:: Статьи :: :: Здоровое питание :: :: Травоведение :: :: Внешность :: :: Лекарства ::
:: Общая медицина :: :: Педиатрия :: :: Лекарства :: :: Косметология :: :: Факты ::
:: Возраст :: :: Социология :: :: Психика :: :: Вес :: :: Зависимость ::


Главная страница --> Познавательные медицинские публикации

ГЛАВА 314. ГАЛАКТОЗЕМИЯ, НЕДОСТАТОЧН .. | ГЛАВА 24. СИНДРОМЫ ОЧАГОВЫХ ПОРАЖЕНИ .. | ВСТУПЛЕНИЕ .. | ГЛАВА 320. НАЧАЛА ЭНДОКРИНОЛОГИИ .. | ГЛАВА 323. БОЛЕЗНИ НЕЙРОГИПОФИЗА .. |


ГЛАВА 312. ПОРФИРИИ


 

Урс А. Мейер (UrsА. Меуег)

 

 

Порфирии представляют собой патологию, связанную с наследственными или приобретенными аномалиями биосинтеза гема. Порфирины, эти тетрапирроловые пигменты, выполняют роль промежуточных продуктов этого пути и образуются из предшественников — d-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена. Гем, комплекс двухвалентного железа с протопорфирином IX, функционирует в качестве простетической группы гемопротеинов, таких как гемоглобин, цитохромы, каталаза и триптофаноксигеназа. Его биосинтез жизненно важен и происходит во всех аэробных клетках.

 

 

312-1. Экскреция порфиринов и их предшественников с мочой при печеночных порфириях в связи с дефицитом ферментов биосинтеза гема. Интермедиаты этого пути, экскретируемые в избыточных количествах в острой фазе при любой печеночной порфирии, объединены фигурными скобками. АЛК — d-аминолевули­новая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРОГЕН — уропорфириноген, КОПРОГЕН — копропорфириноген, ПРОТОГЕН — протопорфириноген, ПРОТО — протопорфирин, ИОП —интермиттирующая острая порфирия, ХКП —хроническая кожная порфирия, НКП — наследственная копропорфирия, ПП — пестрая порфирия.

 

 

Каждая порфирия характеризуется особенностями гиперпродукции, накопле­ния и экскреции промежуточных продуктов биосинтеза гема. Эти особенности отражают метаболическую экспрессию дефицита отдельных ферментов биосинтеза (табл.312-1, 312-1).

Основные клинические проявления заключаются в перемежающихся птупах дисфункции нервной системы и/или чувствительности кожи к солнечным лучам. Неврологический синдром обычно провоцируется приемом таких пре­паратов, как барбитураты, и заключается в болях в животе, периферической нейро­патии и нарушениях психики. Нейропсихические симптомы появляются только при порфириях, при которых резко усилена продукция предшественников порфири­нов — АЛК и порфобилиногена. Патогенез неврологических нарушений неясен. Светочувствительность кожи связана непосредственно с повышенным накоплением порфиринов, хотя при разных нарушениях кожные проявления не­одинаковы. Светочувствительность обусловлена фотодинамическим действием пор­фиринов и опосредуется, вероятно, образующимся синглет-кислородом с после­дующим развитием деструктивных процессов, таких как перекисное окисление липидов лизосомных мембран. Доминантно наследуемые порфирии человека экспрессируются по-разному. Могут определяться лишь биохимические или фер­ментативные изменения. Подобное латентное течение болезни может оказаться одной из стадий или продолжается в течение всей жизни больного. В других слу­чаях симптоматика может провоцироваться лекарственными препаратами, гормо­нами или повреждением печени.

Классификация.Порфирии подразделяют обычно на две основные группы (эритропоэтическая и печеночная; табл.312-1) в соответствии с основными местами синтеза гема, в которых проявляются «ошибки» метаболизма. Единст­венная чисто эритропоэтическая форма порфирии — врожденная эритро­поэтическая (ВЭП)— встречается редко. При протопорфирии (ПрП) порфирины накапливаются как в клетках эритроидного ряда, так и в печеночной ткани. При интермиттирующей острой порфирии, наследствен­ной копропорфирии и пестрой порфирии (соответственно ИОП, НКП и ПП) доминантно наследуемая недостаточность ферментов обусловливает нарушение биосинтеза гема преимущественно в печени без видимых нарушений образования гемоглобина. Хроническую кожную порфирию (ХКП) ранее считали приобретенной печеночной. Однако у большинства (если не у всех) больных обнаруживают наследственную недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы. Приобретенную порфирию, напоминающую ХКП, обусловливают воз­действие полихлорированных углеводородов и опухоли печени. Отравление свинцом также сопровождается нарушением синтеза порфиринов и гема ( гл.172). Некоторое усиление экскреции порфиринов или их предшественников с мочой, равно как и накопление порфиринов в эритроцитах, может сопровождать многие клинические состояния. При вторичных феноменах симптомы и признаки порфирии отсутствуют.

