ГЛАВА 306. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Леон Е. Розенберг (LeonЕ. Rosenberg)

Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных амино­кислот. Восемь из них, называемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся не­большие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости и просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокисло­ты — это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них (глицин, у-аминомасляная кислота) выполняют функцию нейромедиаторов, другие (фенил­аланин, тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, ко­ферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным путем, в результате чего ее азотистые и углеродные компоненты используются для синтеза других аминокислот, углеводов и липидов.

Современные представления о врожденных метаболических болезнях в значи­тельной мере основываются на результатах изучения нарушений обмена амино­кислот. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий; число рассматриваемых в настоящей и следующей главах нарушений катаболизма аминокислот (примерно 60) намного превосходит количество нарушений их транспорта (примерно 10), обсуждаемых в гл.308. Каждое из этих нарушений встречается редко; их частота колеблется от 1:10000 для фенилкетонурии до 1:200000 для алкаптонурии. Однако их суммарная частота составляет, вероятно, 1:500—1:1000 живых новорожденных.

Скрытые признаки врожденных нарушений катаболизма аминокислот приве­дены в табл.306-1. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапли­вающемуся в наибольших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). При многих состояниях определяется избыток аминокислоты-предшественника, при других накапливаются продукты ее распада. Естественно, что характер нару­шения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, проте­кающих выше поврежденного звена, и существования альтернативных путей «утеч­ки» метаболитов. Для некоторых аминокислот, таких как серосодержащие или с разветвленной цепью, известны нарушения почти каждого этапа катаболизма, для других же в наших знаниях остается еще много пробелов. Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность. Так, различают четыре формы гиперфенилаланинемии, три варианта гомоцистинурии и пять типов метил-малоновой ацидемии. Все эти варианты представляют не только химический, но и клинический интерес.

Проявления аминоацидопатий широко варьируют ( табл.306-1). При неко­торых из них, например при саркозин- или гиперпролинемии, клинические по­следствия, по-видимому, вообще отсутствуют. На противоположном краю ряда находятся состояния (полная недостаточность орнитинтранскарбамилазы или дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью), которые без лечения приводят к смерти новорожденных. Более чем в половине случаев при нарушениях страдает функция центральной нервной системы, что проявляется отставанием в развитии, судорогами, расстройствами чувствительности или поведенческими сдвигами. При многих аномалиях мочевинного цикла после приема белковой пищи появляются рвота, неврологические нарушения и гипераммониемия. Метаболический кетоаци­доз, часто сопровождающийся гипераммониемией, обычно выявляют при наруше­ниях обмена аминокислот с разветвленной цепью. Отдельные нарушения приводят к локальным повреждениям тканей и органов, например печени, почек (недоста­точность), кожи или глаз.

Клинические проявления многих состояний можно предотвратить или осла­бить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения (огра­ничение белка и аминокислот в диете или добавки витаминов). Именно поэтому среди больших контингентов новорожденных проводится скрининг на аминоаци­допатий с использованием разнообразных химических и микробиологических методов анализа крови или мочи. Предположительный диагноз можно подтвердить прямым ферментным методом с использованием экстрактов лейкоцитов, эритро­цитов, культуры фибробластов или ткани печени, а также исследованиями по ДНК—ДНК-гибридизации. Последний подход был применен для диагностики и характетики фенилкетонурии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, цит­руллинемии и пропионовой ацидемии. По мере достижения успехов в клониро­вании других генов анализ, основанный на использовании ДНК, должен будет применяться все чаще. Некоторые нарушения (цистиноз, разветвленно-цепочечная кетоацидурия, пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, фенилкетонурия, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемия и аргининсукциновая

Таблица 306-1.Врожденные нарушения катаболизма аминокислот

Плюс означает постоянный признак, плюс —минус —непостоянный, минус —его отсутствие,?—неизвестно. Все это относится к проявлениям болезни у нелеченых больных.

