ГЛАВА 304. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СИСТЕМНЫХ НЕОПЛАЗИЙ

Кэри Стефанссон, Барри Г. У. Арнасон (KariSfefansson, BarryG. W. Arnason)

Введение.К наиболее распространенным осложнениям системных неоплазий относятся неврологические нарушения. Часто опухоли метастазируют в головной мозг, что причиняет больному невыносимые страдания. Облучение в дозах, превы­шающих 4500 рад, может сопровождаться отдаленным по времени вторичным некрозом тканей центральной нервной системы, обусловленным закупоркой мелких и средних кровеносных сосудов. Лечение химиопрепаратами также может при­вести к нарушению функции нервной системы; эндолюмбальное введение метотре­ксата повышает чувствительность к облучению и уже само по себе может вызывать некроз тканей центральной нервной системы, а цитозинарабинозид и 5-фторурацил повреждающе действуют на мозжечок. Многие противоопухолевые химиопрепараты, особенно винктин, вызывают периферическую нейропатию. Кроме того, у рако­вых больных на фоне иммунной депрессии, обусловленной как самой опухолью, так и лечением химиопрепаратами, часто развиваются оппортунистические ин­фекции нервной системы. При локализации опухоли в жизненно важных органах нарушаются метаболические процессы, что в свою очередь может сопровождаться нарушениями функции нервной системы ( гл.345).

В дополнение к упомянутому системный опухолевый процесс может сопро­вождаться неврологическими нарушениями, не связанными с прорастанием опухоли и сжатием ею нервной ткани, с приемом противораковых лекарствен­ных препаратов, а также с инфекциями и нарушениями обмена веществ. Эта неврологическая патология относится к паранеопластическим синдромам (табл.304-1).

Три из паранеопластических синдромов подробно обсуждаются в других разде­лах. К ним относятся myastheniagravis, которая в 10 % случаев сопровождает тимому ( гл.358), острый первичный идиопатический полирадикулоневрит (синдром Гийена —Барре), частота которого повышается при болезни Ходжкина ( гл.355), а также полимиозит, который у лиц пожилого возраста связан с повышенной вероятностью новообразований молочной железы, яичников, легких или опухолей лимфоидной ткани ( гл.356). Все три синдрома чаще всего опре­деляются вне связи с опухолевым процессом. Это свидетельствует о том, что опухоли, безусловно содействующие развитию этих осложнений, все же не пред­ставляют собой единственной их причины. Если все же допустить более тесную связь рака с развитием других паранеопластических синдромов, то, как сообщается, раковая опухоль у больных не выявляется даже на аутопсии. Это также под­тверждает и тот факт, что другие неврологические паранеопластические синдромы могут развиваться при отсутствии злокачественных новообразований. Сообщается также, что у одного и того же больного могут одновременно развиться несколько паранеопластических неврологических расстройств, причем гистологические прояв­ления их могут частично совпадать. Все паранеопластические синдромы могут развиться за несколько месяцев и даже лет до выявления злокачественной опухоли, и в то же время любая опухоль может быть выявлена на фоне того или другого неврологического нарушения.

Паранеопластические неврологические синдромы представляют собой довольно трудную диагностическую проблему, поскольку прежде, чем поставить точный диагноз, необходимо дифференцировать их от других проявлений опухоли, которые могут быть обусловлены развитием метастазов, инфекционными про­цессами, а также токсичностью лекарственных препаратов. Выяснение всех этих вопросов имеет чрезвычайно важное значение, поскольку паранеопласти­ческие неврологические нарушения слабо поддаются тому или другому виду лечения.

Таблица 304-1.Отдаленные эффекты опухолей на нервную систему

Синдром Итона—Ламберта ( гл.358) характеризуется слабостью и утомляемостью главным образом мышц тазового пояса и бедра. Больного часто беспокоят сухость во рту, боли в области бедер, импотенция, у него появляются периферические парестезии, снижаются или отсутствуют сухожильные рефлексы, однако тест на растяжение может быть слабоположительным. На электромиограммах можно видеть патогномоничное увеличение амплитуды сокращения мышц при их повторной высокочастотной стимуляции. При электронно-микроскопическом исследовании определяются типичные аномалии пресинаптических мембран в области нейромышечных соединений.