 

Таблица 312-1.Характетики порфирий

 

Показатель

Порфирия

эритропоэти­ческая врожденная

Печеночные

эритропече-ночная

интермитти­рующая острая

наследственная копропорфирия

пестрая порфирия

хроническая кожная

Недостаточность фер­мента

Порфобилино-гендезаминаза и/или уропорфи-риноген-Ш-ко-синтаза (?)

Порфобилино-гендезаминаза

Копропорфири-ногеноксидаза

Протопорфири-ногеноксидаза

Уропорфирино-гендекарбокси-лаза

Феррохелатаза

Наследование

Аутосомное ре­цессивное

Аутосомное до­минантное

Аутосомное до­минантное

Аутосомное до­минантное

Аутосомное до­минантное

Аутосомное до­минантное

Метаболическая экспрессия

Эритроидные клетки

Печень

Печень

Печень

Печень

Эритроидные клетки и печень

Признаки и симптомы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Светочувствительность

Да

Нет

Редко

Да

Да

Да

кожи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Птупы болей в жи­воте, нейропсихиче-ский синдром

Нет

Да

Да

»

Нет

Нет

Лабораторные данные

 

 

 

 

 

 

Эритроциты

 

 

 

 

 

 

Уропорфирин

+++

В пределах нормы

В пределах нормы

В пределах нормы

В пределах нормы

В пределах нормы

Копропорфирин

++

То же

То же

То же

То же

+

Протопорфирин

(+)

» »

» »

» »

» »

-1-4-4-

Моча

 

 

 

 

 

 

d-Аминолевулиновая кислота

В пределах нормы

(+++)

(+4-4-)

(+++)

» »

В пределах

Порфобилиноген

То же

(+++)

(+++)

(+++)

» »

То же

Уропорфирин

+++

++

+

+

+++

» »

Копропорфирин

++

В пределах

++

++

+

(+)

Кал

 

 

нормы

 

 

 

 

 

 

 

 

Копропорфирин

+

То же

+++

+

(+)

(4-)

Протопорфирин

+

» »

+

+++

В пределах

4-+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нормы

 

 

 

Примечание.+—экскреция усилена, ++—умеренно повышена, +++—резко повышена, (+)—усилена у некоторых

 

 

 

312-2. Схема биосинтеза гема.

АЛК — d-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРО`ГЕН — уропорфири­ноген, А — уксусная кислота, Р — пропионовая кислота, М — метил,V — винил.

 

Биохимические аспекты.Последовательность реакций синтеза гема из суб­стратов глицина и сукцинил-фермента А через АЛК и порфобилиноген (ПБК) катализируется четырьмя митохондриальными и четырьмя цитозольными фермен­тами (312-2). В регуляции биосинтеза гема в разных тканях существуют раз­личия.

В печени скорость образования гема ограничивается реакцией, катализируемой АЛК-синтазой. Ферменты, действующие после АЛК-синтазы, определяются в избытке. Главным регулятором АЛК-синтазы служит конечный продукт всего пути — гем, который репрессирует фермент по механизму отрицательной обратной связи. Повышенные потребности в геме удовлетворяются путем новообразования АЛК-синтазы. Ее синтез в печени индуцируется большим числом жирораство­римых веществ, стероидами и химическими соединениями, которые служат суб­стратами и индукторами гемопротеиновых цитохромов P450— конечных оксидаз на пути микросомного метаболизма фармакологических средств. Эта индукция моду­лируется многочисленными генетическими, метаболическими и факторами окружа­ющей среды. При порфириях, при которых симптомы провоцируются некоторыми лекарственными препаратами, взаимозависимость синтеза гема и микросомального окисления этих препаратов приобретает большое значение.

В клетках костного мозга, в которых происходит полный синтез гема, ограни­чивающая скорость реакция также катализируется АЛК-синтазой, но о ее роли в синтезе гема во время деления, дифференцировки и созревания клеток эритроид­ного ряда известно мало. В процессе созревания этих клеток из них исчезают ядра и митохондрии и, следовательно, митохондриальные ферменты синтеза гема, тогда как цитозольные ферменты, катализирующие реакции между АЛ К и копро­порфириногеном, сохраняются. В связи с этим эритроциты можно использовать для диагностики порфирий, связанных с дефектом только цитозольного фермента.

Регуляция синтеза гема в костном мозге и печени различна. В печени основной детерминантой образования гема служит уровень АЛК-синтазы, тогда как в костном мозге синтез гема запускается сложным процессом дифференцировки эритроидной клетки. Именно поэтому, вероятно, дефекты ферментов синтеза гема в эритроидных клетках и печени проявляются по-разному.

Порфириногены занимают промежуточное положение между порфобилино­геном и протопорфирином. Они бесцветны и не флюоресцируют. За исключением протопорфирина, порфирины — это побочные продукты, которые покидают путь биосинтеза вследствие необратимого окисления соответствующего порфириногена. Порфирины не выполняют физиологической функции, но в силу своей окраски и флюоресценции определяют необычный цвет мочи и эритроцитов у некоторых больных.

