ГЛАВА 315. ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ И ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Майкл Е. Браун, Джозеф Л. Гольдштейн (MichaelS. Brown, JosephL. Goldstein)

Гиперлипопротеинемии представляют собой нарушения транспорта липидов, обусловленные ускоренным синтезом или замедленным разрушением липопротеинов, переносящих холестерин и триглицериды в плазме. Повышение уровня липопротеинов в плазме имеет важное клинические значение потому, что они могут обусловливать развитие двух тяжелых, угрожающих жизни заболева­ний — атеросклероза и панкреатита. Уменьшение количества содержащегося в ли­попротеинах холестерина, осуществляемое с помощью диеты и лекарственных средств, уменьшает при гиперлипопротеинемии к инфаркта миокарда. Одни гиперлипопротеинемии обусловливаются непосредственно первичным нару­шением процессов синтеза и разрушения липопротеиновых частиц. Другие разви­ваются вторично, т. е. повышение уровня липопротеинов в плазме служит одним из проявлений аномалий, связанных с нарушением регуляторных метаболи­ческих систем, например с недостаточностью тиреоидных гормонов или инсулина. Первичные гиперлипопротеинемии можно разделить на две большие группы: 1) нарушения одиночного гена, которые передаются простым доми­нантным или рецессивным механизмом;2) многофакторные нарушения со сложным характером наследования, при которых гиперлипопротеинемии разной тяжести у членов одной семьи обусловливаются взаимодействием слабых эффек­тов многочисленных вариантных генов с эффектами факторов внешней среды.

Липопротеины — это глобулярные частицы с высокой молекулярной массой, переносящие неполярные липиды (главным образом триглицериды и эфиры холестерина) в плазме. Общая модель строения липопротеиновой частицы представлена на 315-1. Каждая частица содержит неполярную серд­цевину, в которой в форме капли масла упаковано большое количество молекул гидрофобных липидов. Это гидрофобное ядро, на долю которого приходится боль­шая часть массы всей частицы, состоит из триглицеридов и эфиров холестерина в разных соотношениях. Сердцевина окружена полярной поверхностной оболочкой из фосфолипидов, которая стабилизирует липопротеиновую частицу, обеспечивая ее растворимость в плазме. Кроме фосфолипидов, полярная оболочка содержит небольшие количества неэстерифицированного холестерина. Каждая липопротеино­вая частица содержит также специфические белки (называемые апопротеи­нами), которые располагаются на ее поверхности. Апопротеины связываются со специфическими ферментами или транспортными белками на мембране клеток, направляя тем самым липопротеин к местам его метаболизма.

В табл.315-1 приведена характетика пяти основных классов липопротеинов, которые в норме циркулируют в плазме человека. Эти классы различаются по составу неполярных липидов в сердцевине, составу апопротеинов, а также плотно­стью, размерами и электрофоретической подвижностью.

Транспорт липидов: экзогенный путь.На 315-2 представлены пути, по которым липопротеины транспортируют липиды в плазме. Наибольшее количество липопротеинов участвует в переносе поступающего с пищей жира, в состав которого входит более 100гтриглицеридов и около 1гхолестерина в сутки. В эпите­лиальных клетках кишечника пищевые триглицериды и холестерин включаются в крупные липопротеиновые частицы, называемые хиломикронами. Послед­ние секретируются в лимфу кишечника и через общий кровоток поступают в ка­пилляры жировой ткани и скелетных мышц, где взаимодействуют со связываю­щими местами капиллярных стенок. Будучи связанными с этими участками поверх­ности эндотелия, хиломикроны тем не менее оказываются объектом воздействия фермента липопротеинлипазы. Хиломикроны содержат особый апопро­теин С II, активирующий липазу, высвобождающую свободные жирные кислоты и моноглицериды (315-3). Жирные кислоты проходят через эндотелиальную клетку и проникают в прилежащие адипоциты или мышечные клетки, в которых либо реэстерифицируются в триглицериды, либо окисляются.

315-1. Схематическое изображение структуры типичной липопротеиновой частицы плазмы (а) и двух неполярных липидов (б). Сердцевина сферической липопротеиновой частицы (а) состоит из двух неполярных ли­пидов — триглицерида и эфиров холестерина, количества которых в разных липопро­теинах различны. Неполярная сердцевина окружена поверхностной оболочкой, состоящей преимущественно из фосфолипидов. Апопротеины находятся на поверхности и достигают сердцевины. В фосфолипидный слой поверхностной оболочки включены разные количе­ства неэстерифицированного холестерина. Качественный состав каждого из пяти основных классов липопротеиновых частиц в плазме человека в табл.315-1. Для усвоения двух неполярных липидов — триглицерида и эфира холестерина (б) тка­нями необходим разрыв эфирных связей между жирными кислотами и глицерином (три­глицерид) либо холестерином (эфир холестерина), что происходит под действием соот­ветственно липопротеинлипазы и лизосомной холестеринэстеразы.

После удаления из сердцевины триглицеридов остаток хиломикрона отде­ляется от эпителия капилляров и вновь поступает в кровь. Теперь он превратился в частицу, содержащую сравнительно малое количество триглицеридов и большое количество эфиров холестерина. Происходит также обмен апопротеинами между ним и другими липопротеинами плазмы. Окончательный результат заключается в превращении хиломикрона в частицу его остатка, богатую эфирами холестерина, а также апопротеинами В-48 и Е. Эти остатки переносятся в печень, которая очень интенсивно поглощает их. Этот захват опосредуется связыванием апопротеина Е со специфическим рецептором, называемым рецептором ос­татка хиломикрона, на поверхности гепатоцита. Связанные остатки погло­щаются клеткой и распадаются в лизосомах в процессе, называемом рецепторно-опосредованным эндоцитозом ( 315-3). Общий результат процесса транспорта, осуществляемого хиломикронами, заключается в доставке пищевых тригли­церидов в жировую ткань, а холестерина в печень.

315-2. Схема транспорта триглицеридов и холестерина в плазме человека (подробности в тексте).

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП —липопротеины низкой плотности, ЛПВП —липопротеины высокой плотности, ЛХАТ-лецитин; холестеринацилтрансфераза, ЛП — липаза, липопротеинлипаза, СЖК — свободные жирные кислоты. Представлены основные апопротеины каждого класса липопротеинов. Путствуют и другие апопротеины ( табл.315-1).

Часть поступающего в печень холестерина превращается в желчные кислоты, высвобождающиеся в кишечник, в котором действуют как детергенты и облегчают всасывание пищевого жира. Кроме того, часть холестерина поступает в желчь, не превращаясь в желчные кислоты. Печень поставляет холестерин и в другие ткани так называемым эндогенным путем, который обсуждается далее.

Транспорт липидов: эндогенный путь.Синтез триглицеридов в печени усили­вается при потреблении продуктов с большим количеством углеводов. В печени углеводы превращаются в жирные кислоты, эстерифицируются глицерином с обра­зованием триглицеридов, секретируемых в кровоток в составе ядра липопро­теинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Частицы ЛПОНП отно­сительно велики, содержат в 5—10 раз больше триглицеридов, чем эфиров холесте­рина, и имеют в своем составе одну из форм апопротеина В, называемую В-100, которая отличается от апопротеина В-48, характерного для хиломикронов (табл.315-1).

Частицы ЛПОНП попадают в тканевые капилляры, в которых взаимодействуют с тем же ферментом — липопротеинлипазой, который разрушает хиломикроны. Триглицеридное ядро ЛПОНП гидролизуется, и жирные кислоты используются для синтеза триглицеридов в жировой ткани. Остатки частиц, образующиеся в результате действия липопротеинлипазы на ЛПОНП, называются липопро­теинами промежуточной плотности (ЛППП). Часть частиц ЛППП распадается в печени путем связывания с рецепторами, получившими название рецепторов липопротеинов низкой плотности (рецепторы ЛПНП), которые отличаются от рецепторов остатков хиломикронов. Остальная часть ЛППП остается в плазме, в которой подвергается дальнейшей трансформа­ции, в процессе которой удаляются почти все оставшиеся триглицериды. При этом превращении частица теряет все свои апопротеины, за исключением апопротеина В-100. В результате из частицы ЛППП образуется богатая холестерином частица ЛПНП. Ядро ЛПНП почти целиком состоит из эфиров холестерина, а поверхност­ная оболочка содержит только один апопротеин — В-100. У человека довольно большая часть ЛПНП не поглощается печенью, и поэтому их уровень в крови человека относительно высок. Действительно, в норме примерно 3/4 общего холе­стерина плазмы человека находится в составе частиц ЛПНП.

