ГЛАВА 313. БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ГЛИКОГЕНА

АртурЛ. Воде (Arthur L. Beaudet)

Болезни накопления гликогена представляют собой группу наследственных нарушений путей накопления углеводов в виде гликогена и путей его утилизации для поддержания уровня сахара в крови и обеспечения тканей энергией. При некоторых формах этой патологии содержание гликогена в тканях не увеличи­вается.

Гликоген — это сильно разветвленный полимер глюкозы, в котором большин­ство остатков имеют 1,4-связи, а 7—10% остатков —1,6-связи. Древовидная структура подвергается надстройке и отщеплению остатков на периферии моле­кулы. Молекулярная масса гликогена составляет несколько миллионов, его молеку­лы могут агрегировать с образованием структур, видимых при электронной микро­скопии. В печени гликогена обычно содержится менее 70 мг/г, а в мышцах — менее 15 мг/г, но эти величины колеблются в зависимости от питания и гормо­нальных влияний. Нарушения структуры гликогена могут быть связаны как с уменьшением, так и с увеличением ветвления молекулы.

Метаболические пути синтеза и распада гликогена схематически изображены на 313-1. В разных тканях эти пути различны; например, некоторые реакции активно протекают в печени, но слабо представлены или отсутствуют в мышцах, а некоторые ферменты в мышцах и печени кодируются разными генами. Глюкоза плазмы проникает в клетку и фосфорилируется глюкокиназой или гексокиназой. Первая содержится в печени, осуществляющей фосфорилирование основной массы глюкозы, тогда как многочисленные гексокиназы распределены по тканям более широко. Глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф) превращается в глюкозо-1-фосфат (Г-1-Ф) в обратимой реакции, катализируемой фосфоглюкомутазой. Уридиндифосфатглюкоза (УФДГ) синтезируется из Г-1-Ф и УТФ под действием УДФГ-пирофосфорилазы. Генетическая недостаточность ни одного из этих печеночных ферментов не была зарегистрирована. Молекула гликогена затем удлиняется путем поединения отдельных остатков глюкозы из УДФГ, в результате чего образуется полимер. Эта реакция катализируется гликогенсинтазой, которая существует в активной дефосфорилированной и неактивной фосфорилированной формах. Для синтеза нормально разветвленной молекулы гликогена требуется также участие ветвящего (бранчер) фермента (1,4-a-гликан: 1,4-a-гликан-6-гликозилтрансфераза), который переводит 1,4-связи олигосахарида в положение 1,6-связей.

Глюкоза мобилизуется из гликогена целым рядом ферментативных реакций. На гликоген непосредственно действует активная форма фосфорилазы — фосфо­рилаза а, отщепляя отдельные остатки глюкозы и образуя Г-1-Ф. В мышцах и печени фосфорилаза кодируется разными генными продуктами. В обеих тканях фермент может существовать в активной фосфорилированной и неактивной дефосфорилированной формах. Фосфорилаза представляет собой димер, состоящий из одинаковых субъединиц, причем обе формы фермента подвергаются сложной аллостерической регуляции. Неактивная фосфорилаза bпревращается в активную форму под действием фосфорилазо-b-киназы, которая существует и в активной фосфорилированной и неактивной дефосфорилированной формах. Этот фермент состоит из четырех разных субъединиц (a, b, g,d₄),причем d-цепь идентична связывающему кальций белку — кальмодулину. Скорость мобилизации глюкозы этой системой регулируется каскадом киназных реакций, включающих цАМФ

313-1. Метаболические пути, имеющие отношение к болезням отложения гликогена.

Изображена гипотетическая клетка, объединяющая особенности печеночной и мышечной. Затененные участки соответствуют реакциям, заблокированным при печеночно-гипогликемических или мышечно-энергетических болезнях. Помимо общепринятых, использо­ваны следующие сокращения: GSa— активная гликогенсинтаза, GSb—неактивная гликогенсинтаза, Ра — активная фосфорилаза, Рb — неактивная фосфорилаза, РаР — фосфатаза фосфорилазы а, РbКа —активная киназа фосфорилазы b, РbКb —неактивная киназа фосфорилазы b.

Таблица 313-1. Болезни накопления гликогена (гликогенозы)

Эти нарушения определяют предпочтительное название болезни.