От расположения двух замещенных боковых цепей на пирроловом кольце порфиринов зависят структурные типы изомеров, которые нумеруются от I до IV. В природе найдены только типы I и III, причем только тип III служит субстратом конечных этапов реакции, ведущей к образованию протопорфирина IX и гема. При распаде гема образуются не порфирины, а нециклические тетрапирролы, назы­ваемые желчными пигментами.

 

 

Врожденная эритропоэтическая порфирия

 

Определение.Врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП, болезнь Гюнтера, врожденная светочувствительная порфирия, эритропоэтическая уропорфирия)— это редкое, рецессивно наследуемое заболевание, проявляющееся хрониче­ской светочувствительностью с обезображивающими повреждениями кожи и гемо­литической анемией.

Генетика, частота и патогенез.Больные представляют собой гомозигот по аутосомно-рецессивному гену. У гетерозигот порфириновый обмен нарушается редко, внешне они выглядят здоровыми. Лежащий в основе болезни ферментный дефект не установлен, но может заключаться в функциональном неравновесии активностей порфобилиногендезаминазы и косинтазы уропорфириногена III. Эта аномалия экспрессируется исключительно в созревающих клетках эритроидного ряда и приводит к резкой гиперпродукции уропорфириногена I, тогда как продукция уропорфириногена III не изменяется или несколько повышена. Уропорфириноген I не может использоваться для синтеза гема, но превращается в копропорфирино­ген I. Уропорфирин I, копропорфириноген I и копропорфирин I накапливаются в тканях и в избыточных количествах экскретируются с мочой и калом.

Клинические проявления и диагностика.У больных порфирины накапливаются еще в период внутриутробного развития. Уже в родах или вскоре после них обычно начинает отделяться розовая или красная моча, тогда как светочувствительность кожи, периодический гемолиз и спленомегалия могут появиться позднее. Часто определяют гипертрихоз и окрашивание зубов и костей в красный цвет. Смерть может наступить уже в детстве. При более длительном выживании у больного появляются большие калечащие рубцы, особенно на коже пальцев рук, носа и ушей. В моче определяют большие количества уропорфирина I, копропорфирина и пор­фиринов с 7, 6,5 и 3 карбоксильными группами, тогда как экскреция АЛ К и ПБГ не изменяется. В кале обнаруживают большие количества копропорфирина I. Нормобласты, ретикулоциты и эритроциты содержат большие количества уропорфи­рина I и малое количество копропорфириногена I. Нормобласты и ретикулоциты проявляют интенсивно красную флюоресценцию. В соответствии с нормальной экскрецией АЛ К и ПБГ неврологическая патология отсутствует.

Лечение.Необходимо исключить воздействие солнечного света. В некоторых случаях гемолитическая анемия, экскреция порфиринов и светочувствительность уменьшаются после спленэктомии. Применение инфузий гематина и перорального введения b-каротина пока не вышло за рамки эксперимента.

 

 

Печеночные порфирии

 

Три печеночные порфирии (ИОП, НКП и ПП) во многом сходны. Все они наследуются как аутосомный доминантный признак. Острые птупы угрожающей жизни неврологической патологии провоцируются разнообразными препаратами, гормонами и другими факторами, во время которых с мочой экскретируются большие количества АЛК и ПБГ, но виды порфиринов в моче и кале различны ( 312-1).

Интермиттирующая острая порфирия.Определение. Интермиттирующая острая порфирия [ИОП, острая интермиттирующая порфирия (ОИП), пирролопорфирия] характеризуется повторными птупами неврологических и психиче­ских симптомов. Светочувствительность отсутствует. Первично нарушается функция порфобилиногендезаминазы.

Генетика, частота и патогенез. Аномалия наследуется как ауто­сомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью. Аномальный ген встречается с частотой 1:10000—1:50000, но в некоторых регионах она может быть выше. Гомозиготы не встречались. Причина болезни заключается в частичной (50 %) недостаточности порфобилиногендезаминазы, превращающей ПБГ в уро­порфириноген I. На генном уровне эта недостаточность может обусловливаться не одним, а несколькими механизмами, но наиболее частая мутация обусловли­вает уменьшение количества иммунореактивного фермента белка. В печени частич­ная недостаточность фермента приводит к повышению активности и/или индуци­бельности АЛК-синтазы лекарственными средствами и другими факторами и, сле­довательно, к повышению образования и экскреции с мочой АЛК и ПБГ. В этих условиях порфирины не накапливаются, и поэтому светочувствительность кожи не повышена. При ИОП сниженная активность порфобилиногендезаминазы определя­ется в печени, эритроцитах, культуре кожных фибробластов, лейкоцитах и клетках амниотической жидкости. Таким образом, ферментный дефект имеет место и во внепеченочных тканях, но его метаболические последствия в них не проявляются. Недостаточность фермента при отсутствии приобретенных факторов необязательно приводит к клинически выраженной острой порфирии, и только у /з больных и даже менее, страдающих этим генетическим дефектом, когда-либо возникает при­ступ порфирии. Связь между генетическим дефектом и неврологическими нару­шениями остается невыясненной.