315-3. Сравнение механизмов, посредством которых липопротеины, богатые триглицеридами (а), и липопротеины, богатые холестерином (б), доставляют липиды своей сердцевины в ткани-мишени. Триглицериды гидролизуются внеклеточным ферментом липопротеинлипазой (ЛПЛ), прикрепленной к клеткам эндотелия и действующей на его поверхности. Эфиры холесте­рина гидролизуются внутриклеточным ферментом — кислой липазой, локализующейся в лизосомах и расщепляющей эфиры, попадающие в клетку путем опосредованного ре­цептором эндоцитоза. ТГ — триглицериды, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плот­ности, ЭХ — эфиры холестерина, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, СЖК — свободные. жирные кислоты. Пред­ставлены апопротеины, ответственные за взаимодействие с ферментом и рецепторами (СП, В и Е).

Одна из функций ЛПНП заключается в снабжении холестерином разнообраз­ных внепеченочных паренхиматозных клеток, например клеток коры надпочечни­ков, лимфоцитов, мышечных клеток и клеток почек. Все они несут на своей поверх­ности рецепторы ЛПНП. Связавшиеся с этими рецепторами ЛПНП погло­щаются посредством рецептороопосредованного эндоцитоза и внутри клеток разру­шаются лизосомами ( 315-3). Эфиры холестерина из ЛПНП гидролизуются лизосомной холестерилэстеразой (кислая липаза), и свободный холестерин исполь­зуется для синтеза мембран и в качестве предшественника стероидных гормонов. Как и внепеченочные ткани, печень обладает множеством рецептором ЛПНП; в ней холестерин ЛПНП используется для синтеза желчных кислот и для обра­зования свободного холестерина, секретируемого в желчь. У человека ежесуточно рецептороопосредованным путем удаляется из плазмы 70—80 % ЛПНП. Осталь­ная часть разрушается клеточной системой «чистильщиков»— фагоцитирующими клетками ретикулоэндотелиальной системы. В отличие от рецептороопосредованного пути разрушения ЛПНП путь их разрушения в клетках-«чистилыциках», как полагают, служит исключительно для разрушения ЛПНП при повышении их уровня в плазме, а не для снабжения клеток холестерином.

Таблица 315-1. Характетика основных классов липопротеинов в плазме человека

Поскольку мембраны паренхиматозных клеток и клеток-«чистильщиков» под­вергаются кругообороту и так как клетки погибают и обновляются, неэстерифи­цированный холестерин поступает в плазму, в которой обычно связывается липо­протеинами высокой плотности (ЛПВП). Этот неэстерифициро­ванный холестерин затем образует эфиры с жирными кислотами под действием путствующего в плазме фермента — лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Образующиеся на поверхности ЛПВП эфиры холестерина переносятся на ЛПОНП и, в конце концов, включаются в ЛПНП. Таким образом формируется цикл, в котором ЛПНП доставляют холестерин внепеченочным клеткам и вновь получают его из них через ЛПВП. Большая часть холестерина, высвобождаемая внепеченочными тканями, переносится в печень, где экскретирует­ся в желчь.

Диагностика гиперлипопротеинемии.Уровень в плазме одного класса липо­протеинов или нескольких повышается при многих болезнях. Как правило, они выявляются по увеличению концентрации триглицеридов или холестерина в плазме натощак, т. е. по состоянию, называемому гиперлипидемией. Уровень холестерина плазмы отражает содержание общего холестерина, который включает как эфиры холестерина, так и неэстерифицированный холестерин. По содержанию холестерина и триглицеридов в плазме можно судить о природе липопротеиновых частиц, уровень которых повышен в этом случае. Изолированное повышение уровня триглицеридов в плазме указывает на увеличение концентрации хиломикронов или ЛПОНП. С другой стороны, изолированное повышение уровня холестерина почти всегда свидетельствует об увеличении концентрации ЛПНП. Часто одновременно повышаются уровни и триглицеридов, и холестерина. Это может отражать резкое увеличение концентрации хиломикронов и ЛПОНП, но в таком случае отношение триглицеридов к холестерину в плазме должно превышать 5:1. Альтернативой слу­жит одновременное увеличение содержания ЛПОНП и ЛПНП, но при этом отноше­ние триглицериды/холестерин в плазме обычно бывает менее 5:1.

Определение гиперлипопротеинемии достаточно произвольно, поскольку уровни липидов и липопротеинов в плазме у разных лиц распределяются по колоколообразной кривой без четкого разграничения между нормой и патологией. Поскольку на концентрацию липопротеинов влияет диета и другие факторы окружающей среды, необходимо устанавливать стандарты для отдельных групп населения. Обыч­но статистические границы колебаний в норме выбирают произвольно, исходя из результатов обследования большого числа практически здоровых лиц разного воз­раста. Границу чаще всего проводят в пределах верхних концентраций, которые регистрируются у 5—10 % здоровых (т. е. на уровне 90—95-й перцентили). Однако результаты анализа крови на липиды у жителей промышленных и преимущественно сельскохозяйственных регионов свидетельствуют о том, что «нормальные» в ста­тистическом смысле концентрации липидов и липопротеинов не обязательно озна­чают отсутствие патологии. В качестве рабочего правила значительной считают гиперлипопротеинемию у любого человека в возрасте до 20 лет, у которого уровень общего холестерина или триглицеридов в плазме превышает 1900 мг/л и 1400 мг/л соответственно. У лиц в возрасте старше 20 лет это состояние диагностируют при уровне в плазме общего холестерина и триглицеридов выше 2200 мг/л и 2000 мг/л соответственно.

Разнообразные сочетания липопротеинов, уровень которых повышен при пато­логии, подразделяют на шесть типов или категорий (табл.315-2). Большинство из них может быть обусловлено разными генетическими болезнями (табл.315-3). И наоборот, при некоторых генетических болезнях может диагностироваться гипер­липопротеинемия не одного, а нескольких типов. Кроме того, любой тип гипер­липопротеинемии может быть вторичным по отношению к другому метаболическому нарушению (табл.315-4). Следовательно, типы липопротеинемий следует рассмат­ривать как свидетельство нарушения обмена липопротеинов, а не как название конкретной болезни.

Таблица 315-2. Характер повышения липопротеинов в плазме (типы липопротеинемий)

Для распознавания имеющегося типа липопротеинемий обычно достаточно простого определения уровня липидов в плазме в сочетании с данными клиниче­ского обследования ( табл.315-2). Иногда в случаях подозрения на повышение уровня остатков липопротеинов (липопротеинемия 3-го типа, при которой электрофоретически обнаруживается «широкая бета»-полоса) или на хиломикронемию (липопротеинемия 1-го типа) применяют бумажный электрофорез плазмы. В ред­ких случаях определяют содержание ЛПВП, так как высокий уровень липопротеи­нов этого класса статистически связан с уменьшением ка инфаркта миокарда ( гл.195). Концентрацию ЛПВП можно определять в клинических лаборато­риях с помощью стандартизированных методик разделения липопротеинов, но значение результатов таких определений для прогнозирования возникновения инфаркта миокарда у отдельного больного остается проблематичным.

Семейная недостаточность липопротеинлипазы.Это редкое аутосомное рецес­сивное заболевание считают результатом отсутствия или резкого снижения актив­ности липопротеинлипазы. В результате этого нарушения блокируется метаболизм хиломикронов, что приводит к их чрезвычайному накоплению в плазме.

