:: Статьи :: :: Здоровое питание :: :: Травоведение :: :: Внешность :: :: Лекарства ::
:: Общая медицина :: :: Педиатрия :: :: Лекарства :: :: Косметология :: :: Факты ::
:: Возраст :: :: Социология :: :: Психика :: :: Вес :: :: Зависимость ::


Главная страница --> Познавательные медицинские публикации

ГЛАВА 308. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕМБ .. | ГЛАВА 310. ГЕМОХРОМАТОЗ .. | ГЛАВА 313. БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ГЛИКОГ .. | ГЛАВА 316. ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛ .. | 88. Следите за правильной позицией в .. |


ГЛАВА 306. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ


 

Леон Е. Розенберг (LeonЕ. Rosenberg)

 

 

Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных амино­кислот. Восемь из них, называемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся не­большие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости и просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокисло­ты — это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них (глицин, у-аминомасляная кислота) выполняют функцию нейромедиаторов, другие (фенил­аланин, тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, ко­ферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным путем, в результате чего ее азотистые и углеродные компоненты используются для синтеза других аминокислот, углеводов и липидов.

Современные представления о врожденных метаболических болезнях в значи­тельной мере основываются на результатах изучения нарушений обмена амино­кислот. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий; число рассматриваемых в настоящей и следующей главах нарушений катаболизма аминокислот (примерно 60) намного превосходит количество нарушений их транспорта (примерно 10), обсуждаемых в гл.308. Каждое из этих нарушений встречается редко; их частота колеблется от 1:10000 для фенилкетонурии до 1:200000 для алкаптонурии. Однако их суммарная частота составляет, вероятно, 1:500—1:1000 живых новорожденных.

Скрытые признаки врожденных нарушений катаболизма аминокислот приве­дены в табл.306-1. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапли­вающемуся в наибольших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). При многих состояниях определяется избыток аминокислоты-предшественника, при других накапливаются продукты ее распада. Естественно, что характер нару­шения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, проте­кающих выше поврежденного звена, и существования альтернативных путей «утеч­ки» метаболитов. Для некоторых аминокислот, таких как серосодержащие или с разветвленной цепью, известны нарушения почти каждого этапа катаболизма, для других же в наших знаниях остается еще много пробелов. Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность. Так, различают четыре формы гиперфенилаланинемии, три варианта гомоцистинурии и пять типов метил-малоновой ацидемии. Все эти варианты представляют не только химический, но и клинический интерес.

Проявления аминоацидопатий широко варьируют ( табл.306-1). При неко­торых из них, например при саркозин- или гиперпролинемии, клинические по­следствия, по-видимому, вообще отсутствуют. На противоположном краю ряда находятся состояния (полная недостаточность орнитинтранскарбамилазы или дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью), которые без лечения приводят к смерти новорожденных. Более чем в половине случаев при нарушениях страдает функция центральной нервной системы, что проявляется отставанием в развитии, судорогами, расстройствами чувствительности или поведенческими сдвигами. При многих аномалиях мочевинного цикла после приема белковой пищи появляются рвота, неврологические нарушения и гипераммониемия. Метаболический кетоаци­доз, часто сопровождающийся гипераммониемией, обычно выявляют при наруше­ниях обмена аминокислот с разветвленной цепью. Отдельные нарушения приводят к локальным повреждениям тканей и органов, например печени, почек (недоста­точность), кожи или глаз.

Клинические проявления многих состояний можно предотвратить или осла­бить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения (огра­ничение белка и аминокислот в диете или добавки витаминов). Именно поэтому среди больших контингентов новорожденных проводится скрининг на аминоаци­допатий с использованием разнообразных химических и микробиологических методов анализа крови или мочи. Предположительный диагноз можно подтвердить прямым ферментным методом с использованием экстрактов лейкоцитов, эритро­цитов, культуры фибробластов или ткани печени, а также исследованиями по ДНК—ДНК-гибридизации. Последний подход был применен для диагностики и характетики фенилкетонурии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, цит­руллинемии и пропионовой ацидемии. По мере достижения успехов в клониро­вании других генов анализ, основанный на использовании ДНК, должен будет применяться все чаще. Некоторые нарушения (цистиноз, разветвленно-цепочечная кетоацидурия, пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, фенилкетонурия, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемия и аргининсукциновая

 

Таблица 306-1.Врожденные нарушения катаболизма аминокислот

 