Клинические проявления и диагностика. Симптомы болезни редко появляются до пубертатного возраста. Обычно первым и наиболее ярким симптомом птупа порфирии служит боль в животе. Она может быть умеренной или очень сильной, коликообразной, локализованной или генерализованной, ирра­диирует в спину или поясницу. Боль связана, вероятно, с автономной нейропатией, сопровождающейся нарушением двигательной активности желудочно-кишечного тракта с чередующимися спазматическими и расширившимися участками кишеч­ника. Живот обычно мягкий, и боль при надавливании не усиливается. Из-за часто сопутствующих лихорадочного состояния и лейкоцитоза острый птуп порфирии может имитировать любой воспалительный процесс в брюшной полости. Часты выраженная рвота и запор. Неврологические и психические аномалии проявляются по-разному. Могут нарушаться функции периферических нервов, автономной нерв­ной системы, ствола мозга, черепных нервов или головного мозга. Нередки тахи­кардия и лабильная гипертензия с постуральной гипотензией, задержка мочи и чрезмерная потливость. Гипертензия и тахикардия коррелируют с повышенной экскрецией катехоламинов. Периферическая нейропатия обусловливается вовлече­нием в процесс преимущественно двигательных нервов, но может поединиться и чувствительный компонент. Глубокие сухожильные рефлексы снижены или отсут­ствуют. Типичны невритные боли в конечностях, области гипо- и парестезий, а также вялое свисание стоп и кистей. Может развиться параплегия или полная вялая квадриплегия. В прошлом основной причиной смерти служил паралич дыхательной мускулатуры. При вовлечении в процесс черепных нервов могут атрофироваться зрительный нерв, поединяться офтальмоплегия и дисфагия. При более выраженных повреждениях ЦНС появляются бред, кома и судороги. Несмотря на обратимость нейропатии, остаточные парезы могут сохраняться в течение ряда лет после острого птупа. Многие больные в течение продолжи­тельного времени остаются раздражительными, эмоционально неустойчивыми с сохраняющимися функциональными нарушениями. У 1/3 больных нарушается пси­хика, могут развиться органический мозговой синдром с беспокойством, дезориен­тацией и зрительными галлюцинациями. Иногда определяется выраженная гипо­натриемия. Это может быть обусловлено несколькими причинами (в том числе вы­ведением натрия через желудочно-кишечный тракт, неоправданным введением жидкости и сольтеряющей формой нефропатии из-за токсического эффекта АЛК), но ведущей служит, по-видимому, неадекватная секреция антидиуретического гормона. В ряде случаев поединяется столь выраженная гипомагниемия, что развивается тетания.

Острые птупы продолжаются в течение нескольких дней и даже месяцев и варьируют по частоте и тяжести. В периоды ремиссий симптомы болезни ослабля­ются или полностью исчезают. Клинические (и биохимические) проявления могут провоцироваться обычными (терапевтические) дозами барбитуратов, противосудо­рожных средств, эстрогенами, контрацептивами или алкоголем. Все эти вещества окисляются гемопротеинами системы цитохрома Р450. Во время острых птупов метаболизм некоторых из них в печени может нарушаться. У некоторых женщин ухудшение состояния коррелирует с менструальным циклом и латентная порфирия может стать явной в поздние сроки беременности или вскоре после родов. При­ступы могут провоцироваться и длительным периодом сниженного потребления калорий (голодание).

Лабораторные данные. Для острых птупов характерна избыточ­ная экскреция с мочой АЛК и ПБГ, причем по этому признаку ИОП не отличается от НКП или ПП. Уровень АЛК и ПБГ в моче не коррелирует с выраженностью симптоматики. Простым и надежным скрининг-тестом, помогающим диагностиро­вать острый птуп ИОП, НКП и ПП, служит качественное определение порфо­билиногена в моче (тесты Уотсона —Шварца или Хоша). При нейропсихических нарушениях эти тесты почти всегда положительны, однако для этого требуется, чтобы концентрация ПБГ в моче превышала верхнюю границу нормы в 3—5 раз. В связи с этим оба теста при латентной форме болезни или нормализации экскре­ции ПБГ после купирования птупа могут быть отрицательными. Иногда тре­буется количественное определение экскретируемых с мочой АЛК и ПБГ с помо­щью хроматографических методов. При латентной форме ИОП с нормальной экскрецией АЛК и ПБГ диагноз может быть установлен на основании результатов определения активности порфобилиногендезаминазы в эритроцитах, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи. Однако у здоровых и больных ИОП эти результаты перекрываются, и точно поставить диагноз не всегда возможно.