Клинические проявления. Патология проявляется обычно в мла­денчестве или детстве рецидивами птупов болей в животе. Они обусловливаются панкреатитом, связанным с резким повышением уровня хиломикронов в плазме.

Таблица 315-3. Характетика первичных гиперлипопротеинемий, обусловленных мутацией одного гена

Таблица 315-4. Клинические состояния, сопровождающиеся вторичной гиперлипопротеинемией

У больных периодически появляются эруптивные ксантомы: небольшие желтые папулы, часто окруженные эритематозным кольцом, преимущественно на коже ягодичной области и других испытывающих давление участках тела. Ксантомы образуются в результате отложения больших количеств хиломикроновых тригли­церидов в гистиоцитах кожи. Триглицериды откладываются также в фагоцитах ретикулоэндотелиальной системы, вызывая гепатомегалию, спленомегалию и ин­фильтрацию костного мозга пенистыми клетками. При резком повышении уровня хиломикронов в крови (т. е. при уровне триглицеридов в плазме выше 20 г/л) она приобретает молочно-желтый цвет, и ее называют липемичной. При обсле­довании офтальмоскопом видны белесая сетчатка и белые сосуды в ней, позво­ляющие диагностировать липемию сетчатки. Несмотря на резкое повышение содер­жания триглицеридов в плазме, развитие атеросклероза не ускоряется.

Патогенез. Больные представляют собой гомозиготы по мутации, пре­пятствующей нормальной экспрессии активности липопротеинлипазы. Первичный генетический дефект затрагивает, по-видимому, саму структуру фермента: количе­ство активатора липопротеинлипазы — апопротеин C-II—не изменено. Родители больного — облигатные гетерозиготы по дефекту липопротеинлипазы, но с клини­ческой точки зрения они здоровы. В результате недостаточности липопротеин­липазы у гомозигот хиломикроны не могут нормально метаболизироваться, поэтому после приема жирной пищи их уровень заметно повышается. Если у здорового человека хиломикроны исчезают из крови через 12 ч после еды, то у больного их высокий уровень сохраняется и через несколько суток на фоне голодания или потребления обезжиренной пищи.

Содержащиеся в крови хиломикроны, проходя через капилляры поджелудочной железы, вызывают ее воспаление. В просвете капилляров на них действуют небольшие количества липазы, просачивающейся из ткани железы. В результате частичного гид­ролиза триглицеридов и фосфолипидов хиломикронов образуются токсичные про­дукты, в том числе жирные кислоты и лизолецитин, разрушающие тканевые мембраны, в связи с чем усиливается высвобождение липазы из ацинарных клеток, что приводит в конце концов к острому птупу панкреатита.

Диагностика. Диагноз семейной недостаточности липопротеинлипазы следует предполагать при обнаружении липемической плазмы у лиц молодого воз­раста, голодавших не менее 12ч. Собранная в путствии ЭДТА плазма после ночного стояния в холодильнике при 4 °С в этом случае приобретает характерный вид: сверху появляется белый сметанообразный слой (состоящий из хиломикро­нов), под которым находится прозрачная плазма. Диагноз семейной недостаточ­ности липопротеинлипазы подтверждается при электрофорезе, позволяющем обна­ружить липопротеинемию I типа. Диагноз подтверждают отсутствием повышения активности липопротеинлипазы в плазме после введения гепарина. У здорового человека внутривенное введение гепарина сопровождается высвобождением липо­протеинлипазы из мест ее связывания в эндотелии капилляров, поэтому в плазме повышается уровень фермента. С помощью гельэлектрофореза апопротеинов ЛПОНП у больных с недостаточностью липопротеинлипазы обнаруживают нор­мальное количество ее активатора — апопротеина C-II, что позволяет дифференци­ровать их от больных с близким нарушением — семейной недостаточностью апо­протеина C-II ( далее).

Лечение. Симптоматика становится менее выраженной, если больного пере­водят на обезжиренную диету. Нужно сделать все возможное для поддержания уровня триглицеридов в плазме натощак ниже 10 г/л, чтобы предотвратить разви­тие панкреатита. Эмпирически установлено, что для предупреждения симптомати­ческой гиперлипемии больной взрослый человек должен постоянно потреблять жир в количестве менее 20 г/сут. Поскольку триглицериды со средней длиной цепи не включаются в хиломикроны, именно эти жиры и следует использовать в диете для обеспечения ее нормальной калорийности. Больной обязательно должен получать и жирорастворимые витамины.

Семейная недостаточность апопротеина C-II.Это редкое аутосомное рецес­сивное заболевание обусловлено отсутствием апопротеина C-II, необходимого ко­фактора липопротеинлипазы. Дефицит этого пептида приводит к функциональной недостаточности фермента и тем самым к возникновению синдрома, сходного с се­мейной недостаточностью липопротеинлипазы ( ранее), хотя и не идентичного ей. Из-за дефицита апопротеина C-II липопротеинлипаза не активируется и в крови накапливаются два ее липопротеиновых субстрата: хиломикроны и ЛПОНП, что приводит к гипертриглицеридемии (липопротеинемия, тип 1 или 5). Это заболе­вание диагностируют у детей или взрослых при рецидивах птупов панкреатита или случайно обнаруживаемой «молочной» плазме. Диагноз подтверждают отсут­ствием апопротеина C-II при гельэлектрофорезе апопротеинов ЛПОНП. Перели­вание больным плазмы здорового человека, содержащей избыток апопротеина C-II, приводит к резкому снижению уровня триглицеридов. У гетерозигот, у кото­рых уровень апопротеина C-II снижен на 50 %, концентрация триглицеридов в плазме может быть несколько увеличена, но панкреатит не развивается. Лечение заключается в соблюдении в течение всей жизни больного диеты с ограниченным содержанием жира. При тяжелой форме панкреатита показано переливание одной — двух порций нормальной плазмы. Гомозигот по недостаточности апопротеина C-II обычно выявляют в более позднем возрасте, в их плазме содержатся большие количества ЛПОНП, а кожные эруптивные ксантомы у них появляются реже, чем у больных с семейной недостаточностью липопротеинлипазы. Причины этих клини­ческих различий не установлены.

Семейная гиперлипопротеинемия, тип 3.При этом врожденном заболевании в плазме повышены уровни как холестерина, так и триглицеридов. Это обуслов­лено накоплением в плазме остатков, образующихся в результате частичного раз­рушения ЛПОНП. Семейная гиперлипопротеинемия типа 3, называемая также семейной дисбеталипопротеинемией, передается как дефект одиночного гена, но для ее проявления требуются, по-видимому, участие факторов внешней среды и/или других генетических факторов (обсуждаемых далее).

Клинические проявления. Для больных лиц характерно отсутствие гиперлипидемии или каких-либо клинических симптомов до возраста 20 лет. Свое­образие клинической картине придают два вида кожных ксантом: полосатого ладонного ксантоматоза, проявляющегося оранжевой или желтой окраской сгибов на ладонных поверхностях и пальцах, и бугорчатые, или тубероэруптивные, ксан­томы, которые представляют собой выпуклые кожные образования размером от горошины до лимона. Бугорчатые ксантомы локализуются обычно над локтевыми и коленными суставами. Встречаются также ксантелазмы век, но они неспецифичны для этого заболевания ( далее «Семейная гиперхолестеринемия»).

Для семейной гиперлипопротеинемии типа 3 характерно быстрое развитие вы­раженного атеросклероза коронарных и внутренних сонных артерий, брюшного отдела аорты и ее ветвей. Результатом служат ранние инфаркты миокарда, ин­сульты, перемежающаяся хромота и гангрена ног. У больных с клиническими проявлениями заболевания последние часто усиливаются при гипотиреозе, ожи­рении или сахарном диабете.