²АР — аутосомный рецессивный; (АР)— предположительно аутосомный рецессивный; ХС— сцепленный с Х-хромосомой. Обозначения в скобках относятся к группам комплементации. ацидурия) можно диагностировать inuteroс помощью химического анализа или ДНК —ДНК-блотгибридизации с использованием культуры клеток амниотической жидкости. Далее в настоящей и следующей главах будут обсуждаться отдельные нарушения, обусловленные аминоацидопатиями.

Гиперфенилаланинемии

Определение. Гиперфенилаланинемии ( табл.306-1) обусловлены наруше­нием превращения фенилаланина в тирозин. Наиболее важной из них является фенилкетонурия, характеризующаяся повышенной концентрацией фенилаланина в крови, а также его побочных продуктов (особенно фенилпирувата, фенилацtтата, фениллактата и фенилацетилглютамина) в моче и выраженной отсталостью пси­хического развития.

Этиология и патогенез. Любая из Гиперфенилаланинемии обусловливается снижением активности ферментного комплекса, называемого фенилаланингидроксилазой. В заметных количествах этот комплекс обнаружен только в печени и почках. Субстратами фермента служат фенилаланин и молекулярный кислород, а кофактором — восстановленный птеридин (тетрагидробиоптерин). Продукты ферментативной реакции — тирозин и дигидробиоптерин. Последний вновь превращается в тетрагидробиоптерин под действием другого фермента дигидроптеридинредуктазы. При классической фенилкетонурии активность апофермента гидроксилазы снижена почти до нуля, но ген гидроксилазы все же пут­ствует и не подвергается крупной перестройке или делеции. Доброкачественная гиперфенилаланинемия связана с менее выраженной недостаточностью фермента, а транзиторная гиперфенилаланинемия (иногда называемая транзиторной фенилке­тонурией) обусловливается задержкой созревания апофермента гидроксилазы. Однако при двух вариантах фенилкетонурии стойкое нарушение гидроксилирующей активности определяется не дефектом апогидроксилазы, а отсутствием тетрагидробиоптерина. Недостаточность тетрагидробиоптерина может быть вызвана двумя причинами: блокадой синтеза биоптерина из его предшественников и недостаточ­ностью дигидроптеридинредуктазы, восстанавливающей тетрагидробиоптерин из ди-гидробиоптерина.

Все варианты Гиперфенилаланинемии в целом встречаются с частотой при­мерно 1:10000 новорожденных. Классическая фенилкетонурия, на долю которой приходится почти половина всех случаев, представляет собой аутосомный рецес­сивный признак и широко распространена среди представителей европеоидной популяции и жителей Востока. Среди представителей негроидной популяции она встречается редко. Активность фенилаланингидроксилазы у облигатных гетерозигот ниже, чем в норме, но выше, чем у гомозигот. Гетерозиготные носители клини­чески здоровы, хотя концентрация фенилаланина в плазме у них обычно несколько повышена. Другие Гиперфенилаланинемии, по-видимому, также наследуются как аутосомный рецессивный признак.

Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетра­гидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточ­но высокого (более 200 мг/л) для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацётата, фениллактата и других производных, которые быстро подвергаются почечному клиренсу и выводятся с мочой. Уровень других аминокислот в плазме умеренно снижен, что объясняется, вероятно, тор­можением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорб­ции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма. Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадрена­лина и серотонина. Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы — ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обус­ловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.

