ГЛАВА 308. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕМБРАННОГО ТРАНСПОРТА

Леон Е. Розенберг, Элизабет М. Шорт (LeonЕ. Rosenberg, ElizabethM. Short)

Перенос ряда молекул через плазматическую мембрану клетки осуществля­ется транспортными системами, специфичность которых определяется мембран­ными рецепторами и белками-переносчиками. Эти компоненты мембраны «распо­знают» отдельные молекулы или структурно близкие к ним вещества и катали­зируют их трансмембранное перемещение с помощью недостаточно изученных механизмов. Нарушения, обсуждаемые в настоящей главе, имеют три общие чер­ты: каждое из них характеризуется специфическим дефектом транспорта одного или нескольких соединений, наследуется как доминантный или рецессивный признак, что указывает на повреждение единичного генетического локуса и отра­жает, по-видимому, первичное изменение специфического мембранного белка. Многие из этих нарушений достаточно хорошо охарактеризованы физиологически, но ни при одном из них не выделен предположительно мутантный транспортный белок.

У человека обнаружено более 20 наследственных нарушений мембранного транспорта (табл.308-1). При большинстве из них в процесс вовлекается только кишечник и/или почки. Нарушается транспорт веществ многочисленных классов, в том числе аминокислот, Сахаров, катионов, анионов, витаминов и воды. Некото­рые из этих нарушений обсуждаются в других главах. В настоящей же главе обсуж­даются нарушения транспорта аминокислот, гексоз, уратов и хлоридов.

Таблица 308-1.Генетические нарушения процессов мембранного транспорта

Нарушения транспорта аминокислот

Как можно видеть в табл.308-1, существует 10 нарушений транспорта амино­кислот. Пять из них (цистинурия, повышенная экскреция двухосновных амино­кислот, болезнь Хартнупа, иминоглицинурия и повышенная экскреция дикарбо­новых аминокислот) сопровождаются нарушением транспорта структурно близких аминокислот, что свидетельствует о групповой специфичности мембранных рецеп­торов или переносчиков. За исключением иминоглицинурии и повышенной экскре­ции дикарбоновых аминокислот, эти нарушения проявляются клинически. При остальных пяти дефектах нарушается транспорт только одной аминокислоты, что свидетельствует о существовании субстратно-специфических транспортных систем. Каждое из этих состояний проявляется нарушением процессов транспорта в поч­ках, кишечнике или в обоих органах одновременно; ни при одном из них не выяв­лено нарушения процессов транспорта в других тканях.

Цистинурия.Определение. Цистинурия представляет собой наиболее частое врожденное нарушение транспорта аминокислот. Оно характеризуется избыточной экскрецией с мочой двухосновных аминокислот: лизина, аргинина, орнитина и цистина. Эта аминоацидурия обусловлена нарушением канальцевой реабсорбции этих аминокислот. Сходное нарушение транспорта имеет место в сли­зистой оболочке кишечника. Поскольку лизин — наименее растворимая из природ­ных аминокислот, его избыточная экскреция способствует образованию камней в почках, мочеточниках и мочевом пузыре. Именно эти камни определяют признаки и симптомы болезни.

Этиология и патогенез. Выраженная экскреция цистина и других двухосновных аминокислот встречается только при классической цистинурии. Это заболевание, наследуемое как аутосомный рецессивный признак, обусловливается, как считают, нарушением мембранного белка-переносчика, необходимого для тран­спорта соответствующей группы аминокислот через апикальную ворсинчатую по­верхность проксимальных почечных канальцев и мелких клеток кишечника. Пред­полагаемый белок обладает большим сродством к орнитину и аргинину, чем к лизи­ну и цистину. Несмотря на то что у гомозигот повышен почечный клиренс всех четырех аминокислот, некоторая остаточная транспортная способность этих соединений, а также три другие аномалии, проявляющиеся избирательной экскре­цией отдельных веществ этой группы (повышенная экскреция двухосновных ами­нокислот, гиперцистинурия, лизинурия), свидетельствуют о существовании не менее трех разных транспортных систем в почках для этих аминокислот: одна — для каждой аминокислоты порознь, вторая — общая для лизина, аргинина и орнитина и третья — для всех четырех аминокислот.

