в недостаточности УДФ-К-ацетилглюкозамин (GLcNAc)—гликопротеин (GLcNАс)-1-фосфотрансферазы, принимающей учас­тие в посттрансляционном синтезе олигосахаридной части лизосомных ферментов.•

Муколипидоз IV характеризуется психической отсталостью, помутнением ро­говицы и дегенерацией сетчатки без других соматических проявлений. Диагнос­тика основывается прежде всего на результатах электронно-микроскопического исследования. Выявлено небольшое число больных — все из популяции евреев ашкенази. Заболевание может быть обусловлено недостаточностью нейраминидазы, активной по отношению к ганглиозидным субстратам.

Восковидные липофусцинозы нейронов. Вэту группу включают широкий спектр клинических состояний, проявляющихся в детском, юношеском и зрелом возрасте. Неясно, представляют ли собой эти состояния истинные лизосомные болезни накопления и обусловливаются ли одним или многими биохимическими и генетическими нарушениями. Симптоматика включает признаки поражения цент­ральной нервной системы с атрофией головного мозга, соответствующей обычно степени клинических нарушений. Поединяются судорожные припадки, особенно миоклонические конвульсии. При инфантильной и ювенильной формах отмечают глазную аномалию с атрофией зрительного нерва, пигментным ретинитом и макулярной дегенерацией, но при взрослой форме эти признаки часто отсутствуют. В большинстве случаев патология наследуется, вероятно, по аутосомно-рецессивно­му типу. Болезни этой группы называют в соответствии с изменениями нервной системы. Несмотря на почти исключительно неврологическую симптоматику, электронная микроскопия позволяет обнаружить патологические включения в ли­зосомах очень многих тканей. Помочь диагностике может обнаружение криво­линейных телец, электронно-плотного материала и дактилоподобных профилей при электронной микроскопии лейкоцитов, биоптатов печени или мышц.

Другие лизосомные болезни накопления.Прототипом лизосомной болезни накопления служит гликогеноз II типа (болезнь Помпе). Основные клинические особенности, связанные с повреждением скелетных и сердечной мышц, обсужда­ются в гл.313. Недостаточность кислой фосфатазы и липогранулематоз Фарбера включены в табл.316-1. Лактозилцерамидоз представляет собой, по-видимому, вариант синдрома Нимана — Пика: гидролиз лактозилцерамида invitroв зависи­мости от условий осуществляют ферменты, недостаточность которых определяется при ганглиозидозе gmiили синдроме Краббе. Сообщения о недостаточности N-ацетилглюкозамин-б-сульфатсульфатазы, сопровождающейся мукополисахаридозом VIII типа, могут быть ошибочными. Адренолейкодистрофия представляет собой своеобразное сцепленное с Х-хромосомой заболевание, характеризующееся накоплением в тканях эфиров холестерина с длинноцепочечными жирными кисло­тами, но оно может и не представлять собой лизосомную болезнь накопления. Выявление женщин с фенотипом синдрома Гунтера (мукополисахаридоз II) и той же ферментной недостаточностью заставляет думать о существовании ауто­сомной рецессивной формы синдрома Гунтера. Это могло бы быть в том случае, если бы аномальный фермент состоял из неидентичных субъединиц, кодируемых одним аутосомным и одним сцепленным с Х-хромосомой геном, или если бы были заинтересованы регуляторные генетические элементы. С другой стороны, феноти­пические проявления у женщин могли бы вызываться разнообразными аберра­циями Х-хромосомы. Известна семья, члены которой страдают ганглиозидозом Смз. Этот синдром не представляет собой лизосомную болезнь накопления, он отражает, вероятно, нарушение синтеза ганглиозидов. Его клинические проявления сходны с таковыми при лизосомных болезнях накопления, но несовпадения между сиблингами оставляют открытым вопрос о его генетической природе. Когда-нибудь, возможно, к лизосомным болезням накопления будут отнесены и другие нейродегенеративные синдромы, а именно ювенильный дистонический липидоз, нейроаксональная дистрофия, синдромы Галлервордена — Шпатца, Пелицеуса — Мерцбахера и др. Кроме того, нередко встречаются больные с отчетливыми клиническими признаками липидоза, муколипидоза или мукополисахаридоза, у которых не удается выявить ни одного из известных в настоящее время биохимических нарушений. В связи с этим число лизосомных болезней накопления будет, вероятно, увели­чиваться.