Клинические проявления. У новорожденных никаких отклонений от нормы не отмечают. Однако оставленные без лечения дети с классической фенилкетонурией отстают в развитии, и у них обнаруживают прогрессирующие нарушения функций головного мозга. Большинство из них из-за гиперактивности и судорог, сопро­вождающих резкое отставание в психическом развитии, нуждаются в госпитали­зации в первые несколько лет жизни. Клинические признаки дополняются изме­нениями на электрокардиограмме, «мышиным» запахом кожи, волос и мочи (вслед­ствие накопления фенилаланина) и склонностью к гипопигментации и экземе. В отличие от этого у детей, у которых диагноз был установлен сразу после родов и быстро начато лечение, все эти признаки отсутствуют. Детям с транзиторной гиперфенилаланинемией или доброкачественным ее вариантом не грозят какие-либо клинические последствия из тех, что отмечаются при классической фенилкетонурии у нелеченых больных. С другой стороны, дети с недостаточностью тетрагидробиоп­терина находятся в наиболее неблагоприятных условиях. У них рано начинаются судороги, а затем развивается прогрессирующая дисфункция головного мозга и базальных ганглиев (ригидность мышц, хорея, спазмы, гипотензия). Несмотря на ранний диагноз и стандартное лечение, все они погибают в первые несколько лет жизни от вторичной инфекции.

Иногда нелеченые женщины с фенилкетонурией достигают зрелости и рожают. Более 90 % детей в этом случае отстают в психическом развитии, у многих из них выявляют другие врожденные аномалии, например микроцефалию, задержку роста и пороки сердца. Поскольку эти дети представляют собой гетерозиготы, а не гомозиготы по мутации, обусловливающей фенилкетонурию, клинические про­явления у них следует отнести на счет повреждений, связанных с повышенной концентрацией фенилаланина у матери и воздействием избытка этой аминокислоты на протяжении внутриутробного периода.

Диагностика.У новорожденного концентрация фенилаланина в плазме может быть в пределах нормы при всех типах Гиперфенилаланинемии, но после начала кормления белком она быстро увеличивается и обычно уже на 4-й день превышает норму. Поскольку диагностику и начало диетических мероприятий необходимо осуществлять до того, как ребенок достигнет месячного возраста (если иметь в виду профилактику психического отставания), то в Северной Америке и Европе проводится скрининг большинства новорожденных с определением концентрации фенилаланина в крови по методу Гутри (ингибирование роста бактерий). Дети, у которых уровень фенилаланина повышен, подвергаются дальнейшему обследова­нию с использованием более чувствительных количественных флюорометрических или хроматографических методов. При классической фенилкетонурии и недостаточ­ности тетрагидробиоптерииа концентрация фенилаланина, как правило, превышает. 200 мг/л. При транзиторной или доброкачественной Гиперфенилаланинемии она обычно ниже, хотя и выше цифр в контроле (менее 10 мг/л). Отличить классиче­скую фенилкетонурию от ее доброкачественных вариантов помогают последователь­ные серийные определения концентрации фенилаланина в плазме как функции возраста и диетических ограничений. При транзиторной Гиперфенилаланинемии уровень этой аминокислоты нормализуется в течение 3—4 мес. При доброкачест­венной Гиперфенилаланинемии диетические ограничения сопровождаются более заметным снижением уровня фенилаланина в плазме, чем при классической фенилкетонурии. У каждого ребенка с гиперфенилаланинемией, у которого, не­смотря на ранний диагноз и диетическое лечение, прогрессируют неврологические признаки, следует подозревать недостаточность тетрагидробиоптерина. Подтвердить диагноз этих вариантов, на долю которых приходится 1—5 % всех случаев фенил­кетонурии, можно с помощью ферментативного метода с использованием культуры фибробластов. С терапевтической точки зрения, однако, более важен тот факт, что пероральное введение тетрагидробиоптерина позволяет отличать детей с классиче­ской фенилкетонурией (у которых при этом уровень фенилаланина не снижается) от больных с недостаточностью тетрагидробиоптерина (у которых концентрация фенилаланина в плазме резко уменьшается). В настоящее время классическую фенилкетонурию можно диагностировать пренатально по полиморфизму длины рестрикционных фрагментов, идентифицируемому с помощью ДНК —ДНК-блот­гибридизации.