Если нарушения экскреции с мочой и почечного клиренса аминокислот у всех гомозигот сходны, то изучение кишечника транспорта у гомозигот и мочевой экскреции у облигатных гетерозигот указывают на три аллельных варианта бо­лезни. У гомозигот I типа отсутствует кишечный транспорт цистина, лизина, арги­нина и орнитина, у гетерозигот экскреция аминокислот с мочой остается в пре­делах нормы. У гомозигот II типа отсутствует опосредованный транспорт лизина в кишечнике, но сохраняется некоторая способность к транспорту цистина, у гете­розигот умеренно повышена экскреция с мочой каждой из четырех аминокислот. У гомозигот III типа сохраняется определенная способность к опосредованному кишечному транспорту всех четырех субстратов, у гетерозигот умеренно повышена экскреция с мочой лизина и цистина.

Клинические проявления. Цистинурия относится к числу наиболее распространенных врожденных аномалий: частота гомозигот во многих этнических группах составляет 1:10000—1:15000. Две трети взрослых больных с цистину­рией — это гомозиготы I типа. На долю цистиновых камней приходится 1 —2 % всех камней мочевых путей. Максимальная растворимость цистина при физиологи­ческих колебаниях рН мочи 4,5—7,0 составляет примерно 300 мг/л. Поскольку гомозиготные больные постоянно экскретируют 600—1800 мг/сут цистина, у них постоянно существует опасность кталлурии и образования камней. Цистиновые камни появляются обычно в возрасте после 20—30 лет, но могут образовываться и на первом году жизни. Симптомы и признаки типичны для уролитиаза: гематурия, боли в боку, почечная колика, обструктивная уропатия и инфекция. Рецидиви­рующий уролитиаз может привести к прогрессирующей почечной недостаточности.

Диагностика. Патогномоничным для цистинурии служит цистин в со­ставе мочевых камней. Однако, поскольку 50 % камней, экскретируемых при цис­тинурии, смешанного состава и поскольку в 10 % из них цистин не обнаружива­ется, мочу всех больных с уролитиазом для исключения этого диагноза следует проверить с помощью нитропруссидного теста. Положительный результат теста (появление вишнево-красной окраски) получают и у некоторых гетерозиготных по цистинурии лиц, у больных с гиперцистинурией, гомоцистинурией и повышенной экскрецией цистеин-b-меркаптолактатдисульфида, а также при наличии ацетона в моче. Если содержание цистина превышает 250 мг/л, в осадке подкисленной концентрированной охлажденной мочи можно обнаружить цистиновые кталлы. Эти гексанальные кталлы патогномоничны для чрезмерной экскреции цистина у лиц, не принимающих сульфаниламиды.

Для подтверждения диагноза цистинурии требуется выявление экскреции цистина с мочой. Избирательную экскрецию цистина, лизина, аргинина и орни­тина можно обнаружить с помощью бумажной хроматографии или электрофореза, а количественные определения проводят с помощью колоночной хроматографии. Количественные определения важны для дифференциации некоторых гетерозигот от гомозигот, а также для подтверждения снижения экскреции свободного цистина под действием лечебных средств.

Лечение. Лечебные мероприятия направлены на снижение концентрации цистина в моче. Наиболее важно поддерживать большой объем мочи. Следует обеспечить потребление жидкости в количестве более 4 л/сут, оптимально 5—7 л. Экскреция цистина с мочой не должна превышать 250—300 мг/л. Суточное потреб­ление жидкости, необходимое для поддержания этого разведения экскретируемого цистина, следует распределять на все часы бодрствования, причем от 1/4 до 1/3 об­щего объема жидкости следует принимать перед сном. При этом удается не только предотвратить образование камней, но и вызвать их растворение. Больным с цисти­нурией необходимо знать, что вода для них — лекарство. Растворимость цистина резко усиливается при рН мочи более 7,5, и в некоторых ситуациях лечебное дейст­вие оказывает защелачивание мочи. Для того чтобы постоянно поддерживать ще­лочную реакцию мочи, требуется интенсивно потреблять гидрокарбонат натрия, ацетазоламид и полицитраты, но при этом возникает опасность образования ще­лочных камней (оксалат и фосфат кальция, фосфат магния и аммония) и даже нефрокальциноза.