К мышечно-энергетическим нарушениям относятся недостаточность мышечной фосфорилазы (тип V), фосфофруктокиназы (тип VII), фосфоглицеромутазы и М-субъединицы ЛДГ. В клинической картине при этой патологии доминируют боли в мышцах, миоглобинурия и повышение уровня мышечных ферментов в сы­воротке при тяжелой физической нагрузке. Все эти состояния объединяют разрыв цепи реакций от гликогена до лактата с сопутствующей неспособностью окислять НАД-Н. Неувеличивающийся уровень лактата в крови в ответ на физическую нагрузку служит диагностическим признаком нарушения мышечно-энергетического типа. Недостаточность блокирующего ветвление фермента формирует смешанный синдром; в основном эта недостаточность проявляется как нарушение печеночио-гипогликемического типа, и количества глюкозы, высвобождаемой под действием фосфорилазы, по-видимому, достаточно для предотвращения миоглобинурии, но не миопатии и слабости скелетных мышц.

Два других нарушения следует обсуждать каждое в отдельности. Недостаточ­ность лизосомной a-глюкозидазы — это лизосомная патология, не оказывающая сильного влияния ни на углеводный обмен, ни на механизмы поддержания уровня сахара в крови ( гл.316). Основной патологический процесс при недостаточ­ности ветвящего фермента — это выраженный цирроз печени, вероятно, вследствие повреждающего эффекта накопления гликогена с нарушенной структурой. Коли­чество гликогена обычно не изменено. Не нарушается и способность поддерживать нормальный уровень сахара в крови.

Недостаточность глюкозо-6 -фосфатазы, тип 1а.Клинические прояв­ления. Недостаточность глюкозо-б-фосфатазы, или болезнь фон Гирке, пред­ставляет собой аутосомное рецессивное генетическое нарушение, встречающееся с частотой 1:100000—1:400000. Обычно оно проявляется в первые 12 мес жизни гипогликемией или гепатомегалией. Иногда гипогликемия определяется сразу же после рождения, и только в редких случаях она может не выявляться в течение всей жизни больного. К характерным признакам этого состояния относятся толсто­щекое округлое лицо, выпячивание живота из-за выраженной гепатомегалии и истонченные руки и ноги. Гиперлипидемия может служить причиной эруптивного ксантоматоза и липемии сетчатки. Спленомегалия обычно выражена слабо или отсутствует, хотя резкое увеличение левой доли печени иногда можно ошибочно принять за увеличенную селезенку. В течение нескольких первых месяцев жизни рост ребенка обычно не нарушен, но затем наступает его задержка и запаздывает созревание. Психическое развитие, как правило, не страдает, если не считать последствий гипогликемии.

Резко выраженные симптомы гипогликемии могут быть обусловлены резким снижением уровня сахара в крови (ниже 150 мг/л). Уровень печеночных фермен­тов, если и повышен, то незначительно. Для диагностики этого состояния важно определить уровень лактата в крови, хотя у накормленного ребенка он может быть в пределах нормы. Однако кетоз развивается сравнительно редко. Часто опреде­ляется гиперлипидемия на фоне повышения уровня как холестерина, так и тригли­церидов. Гипертриглицеридемия может быть крайне выражена (уровень триглице­ридов достигает иногда 50—60 г/л). Нередко поединяется гиперурикемия в результате снижения почечной экскреции и повышения продукции мочевой кис­лоты. После полового созревания гиперурикемия часто становится более выра­женной. Уровень глюкозы в плазме после введения адреналина или глюкагона по­вышается незначительно, как и уровень глюкозы в крови после приема галактозы. При рентгенологическом и ультразвуковом исследованиях выявляют увеличение размеров почек. Может несколько снижаться дисфункция почечных канальцев (синдром Фанкони). Умеренная анемия обычно обусловливается рецидивирую­щими носовыми кровотечениями и хроническим ацидозом, и по мере удлинения периода ацидоза она может усилиться. Геморрагический диатез связан с наруше­нием функции тромбоцитов.

Если на основании клинических проявлений предполагают тип 1а заболевания, то диагноз подтвердить можно с помощью биопсии печени. В пользу этого диагноза свидетельствуют также лактацидоз, нарушение теста толерантности к галактозе или увеличение размеров почек. Для того чтобы 1а тип гликогеноза отличить от 1б типа, следует правильно обращаться с биопсийным материалом. Достаточное для опре­деления ферментов количество ткани можно получить с помощью игольной биоп­сии; при необходимости получить большую массу ткани производят открытую биопсию печени. Микроскопическое исследование позволяет обнаружить увеличение количества гликогена в цитоплазме и ядрах печеночных клеток, в них отчетливо видны вакуоли. Фиброз обычно отсутствует.