Лечение.Именно при классической фенилкетонурии было впервые выявлено, что уменьшение накопления «виновного» метаболита предотвращает развитие клинической симптоматики. Это уменьшение достигается с помощью специальной диеты, в которой основная масса белка заменена на искусственную смесь амино­кислот, содержащую лишь небольшое количество фенилаланина. Обогащая эту диету некоторым количеством натуральных продуктов, можно подобрать такое количество фенилаланина в ней, которое окажется достаточным для нормального роста, но недостаточным для существенного повышения уровня фенилаланина в крови. Обычно концентрацию фенилаланина поддерживают на уровне между 30—120 мг/л.

До тех пор, пока не появится уверенность в безопасности отмены диетического лечения в каком-либо возрасте, ограничения в питании следует продолжать. При транзиторной и доброкачественной формах гиперфенилаланинемии не требуется длительных диетических ограничений. С другой стороны, как уже отмечалось, состояние детей с недостаточностью тетрагидробиоптерина ухудшается, несмотря на ограничения фенилаланина в диете. Эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.

Гомоцистинурии

Гомоцистинуриями называют три биохимически и клинически разных нару­шения ( табл.306-1), но каждое из них характеризуется увеличением кон­центрации серосодержащей аминокислоты гомоцистина в крови и моче. Наиболее частая форма заболевания обусловлена снижением активности цистатион-b-синтазы, фермента, принимающего участие в транссульфировании метионина в цисте­ин. Две другие формы обусловливаются нарушением конверсии гомоцистеина в метионин. Эта реакция катализируется гомоцистеинметилтетрагидрофолатметилтрансферазой и требует двух кофакторов — метилтетрагидрофолата и метилкобаламина (метилвитамин B12). От причины гомоцистинурии у некоторых больных зави­сит биохимическое и в ряде случаев клиническое состояние после обогащения диеты определенным витамином (пиридоксин, фолат или кобаламин).

Недостаточность цистатионин--синтазы

Определение.Недостаточность этого фермента приводит к повышению уровней метионина и гомоцистина в жидких средах организма и к снижению уровня цисте­ина и цистина. Основным клиническим признаком служит дислокация глазных хрусталиков. Часто поединяются отсталость психического развития, остеопороз и тромбоз сосудов.

Этиология и патогенез.Атом серы незаменимой аминокислоты метионина в конце концов переносится в молекулу цистеина. Это происходит в процессе реакции транссульфирования, на одной из стадии которой гомоцистеин конденсируется с серином, образуя цистатион. Эта реакция катализируется пиридоксальфосфатзависимым ферментом цистатион-b-синтазой. Сообщается более чем о 600 больных с недостаточностью этого фермента. Заболевание распространено в Ирландии (1:40000 новорожденных), но в других регионах встречается редко (менее 1:200000 новорожденных).

Гомоцистеин и метионин накапливаются в клетках и жидких средах орга­низма; нарушается синтез цистеина, что приводит к снижению его уровня и ди­сульфидной формы цистеина. Примерно у половины больных в печени, головном мозге, лейкоцитах и культивируемых фибробластах не удается определить актив­ность синтазы. У остальных больных активность фермента в тканях не превышает 1—5 % от нормы, причем эту остаточную активность часто можно повысить путем добавления пиридоксина. У гетерозиготных носителей этого аутосомного рецессив­ного признака не обнаруживается постоянных химических изменений жидких сред организма, хотя активность синтазы у них снижена.

Гомоцистеин нарушает нормальные перекрестные связи коллагена, что, по-видимому, играет важную роль в генезе глазных, костных и сосудистых ослож­нений. Аномальный коллаген в поддерживающей связке хрусталика глаза и костном матриксе может определять дислокацию хрусталиков и остеопороз. Точно так же нарушение обмена базального вещества в сосудистой стенке может обусловить предрасположенность к артериальному и венозному тромботическому диатезу. В основе отставания психического развития могут лежать повторные инсульты, вызываемые тромбозом, хотя нельзя исключить и прямых химических влияний на метаболизм клеток головного мозга.