При ИОП в соответствии с ферментным дефектом усилена экскреция пред­шественников порфиринов — АЛК и ПБГ, поэтому свежеполученная моча обычно бесцветна, содержит мало предобразованного уро- или копропорфирина. При стоя­нии она может темнеть, так как ПБГ спонтанно полимеризуется в уропорфирин и порфобилин — темно-коричневый пигмент неизвестного строения. У некоторых больных, однако, определяют достаточное количество образующихся нефермента­тивным путем пигментов, чтобы придавать свежеполученной моче темно-красный цвет. Концентрация порфиринов в кале обычно находится в пределах нормы.

Общепринятые функциональные печеночные пробы не изменяются, за исклю­чением усиления задержки бромсульфалеина. В периферической крови несколько уменьшена масса эритроцитов, уменьшается и объем крови или отмечается тран­зиторная нормохромная нормоцитарная анемия. Метаболические изменения в пе­риод острого птупа заключаются в гиперхолестеринемии на фоне повышения уровня липопротеинов низкой плотности, повышении уровня тироксина в сыворотке (без гипертиреоза), нарушении толерантности к глюкозе и 5а-восстановления тестостерона в печени. Связь этих аномалий с генетическим дефектом остается неясной.

Лечение. Лечение в период острого птупа при ИОП, НКП и ПП оди­наково. Некоторые острые птупы можно, по-видимому, купировать путем вве­дения больших количеств (500 г/сут) углеводов (глюкозный эффект), хотя объек­тивных методов исследований эффективности этого лечения не проводилось. Реко­мендуется внутривенное введение глюкозы со скоростью 20 г/ч. Если состояние больного за 48 ч непрерывного введения глюкозы не улучшится или если нейропсихическая симптоматика прогрессирует, следует ввести внутривенно гематин (4 мг/кг за 10—15 мин каждые 12 ч в течение 3—6 дней). Он имеется в продаже (пангематин) в виде лиофилизированного порошка. Растворы готовят непосред­ственно перед инфузией. При использовании гематина в рекомендованных дозах осложнения развиваются крайне редко. Иногда сообщают о тромбофлебите в месте инфузии, коагулопатии (проявляется тромбоцитопенией, удлинением протромби­нового времени, некоторым изменением тромбопластинового времени и гипофибриногенемией) и гемолизе. Как гематин, так и глюкоза у экспериментальных живот­ных противодействуют индукции печеночной АЛК-синтазы и за 48 ч могут нивели­ровать биохимические изменения и обусловить улучшение состояния больного. Для предупреждения и/или коррекции гипонатри-, гипомагни- и азотемии важно проводить поддерживающее лечение при тщательном контроле за состоянием водно-электролитного обмена. Тахикардию и гипертензию следует купировать бета-адреноблокаторами. Перечень «безопасных» или «вероятно безопасных» средств для больных с латентной или явной формой ИОП, НКП и ПП приведен в табл.312-2. Если вовремя не установить диагноз при прогрессировании неврологической симп­томатики, острые птупы сопряжены с высоким ком смерти. Большинство больных полностью выздоравливают, но неврологическая симптоматика может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет. Наиболее важна профилактика острого птупа путем инструктажа больного о необходимости избегать воздей­ствия провоцирующих факторов, например лекарственных веществ, стероидов, потребления алкоголя или намеренного голодания.

 

Таблица 312-2.Вещества, считающиеся безопасными (или вероятно безопасными) для больных с интермиттирующей острой порфирией, наследственной копропорфирией и пестрой порфирией

 

Анальгетики

Другие

Салицилаты, ибупрофен

Атропин

Морфин и близкие ему опиаты (меперидин)

Неостигмин

 

 

Пропанидид

Антибиотики

Прокаин (новокаин)

Пенициллины, цефалоспорины

Сукцинилхолин

Метенамидаманделат, аминогликозиды

Эфир

Психоактивные средства

Окись азота

Фенотиазины (хлорпромазин)

Кортикостероиды

Антигистаминные

Оксазепам

Дифенгидрамин (димедрол)

Хлордиазепоксид

Гипотензивные препараты

Инсулин

Гуанетидин

Гепарин

Пропранолол (анаприлин)

 

Резерпин, тиазиды

 

 

 

Наследственная копропорфирия

 

Определение и генетика.Наследственная копропорфирия (НКП) представ­ляет собой печеночную порфирию, характеризующуюся птупами нейропсихи­ческих расстройств, идентичных таковым при ИОП и ПП. Кроме того, у некоторых больных повышена светочувствительность кожи. Первичный генетический дефект заключается в частичной недостаточности копропорфириногеноксидазы. Болезнь наследуется как аутосомный доминантный признак. Частота ее неизвестна, так как в большинстве случаев клиническая симптоматика отсутствует.

Патогенез и клинические проявления.При НКП экскретируются большие количества копропорфирина III, особенно с калом. Экскреция АЛК и ПБГ усили­вается во время острых птупов (положительные тесты Уотсона —Шварца или

Хоша), но в период ремиссии она обычно остается в пределах нормы. Острые птупы неотличимы от таковых при ИОП и ПП и провоцируются теми же фак­торами. Светочувствительность кожи повышена примерно у /з больных. Частичную недостаточность копропорфириногеноксидазы можно обнаружить в лейкоцитах и культуре кожных фибробластов.