Патогенез. Гиперлипидемия обусловливается накоплением крупных липо­протеиновых частиц, содержащих как триглицериды, так и эфиры холестерина. Эти частицы представляют собой остатки хиломикронов, образующиеся при их катаболизме, и ЛППП, образующиеся при разрушении ЛПОНП под действием липопротеинлипазы. У здорового человека частицы остатков хиломикронов быстро поглощаются печенью и поэтому очень редко обнаруживаются в плазме. Часть ЛППП также захватывается печенью, а остальное их количество превращается в ЛПНП. У больных с гиперлипопротеинемией типа 3 поглощение ЛППП и остат­ков хиломикронов печенью заблокировано, эти липопротеины в большом количестве накапливаются в плазме и тканях, вызывая ксантоматоз и атеросклероз.

Мутация, определяющая заболевание, поражает ген, кодирующий структуру апопротеина Е — белка, который в норме содержится в ЛППП и остатках хило­микронов. Он с очень большим сродством связывает как рецептор остатков хило­микронов, так и рецептор ЛППП. Таким образом, апопротеин Е опосредует быстрое поглощение печенью обеих этих частиц. Ген апопротеина Е в популяции поли­морфен. Имеется три общих аллеля (Е², Е³ и Е⁴), частота которых в популяции составляет примерно 0,12; 0,75 и 0,13. Каждый аллель определяет синтез особой формы апопротеина Е, которую можно обнаружить с помощью изоэлектрического фокусирования. Три аллеля создают шесть генотипов:E²/E², Е³/Е³, Е⁴/Е⁴, Е²/Е³, Е²/Е⁴ и Е³/Е⁴. Гиперлипопротеинемия типа 3 встречается только у лиц, гомози­готных по аллелю Е² (генотип Е²/Е²). У белка, кодируемого аллелем Е², нарушена способность связываться с печеночными рецепторами, опосредующими захват остатков хиломикронов и ЛППП. В результате эти частицы накапливаются в плазме.

Частота генотипа Е2/Е² среди населения составляет примерно 1:100. Однако гиперлипопротеинемия типа 3 встречается с частотой только 1:10 000. Таким обра­зом, лишь у 1 % лиц с генотипом E²/E² выявляют симптомы заболевания. По-видимому, большинство гомозигот по аллелю Е² обладает определенной способно­стью компенсировать дефект апопротеина Е, так как другие апопротеины, например В 48 и В 100, также опосредуют связывание с печеночными рецепторами, хотя и менее эффективно, чем апопротеин Е. Семейная гиперлипопротеинемия типа 3 встречается лишь у тех лиц, которые не только гомозиготны по аллелю Е², но и не способны компенсировать нарушенную функцию Е-белка. Неспособность к ком­пенсации может определяться независимым наследованием другого дефекта мета­болизма липопротеинов, такого как семейная гиперхолестеринемия или гиперлипо­протеинемия множественного типа ( далее). Если человек гетерозиготен по одному из этих доминантных заболеваний и в то же время гомозиготен по аллелю Е², то у него проявится синдром гиперлипопротеинемии типа 3. Экспрессию гипер­липопротеинемии у человека с генотипом Е²/E² вызовет также гипотиреоз, сахар­ный диабет или ожирение. Следует подчеркнуть, что у гетерозигот по аллелю Е² никогда не развивается клинический синдром семейной гиперлипопротеинемии типа 3.

Диагностика. Диагноз предполагают при обнаружении ладонных или бугорчатых ксантом у больных с повышенными уровнями в плазме как холестерина, так и триглицеридов. Ксантомы появляются примерно у 80 % больных с симптома­ми заболевания. О нем следует думать и в случае умеренного повышения в плазме уровней холестерина и триглицеридов, причем тогда, когда их абсолютные коли­чества почти одинаковы (например, уровни и холестерина и триглицеридов состав­ляют примерно 3000 мг/л). Это, однако, не всегда так, особенно при обострении болезни, когда содержание триглицеридов в плазме может увеличиваться в большей степени, чем холестерина.

Диагноз подтверждается результатами электрофореза липопротеинов (липопротеинемия типа 3), когда появляется так называемая широкая бета-полоса. Она обусловливается путствием остатков хиломикронов и ЛППП. Окончательно диагноз устанавливают в специализированных лабораториях с помощью двух мето­дов. Во-первых, можно провести ультрацентрифугирование плазмы с исследованием химического состава фракции ЛПОНП. У больных в ней содержатся ЛППП и остатки хиломикронов при относительно высоком отношении холестерина к три­глицеридам. Во-вторых, в правильности диагноза можно убедиться, обнаружив гомозиготность по аллелю Е² при изоэлектрической фокусировке белков, экстраги­рованных из частиц остатков.

Лечение. Необходимо тщательно обследовать больного на предмет выяв­ления скрытого гипотиреоза, включая определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме. При обнаружении гипотиреоза назначают левотироксин. Это лечение сопровождается резким снижением уровня липидов у больного с гипо­тиреозом. Кроме того, следует всячески пытаться уменьшить ожирение и компен­сировать сахарный диабет диетой и инсулином. При безуспешности этих меро­приятий больному с гиперлипопротеинемией типа 3 назначают клофибрат, который вызывает резкое и стойкое снижение уровней липидов в плазме.

Семейная гиперхолестеринемия.Это распространенное аутосомное доминант­ное заболевание регистрируется примерно у 1 из каждых 500 человек. Оно обуслов­ливается мутацией гена рецептора ЛПНП. У гетерозигот обнаруживают дву- и трехкратное повышение уровня общего холестерина в плазме, что считают резуль­татом увеличения количества ЛПНП. У больных с двумя мутантными генами ре­цептора ЛПНП (семейная гомозиготная гиперхолестеринемия) содержание холе­стерина ЛПНП в плазме увеличивается в б —8 раз.

Клинические проявления. Гетерозиготы с семейной гиперхолесте­ринемией могут быть выявлены уже при рождении, так как в их пуповинной крови содержание ЛПНП и, следовательно, общего холестерина увеличено в 2—3 раза. Повышенный уровень ЛПНП в плазме сохраняется на протяжении всей жизни больного, но симптомы появляются обычно лишь в возрасте после 20—30 лет. Наиболее важной особенностью служит преждевременное и ускоренное развитие коронарного атеросклероза. Инфаркт миокарда наступает в возрасте 20—30 лет, и пик его частоты регистрируется в возрасте после 30—40 лет. Среди больных в возрасте 60 лет примерно 85 % оказываются перенесшими инфаркт миокарда. У женщин его частота также увеличивается, но средний возраст начала его появ­ления у них на 10 лет больше, чем у мужчин. Гетерозиготы по этому дефекту составляют примерно 5 % от всех больных с инфарктом миокарда.

Второе заметное клиническое проявление гетерозиготности по этому дефекту заключается в сухожильных ксантомах. Они представляют собой узловатые вздутия обычно по ходу ахиллова и других сухожилий около коленного и локтевого суста­вов и по тыльной стороне кисти. Ксантомы образуются в результате отложений эфиров холестерина из ЛПНП в тканевых макрофагах. Макрофаги переполняются липидными каплями и превращаются в пенистые клетки. Холестерин откладывается также в мягких тканях век, образуя ксантелазмы, и в роговице, образуя роговичную дугу. Если сухожильные ксантомы имеют диагностическое значение при семейной гиперхолестеринемии, то ксантелазмы и роговичные дуги встречаются и у многих здоровых взрослых лиц. Частота сухожильных ксантом при семейной гиперхолесте­ринемии с возрастом увеличивается, и они встречаются примерно у 75 % гетеро­зигот по этому дефекту. Отсутствие сухожильных ксантом, естественно, не исклю­чает семейной гиперхолестеринемии.