Амино­кислота

Состояние

Аномальный фермент

Клинические проявления

задержка психиче­ского раз­вития

нейропсихические расстрой­ства

непере­носи­мость белка

метаболи­ческий кетоаци­доз

интокси­кация аммо­нием

другие

способ наследо­вания2

Ароматические — гетероциклические

Фенилала­нин

Классическая фенилкетонурия

Гидроксилаза фенилаланина

+

+

Гипопигмента-ция кожи и волос, экзема

АР

Доброкачест­венная гиперфенилаланинемия

То же

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

АР

Транзиторная гиперфенилала-нинемия

» »

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(АР)

Вариант фенил­кетонурии

Дигидроптеридинредуктаза

+

+

 

 

(АР)

Вариант фенил­кетонурии

Дигидробиоптеринсинтетаза (?)

+

+

 

 

 

 

 

 

 

 

(АР)

Тирозин

Гипертирозинемия

Тирозинаминотрансфераза (ци­тозоль)

+

 

 

 

 

 

 

 

 

Кератоз ладон­ных поверхностей, дистрофия рого­вицы

(АР)

Тирозиноз

То же (?)

Злокачествен­ная миастения

?

Наследственная тирозинемия

Неизвестен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цирроз, пече­ночная недоста­точность, дис­функция почеч­ных канальцев

АР

Алкаптонурия

Оксидаза гомо-

Охроноз, артрит

АР

 

 

 

 

гентизиновой кис­лоты

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Альбинизм (глаза и кожа)

Тирозиназа

 

 

 

 

 

 

 

 

Гипопигмента-ция волос, кожи и глазного дна

АР

 

Альбинизм (глаза)

Неизвестен

Гипопигмента-ция глазного дна

ХС

 

Триптофан

Триптофанурия

»

4-

+

 

 

 

 

 

 

Светочувстви­тельная кожная сыпь

АР

 

Ксантуреновая ацидурия

Кинурениназа

?

 

 

?

 

Гистидин

Гистидинемия

Гистидин — ам­моний — лиаза

±

Нарушение слу­ха и речи

АР

 

Урокановая ацидурия

Урокиназа

+

+

 

 

?

 

Формиминоглу-таминовая ациду­рия

Формимино-трансфераза

?

+

 

 

 

 

 

 

 

 

(АР)

 

Глицин —иминокислоты

 

Глицин

Гиперглицине-мия

Расщепление глицина

+

+

 

 

АР

 

Саркозинемия

Саркозиндегид-рогеназа

 

 

АР

 

Гипероксалурия (тип I)

а- Кетоглутарат: глиоксалаткарбо-лигаза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Почечная недо­статочность

АР

 

Гипероксалурия (тип II)

Дегидрогеназа D-глицериновой кислоты

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Кальцийокса-латный нефроли­тиаз, почечная не­достаточность

АР

 

Иминокис­лоты

Гиперпролинемия (тип I)

Пролиноксидаза

 

 

АР

 

Гиперпролинемия (тип II)

А -Пирролинде-гидрогеназа

 

 

 

 

АР

 

 

Гипергидроксипролинемия

Гидроксипро-линредуктаза

— .

 

 

АР

 

Иминопептидурия

Пролидаза

+

 

 

 

 

 

 

 

 

Дерматит со струпьями, эрите­мой, экхимозами

АР

 

Серосодержащие аминокислоты

 

Метионин

Гиперметиони-немия

Метионин-аде-нозил-трансфе-раза

 

 

 

 

?

 

Гомоцис-тин

Гомоцистин­урия

Цистионин-р-синтаза

±

±

 

 

 

 

 

 

Дислокация хрусталиков, ос­теопороз, тромбоз сосудов

АР

 

Гомоцистинурия

5,10-метилентет-рагидрофолат-ре-дуктаза

±

±.

 

 

 

 

 

 

 

 

(АР)

 

Гомоцистинурия и метилмалоновая ацидемия (коба­ламин С, D, Е)3

Кобаламин (ви­тамин В 12)-редук­таза (цитозоль) (?)

±

±

 

 

 

 

 

 

Мегалобластная анемия

(АР)

 

Цистатио-нин

Цистатионин-урия

Цистатионаза

±

 

 

АР

 

Цистин

Цистиноз

Неизвестен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Синдром Фан­кони, почечная не­достаточность, фотофобия

АР

 

8-Сульфо-Ь-цистеин

8-Сульфо-Ь-цистеин-, суль­фит- и тиосуль-фатурия

Сульфитокси-даза

+

+

 

 

 

 

 

 

Дислокация АР хрусталика

 

Основные аминокислоты

 

Лизин

Гиперлизинемия (тип I)

Лизивдегидро-геназа

+

+

+

 

 

?