Другой подход к лечению заключается во введении пеницилламина, который вступает в сульфгидрильно-дисульфидный обмен с цистином, образуя смешанный дисульфид пеницилламина и цистина. Поскольку растворимость этого дисульфида в 50 раз выше, чем цистина, пеницилламин (в дозах 1—3 г/сут) резко снижает экскрецию свободного цистина, предупреждая тем самым образование новых кам­ней и способствуя растворению уже существующих. К сожалению, при этом воз­никают аллергические реакции, включающие острую сывороточную болезнь, агра­нулоцитоз, панцитопению, иммунный гломерулит и синдром Гудпасчера. Таким образом, пенцилламин следует назначать только больным, резистентным к гидратационной терапии, или тем, кто составляет группу высокого ка (одна остав­шаяся почка, почечная недостаточность). У больных с непереносимостью пени­цилламина эффективным может оказаться a-меркаптопропионилглицин — экспери­ментальное средство, механизм действия которого сходен с таковым пеницилл­амина, но структура и, следовательно, токсичность — другие. При неэффективности консервативных методов лечения требуется операция на мочевых путях. Иногда из-за развития почечной недостаточности может оказаться необходимой трансплан­тация почки.

Повышенная экскреция двухосновных аминокислот.Были выявлены семьи, члены которых страдали нарушением канальцевой реабсорбции лизина, аргинина и орнитина, но не цистина. Эта аномалия почти наверняка отражает мутацию генов, кодирующих синтез почечного транспортного белка, используемого только тремя двухосновными аминокислотами. Известны два варианта этого состояния, из которых каждое наследуется как аутосомный рецессивный признак. Их прояв­ления связаны с потерей орнитина, аргинина и, вероятно, лизина.

При частой форме заболевания (тип II), известной также под названием лизинурической непереносимости белка, у гомозигот нарушен транспорт двухоснов­ных аминокислот в кишечнике, а также происходит их чрезмерная потеря через почки. Нарушение касается, по-видимому, процессов транспорта на базолатераль­ной, а не люминальной мембране почечных канальцев. Предполагается дефект захвата этих веществ и клетками печени. У больных еще в детстве отмечаются гепатоспленомегалия, непереносимость белка и эпизодическая интоксикация аммо­нием. Концентрация лизина, аргинина и орнитина в плазме уменьшена. Клиниче­ские проявления обусловлены гипераммониемией, развивающейся из-за недоста­точного для поддержания функций мочевинного цикла количества аргинина и орнитина. Лечение сводится к ограничению белка в диете и добавкам цитруллина — нейтральной аминокислоты, всасывание в кишечнике и печеночный транспорт которой не нарушены, а метаболизм обеспечивает мочевинный цикл аргинином и орнитином. На фоне перорального приема цитруллина в количестве 2—3 г/сут суточное потребление белка можно увеличить, в связи с чем обеспечиваются по­требности роста у больных детей. Облигатные гетерозиготы здоровы и не экскрети­руют с мочой избыточных количеств двухосновных аминокислот.

Заболевание I типа было зарегистрировано только у одной гомозиготной жен­щины. У нее отмечалась умеренная степень умственной отсталости, но четкие указания на непереносимость белка или гипераммониемию в анамнезе отсутство­вали. Потери двухосновных аминокислот с мочой у нее были не столь велики, как у гомозигот со II типом заболевания. Состояние отличалось от болезни II типа некоторым избытком двухосновных аминокислот в моче обоих родителей, у которых не было никаких клинических симптомов. Другие родственники, среди которых были гетерозиготы без клинических симптомов, идентифицированы с помощью программы скрининга мочи. Заболевание I типа может обусловливаться наруше­нием транспорта через люминальную поверхность клеток почечных канальцев.