Примерно один человек из миллиона среди всей популяции наследует обе копии гена семейной гиперхолестеринемии и является гомозиготой по этому де­фекту. Уровень ЛПНП в плазме при этом значительно повышен с самого рожде­ния. Уже у новорожденных часто, а к возрасту 6 лет всегда определяется своеоб­разный тип ладонных кожных ксантом. Они представляют собой возвышающиеся желтые плоские образования в травмируемых участках кожи, например в области коленных, локтевых суставов и ягодиц. Почти всегда они развиваются в межпаль­цевых промежутках кисти, особенно между I и II пальцами. Характерны также сухожильные ксантомы, роговичные дуги и ксантелазмы. Атеросклероз коронарных артерий часто клинически проявляется еще в возрасте до 10 лет, а инфаркт мио­карда даже в возрасте 18 мес. Кроме того, отложения холестерина в аортальном клапане могут вызывать симптомы стеноза аорты. Обычно гомозиготы умирают от инфаркта миокарда в возрасте до 20 лет.

При семейной гиперхолестеринемии частота ожирения и сахарного диабета не увеличивается, у больных масса тела, как правило, даже меньше нормы.

Патогенез. Первичный дефект локализуется в гене рецептора ЛПНП. Эксперименты на культивируемых клетках позволили выявить в этом локусе не менее 12 мутантных аллелей, которые можно объединить в три класса. При наибо­лее частом из них, называемом рецептороотрицательным, продукт гена лишен функциональной активности. При втором по частоте —рецептородефектном — рецептор обладает всего 1—10 % нормальной связывающей способности по отно­шению к ЛПНП. При третьем, характеризующемся нарушенной интернализацией, образуется рецептор, связывающий ЛПНП, но не осуществляющий перенос свя­занного липопротеина внутрь клетки. Этот редкий аллель и обусловливает так называемый дефект интернализации. Гомозиготы обладают двумя мутантными аллелями в локусе рецептора ЛПНП, и поэтому их клетки полностью или почти полностью не способны связывать или поглощать ЛПНП. У гетерозигот локус рецептора ЛПНП содержит один нормальный и один мутантный аллели, поэтому их клетки могут связывать и поглощать ЛПНП с интенсивностью примерно, вдвое меньшей, чем в норме.

Из-за сниженной активности рецепторов ЛПНП катаболизм этих липопротеи­нов блокируется, и их количество в плазме увеличивается пропорционально сни­жению функции рецепторов. У гомозигот не только блокируется катаболизм, но и повышается продукция ЛПНП, что считают результатом отсутствия рецепторов ЛПНП на клетках печени. Печень теряет способность удалять ЛППП из плазмы с нормальной скоростью, а в результате большее их количество превращается в ЛПНП. Эта гиперпродукция ЛПНП наряду с неэффективностью их катаболизма и обусловливает высокие уровни липопротеинов этого класса у больных. Повы­шение уровня ЛПНП приводит к большему их захвату клетками-«чистильщиками», которые, накапливаясь в разных участках, образуют ксантомы.

Ускорение атеросклеротического процесса в коронарных артериях при семей­ной гиперхолестеринемии также обусловлено высоким уровнем ЛПНП, которые чрезмерно инфильтрируют сосудистые стенки при повреждении эндотелия. Большие количества ЛПНП, проникшие в интерстиций артериальной стенки, оказываются недоступными для клеток-«чистильщиков», и, в конце концов, развивается атеро­склероз. Высокие уровни ЛПНП могут ускорять также агрегацию тромбоцитов в участках повреждения эндотелия, способствуя тем самым увеличению размеров атеросклеротической бляшки ( гл.195).

Диагностика. Гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию предпо­лагают при обнаружении изолированного повышения уровня холестерина в плазме на фоне неизмененной концентрации триглицеридов. Изолированное повышение уровня холестерина обычно обусловливается увеличением концентрации только ЛПНП (тип 2а). Однако у большинства лиц с гиперлипопротеинемией типа 2а семейная гиперхолестеринемия отсутствует. У них определяется особая форма полигенной гиперхолестеринемии, занимающей верхнее плато на колоколообразной кривой распределения величин холестеринемии в общей популяции ( далее «Полигенная гиперхолестеринемия»). Гиперлипопротеинемия типа 2а сопровождает также гиперлипидемию множественного типа ( далее). Кроме того, она может быть симптомом разнообразных метаболических нарушений, включая гипотиреоз и нефротический синдром ( табл.315-4).

Гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии можно отличить от лиц с поли­генной гиперхолестеринемией и липидемией множественного типа по нескольким признакам. Во-первых, при семейной гиперхолестеринемии уровень холестерина в плазме обычно выше. Его концентрация 3500—4000 мг/л с большей вероят­ностью указывает на гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию, чем на другие аномалии. Однако у многих больных с гетерозиготной семейной гиперхолестери­немией уровень холестерина составляет всего 2850—3500 мг/л, что не позволяет исключить другую патологию. Во-вторых, сухожильные ксантомы позволяют фак­тически отбросить сомнения в диагнозе семейной гиперхолестеринемии, так как у больных с другими формами гиперлипидемий они обычно отсутствуют. В-третьих, в случае сомнений в диагнозе необходимо обследовать других членов семьи. При семейной гиперхолестеринемии у половины родственников первой степени родства обнаруживают повышенный уровень холестерина в плазме. Гиперхолестеринемия у родственников особенно информативна, если ее обнаруживают у детей, поскольку повышение уровня холестерина в детском возрасте патогномонично для семейной гиперхолестеринемии.

Примерно у 10 % гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии в плазме одновременно повышается уровень триглицеридов (тип 26). В этих случаях бо­лезнь трудно отдифференцировать от гиперлипидемии множественного типа. Суще­ственную помощь в дифференциальной диагностике оказывают сухожильные ксан­томы или выявление гиперхолестеринемии у детей из семьи больного.

Диагностика гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как правило, не вызывает трудностей, если врач хорошо знаком с клинической картиной болез­ни. Большинство больных еще в детстве попадают к дерматологу из-за кожных ксантом. Иногда к врачу обращаются лишь после появления признаков стено­кардии или начала обмороков, обусловленных ксантоматозным стенозом аорты. Уровень холестерина выше 6000 мг/л при нормальном содержании триглицеридов и отсутствии желтухи у детей — очень существенный диагностический признак. У обоих родителей должны были бы быть повышены уровни холестерина и определяться другие признаки гетерозиготной семейной гиперхолестери­немии.

В специализированных лабораториях диагноз как гетерозиготной, так и гомо­зиготной семейной гиперхолестеринемии может быть установлен путем прямого определения числа рецепторов ЛПНП на культивируемых фибробластах кожи или свежевыделенных лимфоцитах крови. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия диагностируется inuteroпо отсутствию рецепторов ЛПНП на культивируемых клетках амниотической жидкости. Мутантные гены рецептора ЛПНП можно иден­тифицировать непосредственно в геномной ДНК больного, используя рестрикты и так называемые southern-блоты ( гл.58).

Лечение. Поскольку атеросклероз при этом заболевании обусловливается продолжительным повышением уровня ЛПНП в плазме, необходимо предпринимать любые попытки к его нормализации. Больных следует перевести на диету с низким содержанием холестерина и насыщенных жиров и высоким уровнем полиненасы­щенных жиров. Это означает обычно исключение из нее молока, сливочного масла, сыра, шоколада, крабов и жирного мяса и добавление полиненасыщенных расти­тельных масел, таких как кукурузное и подсолнечное. В этом случае уровень холестерина в плазме у гетерозигот снижается на 10—15 %.

Если с помощью диеты не удается нормализовать содержание холестерина, следует добавлять смолы, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин. Они захватывают желчные кислоты, экскретируемые печенью в кишечник, и пре­пятствуют их обратному всасыванию. Печень реагирует на уменьшение количества желчных кислот превращением в них дополнительных количеств холестерина. Это сопровождается повышением синтеза рецепторов ЛПНП в печени, что в свою оче­редь вызывает снижение уровня ЛПНП в плазме. К сожалению, бальные реаги­руют на уменьшение желчных кислот повышением синтеза и холестерина в печени, что в конечном счете ограничивает долговременную эффективность лечения с по­мощью секвестрантов желчных кислот. При сочетании диеты со смолами, связы­вающими желчные кислоты, уровень холестерина в плазме гетерозигот обычно снижается на 15—20 %. Вводя дополнительно никотиновую кислоту, можно умень­шить компенсаторное усиление печеночного синтеза холестерина и тем самым еще больше снизить его концентрацию в плазме. К основным побочным эффектам смол, связывающих желчные кислоты, относятся вздутие кишечника, спазмы и запоры. Главные побочные эффекты никотиновой кислоты связаны с ее гепатоток­сичностью. У большинства больных она вызывает также приливы крови к голове и головную боль. Для лечения при семейной гиперхолестеринемии применяют и пробукол. Механизм его действия неизвестен.