Гипогликемия и лактацидоз могут создавать угрозу для жизни больного. К другим серьезным проявлениям относятся малый рост, задержка полового раз­вития и гиперурикемия. В зрелые годы у больного могут возникать мочекислая нефропатия и аденоматоз печени. Узлы зачастую достигают больших размеров и либо пальпируются, либо выявляются при радиоизотопном сканировании. Сущест­вует большой к их злокачественного перерождения, обычно в возрасте 20— 30 лет. У долго живущих больных повышается к атеросклероза.

Лечение. Краеугольным камнем в лечении служит частое кормление. Детей обычно часто кормят в дневное время и через носовой зонд — в ночное ( гл.74). Диета должна включать примерно 60 % углеводов, причем продукты не должны содержать галактозу или фруктозу, которые не могут эффективно утилизироваться для поддержания уровня сахара в крови. Не в каждой семье может быть обеспечено выполнение этой программы лечения, но в некоторых случаях удавалось существенно уменьшить метаболические изменения, и рост усиливался. Удобным, дешевым и вкусным источником медленно всасывающегося полимера глюкозы служит сырой кукурузный крахмал, который может быть основным компо­нентом диетотерапии. Оптимальное лечение требует бригадного подхода к диети­ческим и психологическим проблемам больного и членов его семьи. Для снижения уровня урата в плазме может потребоваться аллопуринол. Он обеспечивает доста­точно оптимистический краткосрочный прогноз, но уменьшается ли при этом к злокачественных опухолей печени или атеросклероза — неизвестно. При некоторых формах гликогеноза ранее накладывали портокавальный анастомоз, но в настоящее время интерес к этому методу лечения исчез. Пренатальный диагноз в настоящее время невозможен.

Недостаточность микросомальной Г-6-Ф-транслоказы, тип Iб.Недостаточность микросомальной Г-6-Ф-транслоказы, известная ранее под названием псевдо­типа I, встречается, вероятно, в 10 раз реже, чем тип Iа. Термин «микросо­мальная транслоказа» подразумевает способность переносить Г-6-Ф в эндоплазматическую сеть. Клинические проявления сходны с таковыми при типе Iа, но имеются и своеобразные признаки: нейтропения, нарушение миграции нейтрофилов и рецидивирующие гнойные инфекции. В целом тип Iб протекает тя­желее, чем тип Iа. Лабораторные данные, реакции на толерантные тесты и лечение при том и другом типе гликогеноза одинаковы.

Заболевание типа Iб отличается от типа Iа нормальной активностью глюкозо-6-фосфатазы в тканевом биоптате в путствии детергента. Однако если гомогени­зировать свежую ткань и проводить определение фермента без детергента, то активность глюкозо-6-фосфатазы при типе Iб будет низкой. Эти результаты сви­детельствовали о генетической недостаточности микросомальной системы транспор­та глюкозо-6-фосфата как основном дефекте при гликогенозе типа Iб. Причина нейтропении и нарушения миграции нейтрофилов остается неясной, хотя можно думать о роли транспорта Г-6-Ф в этих клетках.

Недостаточность дебранчера, тип III.Клинические проявления. Недостаточность расщепляющего фермента, известная также под названием болез­ни Кори, представляет собой аутосомное рецессивное заболевание и одну из наибо­лее частых форм гликогенозов, особенно распространенную среди евреев Северной Африки. У новорожденных, как правило, болезнь не проявляется; симптомы гипо­гликемии и гепатомегалии появляются обычно на первом году жизни. Данные врачебного осмотра сходны с таковыми при болезни типа Iа, разве что более выра­жена спленомегалия, но клиническое течение обычно менее тяжелое. Миопатия у ребенка, как правило, слабо выражена, но у взрослых может прогрессировать и приводить к инвалидности. В некоторых случаях диагноз устанавливают, лишь когда больной достигнет зрелого возраста, так как в детстве симптоматика была очень скудной и не привлекала к себе внимания.

Примерно у 80 % больных уровень глюкозы в крови натощак снижается, ее реакция на глюкагон или адреналин нарушена, но вскоре после еды она может нормализоваться, так как мобилизуются остатки глюкозы из молекул гликогена. Тест толерантности к галактозе обычно не изменяется. Выражен кетоз, но уровень лактата в крови не меняется. Уровень трансаминаз в сыворотке повышен и при малейшем недомогании может повыситься еще более. Примерно у 2/3 больных увеличивается количество холестерина и триглицеридов в крови. Гиперурикемия выявляется редко.