 

Гиперлизинемия (тип II)

Лизин: а-кето-глютаратредуктаза

±

±

——

 

 

 

 

 

 

АР

 

Сахаропинурия

Сахаропинде-гидрогеназа

——

 

 

 

 

 

 

?

 

Гидроксилизи-немия

Неизвестен

+

——

 

 

 

 

(АР)

 

Пипеколиновая ацидемия

»

+

+

 

 

 

 

 

 

Гепатомегалия, дисплазия зри­тельных дисков

9

 

а-кетоадипиновая ацидурия

Декарбоксилаза а-кетоадипиновой кислоты

±

±

——

 

 

 

 

 

 

?

 

Глютаровая ацидурия (тип I)

Глутарил-КоА-дегидрогеназа

+

 

 

АР

 

Глютаровая ацидурия (тип II)

Дегидрогеназа среднецепочечно-го ацилКоА (?)

 

 

ч-

 

 

 

 

 

 

Гипогликемия

?

 

Орнитин

Гиперорнити не-мия (тип I)

Орнитиндекар-боксилаза

+

+

+

+

 

 

(АР)

 

Гиперортинемия (тип II)

Орнитинамино-трансфераза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Извилистая ат­рофия сосудистой оболочки и сет­чатки глаза

АР

 

Мочевинный цикл

 

Карбамил-фосфат

Гипераммоние­мия (тип I)

Карбамилфос-фатсинтетаза I

+

+

+

+

 

 

АР Yf

 

N-Ацетил-глутамат

Гипераммоние­мия (тип IA)

N-Ацетилглута-матсинтетаза

?

+

+

 

 

+

 

 

Л.^

 

Орнитин

Гипераммоние­мия (тип II)

Орнитинтранс-карбамилаза

±

+

+

+

 

 

АР

 

Цитруллин

Цитруллинемия

Аргининсукци-натсинтетаза

+

+

+

+

 

 

АР

 

Аргинин-янтарная

Аргининянтар-ная ацидурия

Аргининсукци-наза

+

+

+

4-

 

 

АР

 

кислота Аргинин

Аргининемия

Аргиназа

+

+

+

+

 

 

 

 

 

С разветвленной цепью

 

Валин

Гипервалинемия

Валинамино-трансфераза

+

+

+

 

 

?

 

Лейцин, изолейцин

Гиперлейци ни -золейцинемия

Лейцинизолей-ци наминотранс -фераза

+

+

+

 

 

 

 

 

 

?

 

Валин, лейцин, изо­лейцин

Классическая разветвленно-це-почечная кетоаци-ДУрия

Дегидрогеназа кетокислот с раз­ветвленной цепью

+

+

+

 

 

 

 

Запах кленово­го сиропа

АР

 

 

 

Перемежаю­щаяся разветвлен-но-цепочечная ке-тоацидурия

Дегидрогеназа кетокислот с раз­ветвленной цепью

±

 

 

+

+

 

 

 

 

АР

 

Лейцин

Изовалериано-вая ацидемия

Изовалерил-КоА-Дегидроге­наза

±

±

+

+

±

Запах пота ног

АР

 

 

Плюс означает постоянный признак, плюс —минус —непостоянный, минус —его отсутствие,?—неизвестно. Все это относится к проявлениям болезни у нелеченых больных.

2АР — аутосомный рецессивный; (АР)— предположительно аутосомный рецессивный; ХС— сцепленный с Х-хромосомой. Обозначения в скобках относятся к группам комплементации. ацидурия) можно диагностировать inuteroс помощью химического анализа или ДНК —ДНК-блотгибридизации с использованием культуры клеток амниотической жидкости. Далее в настоящей и следующей главах будут обсуждаться отдельные нарушения, обусловленные аминоацидопатиями.

 

 

Гиперфенилаланинемии

 

Определение. Гиперфенилаланинемии ( табл.306-1) обусловлены наруше­нием превращения фенилаланина в тирозин. Наиболее важной из них является фенилкетонурия, характеризующаяся повышенной концентрацией фенилаланина в крови, а также его побочных продуктов (особенно фенилпирувата, фенилацtтата, фениллактата и фенилацетилглютамина) в моче и выраженной отсталостью пси­хического развития.