Основной физиологический дефект при синдроме Итона —Ламберта заключает­ся в снижении высвобождения ацетилхолина из терминальных аксонов мотоней­ронов. Есть основания полагать, что этот синдром, как и myastheniagravis, может быть обусловлен аутоантителами, поскольку у мышей после введения им сыворотки больных, содержащей IgG, появлялись типичные для синдрома Итона —Ламберта электрофизиологические и электронно-микроскопические признаки. Синдром у 70 % больных ассоциирован со злокачественными опухолями, в половине случаев представленными мелкоклеточным раком легкого. Прогноз для опухоли как таковой относительно благоприятен, поскольку продолжительность жизни больного с этим синдромом составляет в среднем 4 года, а при его отсутствии — менее двух лет. Опухоль часто бывает небольших размеров и может быть выявлена только при аутопсии.

У больных с синдромом Итона —Ламберта без злокачественных опухолей повышена по сравнению с ожидаемой частота встречаемости аллелей HLA-B8 и HLA-DR3 системы гистосовместимости. Это свидетельствует о том, что гумораль­ный иммунитет играет большую роль в патогенезе синдрома и что иммуногенети­ческие факторы определяют предрасположенность к нему нераковых больных.

Удаление опухоли часто сопровождается ослаблением симптоматики синдрома; спонтанные ремиссии наступают как у раковых, так и у нераковых больных. В ка­честве симптоматического средства может быть использован гидрохлорид гуанидина, способствующий высвобождению ацетилхолина. Эффект может быть получен при проведении плазмафереза и лечении иммунодепрессантами в связи с аутоим­мунной природой болезни.

Сенсомоторная полиневропатия.К наиболее распространенным паранеопласти­ческим синдромам относится комбинированная сенсомоторная симметричная дистальная нейропатия, характеризующаяся общей слабостью, утратой чувстви­тельности и дистальных сухожильных рефлексов. В большинстве случаев проявле­ния болезни сводятся к сегментарной демиелинизации, т. е. к разрушению миели­нового слоя нервных волокон, однако иногда может произойти и вторичная валлеровская дегенерация нервных волокон (валлеровское перерождение). Клиниче­ские проявления неотличимы от таковых при других формах сенсомоторных невропатий. Поскольку этиология неврологической патологии при отсутствии зло­качественных новообразований остается невыясненной у 1/3—1/2 больных, неиз­вестна также роль опухоли в развитии неврологического синдрома, когда она сочетается с сенсомоторной полиневропатией. Ассоциированная со злокачественны­ми опухолями дистальная полиневропатия не корригируется при лечении вита­минами, ее клиническая симптоматика не устраняется даже после удаления опухоли. Чаще всего дистальная полиневропатия сочетается со злокачественными опухолями легкого (овсяноклеточная карцинома), молочной железы, желудка, а также вилочковой железы, реже она сопровождает болезнь Ходжкина и множест­венную миелому.

Подострая сенсорная нейронопатия ( гл.355). Клиническая симптоматика подострой сенсорной нейронопатии характеризуется утратой глубокой чувстви­тельности в течение нескольких недель, хотя в более редких случаях сенсорные нарушения развиваются несколько медленнее. Мышечная сила относительно сохранена. Оцепенение, парестезии, нарушение чувствительности начинаются в дистальных отделах конечностей, а затем распространяются проксимально, причем они наиболее выражены в мышцах ног. Нарушения и утрата глубокой чувстви­тельности в ногах всегда сопровождаются выраженной атаксией. Глубокие сухо­жильные рефлексы снижаются или полностью утрачиваются. При подострой сенсорной нейронопатии часто появляются симптомы, свидетельствующие о дис­функции ЦНС, особенно стволовой части и коры головного мозга. У большинства больных выявляют лимфоцитоз и увеличение концентрации белка в спинномозго­вой жидкости.