Болезнь Хартнупа. Для болезни Хартнупа типичны пеллагроподобные изме­нения кожи, разнообразные неврологические проявления и повышенная экскреция с мочой моноаминомонокарбоновых аминокислот с нейтральными или ароматиче­скими боковыми цепями. У больного аланин, серин, треонин, валин, лейцин, изо­лейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, глутамин, аспарагин и гистидин экскре­тируются с мочой в количествах, в 5—10 раз превышающих норму. Нарушен и кишечный транспорт этих аминокислот. Клинические проявления обусловливаются пищевой недостаточностью незаменимой аминокислоты триптофана из-за сочета­ния его нарушенного всасывания в кишечнике и потери с мочой. Симптоматика появляется эпизодически и, по крайней мере отчасти, связана с метаболическими потребностями в триптофане.

Основной путь обмена триптофана ведет к синтезу ниацина и никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Этот путь покрывает примерно 50 % суточной потреб­ности в ниацине. Нарушение почечного и кишечного транспорта триптофана при болезни Хартнупа приводит к недостаточности ниацина. Транспортный дефект от­ражает, по-видимому, нарушение системы, обладающей групповой специфичностью в отношении нейтральных аминокислот. Для каждой из них сохраняется некото­рая остаточная способность к реабсорбции. Это позволяет считать, что они тран­спортируются и другими системами переносчиков. Это подтверждается субстратно-специфическими нарушениями транспорта триптофана, метионина и гистидина.

Болезнь Хартнупа наследуется как аутосомный рецессивный признак. Гомози­готы встречаются с частотой примерно 1:16000 новорожденных. У гетерозигот не определяются ни клинические, ни химические изменения.

Пеллагру обусловливает дефицит ниацина в диете, ее клинические проявле­ния неотличимы от таковых при болезни Хартнупа ( гл.76). Подозрения на нее появляются у любого больного с пеллагрой, у которого в анамнезе отсутствуют указания на дефицит ниацина в диете. Неврологические и психические прояв­ления варьируют от птупов мозжечковой атаксии и легкой эмоциональной неустойчивости до явного делирия и обычно сопровождают обострения эритема­тозной экземоподобной кожной сыпи. Лихорадочное состояние, солнечные лучи, стресс и сульфаниламидные препараты провоцируют рецидивы болезни. Последняя диагностируется по нейтральной аминоацидурии, которая отсутствует при недоста­точности ниацина в диете. Лечение направлено на восполнение запасов ниацина и заключается в назначении богатой белком диеты и ежедневном приеме никотинамида (50—250 мг).

Иминоглицинурия. Эта аномалия характеризуется избыточной экскрецией с мочой глицина и иминокислот пролина и гидроксипролина. Гомозиготы с этим аутосомным рецессивным заболеванием встречаются с частотой примерно 1:16 000. Усиленный почечный клиренс глицина, пролина и гидроксипролина отражает ано­малию канальцевой транспортной системы, общей для этих соединений. Может также нарушаться кишечный транспорт. Это свидетельствует о том, что постоянная иминоглицинурия обусловливается не одной мутацией, а большим их числом. Этот вывод согласуется с существованием в некоторых (но не во всех) семьях облигат­ных гетерозигот с явной глицинурией. У гомозигот сколько-нибудь постоянной клинической симптоматики не встречалось. Они выявляются обычно лишь в ходе программ скрининга на аминоацидурию. Лиц с иминоглицинурией следовало бы убеждать в доброкачественной природе их заболевания.

Повышенная экскреция дикарбоновых аминокислот.Избирательная экскреция с мочой и ускоренный почечный клиренс эндогенных глутаминовой и аспарагино­вой кислот были отмечены у двух детей, не состоящих в родственной связи. У одного из них было нарушено и кишечное всасывание дикарбоновых амино­кислот. Этот больной страдал рецидивирующими птупами гипогликемии. У дру­гого ребенка клинические симптомы отсутствовали.

Субстратно-специфические нарушения транспорта аминокислот.Встречаются семьи, у отдельных членов которых нарушена реабсорбция в почечных канальцах и/или кишечное всасывание лишь одной свободной аминокислоты. Такого рода дефекты, наследуемые, по-видимому, как аутосомные рецессивные признаки, ука­зывают на то, что транспорт аминокислот осуществляется с помощью механизмов, обладающих не только групповой, но и субстратной специфичностью.