Для диагностики используют два подхода: определение гликогена и определе­ние активности дебранчера в тканевых биоптатах. Почти у всех больных уровень гликогена в эритроцитах и печени повышен, но в мышцах он повышается редко. Более надежным показателем служит нарушение структуры гликогена, устанавли­ваемое с помощью спектрофотометрии. Диагностика путем определения активности фермента более сложна. Трудности связаны на только с методом, но и с тем, что принято называть генетической гетерогенностью. Обе активности дебранчера — гликантрансферазная и глюкозидазная — заключены, по-видимому, в одном и том же полипептиде, но существует целых шесть подтипов заболевания. Несмотря на то что диагноз иногда можно установить, используя эритроциты, лейкоциты или фибробласты, однако надежнее убедиться в нарушении структуры гликогена и не­достаточности фермента непосредственно в биоптатах печени или мышцы. Гисто­логия печени сходна с таковой при гликогенозе 1а типа, за исключением меньшего скопления липидов и более выраженного фиброза перегородок.

Что касается отставания в росте и выпячивающегося живота, то после дости­жения половой зрелости эти признаки постепенно исчезают, так что взрослый больной внешне может выглядеть здоровым, а гипогликемия у него определяется реже. Опухоли печени не встречались. В отношении отдаленных последствий гипер­липидемии сведения отсутствуют. Доля взрослых больных, у которых развивается тяжелая миопатия, по-видимому, невелика. Больные могут иметь детей.

Лечение. Частые кормления в детстве при гликогенозе III типа — столь же важная сторона лечения. Глюконеогенез не нарушен, и, как уже отмечалось, для поддержания нормального уровня сахара в крови больной может получать галак­тозу, фруктозу или белок. Таким образом, диета может включать больший процент калорий в виде белка, но доля углеводов не должна быть меньше 40—50 %. Для предупреждения ночной гипогликемии зачастую больному достаточно поужинать, хотя при тяжелой форме может требоваться ночное кормление через зонд или использование кукурузного крахмала. Целесообразно попытаться снизить уровень липидов в крови диетическими средствами. Возможна пренатальная диагностика.

Недостаточность печеночной фосфорилазы, тип VI.Раньше диагноз недоста­точности печеночной фосфорилазы, или болезни Эра, ставили больным неодно­родной группы, у которых снижен уровень печеночной фосфорилазы вследствие разных причин, но в настоящее время этот диагноз ставят только в том случае, если недостаточность фермента представляет собой первичный дефект. Эта трудность обусловлена тем, что фосфорилаза существует как в активной, так и в неактивной форме и многие факторы вторично ингибируют ее активацию. Следовательно, чтобы поставить диагноз, нужно убедиться в отсутствии фосфорилазы и нормальной активности фосфорилазо-b-киназы, ответственной за активацию фосфорилазы. Болезнь обусловлена, вероятно, аутосомной рецессивной мутацией.

Проявления в большинстве случаев сходны с таковыми при гликогенозе III ти­па, но выражены слабее. Диагноз предполагают при выявлении гепатомегалии или гипогликемии и реакции больного на те же диетические мероприятия, что и при болезни III типа.

Недостаточность фосфорилазо-b-киназы.Недостаточность этого фермента, известную в настоящее время как отдельное заболевание, ранее относили к глико­генозам VI типа. Разные авторы обозначают это заболевание как тип VIa, тип VIII или тип IX, но предпочтительнее называть его недостаточностью фосфори­лазо-Ь-киназы. Наиболее подробно охарактеризованная форма заболевания — его вариант, сцепленный с Х-хромосомой, но существует возможность генетической гетерогенности, так как фермент состоит из четырех неидентичных субъединиц. Болезнь протекает относительно доброкачественно и проявляется у мужчин гепато­мегалией, иногда развитием гипогликемии натощак и некоторым отставанием в росте, причем все это к периоду полового созревания может спонтанно исчезать. У женщин-гетерозигот гепатомегалия может быть не столь выраженной. Диагноз устанавливают путем определения фермента в лейкоцитах, культивируемых кожных фибробластах или биоптатах печени. Считают, что мышечная фосфорилазо-b-киназа не изменяется. Для коррекции гипогликемии или задержки роста больному можно назначить ту же диету, что и при гликогенозе III типа. Не исключено, что это состояние широко распространено, но часто остается недиагностированным. При обследовании членов семьи больного среди них часто выявляют здоровых взрослых лиц, которые указывают, что в детстве у них был выступающий живот.