Этиология и патогенез. Любая из Гиперфенилаланинемии обусловливается снижением активности ферментного комплекса, называемого фенилаланингидроксилазой. В заметных количествах этот комплекс обнаружен только в печени и почках. Субстратами фермента служат фенилаланин и молекулярный кислород, а кофактором — восстановленный птеридин (тетрагидробиоптерин). Продукты ферментативной реакции — тирозин и дигидробиоптерин. Последний вновь превращается в тетрагидробиоптерин под действием другого фермента дигидроптеридинредуктазы. При классической фенилкетонурии активность апофермента гидроксилазы снижена почти до нуля, но ген гидроксилазы все же пут­ствует и не подвергается крупной перестройке или делеции. Доброкачественная гиперфенилаланинемия связана с менее выраженной недостаточностью фермента, а транзиторная гиперфенилаланинемия (иногда называемая транзиторной фенилке­тонурией) обусловливается задержкой созревания апофермента гидроксилазы. Однако при двух вариантах фенилкетонурии стойкое нарушение гидроксилирующей активности определяется не дефектом апогидроксилазы, а отсутствием тетрагидробиоптерина. Недостаточность тетрагидробиоптерина может быть вызвана двумя причинами: блокадой синтеза биоптерина из его предшественников и недостаточ­ностью дигидроптеридинредуктазы, восстанавливающей тетрагидробиоптерин из ди-гидробиоптерина.

Все варианты Гиперфенилаланинемии в целом встречаются с частотой при­мерно 1:10000 новорожденных. Классическая фенилкетонурия, на долю которой приходится почти половина всех случаев, представляет собой аутосомный рецес­сивный признак и широко распространена среди представителей европеоидной популяции и жителей Востока. Среди представителей негроидной популяции она встречается редко. Активность фенилаланингидроксилазы у облигатных гетерозигот ниже, чем в норме, но выше, чем у гомозигот. Гетерозиготные носители клини­чески здоровы, хотя концентрация фенилаланина в плазме у них обычно несколько повышена. Другие Гиперфенилаланинемии, по-видимому, также наследуются как аутосомный рецессивный признак.

Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетра­гидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточ­но высокого (более 200 мг/л) для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацётата, фениллактата и других производных, которые быстро подвергаются почечному клиренсу и выводятся с мочой. Уровень других аминокислот в плазме умеренно снижен, что объясняется, вероятно, тор­можением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорб­ции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма. Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадрена­лина и серотонина. Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы — ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обус­ловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.

Клинические проявления. У новорожденных никаких отклонений от нормы не отмечают. Однако оставленные без лечения дети с классической фенилкетонурией отстают в развитии, и у них обнаруживают прогрессирующие нарушения функций головного мозга. Большинство из них из-за гиперактивности и судорог, сопро­вождающих резкое отставание в психическом развитии, нуждаются в госпитали­зации в первые несколько лет жизни. Клинические признаки дополняются изме­нениями на электрокардиограмме, «мышиным» запахом кожи, волос и мочи (вслед­ствие накопления фенилаланина) и склонностью к гипопигментации и экземе. В отличие от этого у детей, у которых диагноз был установлен сразу после родов и быстро начато лечение, все эти признаки отсутствуют. Детям с транзиторной гиперфенилаланинемией или доброкачественным ее вариантом не грозят какие-либо клинические последствия из тех, что отмечаются при классической фенилкетонурии у нелеченых больных. С другой стороны, дети с недостаточностью тетрагидробиоп­терина находятся в наиболее неблагоприятных условиях. У них рано начинаются судороги, а затем развивается прогрессирующая дисфункция головного мозга и базальных ганглиев (ригидность мышц, хорея, спазмы, гипотензия). Несмотря на ранний диагноз и стандартное лечение, все они погибают в первые несколько лет жизни от вторичной инфекции.

Иногда нелеченые женщины с фенилкетонурией достигают зрелости и рожают. Более 90 % детей в этом случае отстают в психическом развитии, у многих из них выявляют другие врожденные аномалии, например микроцефалию, задержку роста и пороки сердца. Поскольку эти дети представляют собой гетерозиготы, а не гомозиготы по мутации, обусловливающей фенилкетонурию, клинические про­явления у них следует отнести на счет повреждений, связанных с повышенной концентрацией фенилаланина у матери и воздействием избытка этой аминокислоты на протяжении внутриутробного периода.