Большие надежды в лечении больных с гиперхолестеринемией связывают с новым классом экспериментальных лекарственных средств. Они ингибируют З-гидрокси-3-метилглютарилкофермент А-редуктазу — один из ферментов на пути биосинтеза холестерина. При снижении синтеза холестерина уменьшается про­дукция ЛПНП и увеличивается их клиренс печенью вследствие повышения про­дукции рецепторов ЛПНП. Сочетание этих эффектов приводит к снижению уровня холестерина в плазме на 30—50 %. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы еще более эффективны, если вводятся вместе со смолами, связывающими желчные кислоты (холестирамин). Один из ингибиторов (мевинолин) проходит клинические испы­тания.

Умеренное или значительное снижение уровня холестерина в плазме у гете­розигот часто происходит после наложения кишечного анастомоза в обход под­вздошной кишки. Эта операция вызывает тот же эффект, что и смолы, т. е. она провоцирует ускорение выведения желчных кислот с калом. Она может быть пока­зана больным, которые не переносят лекарственного лечения.

Гомозиготы обычно труднее поддаются лечению, по-видимому, потому, что у них не может увеличиться продукция рецепторов ЛПНП. Сочетанное лечение (диета, связывающие желчные кислоты смолы и никотиновая кислота) в целом малоэффективно. У нескольких детей удалось добиться успеха путем наложения портокавального анастомоза. Однако этот способ лечения все еще апробируется. У всех гомозигот уровень холестерина снижается при плазмообменной терапии, проводимой с месячными интервалами. (Форменные элементы крови при этом отделяются центрифугированием.) После каждой процедуры плазмообмена содер­жание холестерина в плазме уменьшается примерно до 3000 мг/л, а затем в течение 4 нед постепенно возвращается к исходному уровню. При доступности необхо­димого оборудования плазмообмен служит методом выбора в лечении гомозигот. У одного ребенка была пересажена печень, что обеспечило появление рецепторов ЛПНП и снизило уровень ЛПНП на 80 %.

Семейная гипертриглицеридемия.Это часто встречающаяся аутосомно-доми­нантная аномалия сопровождается повышением уровня ЛПОНП в плазме, что при­водит к гипертриглицеридемии.

Клинические проявления. Гипертриглицеридемия появляется обычно не ранее чем в пубертатном или постпубертатном периоде. Затем уровень триглицеридов в плазме натощак повышается до 2000—5000 мг/л (липопротеинемия, тип 4). Обычно выявляют триаду: ожирение, гипергликемию и гиперинсули­немию. Часто поединяются гипертензия и гиперурикемия.

Частота атеросклероза увеличивается. По результатам одного из исследований, больные с семейной гипертриглицеридемией составляют 6 % всех лиц с инфарктом миокарда. Однако не доказано, что гипертриглицеридемия сама по себе способст­вует атеросклерозу. Как уже отмечалось, часто это заболевание сопровождается диабетом, ожирением и гипертензией. Каждая из этих патологий могла бы сама по себе способствовать развитию атеросклероза. Для семейной гипертриглицери­демии ксантомы нехарактерны.

Слабая или умеренная гипертриглицеридемия может резко усиливаться при действии разнообразных провоцирующих факторов. К ним относятся некомпен­сируемый сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, прием противозачаточных пилюль, содержащих эстрогены, и гипотиреоз. В каждом случае уровень тригли­церидов в плазме может превышать 10 г/л. В периоды обострений у больных разви­вается смешанная гиперлипидемия, т.е. увеличивается концентрация как ЛПОНП, так и хиломикронов (липопротеинемия, тип 5). Высокий уровень хиломикронов предрасполагает к образованию эруптивных ксантом и развитию панкреатита. После устранения эффекта привходящих факторов хиломикроноподобные частицы из плазмы исчезают и концентрация триглицеридов возвра­щается к исходному уровню.

У отдельных больных из некоторых семей тяжелая форма смешанной гипер­липидемии развивается даже при отсутствии известных осложняющих факторов. В этих случаях говорят о так называемой семейной гиперлипидемии типа 5. У дру­гих членов той же семьи может быть лишь легкая форма заболевания с умеренной гипертриглицеридемией без гиперхиломикронемии (тип 4).

Патогенез. Семейная гипертриглицеридемия наследуется как аутосомный доминантный признак, что означает мутацию одиночного гена. Однако природа мутантного гена и механизм, посредством которого он обусловливает гипертригли­церидемию, не выяснены. Вероятно, это заболевание генетически гетерогенно, т. е. фенотип гипертриглицеридемии в разных семьях может обусловливаться разными мутациями.

У некоторых больных основной дефект заключается, по-видимому, в наруше­нии катаболизма триглицеридов ЛПОНП. При ускорении продукции ЛПОНП вслед­ствие ожирения или диабета не происходит пропорционального увеличения их катаболизма и развивается гипертриглицеридемия. Причина нарушения катаболиз­ма неясна. После введения гепарина активность липопротеинлипазы в плазме, как и в норме, увеличивается, а нарушений структуры липопротеинов обнаружить не удается.

Увеличение частоты диабета и ожирения при этом синдроме считается слу­чайным и связанным с тем, что оба состояния обычно сопровождаются увели­чением продукции ЛПОНП и, следовательно, усиливают гипертриглицеридемию. При семейных обследованиях выявляют родственников больного, страдающих диабетом без гипертриглицеридемии и триглицеридемией без диабета, что указы­вает на независимое наследование этих заболеваний. При одновременном насле­довании генов диабета и гиперхолестеринемии последняя становится более выра­женной, и больные с большей вероятностью обратят на себя внимание медиков. Точно так же у больных с семейной триглицеридемией и нормальной массой тела уровень триглицеридов в плазме повышен в меньшей степени, чем при сочетании этого заболевания с ожирением, поэтому они реже обращают на себя внимание врача. При ожирении гипертриглицеридемия усиливается и вероятность ее обнару­жения повышается.

Диагностика. О возможности семейной гипертриглицеридемии следует думать при умеренном повышении уровня триглицеридов в плазме на фоне нор­мального содержания холестерина. У большинства больных плазма на вид прозрач­на или слегка мутновата. После стояния в холодильнике в течение ночи хило­микроны обычно не образуют верхнего слоя. При электрофорезе плазмы обнару­живается увеличение пре-b-фракции (липопротеинемия, тип 4). Как уже упомина­лось, у некоторых больных может быть резко выражена гипертриглицеридемия на фоне увеличенного количества хиломикронов и ЛПОНП. В этих случаях при хра­нении плазмы в холодильнике в течение ночи в ней образуется верхний сметанообразный слой (хиломикроны) над мутным (ЛПОНП) содержимым пробирки (липопротеинемия, тип 5).

В каждом отдельном случае повышения уровня ЛПОНП независимо от сопут­ствующего повышения уровня хиломикронов довольно трудно решить, страдает ли больной семейной гипертриглицеридемией или гипертриглицеридемия у него обус­ловлена каким-то другим генетическим или приобретенным дефектом, например гиперлипидемией смешанного типа или спорадической гипертриглицеридемией.

В типичных случаях семейной гипертриглицеридемии у половины родственников первой степени родства выявляют гипертриглицеридемию, но не е изолированной гиперхолестеринемией. Определение уровня липидов в плазме у детей в этом случае бесполезно, так как заболевание, как правило, не проявляется до пубертатного возраста.