Для распознавания гликогенозов, при которых в процесс вовлекаются мышцы, в качестве начального необходим тест «ишемической работы». Ман­жетку тонометра заполняют воздухом так, чтобы его давление было выше арте­риального, и предлагают больному производить ишемизированной рукой макси­мальную работу. Затем воздух из манжетки выпускают и через 2, 5, 10, 20 и 30 мин из вены другой руки берут пробы крови для определения в ней лактата и пирувата, мышечных ферментов и миоглобина.

Недостаточность миофосфорилазы, тип V.Недостаточность миофосфорилазы, или болезнь Мак-Ардла, встречается редко. В возрасте старше 20—30 лет у боль­ного при физической нагрузке обычно появляются ее симптомы: боль и судороги. В большинстве случаев в анамнезе есть указания на миоглобинурию, а иногда она сопровождается почечной недостаточностью. В других отношениях человек с этим дефектом здоров; признаки повреждения печени, сердца или метаболических нару­шений отсутствуют. Тест с «ишемической работой» обычно вызывает болезненную судорогу, что способствует установлению диагноза. Кроме того, после интенсивной физической нагрузки уровень лактата в крови не повышается, а креатинфосфо­киназы в сыворотке повышается.

Диагноз устанавливают на основании повышенного содержания гликогена и сниженной активности фосфорилазы в биоптате мышечной ткани. Гликоген откла­дывается обычно в субсарколеммных участках мышцы. Ген миофосфорилазы человека клонирован; он расположен на 11-й хромосоме, что согласуется с ауто­сомным рецессивным наследованием дефекта. Чаще заболевают мужчины, что может объясняться большей их обращаемостью за медицинской помощью, гене­тической гетерогенностью или др. Известны случаи смертельной инфантильной формы гипотензии, связанной с недостаточностью миофосфорилазы.

Лечение при недостаточности миофосфорилазы заключается в исключении интенсивной физической нагрузки. Прием глюкозы или фруктозы перед работой может способствовать уменьшению симптоматики.

Недостаточность мышечной фосфофруктокиназы, тип VII.Различают две генетические формы фосфофруктокиназы. В мышцах эта активность принадлежит определенному мышечному изоферменту, а в эритроцитах — как эритроцитарному, так и мышечному. Выявлено небольшое число семей, у членов которых была уста­новлена недостаточность мышечного изофермента. Ее симптомы сходны с тако­выми при недостаточности миофосфорилазы и заключаются в боли и судорогах, миоглобинурии и повышении уровня мышечных ферментов в сыворотке после интенсивной физической нагрузки. Продукция лактата нарушена, и определяется некоторая несфероцитарная гемолитическая анемия. У ряда больных обнаружи­вается анемия без мышечной симптоматики. Это может объясняться качественно измененным нестабильным ферментом, который быстро исчезает из лишенных ядра эритроцитов, но быстро пополняется в мышечных клетках, что и определяет отсутствие мышечных симптомов.

Прочие мышечно-энергетические заболевания.При проведении дифферен­циальной диагностики у больных с миоглобинурией и повышением уровня мышеч­ных ферментов в сыворотке после физической нагрузки необходимо учитывать еще более редкую группу семейных метаболических нарушений. К ней относятся недостаточности фосфоглицеромутазы, М-субъединицы ЛДГ и карнитинпальмитилтрансферазы. (Известные ранее данные о недостаточности фосфоглюкомутазы и фосфогексозоизомеразы с современных позиций представляются неубедительными.) При недостаточности миофосфорилазы, фосфофруктокиназы или фосфоглицеро­мутазы физическая нагрузка не вызывает повышения уровней лактата и пирувата, тогда как при недостаточности М-субъединицы ЛДГ повышенный уровень пирувата сохраняется, а лактат не продуцируется. Недостаточность карнитинпальмитилтрансферазы — это болезнь липидного обмена, обсуждаемая в гл.329. Для под­тверждения диагноза расстройств требуется определение уровня ферментов в мы­шечной ткани. У некоторых больных с той же клинической симптоматикой не удается обнаружить недостаточности ни одного из упомянутых ферментов, поэтому не исключено, что со временем будут идентифицированы и другие нарушения мышечного метаболизма.

Недостаточность a-глюкозидазы, тип II.Этот тип недостаточности, или бо­лезнь Помпе, представляет собой лизосомную болезнь накопления, патофизиология которой обсуждается в гл.316. Частота ее неизвестна, но может превышать 1:100000. Она не сопровождается гипогликемией, кетозом или другими наруше­ниями межуточного обмена.