Диагностика.У новорожденного концентрация фенилаланина в плазме может быть в пределах нормы при всех типах Гиперфенилаланинемии, но после начала кормления белком она быстро увеличивается и обычно уже на 4-й день превышает норму. Поскольку диагностику и начало диетических мероприятий необходимо осуществлять до того, как ребенок достигнет месячного возраста (если иметь в виду профилактику психического отставания), то в Северной Америке и Европе проводится скрининг большинства новорожденных с определением концентрации фенилаланина в крови по методу Гутри (ингибирование роста бактерий). Дети, у которых уровень фенилаланина повышен, подвергаются дальнейшему обследова­нию с использованием более чувствительных количественных флюорометрических или хроматографических методов. При классической фенилкетонурии и недостаточ­ности тетрагидробиоптерииа концентрация фенилаланина, как правило, превышает. 200 мг/л. При транзиторной или доброкачественной Гиперфенилаланинемии она обычно ниже, хотя и выше цифр в контроле (менее 10 мг/л). Отличить классиче­скую фенилкетонурию от ее доброкачественных вариантов помогают последователь­ные серийные определения концентрации фенилаланина в плазме как функции возраста и диетических ограничений. При транзиторной Гиперфенилаланинемии уровень этой аминокислоты нормализуется в течение 3—4 мес. При доброкачест­венной Гиперфенилаланинемии диетические ограничения сопровождаются более заметным снижением уровня фенилаланина в плазме, чем при классической фенилкетонурии. У каждого ребенка с гиперфенилаланинемией, у которого, не­смотря на ранний диагноз и диетическое лечение, прогрессируют неврологические признаки, следует подозревать недостаточность тетрагидробиоптерина. Подтвердить диагноз этих вариантов, на долю которых приходится 1—5 % всех случаев фенил­кетонурии, можно с помощью ферментативного метода с использованием культуры фибробластов. С терапевтической точки зрения, однако, более важен тот факт, что пероральное введение тетрагидробиоптерина позволяет отличать детей с классиче­ской фенилкетонурией (у которых при этом уровень фенилаланина не снижается) от больных с недостаточностью тетрагидробиоптерина (у которых концентрация фенилаланина в плазме резко уменьшается). В настоящее время классическую фенилкетонурию можно диагностировать пренатально по полиморфизму длины рестрикционных фрагментов, идентифицируемому с помощью ДНК —ДНК-блот­гибридизации.

Лечение.Именно при классической фенилкетонурии было впервые выявлено, что уменьшение накопления «виновного» метаболита предотвращает развитие клинической симптоматики. Это уменьшение достигается с помощью специальной диеты, в которой основная масса белка заменена на искусственную смесь амино­кислот, содержащую лишь небольшое количество фенилаланина. Обогащая эту диету некоторым количеством натуральных продуктов, можно подобрать такое количество фенилаланина в ней, которое окажется достаточным для нормального роста, но недостаточным для существенного повышения уровня фенилаланина в крови. Обычно концентрацию фенилаланина поддерживают на уровне между 30—120 мг/л.

До тех пор, пока не появится уверенность в безопасности отмены диетического лечения в каком-либо возрасте, ограничения в питании следует продолжать. При транзиторной и доброкачественной формах гиперфенилаланинемии не требуется длительных диетических ограничений. С другой стороны, как уже отмечалось, состояние детей с недостаточностью тетрагидробиоптерина ухудшается, несмотря на ограничения фенилаланина в диете. Эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.

 

 

Гомоцистинурии

 

Гомоцистинуриями называют три биохимически и клинически разных нару­шения ( табл.306-1), но каждое из них характеризуется увеличением кон­центрации серосодержащей аминокислоты гомоцистина в крови и моче. Наиболее частая форма заболевания обусловлена снижением активности цистатион-b-синтазы, фермента, принимающего участие в транссульфировании метионина в цисте­ин. Две другие формы обусловливаются нарушением конверсии гомоцистеина в метионин. Эта реакция катализируется гомоцистеинметилтетрагидрофолатметилтрансферазой и требует двух кофакторов — метилтетрагидрофолата и метилкобаламина (метилвитамин B12). От причины гомоцистинурии у некоторых больных зави­сит биохимическое и в ряде случаев клиническое состояние после обогащения диеты определенным витамином (пиридоксин, фолат или кобаламин).