Лечение. Следует попытаться уменьшить эффект всех осложняющих состояний. При ожирении ограничивают калорийность потребляемой пищи. Необ­ходимо также уменьшить содержание в ней насыщенных жиров. Алкоголь и пероральные контрацептивы должны быть исключены. При сахарном диабете тре­буется соответствующее интенсивное лечение. Необходимо определить функцию щитовидной железы и при обнаружении гипотиреоза провести соответствующее лечение. При неэффективности всех этих методов можно назначить никотиновую кислоту или гемфиброзил, которые помогают некоторым больным. Механизм дей­ствия этих препаратов недостаточно ясен. У больных с резко выраженной гипер­триглицеридемией часто очень эффективной оказывается диета, в которую вклю­чен рыбий жир.

Гиперлипидемия множественного типа.Эта частая патология, называемая также семейной комбинированной гиперлипидемией, наследуется как аутосомный доминантный признак. У больных из одной семьи обнаруживают, как правило, один из трех разных типов липопротеинемий: гиперхолестеринемию (тип 2а), гипертриглицеридемию (тип 4) или и то и другое одновременно (тип 2б).

Клинические проявления. В детстве гиперлипидемия отсутствует. Повышение уровня холестерина и/или триглицеридов в плазме обнаруживается в пубертатном возрасте и сохраняется на протяжении всей жизни больного. Обычно степень повышения уровня липидов невелика и непостоянна, так что у больных при одном обследовании может быть выявлено лишь некоторое увеличение количества холестерина, а при другом — на этом фоне лишь повышение уровня триглицеридов. Ксантомы не образуются. Однако развивается преждевременный атеросклероз, а частота инфаркта миокарда в среднем возрасте увеличивается независимо от пола больного.

В семейном анамнезе часто есть указания на раннее заболевание коронарных артерий. Гиперлипидемию смешанного типа обнаруживают примерно у 10 % всех больных с инфарктом миокарда. Частота ожирения, гиперурикемии и нарушения толерантности к глюкозе повышена, особенно у больных с гипертриглицеридемией. Однако эта связь не столь выражена, как при семейной гипертриглицеридемии.

Патогенез. Заболевание наследуется как аутосомный доминантный при­знак, что означает мутацию одиночного гена. При семейных обследованиях обна­руживают гиперлипидемию примерно у половины родственников больного первой степени родства. Однако уровень липидов в крови у разных больных из одной и той же семьи варьирует так же, как и у одного и того же больного в разное время. Примерно у 1/3 родственников, страдающих гиперлипидемией, выявляют гиперхоле­стеринемию (липопротеинемия, тип 2а), у 1/3—гипертриглицеридемию (тип 4) и у 1/3—гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию одновременно (тип 2б). У большинства больных родственников уровень липидов в плазме чуть выше 95-й перцентили от уровня в общей популяции и периодически оказывается в пределах нормы.

Несмотря на то что степень генетической гетерогенности (если она есть) и природа первичного биохимического нарушения остаются неизвестными, у больных повышена скорость секреции ЛПОНП печенью. В зависимости от взаимодействия факторов, регулирующих эффективность превращения ЛПОНП в ЛПНП и катабо­лизма ЛПНП, гиперпродукция ЛПОНП может проявляться повышением уровня либо самих ЛПОНП (гипертриглицеридемия), либо ЛПНП (гиперхолестеринемия), либо тех и других. Диабет, алкоголизм и гипотиреоз усиливают выраженность гиперлипидемии.

Диагностика. Не существует ни клинических, ни лабораторных методов, которые позволили бы с уверенностью диагностировать гиперлипидемию множе­ственного типа у больного с гиперлипидемией. Любая из липопротеинемий (типы 2а,26 и 4) может сопровождать другие состояния ( табл.315-3 и 315-4). Однако гиперлипидемию множественного типа следует подозревать у каждого больного с легкой степенью гиперлипопротеинемии, тип которой меняется во времени. Диаг­ноз подтверждается при обнаружении разных липопротеинемий у родственников больного. Сухожильные ксантомы у больного или его родственников или гипер­холестеринемия у его родственников в возрасте до 10 лет позволяют исключить этот диагноз.

Лечение. Лечение должно быть направлено на снижение уровня преиму­щественно повышенного в момент обследования типа липидов. Показаны обычные мероприятия, такие как уменьшение массы тела, ограничение насыщенного жира и холестерина в диете и исключение алкоголя и пероральных контрацептивов. Повышенный уровень триглицеридов может снижаться под действием никотиновой кислоты или гемфиброзила. При изолированном повышении уровня холестерина следует назначить смолы, связывающие желчные кислоты. Однако у некоторых больных снижение уровня холестерина вследствие этих мероприятий сопровожда­ется повышением уровня триглицеридов.

Полигенная гиперхолестеринемия.По определению, у 5 % лиц в популяции уровень холестерина ЛПНП превышает 95-й перцентиль, поэтому у них диагности­руют гиперхолестеринемию (липопротеинемия типа 2а или 2б). В среднем из каж­дых 20 один страдает гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии и два — гиперлипидемией множественного типа. У остальных 17 гиперхолестери­немия бывает полигенной, обусловленной не одиночным мутантным геном, а слож­ным взаимодействием многочисленных генетических факторов и факторов окру­жающей среды.

Большинство факторов остается неизвестным. Вероятно, существуют тонкие генетические различия, касающиеся многих процессов регуляции холестеринового обмена. Например, у здоровых может существовать генетический полиморфизм белков, регулирующих скорости всасывания холестерина в кишечнике, синтеза желчных кислот и холестерина и синтеза или разрушения ЛПНП. Какие-то небла­гоприятные сочетания этих несколько модифицированных белков с факторами внешней среды, такими как диета с высоким уровнем холестерина или насыщен­ного жира, могли бы обусловливать повышение уровня холестерина в плазме.

Клинически полигенную гиперхолестеринемию отличают от семейной и от гиперлипидемии множественного типа путем:1) обследования членов семьи боль­ного (при полигенной гиперхолестеринемии гиперлипидемию обнаруживают не бо­лее чем у 10 % родственников первой степени родства, а при двух других заболе­ваниях — у 50 % из них) и 2) выявления сухожильных ксантом (отсутствуют при полигенной гиперхолестеринемии и гиперлипидемии множественного типа, но определяются примерно у 75 % взрослых гетерозигот с семейной гиперхолесте­ринемией).

У некоторых больных с полигенной гиперхолестеринемией снижения уровня холестерина удается добиться путем ограничения количества насыщенного жира и холестерина в диете. В других случаях требуется медикаментозное лечение. У больных последней группы иногда бывает эффективным пробукол. Можно назна­чить также холестирамин с никотиновой кислотой или без нее.

Спорадическая гипертриглицеридемия.Кроме некоторых форм первичной ги­пертриглицеридемии, иногда у лиц, у родственников которых не выявлена гипер­липидемия, определяют эндогенную гипертриглицеридемию с гиперхиломикроне­мией или без нее. Это состояние назвали спорадической гипертриглицеридемией. Больные представляют собой гетерогенную группу. Некоторые из них можно было бы наверняка отнести к одной из упоминавшихся групп генетических нарушений, если бы удалось определить уровень липидов у достаточно большого числа родст­венников. Кроме как по отсутствию родственников с гиперлипидемией, лиц со спорадической гипертриглицеридемией невозможно отличить по клиническим при­знакам от больных с теми формами первичной гипертриглицеридемии, которые обусловлены мутацией одиночных генов. Поскольку больные со спорадической гипертриглицеридемией могут страдать гиперхиломикронемией и панкреатитом, их следует лечить диетой и лекарственными препаратами так же, как при семейной форме болезни.