Инфантильная форма болезни проявляется в первые 6 мес жизни, а иногда сразу после рождения. Клиника заключается в гипотензии и слабости скелетных мышц, значительном увеличении размеров сердца, увеличении размеров языка и разной степени гепатомегалии. Уровень мышечных ферментов, например креатин­фосфокиназы и альдолазы в сыворотке, обычно повышен, а на ЭКГ можно видеть увеличенные комплексы QRS с укорочением интервала Р—R.Иногда появляются двигательные нарушения и задержка развития. В большинстве случаев больной умирает в возрасте 2—3 лет от сердечной недостаточности.

Ювенильная форма болезни характеризуется признаками прогрессирующей мышечной дистрофии. В этом случае нарушается походка, но сердечные проявления отсутствуют. Уровень креатинфосфокиназы и альдолазы в плазме повышен. Про­должительность жизни варьирует. Еще более легкая взрослая форма проявляется слабостью скелетной мускулатуры в возрасте 20—50 лет. Изменения со стороны сердца опять-таки отсутствуют, уровень мышечных ферментов в сыворотке повы­шен. У некоторых больных развивается дыхательная недостаточность из-за вовле­чения в процесс дыхательной мускулатуры, поэтому им часто ошибочно ставят диагноз одной из форм мышечной дистрофии.

В биоптатах мышц обнаруживают вакуолизацию клеток и увеличение коли­чества гликогена. При электронной микроскопии можно видеть связанные с мемб­раной вакуоли, содержащие гликоген, что служит диагностическим признаком. Избыток гликогена находят и в других тканях, в том числе в печени и центральной нервной системе, особенно в клетках передних рогов спинного мозга. Окончатель­ный диагноз устанавливают с помощью определения ферментов в биоптатах мышц, печени или в культуре фибробластов. Как правило, у больных со взрослой формой болезни сохраняется некоторая остаточная активность фермента, но ее точная величина не имеет прогностического значения. Возможна пренатальная диагности­ка, позволяющая выявить инфантильную форму болезни. Предпринимались по­пытки использования разных видов ферментной инфузионной терапии, но все они не увенчались успехом.

Недостаточность ветвящего фермента, тип IV.Этот тип недостаточности, или болезнь Андерсена, представляет собой редкое заболевание с аутосомным рецес­сивным наследованием. Ее признаки у новорожденных заключаются в гепатоме­галии, замедлении развития и гипотензии в первые месяцы жизни с последующим прогрессирующим циррозом печени. У других больных ведущими признаками служат изменения сердца и/или резчайшая гипотензия, сходная с таковой при спинальной мышечной атрофии и дегенерации клеток передних рогов. Смерть наступает в первые 2—3 года жизни.

Полагают, что симптоматика связана в первую очередь с нарушением струк­туры гликогена вследствие генерализованной недостаточности ветвящего фермента. Длинные наружные цепи в молекулах гликогена обусловили название болезни «амилопектиноз». Данные лабораторных исследований обычно типичны для выра­женного повреждения печени, за тем исключением, что гипогликемия, как правило, не развивается. Отсутствие гипогликемии и нормальное количество гликогена в пе­чени затрудняют диагностику. Болезнь предполагают при выявлении нарушенной структуры гликогена в биоптатах, и диагноз подтверждают путем непосредственно­го определения фермента в печени, лейкоцитах или культуре фибробластов кожи. Эффективного лечения не разработано. Диагноз можно установить пренатально, используя клетки амниотической жидкости.

Другие возможные нарушения метаболизма гликогена.Сообщалось о случаях недостаточности гликогенсинтазы у некоторых больных. Обычно у них определяют гипогликемию натощак, судороги и некоторые нарушения психики. Сохранение какого-то количества гликогена в печени, повышение уровня глюкозы в плазме в ответ на введение глюкагона или галактозы и известная лабильность системы активации гликогенсинтазы породили скептическое отношение по поводу существо­вания этой аномалии. Этот синдром можно спутать с кетозной гипогликемией у детей ( гл.329).

Сообщается также о нескольких ферментных дефектах у одного и того же больного и разных ферментных дефектах у сиблингов. Многие из этих сообщений могут быть результатом методических трудностей определения ферментов в изме­ненных тканях человека. В настоящее время какие-либо специфические синдромы множественной первичной недостаточности ферментов не доказаны.