Клинические проявления.Более 80 % гомозигот с абсолютной недостаточ­ностью синтазы страдают смещением глазных хрусталиков. Эта патология прояв­ляется обычно на 3—4-м году жизни и часто приводит к острой глаукоме и сниже­нию остроты зрения. Примерно у половины больных отмечают отставание психи­ческого развития с нечеткими изменениями поведенческих реакций. Рентгенологи­чески обычно выявляют остеопороз (у 64 % больных к возрасту 15 лет), но клини­чески он проявляется редко. Угрожающие жизни сосудистые осложнения, обус­ловленные, вероятно, повреждением эндотелия сосудов, служат основной причиной заболеваемости и смертности. Тромбоз коронарных, почечных и мозговых артерий с сопутствующим инфарктом тканей может произойти уже в первые 10 лет жизни. Почти 25 % больных умирают в возрасте до 30 лет в результате патологии сосудов, которую провоцируют, вероятно, ангиографические процедуры. Важно подчеркнуть, что у больных, поддающихся лечению пиридоксином, все клинические проявления болезни выражены слабее. Гетерозиготные носители недостаточности синтазы (в популяции примерно 1:70) могут составлять группу ка в отношении прежде­временного развития обструкции периферических и мозговых сосудов.

Диагностика

Простым методом выявления усиленной экскреции сульфгидрильных соеди­нений с мочой служит цианиднитропруссидная проба. Поскольку ее положительные результаты могут определяться также путствием цистина и S-сульфоцистеина, необходимо исключить другие нарушения обмена серы, что обычно можно сделать по клиническим признакам. Отличить недостаточность b-синтазы от других причин гомоцистинурии удается обычно по результатам определения уровня метионина в плазме, который имеет тенденцию к повышению у больных с недостаточностью синтазы и остается в пределах нормы или снижен при нарушении образования метионина ( далее). Для подтверждения диагноза требуется определение синтазной активности в тканевых экстрактах. Гетерозиготы могут быть идентифи­цированы по максимальному уровню гомоцистина после пероральной нагрузки метионином и путем определения активности синтазы в тканях.

Лечение.Как и при классической фенилкетонурии, эффективность лечения определяется ранней диагностикой. У нескольких детей, у которых диагноз был установлен в неонатальном периоде, эффектом сопровождалось соблюдение обога­щенной цистином диеты на фоне ограничения метионина. До сих пор заболевание у них протекает доброкачественно по сравнению с нелечеными больными сиблингами. Примерно у половины больных прием пиридоксина (25—500 мг/сут) сопро­вождается снижением уровня метионина и гомоцистина в плазме и моче и повы­шением уровня цистина в жидких средах организма. Этот эффект связан, вероятно, с умеренным повышением активности синтазы в клетках больных, у которых фер­ментативное нарушение характеризуется либо снижением сродства к кофактору, либо ускорением распада мутантного фермента. Поскольку эта витаминная добавка проста и, очевидно, безопасна, ее следует назначать всем больным. Пока отсут­ствуют данные об эффективности лечения добавками пиридоксина, начатого вскоре после рождения. Точно так же нет сведений об эффективности пиридоксиновых добавок у гетерозиготных носителей болезни.

Недостаточность 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы

Определение.При этой форме гомоцистинурии концентрация метионина в жидких средах организма находится в пределах нормы или снижена, поскольку недостаточность 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы обусловливает нарушение синтеза 5-метилтетрагидрофолата — кофактора образования метионина из гомо­цистеина. У большинства больных отмечается дисфункция центральной нервной системы.

Этиология и патогенез.Фермент 5-метилтетрагидрофолатгомоцистеинметилтрансфераза катализирует превращение гомоцистеина в метионин. Донором метильной группы, переносимой в этой реакции, служит 5-метилтетрагидрофолат, в свою очередь синтезирующийся из 5, 10-метилентетрагидрофолата под действием фермента 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы. Таким образом, активность редуктазы контролирует как синтез метионина, так и образование тетрагидрофолата. Эта последовательность реакций играет ключевую роль в нормальном синтезе ДНК и РНК. Первичное снижение активности редуктазы приводит уже вторично к снижению активности метилтрансферазы и нарушению превращения гомоцистеина в метионин. Дефицит метионина и нарушение синтеза нуклеиновых кислот могут определять дисфункцию центральной нервной системы. Эта патология наследуется, очевидно, как аутосомный рецессивный признак.