Лечениеидентично таковому при ИОП.

 

Пестрая порфирия

 

Определение.Пестрая порфирия (ПП, южноафриканская генетическая пор­фирия) характеризуется как острыми птупами нейропсихических нарушений, так и хронической чувствительностью кожи к солнечному свету и механическим травмам. Первичный ферментный дефект на пути синтеза гема заключается в частичной недостаточности протопорфириногеноксидазы.

Генетика, частота и патогенез.Пестрая порфирия наследуется как аутосомный доминантный признак. Она особенно распространена среди представителей евро­пеоидной популяции Южной Африки, где ее частоту оценивают в 1:400, причем часто заболевают потомки женщин, эмигрировавших в Кейптаун из Голландии в 1688г. В других регионах больные встречаются реже, но все же их выявляют во многих странах. Ферментный дефект обусловливает экскрецию больших коли­честв протопорфирина с желчью и калом (с менее выраженным усилением экскре­ции копропорфирина с калом) и АЛК, ПБГ и копропорфирина с мочой во время острых птупов.

Клинические проявления и диагностика.Явная ПП развивается обычно на втором —третьем 10-летии жизни. Клиника заключается в острых птупах болей в животе и нейропсихических нарушениях на фоне повреждения кожи, вызванного солнечными лучами. Неврологические и кожные проявления могут сосуществовать или появляются в разное время. У большинства больных, проживающих в Южной Африке, после незначительных механических травм на открытых участках кожи появляются ссадины, поверхностные эрозии и волдыри. На их месте часто остаются депигментированные или пигментированные рубцы. Заживление задерживается при вторичной инфекции. Кожа лица и рук у больных обычно гиперпигментирована, а женщины часто страдают гирсутизмом. Кожные повреждения неотличимы от таковых при хронической кожной порфирии (ХКП). Резкое обострение кожных изменений может быть связано со случайными заболеваниями печени, предполо­жительно сопровождающимися снижением экскреции порфиринов с калом и одно­временно усилением их экскреции с мочой. Острые птупы нейропсихических расстройств неотличимы от таковых при ИОП и НКП и провоцируются теми же факторами. Характерным химическим признаком служит постоянная экскреция больших количеств прото- и копропорфирина даже в тех случаях, когда клиниче­ская симптоматика минимальна или вообще отсутствует. Количество протопор­фирина превышает количество копропорфирина, т. е. ситуация обратна той, которая имеет место при НКП. Экскреция АЛК, ПБГ и порфиринов с мочой у больных при бессимптомной форме или у тех, у кого появляются только кожные изменения, либо не изменяется, либо несколько усилена. Во время острых птупов экскреция АЛК и ПБГ с мочой повышается (положительные тесты Уотсона —Шварца или Хоша), увеличивается и экскреция с мочой копропорфирина и уропорфирина. Содержание порфиринов в эритроцитах находится в пределах нормы, что отличает пеструю порфирию от протопорфирии.

Лечение. Профилактика и лечение при острых птупах инфузиями глюкозы и, возможно, гематина те же, что и при ИОП и НКП, хотя опыт при­менения гематина при ПП более ограничен. Рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и носить защитную одежду (шляпы, перчатки). Прогноз сходен с таковым при ИОП или несколько более благоприятен.

 

 

Хроническая кожная порфирия

 

Определение.Хроническая кожная порфирия (ХКП, симптоматическая кожно-печеночная порфирия, симптоматическая порфирия)— наиболее распро­страненная из всех порфирий. Она характеризуется хроническими изменениями кожи, частой печеночной патологией (и печеночным сидерозом), особенностью экскреции порфиринов с мочой. Заболевание обусловлено, вероятно, врожденной или приобретенной недостаточностью печеночной уропорфириногендекарбоксилазы. Неврологические нарушения отсутствуют.

Генетика, частота и патогенез.Хроническую кожную порфирию считали приобретенным заболеванием из-за ее спорадического (и обычно несемейного характера) начала в зрелом возрасте и частой связи с алкогольным повреждением печени и ее сидерозом.