Основные гистологические изменения обнаруживают в спинальных ганглиях задних корешков спинного мозга, которые в основном заключаются в утрате ней­ронов, реактивной пролиферации клеток-сателлитов и инфильтрации лимфоцитами и макрофагами. Не исключаются также воспалительные клеточные инфильтраты и в других отделах спинного мозга. В половине случаев подострая сенсорная нейронопатия ассоциируется с мелкоклеточным раком легкого, а в большинстве остальных случаев она сопровождает другие типы опухолей легкого. Более чем у половины больных с момента появления неврологической симптоматики и обнару­жения опухоли проходит год или несколько более года.

Попытки выделить культуры вирусов из спинальных ганглиев задних корешков спинного мозга у больных с подострой сенсорной нейронопатией не увенчались успехом. В сыворотке больных часто определяют антитела IgG, реагирующие с нейронами спинальных ганглиев задних корешков спинного мозга, а также с нейро­нами спинного и головного мозга. Были высказаны предположения о том, что эти антитела играют роль в патогенезе нейронопатии, однако эта версия в дальнейшем не нашла своего подтверждения. В некоторых случаях прогрессирование подострой сенсорной нейронопатии может приостановиться после резекции опухоли.

Подострая двигательная нейропатия при лимфомах.Для этого синдрома ха­рактерна подострая, медленно прогрессирующая мышечная слабость (более выра­женная в мышцах ног, чем в мышцах рук), обусловленная дисфункцией двига­тельных нейронов. Для него типично нормальное функционирование мышц, волокна которых иннервируются нейронами продолговатого мозга. Небольшое число боль­ных жалуются на те или иные сенсорные аномалии, объективные признаки которых отсутствуют. Невропатия при этом редко бывает выраженной настолько, чтобы вывести больного из строя. Иногда она предшествует выявлению лимфомы и может появляться в любое время после ее выявления. У большинства больных она разре­шается или стабилизируется в течение нескольких месяцев (иногда в течение одно­го года). Прогрессирование невропатий не зависит от развития лежащей в ее осно­ве лимфомы. Спинномозговая жидкость обычно соответствует норме. Больные с подострой моторной невропатией подвержены нейротоксическому воздействию ал­калоидов барвинка, вследствие чего их неврологическое состояние зависит от лече­ния, направленного на лимфому.

В некоторых случаях на аутопсии можно обнаружить дегенеративные изме­нения или утрату клеток переднего рога и в меньшей степени — утрату клеток в столбе (ядро) Кларка и интермедиолатеральном столбе спинного мозга. В белом веществе можно видеть и участки демиелинизации и реактивный глиоз. Демиели­низируются передние спинальные корешки на фоне реактивной пролиферации шванновских клеток (леммоциты), которые иногда содержат характерные гипер­хромные гигантские ядра. В поперечнополосатых мышцах появляются очаги атро­фии. Этиология и патогенез подострой двигательной невропатий до сих пор оста­ются невыясненными. Предполагалось, что ее причиной может быть вирусная инфекция, однако в настоящее время прямых доказательств правильности этой гипотезы не существует. Эффективные методы лечения также еще не разра­ботаны.

Периферические невропатий, сопровождающиеся плазмоклеточными дискра­зиями.Периферическая невропатия часто сопровождает плазмоклеточные дискра­зии. Так, например, выявлено, что 13 % больных с множественной миеломой страдают клинически выраженной периферической невропатией и у 40—60 % боль­ных снижена скорость проведения по мышечному волокну и/или обнаруживаются гистологические изменения в периферических нервных волокнах. Симптомы пери­ферической невропатий выявляют у половины больных со склерозирующей миело­мой и у 25 % больных с макроглобулинемией Вальденстрема. По данным других исследователей, у 10 % больных она не связана с плазмоклеточными дискра­зиями. Поскольку невропатий, сопровождающие плазмоклеточные дискразии, отли­чаются разнообразной симптоматикой, то при хронических периферических невропатиях неизвестной этиологии всегда следует тщательно обследовать больного для выявления у него плазмоклеточной дискразии. Как правило, выраженность симптоматики не зависит от течения лежащей в ее основе плазмоклеточной дискра­зии. В настоящее время еще не разработаны достаточно эффективные методы лечения, однако в ряде случаев эффективным оказывается плаз­маферез.