Гиперцистинурия. У двух сиблингов была обнаружена умеренная цистинурия без избыточной экскреции с мочой лизина, аргинина или орнитина. Фракционная канальцевая реабсорбция цистина у них была снижена примерно до 80 % от фильтруемой нагрузки, и с мочой ее выделялось до 250 мг/сут. В том и в другом случае никаких нарушений кишечного всасывания цистина не отмеча­лось. Симптоматика отсутствовала, хотя экскреция цистина создавала у больных к образования цистиновых камней в мочевых путях. Экскреция цистина с мочой у родителей -не была изменена.

Лизинурия. Известен один случай избирательного нарушения реабсорб­ции лизина в почечных канальцах у ребенка. Клиренс эндогенного лизина был повышен, а транспорт лизина в кишечнике и концентрация аминокислоты в плаз­ме снижены. Отмечались задержка психического развития и роста и припадки. Обогащенная лизином диета стимулировала рост. Экскреция лизина с мочой у родителей не была изменена.

Гистидинурия. У двух сиблингов с задержкой психического развития был обнаружен дефект транспорта в почках только гистидина. Потеря гистидина с мочой достигала 40—50 % от фильтруемой нагрузки. Транспорт гистидина был нарушен и в кишечнике. У клинически здоровых родителей экскреция гистидина с мочой оставалась в пределах нормы, но отмечался умеренный дефект его всасы­вания в кишечнике. Еще у двух лиц с изолированной гистидинурией были заре­гистрированы миоклонические судороги.

Нарушение всасывания метионина. В двух семьях было по одному ребенку, и у обоих был нарушен транспорт метионина в кишечнике. У одно­го из них не исключался дефект транспорта и в почках. Аномалия была выявлена по экскреции с мочой a-гидроксимасляной кислоты — побочного продукта бакте­риального разрушения не всосавшегося в кишечнике метионина. Это вещество, придающее моче запах солода или высушенного сельдерея, и обусловливало, очевидно, белый цвет волос, птупы одышки, судороги, отеки и отставание в умственном развитии. При соблюдении одним из этих больных обогащенной метионином диеты все клинические симптомы смягчались.

Нарушение всасывания триптофана. У двух сиблингов было выявлено изолированное нарушение кишечного всасывания триптофана. Реабсорб­ция его в почечных канальцах оставалась в пределах нормы. С калом и мочой выводились разнообразные индолы. Эти соединения образуются в процессе химиче­ского распада невсосавшегося триптофана под действием кишечной флоры и могут определяться также при болезни Хартнупа. Из-за сопутствующего повреждения почек в мочу попадали гидролитические ферменты, которые, действуя на содер­жащиеся в ней индолы, приводили к образованию синего пигмента индиготина. Эта последовательность реакций послужила причиной названия этого состояния, а именно синдрома голубых пеленок. Пеллагроподобные симптомы не описаны. Мать больных детей также экскретировала индольные соединения, что свидетель­ствует о том, что и она была носительницей этой аномалии.

Нарушения транспорта гексоз

При некоторых состояниях отмечается недиабетическая мелитурия. В моче идентифицируются пентозы, гексозы, гептозы и дисахариды; все они, за исключе­нием сахарозы, обусловливают положительную реакцию на восстанавливающие вещества. Одни мелитурии связаны с диффузным поражением почек, другие— с потреблением неметаболизирующихся Сахаров, а при третьих сахара накапли­ваются в крови из-за недостаточной активности катаболических ферментных систем и «сбрасываются» в мочу. Специфическое наследование выявлено только для нарушения транспорта гексоз. Почечная гликозурия и нарушение всасывания глюкозы и галактозы в кишечнике как наследственные аутосомные рецессивные аномалии указывают на то, что у человека существует не менее двух специфиче­ских белковых переносчиков для гексоз на ворсинчатой поверхности клеток тощей кишки и почечных канальцев: один для глюкозы, а другой — общий для глюкозы и галактозы.