Распространенность болезни не установлена, но у больных алкоголизмом с пе­регрузкой железом развивается часто, как, например, среди племен банту в Южной Африке. Она может быть и семейной патологией, передаваясь как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью (семейная ХКП). Врож­денный дефект заключается в некотором снижении активности уропорфириноген­декарбоксилазы в печени, эритроцитах и культуре фибробластов. Клинически и химически выявлены латентные носители дефекта. При спорадической ХКП час­тичная недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы обнаруживается только в печени. Неизвестно, является ли это результатом генетического или приобре­тенного (токсический) механизма. Недостаточность (какова бы ни была ее этио­логия) уропорфириногендекарбоксилазы, которая катализирует превращение уро­порфириногена в копропорфириноген, приводит к нарушению печеночного синтеза гема с последующим развитием светочувствительности кожи только при воздей­ствии дополнительных факторов, например перегрузки железом, обычно в сочетании с повреждением печени и длительным приемом эстрогенов. Механизм, посредством которого перегрузка железом и гормоны вызывают клиническую экспрессию латентной ХКП, неизвестен. В отличие от ИОП, НКП и ПП ферментный дефект при ХКП не служит результатом нарушенной регуляции в цепи реакций синтеза гема в печени, и активность АЛК-синтазы не изменяется или лишь несколько усиливается даже при явной патологии. Это, вероятно, объясняет отсутствие острых нейропсихических птупов, обычно нормальный уровень АЛК и ПБГ в моче и переносимость таких средств, как барбитураты.

Клинические проявления и диагностика.Единственным выраженным проявле­нием болезни служит повышенная светочувствительность кожи. Ее изменения идентичны таковым при ПП. Они обычно появляются исподволь, чаще всего у муж­чин в возрасте 40—60 лет, и заключаются в усиленной пигментации кожи лица, повышении ее чувствительности к травмам, в эритеме, а также появлении пузырей и язв. Часто появляются склеродерматозные изменения и чрезмерный рост волос в области лба, скуловой области и предплечий.

Обычно выявляют патологию печени, часто связанную с алкоголизмом, и почти всегда — ее сидероз, хотя количество скопившегося железа варьирует и редко бывает значительным. Может наступить спонтанная ремиссия. Иногда кли­ническая симптоматика провоцируется эстрогенами (включая контрацептивы) или известными гепатотоксическими веществами. При ХКП увеличена частота сахар­ного диабета, кроме того, она сочетается с системной красной волчанкой и дру­гими аутоиммунными синдромами.

Экскреция уропорфирина и в меньшей степени копропорфирина с мочой усиливается. Моча может иметь розовый или коричневый цвет. Экскреция АЛК и ПБГ с мочой обычно не изменяется (отрицательные тесты Уотсона—Шварца или Хоша). Кроме уропорфирина, основного порфирина мочи, в ней находят и проме­жуточные порфирины (в частности, гептакарбоксильный). Увеличение содержания порфиринов в кале выражено слабее и обычно ограничено копропорфириновой фракцией. Диагноз устанавливают на основании сочетания повышения светочув­ствительности кожи, печеночной патологии, повышенной экскреции уропорфирина с мочой, отсутствия увеличения предшественников порфиринов (АЛК, ПБГ) и ней­ропсихических птупов в анамнезе.

Приобретенная токсическая порфирия, напоминающая ХКП, может развиться у лиц, случайно подвергшихся воздействию гексахлорбензена, полихлорированных бифенилов, тетрахлордибензо-р-диоксина (ТХДД) и других полихлорированных углеводородов. Кроме того, известно несколько случаев ХКП, сочетающейся с доброкачественными или злокачественными первичными опухолями печени.

Лечение.Отказ от приема алкоголя обычно приводит к улучшению состояния больного. Выведение железа из печени путем повторных кровопусканий также может обусловливать длительную ремиссию: еженедельно или реже забирают 400 мл крови (или эквивалентное количество эритроцитов) при тщательном наблю­дении за уровнем гемоглобина и белков плазмы. У больных, которым кровопускание противопоказано, вывести уропорфирины из печени и добиться ремиссии можно, вероятно, с помощью малых доз хлорохина (125 мг дважды в неделю). Однако он может оказывать токсическое действие на печень. Альтернативой служит также хелатообразующее средство дефероксамин. Местное экранирование от солнца и пероральный прием каротиноидов не оказывают защитного действия.

 

Протопорфирии

 

Определение.Протопорфирия (ПрП, эритропоэтическая протопорфирия, эритропеченочная протопорфирия)— заболевание, при котором некоторая светочувстви­тельность кожи сочетается с высокой концентрацией протопорфирина в эритро­цитах, обусловленной недостаточностью феррохелатазы. Протопорфирин может накапливаться и в печени.

Генетика, частота и патогенез.Протопорфирия наследуется как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью. Активность феррохелата­зы, катализирующей включение двухвалентного железа в протопорфирин, снижена в костном мозге, периферической крови, печени и культивируемых фибробластах кожи. Эта недостаточность приводит к чрезмерному накоплению протопорфирина в зрелых нормобластах, ретикулоцитах и молодых эритроцитах. По мере старения эритроцитов протопорфирин поступает из них в плазму. Светочувствительность кожи опосредуется протопорфирином плазмы и кожи и вызывается видимой частью спектра (380—560 нм). Светочувствительность кожи обнаруживает сезон­ную вариабельность. У некоторых больных печень принимает участие в избыточной продукции порфиринов или, наоборот, может поглощать протопорфирин из плазмы. Многие носители этого дефекта остаются клинически (и химически) здоровыми, и диагноз можно установить только с помощью исследования ферментов.