 

 

Недостаточность цистатионин--синтазы

 

Определение.Недостаточность этого фермента приводит к повышению уровней метионина и гомоцистина в жидких средах организма и к снижению уровня цисте­ина и цистина. Основным клиническим признаком служит дислокация глазных хрусталиков. Часто поединяются отсталость психического развития, остеопороз и тромбоз сосудов.

Этиология и патогенез.Атом серы незаменимой аминокислоты метионина в конце концов переносится в молекулу цистеина. Это происходит в процессе реакции транссульфирования, на одной из стадии которой гомоцистеин конденсируется с серином, образуя цистатион. Эта реакция катализируется пиридоксальфосфатзависимым ферментом цистатион-b-синтазой. Сообщается более чем о 600 больных с недостаточностью этого фермента. Заболевание распространено в Ирландии (1:40000 новорожденных), но в других регионах встречается редко (менее 1:200000 новорожденных).

Гомоцистеин и метионин накапливаются в клетках и жидких средах орга­низма; нарушается синтез цистеина, что приводит к снижению его уровня и ди­сульфидной формы цистеина. Примерно у половины больных в печени, головном мозге, лейкоцитах и культивируемых фибробластах не удается определить актив­ность синтазы. У остальных больных активность фермента в тканях не превышает 1—5 % от нормы, причем эту остаточную активность часто можно повысить путем добавления пиридоксина. У гетерозиготных носителей этого аутосомного рецессив­ного признака не обнаруживается постоянных химических изменений жидких сред организма, хотя активность синтазы у них снижена.

Гомоцистеин нарушает нормальные перекрестные связи коллагена, что, по-видимому, играет важную роль в генезе глазных, костных и сосудистых ослож­нений. Аномальный коллаген в поддерживающей связке хрусталика глаза и костном матриксе может определять дислокацию хрусталиков и остеопороз. Точно так же нарушение обмена базального вещества в сосудистой стенке может обусловить предрасположенность к артериальному и венозному тромботическому диатезу. В основе отставания психического развития могут лежать повторные инсульты, вызываемые тромбозом, хотя нельзя исключить и прямых химических влияний на метаболизм клеток головного мозга.

Клинические проявления.Более 80 % гомозигот с абсолютной недостаточ­ностью синтазы страдают смещением глазных хрусталиков. Эта патология прояв­ляется обычно на 3—4-м году жизни и часто приводит к острой глаукоме и сниже­нию остроты зрения. Примерно у половины больных отмечают отставание психи­ческого развития с нечеткими изменениями поведенческих реакций. Рентгенологи­чески обычно выявляют остеопороз (у 64 % больных к возрасту 15 лет), но клини­чески он проявляется редко. Угрожающие жизни сосудистые осложнения, обус­ловленные, вероятно, повреждением эндотелия сосудов, служат основной причиной заболеваемости и смертности. Тромбоз коронарных, почечных и мозговых артерий с сопутствующим инфарктом тканей может произойти уже в первые 10 лет жизни. Почти 25 % больных умирают в возрасте до 30 лет в результате патологии сосудов, которую провоцируют, вероятно, ангиографические процедуры. Важно подчеркнуть, что у больных, поддающихся лечению пиридоксином, все клинические проявления болезни выражены слабее. Гетерозиготные носители недостаточности синтазы (в популяции примерно 1:70) могут составлять группу ка в отношении прежде­временного развития обструкции периферических и мозговых сосудов.

 

 

Диагностика

 

Простым методом выявления усиленной экскреции сульфгидрильных соеди­нений с мочой служит цианиднитропруссидная проба. Поскольку ее положительные результаты могут определяться также путствием цистина и S-сульфоцистеина, необходимо исключить другие нарушения обмена серы, что обычно можно сделать по клиническим признакам. Отличить недостаточность b-синтазы от других причин гомоцистинурии удается обычно по результатам определения уровня метионина в плазме, который имеет тенденцию к повышению у больных с недостаточностью синтазы и остается в пределах нормы или снижен при нарушении образования метионина ( далее). Для подтверждения диагноза требуется определение синтазной активности в тканевых экстрактах. Гетерозиготы могут быть идентифи­цированы по максимальному уровню гомоцистина после пероральной нагрузки метионином и путем определения активности синтазы в тканях.