Почечная гликозурия.Для того чтобы почечную гликозурию не спутать с са­харным диабетом, следовало бы придерживаться следующих критериев Марбле: 1) гликозурия в отсутствие гипергликемии;2) постоянная гликозурия с неболь­шими колебаниями, связанными с характером питания;3) нормальная (или слегка уплощенная) сахарная кривая при проведении перорального глюкозотолерантного теста;4) идентификация глюкозы в качестве восстанавливающего вещества мочи; 5) неизмененные накопление и утилизация углеводов. Необходимо исключить также синдром Фанкони, при котором почечная глюкозурия служит проявлением генерализованной дисфункции проксимальных канальцев. Частота этого состояния составляет менее 1:500. Оно обычно бывает доброкачественным, но иногда глико­зурия может быть настолько выраженной, что вызывает полиурию и полидипсию. Еще реже в условиях стресса (например, при беременности и голодании) могут развиваться дегидратация и кетоз.

У здорового человека в клубочковом фильтрате глюкоза путствует в той же концентрации, что и в плазме. В проксимальных почечных канальцах она реабсорбируется с помощью зависимого от натрия транспортного механизма, инги­бируемого флоризином. Почки способны реабсорбировать глюкозу при большей ее концентрации в плазме (и, соответственно, в клубочковом фильтрате), чем в норме, поэтому она не появляется в моче до тех пор, пока не будет превышен порог реабсорбции. Та концентрация в плазме, при которой перешедшая в клубочковый фильтрат глюкоза начинает «ускользать» от реабсорбции в проксимальных каналь­цах, составляет 2000—2400 мг/л. Максимальная реабсорбционная способность по­чек оказывается превышенной, когда фильтрационная нагрузка достигает 325±36 мг/мин на 1,73м² поверхности тела; эта величина называется канальце­вым максимумом для глюкозы (КмГ).

Известно два типа глюкозурии: тип А характеризуется снижением макси­мальной способности канальцев к реабсорбции, а тип Б — снижением порога глюкозурии, увеличением «наклона» кривой титрования и нормальным значением КмГ. У гомозигот по каждой из этих рецессивно наследуемых мутаций и при генетиче­ском сочетании таких предположительно аллельных мутаций отмечается выра­женная гликозурия. У облигатных гетерозигот из некоторых семей обнаруживается умеренное снижение почечного порога и КмГ; в случае повышения уровня глюкозы в плазме у них возникает умеренная гликозурия. Ген, ответственный за почечную гликозурию, сегрегируется вместе с набором лейкоцитарных антигенов гистосовмес­тимости человека (HLA), что свидетельствует о его локализации на 6-й хромо­соме. Неравновесного сцепления не отмечено, не был обнаружен и специфиче­ский антиген HLA, ассоциированный с почечной гликозурией.

Нарушение всасывания глюкозы и галактозы. Приэтом состоянии у ребенка, получающего молоко или пищу, содержащие лактозу, сахарозу, глюкозу или галак­тозу, развивается профузная водная диарея. Фруктозу или безуглеводную диету он переносит хорошо. Специфическое нарушение всасывания в кишечнике можно подтвердить с помощью перорального глюкозотолерантного теста, при котором не происходит сколько-нибудь выраженного повышения уровня глюкозы или галак­тозы в плазме. Соблюдение диеты, не содержащей глюкозы или галактозы, приво­дит к ликвидации симптомов. Несмотря на то что основной дефект транспорта сохраняется в течение всей жизни, с возрастом у большинства больных толерант­ность к глюкозе и галактозе повышается.

У больных детей отсутствует активный транспорт D-глюкозы и D-галактозы, а у их родителей он в какой-то степени сохранен, что подтверждает специфичность и аутосомный рецессивный характер наследования аномалии.