Семейная гиперальфалипопротеинемия.Это состояние характеризуется повы­шенным уровнем в плазме ЛПВП, которые называют также альфа-липопротеи­нами. Содержание в плазме ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов остается в пределах нормы. Повышение уровня ЛПВП сопровождается небольшим увеличением коли­чества общего холестерина в плазме. Несмотря на изолированное повышение уровня холестерина ЛПВП в плазме у некоторых лиц, подвергшихся действию хлорированных углеводородных пестицидов, у больных алкоголизмом или у лечен­ных эстрогенами, в большинстве случаев гиперальфалипопротеинемия имеет гене­тическую основу. В некоторых семьях она наследуется как аутосомный доми­нантный признак, тогда как в других можно предполагать мультифакториальную или полигенную основу заболевания. У некоторых лиц с семейной гиперальфалипопротеинемией отчетливые клинические проявления отсутствуют.

Гиперальфалипопротеинемия ассоциируется с некоторым увеличением про­должительности жизни и явным снижением частоты инфаркта миокарда. Механизм повышения уровня ЛПВП в плазме при этом заболевании не расшифрован.

Вторичные гиперлипопротеинемии сопровождают разнообразные клинические состояния ( табл.315-4). Чаще всего встречающиеся формы вторичной гипер­липопротеинемии сопровождают сахарный диабет, она развивается при злоупотреб­лении алкоголем и приеме пероральных контрацептивов.

Сахарный диабет. Убольных сахарным диабетом выявляют три типа гипер­триглицеридемии. Классическая диабетическая гиперлипемия заключается в резком повышении уровня триглицеридов в плазме при недостаточности инсулина или инсулинорезистентности на протяжении многих недель или месяцев. При дефиците инсулина в плазме прогрессивно увеличивается концентрация ЛПОНП, а в дальней­шем и хиломикронов. Уровень триглицеридов может достигать 250 г/л. В этом слу­чае появляются эруптивные ксантомы, липемия сетчатки и гепатомегалия. Часто имеет место кетоз, но выраженный ацидоз нехарактерен. Эта форма гиперлипемии сопровождает только частичную недостаточность инсулина. Ее удается обычно ку­пировать с помощью обезжиренной диеты и инсулина, хотя уровень триглицеридов при этом не всегда нормализуется полностью.

Второй тип гипертриглицеридемии при диабете сопровождается острым кето­ацидозом. У больного обычно появляется легкая степень гиперлипидемии на фоне повышения уровня ЛПОНП, но не хиломикронов. Иногда, однако, опреде­ляют заметное повышение уровня триглицеридов с развитием липемии сетчатки. В этих случаях в сыворотке путствуют как ЛПОНП, так и хиломикроны.

При третьем типе гипертриглицеридемии незначительно или умеренно повыша­ется уровень ЛПОНП в плазме, не корригируемым даже адекватной компенсацией диабета. Обычно это происходит у тучных больных. Поскольку в большинстве случаев компенсированного диабета уровень триглицеридов в плазме находится в пределах нормы, у некоторых больных с устойчивой гипертриглицеридемией, по всей вероятности, имеется одна из форм семейной гиперлипопротеинемии. Дейст­вительно, при обследовании членов семьи больного выявляют, что многие из них являются носителями врожденного дефекта, характерного для семейной гипертри­глицеридемии, который наследуется независимо от сахарного диабета.

Недостаточность инсулина или инсулинорезистентность при диабете обусловли­вают повышение уровня ЛПОНП двумя механизмами. При остром дефиците инсу­лина секреция ЛПОНП печенью усиливается как вторичная реакция на повышен­ную мобилизацию свободных жирных кислот из жировой ткани. По мере увеличе­ния продолжительности гипоинсулинемии снижается и скорость удаления ЛПОНП и хиломикронов из крови вследствие снижения активности липопротеидлипазы.

Злоупотребление алкоголем.У многих лиц ежедневное потребление больших количеств этанола может вызывать бессимптомное повышение уровня триглице­ридов в плазме вследствие увеличения в ней концентрации ЛПОНП. Однако иногда потребление этанола сопровождается резкой и клинически проявляющейся гипер­липидемией с повышением в плазме уровней как ЛПОНП, так и хиломикронов (липопротеинемия типа 5). В большинстве случаев после выхода этих больных из состояния тяжелой алкогольной гиперлипидемии уровень ЛПОНП остается не­сколько повышенным (липопротеинемия типа 4), что свидетельствует об одной из форм семейной гипертриглицеридемии или гиперлипидемии множественного типа, которые усиливаются и переходят в тип 5 под влиянием этанола.

Этанол повышает уровень триглицеридов в плазме прежде всего потому, что ингибирует окисление жирных кислот и увеличивает их синтез в печени. Избыточ­ное количество жирных кислот эстерифицируется в триглицериды. Какая-то часть избытка триглицеридов накапливается в печени, что обусловливает ее типичное увеличение и перегрузку жиром («печень алкоголика»). Остальная часть образую­щихся триглицеридов высвобождается в плазму, в результате чего усиливается секреция ЛПОНП. При развитии выраженной алкогольной гиперлипидемии, ве­роятно, частично нарушается катаболизм этих частиц. По мере увеличения кон­центрации ЛПОНП они начинают конкурировать с хиломикронами за гидролиз липопротеинлипазой, поэтому концентрация хиломикронов в плазме также увели­чивается.

При резкой алкогольной гиперлипидемии часто появляются эруптивные ксан­томы и развивается липемия сетчатки. Самое тяжелое осложнение (панкреатит) иногда трудно диагностировать потому, что повышенный уровень триглицеридов мешает определению амилазы в сыворотке. Нет свидетельств того, что гиперли­пидемия может быть обусловлена панкреатитом. Скорее всего, наоборот, она слу­жит причиной этого тяжелого осложнения.

Плазма больных с алкогольной гиперлипидемией имеет смета нообразный вид. Если пробу крови берут в путствии Са-ЭДТА и плазму помещают на ночь в холодильник, то хиломикроны всплывают на поверхность, а слой под ними остается мутным из-за одновременно повышенного уровня ЛПОНП и хиломикронов (тип 5).

Пероральные контрацептивы.Прием эстрогенсодержащих противозачаточных средств сопровождается увеличением скорости секреции ЛПОНП печенью. У боль­шинства женщин повышается и катаболизм ЛПОНП, поэтому уровень триглице­ридов в плазме повышается умеренно. Однако у женщин с исходным генетическим нарушением (семейная гипертриглицеридемия или гиперлипидемия множественного типа) содержание триглицеридов ЛПОНП в плазме может увеличиваться очень значительно, и при приеме эстрогенсодержащих препаратов развивается гиперхило­микронемия. У них легкая степень гипертриглицеридемии обычно определяется еще до начала приема пероральных контрацептивов и, вероятно, не активируется катаболизм ЛПОНП в ответ на оптимизацию продукции этих частиц. Повышение уровня ЛПОНП препятствует нормальному разрушению хиломикронов липопро­теинлипазой, поэтому развивается вторичная гиперхиломикронемия. В этих слу­чаях может развиться тяжелая форма панкреатита.

Прием пероральных контрацептивов может служить фактором ка тромбо­эмболической болезни у молодых женщин, особенно при предсуществующей гиперхолестеринемии. В связи с этим перед началом приема противозачаточных средств необходимо определить уровни холестерина и триглицеридов в плазме. Гиперлипидемия служит противопоказанием для их приема.

В табл.315-5 суммированы клинические и патофизиологические особенности пяти редко встречающихся аутосомно-рецессивных нарушений липидного обмена. При двух из них (абеталипопротеинемия и танжерская болезнь) основа наруше­ния заключается в снижении уровня липидов в плазме. При двух других (церебро-сухожильный ксантоматоз и ситостеролемия) врожденный дефект обусловливает накопление в тканях необычных стеролов. При недостаточности лецитинхолесте-ринацилтрансферазы (ЛХАТ) исходная мутация провоцирует нарушение структу­ры липопротеинов плазмы и накопление в тканях неэстерифицированного холе­стерина.

Таблица 315-5.Редко встречающиеся аутосомно-рецессивные нарушения липидного обмена