Лечение.Как и при классической фенилкетонурии, эффективность лечения определяется ранней диагностикой. У нескольких детей, у которых диагноз был установлен в неонатальном периоде, эффектом сопровождалось соблюдение обога­щенной цистином диеты на фоне ограничения метионина. До сих пор заболевание у них протекает доброкачественно по сравнению с нелечеными больными сиблингами. Примерно у половины больных прием пиридоксина (25—500 мг/сут) сопро­вождается снижением уровня метионина и гомоцистина в плазме и моче и повы­шением уровня цистина в жидких средах организма. Этот эффект связан, вероятно, с умеренным повышением активности синтазы в клетках больных, у которых фер­ментативное нарушение характеризуется либо снижением сродства к кофактору, либо ускорением распада мутантного фермента. Поскольку эта витаминная добавка проста и, очевидно, безопасна, ее следует назначать всем больным. Пока отсут­ствуют данные об эффективности лечения добавками пиридоксина, начатого вскоре после рождения. Точно так же нет сведений об эффективности пиридоксиновых добавок у гетерозиготных носителей болезни.

 

Недостаточность 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы

 

Определение.При этой форме гомоцистинурии концентрация метионина в жидких средах организма находится в пределах нормы или снижена, поскольку недостаточность 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы обусловливает нарушение синтеза 5-метилтетрагидрофолата — кофактора образования метионина из гомо­цистеина. У большинства больных отмечается дисфункция центральной нервной системы.

Этиология и патогенез.Фермент 5-метилтетрагидрофолатгомоцистеинметилтрансфераза катализирует превращение гомоцистеина в метионин. Донором метильной группы, переносимой в этой реакции, служит 5-метилтетрагидрофолат, в свою очередь синтезирующийся из 5, 10-метилентетрагидрофолата под действием фермента 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы. Таким образом, активность редуктазы контролирует как синтез метионина, так и образование тетрагидрофолата. Эта последовательность реакций играет ключевую роль в нормальном синтезе ДНК и РНК. Первичное снижение активности редуктазы приводит уже вторично к снижению активности метилтрансферазы и нарушению превращения гомоцистеина в метионин. Дефицит метионина и нарушение синтеза нуклеиновых кислот могут определять дисфункцию центральной нервной системы. Эта патология наследуется, очевидно, как аутосомный рецессивный признак.

Клинические проявления. До настоящего времени сведения о гомоцистину­рии, обусловленной недостаточностью редуктазы, получены при обследовании менее 10 детей. В наиболее тяжелых случаях уже в раннем возрасте у ребенка были заметны резкая задержка развития и атрофия головного мозга. У остальных боль­ных в возрасте после 10 лет отмечались психические нарушения (кататония) или некоторое отставание в развитии. Клинические проявления зависят, вероятно, от степени недостаточности редуктазы.

Диагностика и лечение.Основанием для диагноза должно служить сочетание повышенной концентрации гомоцистина в жидких средах организма с нормальным или сниженным уровнем метионина. У некоторых больных снижен уровень фолата в сыворотке. Для подтверждения диагноза необходимо прямое определение актив­ности редуктазы в тканевых экстрактах (мозг, печень, культура фибробластов). Несмотря на то что опыт лечения приэтом состоянии невелик, но у одной девочки-подростка с кататоническим психозом отметили заметное улучшение состояния и нормализацию биохимических показателей после введения фолата (5—10 мг/сут). При его отмене психические нарушения становились более тяжелыми. Это наблю­дение позволяет надеяться, что ранняя диагностика с последующей терапией фола­том сможет предотвратить неврологические и психические проявления.

 

Недостаточность синтеза кобаламиновых (витамин В12) коферментов

 

Определение. Эта форма гомоцистинурии также обусловлена нарушением превращения гомоцистеина в метионин. Первичный дефект локализуется на этапе синтеза метилкобаламина —кобаламинового (витамин В 12) кофермента, необходи­мого для функционирования метилтетрагидрофолатгомоцистеинметилтрансферазы. Одновременно в жидких средах организма накапливается метилмалоновая кислота, поскольку нарушен синтез и второго кофермента — аденозилкобаламина, необхо­димого для изомеризации метилмалонилфермента А (КоА) в сукцинил-КоА.

Этиология и патогенез.Как и недостаточность 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы, этот дефект приводит к нарушению реметилирования гомоцистеина. В основе лежит недостаточный синтез кобаламиновых коферментов. Поскольку для переноса метильной группы с метилтетрагидрофолата на гомоцистеин необ­ходим метилкобаламин, нарушение метаболизма витамина B12 обусловливает сни­жение активности метилтрансферазы. Синтез метилкобаламина нарушается на каком-то раннем этапе активации витаминного предшественника в лизосомах или цитозоле. Генетические исследования на соматических клетках указывают на воз­можность существования трех механизмов нарушения образования коферментов, каждый из которых наследуется аутосомным рецессивным способом.