Клинические проявления. До настоящего времени сведения о гомоцистину­рии, обусловленной недостаточностью редуктазы, получены при обследовании менее 10 детей. В наиболее тяжелых случаях уже в раннем возрасте у ребенка были заметны резкая задержка развития и атрофия головного мозга. У остальных боль­ных в возрасте после 10 лет отмечались психические нарушения (кататония) или некоторое отставание в развитии. Клинические проявления зависят, вероятно, от степени недостаточности редуктазы.

Диагностика и лечение.Основанием для диагноза должно служить сочетание повышенной концентрации гомоцистина в жидких средах организма с нормальным или сниженным уровнем метионина. У некоторых больных снижен уровень фолата в сыворотке. Для подтверждения диагноза необходимо прямое определение актив­ности редуктазы в тканевых экстрактах (мозг, печень, культура фибробластов). Несмотря на то что опыт лечения приэтом состоянии невелик, но у одной девочки-подростка с кататоническим психозом отметили заметное улучшение состояния и нормализацию биохимических показателей после введения фолата (5—10 мг/сут). При его отмене психические нарушения становились более тяжелыми. Это наблю­дение позволяет надеяться, что ранняя диагностика с последующей терапией фола­том сможет предотвратить неврологические и психические проявления.

Недостаточность синтеза кобаламиновых (витамин В₁₂) коферментов

Определение. Эта форма гомоцистинурии также обусловлена нарушением превращения гомоцистеина в метионин. Первичный дефект локализуется на этапе синтеза метилкобаламина —кобаламинового (витамин В 12) кофермента, необходи­мого для функционирования метилтетрагидрофолатгомоцистеинметилтрансферазы. Одновременно в жидких средах организма накапливается метилмалоновая кислота, поскольку нарушен синтез и второго кофермента — аденозилкобаламина, необхо­димого для изомеризации метилмалонилфермента А (КоА) в сукцинил-КоА.

Этиология и патогенез.Как и недостаточность 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы, этот дефект приводит к нарушению реметилирования гомоцистеина. В основе лежит недостаточный синтез кобаламиновых коферментов. Поскольку для переноса метильной группы с метилтетрагидрофолата на гомоцистеин необ­ходим метилкобаламин, нарушение метаболизма витамина B12 обусловливает сни­жение активности метилтрансферазы. Синтез метилкобаламина нарушается на каком-то раннем этапе активации витаминного предшественника в лизосомах или цитозоле. Генетические исследования на соматических клетках указывают на воз­можность существования трех механизмов нарушения образования коферментов, каждый из которых наследуется аутосомным рецессивным способом.

Клинические проявления.Первый больной умер от инфекции в возрасте 6 нед. У него была отмечена резкая задержка развития. У других детей клинические проявления варьировали: у двоих были выявлены мегалобластическая анемия и панцитопения, у троих — тяжелые нарушения функций спинного и головного мозга, а у одного клиническая симптоматика была очень скудной.

Диагностика и лечение.Биохимическими признаками заболевания служат гомоцистинурия, гипометионинемия и метилмалоновая ацидурия. Эти изменения могут быть выявлены и при пернициозной анемии ювенильного или взрослого типа, при которой нарушено всасывание кобаламина в кишечнике. Дифферен­циальному диагнозу помогает определение сывороточной концентрации кобаламина: низкой при пернициозной анемии и нормальной у больных с нарушением превра­щения кобаламина в коферменты. Окончательный диагноз требует доказательства нарушенного синтеза коферментов в культуре клеток. Лечение больных детей до­бавками кобаламина (1—2 мг/сут) достаточно перспективно: экскреция гомоци­стина и метилмалоната почти достигает нормы; гематологические и неврологиче­ские признаки также нивелируются в той или иной степени.