Клинические проявления и диагностика.Некоторая светочувствительность кожи возникает обычно в детстве. Пребывание на солнце приводит к появлению зуда, эритемы и иногда отека (солнечная крапивница). Через несколько часов или дней эти явления стихают, не оставляя рубцов. Кожные проявления могут возникать лишь после длительного пребывания на солнце. В других случаях началь­ные изменения кожи прогрессируют до хронической экзематозной фазы (солнеч­ная экзема). При этом заболевании кожа достаточно устойчива к механическим воздействиям, на ней не образуются волдыри в отличие от ПП и ХКП. Не опре­деляются также эритродонтия, гипертрихоз и гиперпигментация. Не наступает и птупов нейропсихических нарушений.

Протопорфирия — болезнь обычно доброкачественная, но может сопровож­даться патологией печени, желчных путей или крови. При ней увеличивается частота холелитиаза, причем в состав желчных камней входит протопорфирин. Иногда патология печени вследствие отложения большого количества протопор­фирина может прогрессировать до цирроза, приводящего к смерти больного, поэто­му у каждого больного следует проводить обычные функциональные печеночные пробы. Нередко протопорфирия сопровождается некоторой анемией.

Диагноз основан на обнаружении высоких концентраций протопорфирина в эритроцитах. При флюоресцентной микроскопии можно видеть большое число флюоресцирующих красным цветом эритроцитов. Уровень протопорфирина может быть повышен и в плазме и кале, тогда как в моче его количество, а также АЛК и ПБГ обычно не изменяется.

Лечение.Местная защита от солнца обычно неэффективна. Пероральный прием b-каротина (обычно в виде смеси р-каротина и кантаксантина) существенно повышает переносимость солнечных лучей. Содержание каротина в сыворотке сле­дует поддерживать на уровне 6000—8000 мкг/л.

 

 



Похожие по содержанию материалы:
ГЛАВА 304. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СИСТЕМНЫХ НЕОПЛАЗИЙ ..
ГЛАВА 23. СПУТАННОСТЬ СОЗНАНИЯ, ДЕЛИРИЙ, АМНЕЗИЯ И ДЕМЕНЦИЯ ..
Болезнь тела с точки зрения духа ..
ГЛАВА 311. БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА ..
ГЛАВА 314. ГАЛАКТОЗЕМИЯ, НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГАЛАКТОКИНАЗЫ И ДРУГИЕ РЕДКИЕ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ..
ГЛАВА 24. СИНДРОМЫ ОЧАГОВЫХ ПОРАЖЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ..
ВСТУПЛЕНИЕ ..
ГЛАВА 320. НАЧАЛА ЭНДОКРИНОЛОГИИ ..
ГЛАВА 323. БОЛЕЗНИ НЕЙРОГИПОФИЗА ..
ГЛАВА 326. ФЕОХРОМОЦИТОМА ..
ГЛАВА 327. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ..
ГЛАВА 330. БОЛЕЗНИ СЕМЕННИКОВ ..
ГЛАВА 333. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ..

Задержитесь, пожалуйста, еще на минутку и обратите внимание на очень похожие материалы:


ГЛАВА 313. БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ГЛИКОГЕНА

 

АртурЛ. Воде (Arthur L. Beaudet)

 

 

Болезни накопления гликогена представляют собой группу наследственных нарушений путей накопления углеводов в виде гликогена и путей его утилизации для поддержания уровня сахара в крови и обеспечения тканей энергией. При некоторых формах этой патологии содержание гликогена в тканях не увеличи­вается.

.. читать далее


ГЛАВА 314. ГАЛАКТОЗЕМИЯ, НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГАЛАКТОКИНАЗЫ И ДРУГИЕ РЕДКИЕ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

 

Курт Дж. Иссельбахер (KurtJ. Isselbacher)

 

 

Определение.Термином «галактоземия» обозначают два вида врожденных нарушений обмена галактозы: классическая галактоземия обуслов­ливается недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) и со­провождается катарактой, умственной отсталостью и циррозом печени, а недос­таточность га .. читать далее




ГЛАВА 315. ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ И ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

 

Майкл Е. Браун, Джозеф Л. Гольдштейн (MichaelS. Brown, JosephL. Goldstein)

 

 

Гиперлипопротеинемии представляют собой нарушения транспорта липидов, обусловленные ускоренным синтезом или замедленным разрушением липопротеинов, переносящих холестерин и триглицериды в плазме. Повышение уровня липопротеинов в плазме имеет важное клинические значе .. читать далее




ГЛАВА 316. ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

 

АртурЛ. Боде (Arthur L. Beaudet)

 

Общие признаки

 

Определение.Лизосомы представляют собой цитоплазматические органеллы, в кислой среде которых содержатся многочисленные ферменты, гидролизующие большинство биологических макромолекул (316-1). Первичные лизосомы пред­ставляют собой особые тельца, образующиеся из пластич .. читать далее






Яндекс.Метрика Rambler's Top100