Клинические проявления.Первый больной умер от инфекции в возрасте 6 нед. У него была отмечена резкая задержка развития. У других детей клинические проявления варьировали: у двоих были выявлены мегалобластическая анемия и панцитопения, у троих — тяжелые нарушения функций спинного и головного мозга, а у одного клиническая симптоматика была очень скудной.

Диагностика и лечение.Биохимическими признаками заболевания служат гомоцистинурия, гипометионинемия и метилмалоновая ацидурия. Эти изменения могут быть выявлены и при пернициозной анемии ювенильного или взрослого типа, при которой нарушено всасывание кобаламина в кишечнике. Дифферен­циальному диагнозу помогает определение сывороточной концентрации кобаламина: низкой при пернициозной анемии и нормальной у больных с нарушением превра­щения кобаламина в коферменты. Окончательный диагноз требует доказательства нарушенного синтеза коферментов в культуре клеток. Лечение больных детей до­бавками кобаламина (1—2 мг/сут) достаточно перспективно: экскреция гомоци­стина и метилмалоната почти достигает нормы; гематологические и неврологиче­ские признаки также нивелируются в той или иной степени.

 



Похожие по содержанию материалы:
ГЛАВА 298. ГИПЕРПЛАЗИЯ И КАРЦИНОМА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ..
ГЛАВА 300. КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ..
ГЛАВА 303. ЭНДОКРИННЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ БОЛЕЗНЕЙ ..
ГЛАВА 306. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ ..
ГЛАВА 308. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕМБРАННОГО ТРАНСПОРТА ..
ГЛАВА 310. ГЕМОХРОМАТОЗ ..
ГЛАВА 313. БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ГЛИКОГЕНА ..
ГЛАВА 316. ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ..
88. Следите за правильной позицией во время сна ..
ГЛАВА 319. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ ..
ГЛАВА 322. НАРУШЕНИЯ РОСТА ..
ГЛАВА 325 БОЛЕЗНИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ ..
ОСНОВНЫЕ СИМПТОМЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ..

Задержитесь, пожалуйста, еще на минутку и обратите внимание на очень похожие материалы:


ГЛАВА 23. СПУТАННОСТЬ СОЗНАНИЯ, ДЕЛИРИЙ, АМНЕЗИЯ И ДЕМЕНЦИЯ

 

Мо Виктор , Реймонд Д . Адаме (Maurice Victor, Raymond D. Adams)

 

Каждый врач должен с полной объективностью оценить особенности харак­тера больного, его интеллект, настроение, память, суждения и другие атрибуты личности и поведения. Исследование этих эмоциональных и познавательных функций позволит врачу с .. читать далее




ГЛАВА 307. НАРУШЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА С НАКОПЛЕНИЕМ МЕТАБОЛИТОВ В ТКАНЯХ

 

Леон Е. Розенберг (LeonE. Rosenberg)

 

 

Ряд врожденных нарушений обмена веществ характеризуется отложением или накоплением в тканях избыточного количества отдельных метаболитов. Чаще всего это отражает нарушение процессов распада вещества, но в некоторых слу­чаях механизм заболевания остается неизвестным. При многих заболеваниях накапливаютс .. читать далее




ГЛАВА 308. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕМБРАННОГО ТРАНСПОРТА

 

Леон Е. Розенберг, Элизабет М. Шорт (LeonЕ. Rosenberg, ElizabethM. Short)

 

 

Перенос ряда молекул через плазматическую мембрану клетки осуществля­ется транспортными системами, специфичность которых определяется мембран­ными рецепторами и белками-переносчиками. Эти компоненты мембраны «распо­знают» отдельные молекулы или структурно близкие к .. читать далее




ГЛАВА 309. ПОДАГРА И ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА

 

Уильям Н. Келли, Томас Д. Палилла (WilliamN.Kelley, ThomasD. Patella)

 

 

Термином «подагра» обозначают группу заболеваний, которые при своем полном развитии проявляются:1) повышением уровня уратов в сыворотке;2) по­вторными птупами характерного острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости можно обнаружить кталлы моногид .. читать далее






Яндекс.Метрика Rambler's Top100