У некоторых больных почечная гликозурия отмечается при нормальной кон­центрации глюкозы в плазме. При этом обнаруживают обычно снижение порога реабсорбции глюкозы (почечная гликозурия типа Б) при нормальном значении КмГ. Потери глюкозы с мочой не столь велики, как при изолированной почечной глюкозурии. Это свидетельствует о путствии в почках многих белков, осуществ­ляющих транспорт глюкозы. Один из них, ответственный за реабсорбцию основной массы глюкозы и специфичный только для нее, изменяется при почечной глико­зурии. Другой, общий для глюкозы и галактозы и ответственный за транспорт меньшего количества фильтруемой глюкозы, изменяется при нарушении всасывания глюкозы и галактозы. Либо первый из них отсутствует в слизистой оболочке кишеч­ника, либо в ней большее значение имеет общая система транспорта. При той и другой аномалии транспорт Сахаров во всех других исследуемых тканях оставался в пределах нормы, что отражает множественность и тканевую специфичность мембранных белков-переносчиков.

Нарушение транспорта уратов: гипоурикемия

У лиц с избирательным нарушением реабсорбции в почечных канальцах урата натрия отмечается выраженная гипоурикемия. Поскольку ураты слабо связаны с белками плазмы, потеря способности реабсорбировать фильтруемый урат приводит к тому, что его концентрация в сыворотке уменьшается до 2—18 мг/л. Отмечается умеренная урикозурия, и у половины больных образуются камни в почках.

Почечный клиренс урата в норме составляет 15 % от скорости клубочковой фильтрации, а выводимое его количество слагается как из избежавшего реабсорб­ции, так и из секретируемого урата. При изолированной гипоурикемии клиренс урата составляет 33—85%-от скорости клубочковой фильтрации; у некоторых больных он даже превышает ее. Результаты исследований с пробенецидом, который блоки­рует канальцевую реабсорбцию урата, и пиразинамидом, блокирующим канальце­вую секрецию, свидетельствуют о том, что у членов шести семей из восьми был выявлен дефект реабсорбции выше участка секреции, а у членов двух семей тран­спорт был нарушен по всей длине канальца. У членов четырех семей отмечалась и гиперкальциурия из-за повышенного всасывания кальция в кишечнике, но у членов других семей выявляли только урикозурию. Эта аномалия наследуется как аутосомный рецессивный признак. Транспорт урата во внепочечных тканях или у облигатных гетерозигот не изучали. Нарушение отражает, по-видимому, мутацию в проксимальных почечных канальцах одного или обоих мембранных белков, кото­рые переносят урат натрия. Результаты обследования членов этих семей под­тверждают гипотезу, согласно которой реабсорбция урата в почках осуществля­ется более чем одним транспортным белком.

Нарушение транспорта анионок хлоридорея

Это редкое аутосомное рецессивное заболевание обусловливается нарушением активного транспорта хлорида в подвздошной и толстой кишке. Отсутствие хлоридогидрокарбонатионообменной помпы сопровождается выраженной симптоматикой еще до рождения ребенка (полигидрамниоз и отсутствие мекония). С первых же дней жизни у ребенка появляется массивная водная диарея. Эта потеря жидкости с сопутствующим нарушением гомеостаза электролитов создает опасность для жизни. На фоне дегидратации и вторичного гиперальдостеронизма развивается гипокалиемический, гипохлоремический, гипонатриемический метаболический алка­лоз. В жидких испражнениях количество ионов хлорида превышает сумму сопро­вождающих его катионов — натрия и калия. Концентрация хлорида в испражне­ниях, даже при коррекции объема и электролитного состава сыворотки, всегда превышает 90 ммоль/л; эта хлоридорея имеет диагностическое значение. Почечный транспорт хлорида не изменяется. Снижение уровня хлорида в моче обусловлено «попыткой» почек сохранить в организме соль и воду.

Лечение заключается в адекватном восполнении потерь электролитов и жид­кости в течение всей жизни больного, так как пока не существует метода коррек­ции этого нарушения транспорта. Точное восполнение количества воды, хлорида натрия и калия может предотвратить задержку роста и психомоторного развития, а также прогрессирующую почечную недостаточность. Повреждение почек с гиали­низацией клубочков, гиперплазией юкстагломерулярного аппарата, кальцинацией и изменением артериол обусловливается, вероятно, хроническим уменьшением объема циркулирующей крови. Лечение при гиперренинемии и гипокалиемии ингибиторами синтеза простагландинов может ослаблять почечные нарушения, но не влияет на кишечные симптомы или на необходимость хронического введения хлорида натрия.