Из гетерогенной группы невропатий, сопровождающих плазмоклеточные дискразии, могут развиться два синдрома: дистальная сенсомоторная невропатия при макроглобулинемии Вальденстрема и остеосклеротической миеломе.

Дистальная сенсомоторная невропатия при макроглобулинемии Вальденстрема. Периферическая невропатия, как правило, медленно развивается из дистальной сенсомоторной невропатий без болевых ощущений и без вовлечения в процесс веге­тативной нервной системы, хотя скорость проведения нервных импульсов значи­тельно снижается. В спинномозговой жидкости клеточные элементы отсутствуют, а концентрация белка находится в пределах нормы. Нервные волокна икроножных мышц демиелинизируются и ремиелинизируются при относительной сохранности аксонов, на миелине появляются скопления моноклональных IgM. При электронно-микроскопическом исследовании выявляют патогномоничное увеличение расстояния между основными электронно-плотными линиями в наиболее отдаленных от центра пластинках некоторых миелиновых оболочек.

Моноклональные антитела IgM в сыворотке больных посредством миелинассоциированного гликопротеина связываются с эпитопами: минорными компонен­тами центрального и периферического миелина, а также с гликолипидами и неко­торыми низкомолекулярными белками периферических нервов. Моноклональные IgM могут вызывать демиелинизацию периферических нервных волокон у живот­ных. Таким образом, возможно, что моноклональные IgM играют непосредственную роль в патогенезе невропатий.

Периферическая невропатия при остеосклеротической миеломе.Этот вид невропатий представляет собой симметричную, преимущественно нейродвигательную невропатию, которая может привести в течение нескольких месяцев или лет к выраженной слабости мышц конечностей. Иногда страдают все виды чувствитель­ности, однако чрезвычайно редко в процесс вовлекается вегетативная нервная система и появляются болевые ощущения. У 30 % больных развивается отек соска зрительного нерва. У небольшого числа больных могут поединиться гипого­надизм, гинекомастия, гиперпигментация, гипертрихоз, гипергидроз, выпот в брюш­ную полость, гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия и булавовидное утолщение концевых фаланг пальцев руки («барабанные палочки»). Чаще всего остеосклеротическая миелома регистрируется среди жителей Японии, но иногда ею страдают лица, проживающие в США и Европе. Скорость проведения нервного импульса у больного может быть как умеренной, так и резко сни­женной, а в спинномозговой жидкости почти всегда увеличивается концентрация белка.

В биоптатах из нервных волокон выявляют одновременно дегенерацию аксонов и сегментарную демиелинизацию. Моноклональные иммуноглобулины в них не выявляются. Только у 60 % больных обнаруживают циркулирующие монокло­нальные иммуноглобулины, но антиневральные антитела в сыворотке не найдены. Если же у больных обнаруживают явления иммуногаммапатии, то она всегда обусловлена IgG или IgA. Вероятнее всего, патогенез этого вида невропатий отличен от патогенеза невропатий, сопровождающей макроглобулинемию Вальденстрема. Периферическая невропатия при остеосклеротической миеломе, с трудом поддается воздействию химиопрепаратов, однако облучение очага склеротического изменения кости, особенно если он единичен и невелик по размеру, может оказаться довольно эффективным.

Периферическая невропатия при инсулиноме.Этот редко встречающийся синдром характеризуется острой или подострой слабостью мышц рук и ног, причем мышечная слабость рук обычно бывает более выраженной. Вслед за слабостью мышц наступает их атрофия, однако фасцикуляция мышечных волокон происходит редко. Несмотря на то что больные жалуются главным образом на нарушения чувствительности, объективные признаки этого не определяются. Отмечают легкую или среднюю степень замедления нервной проводимости, а на электромиограммах выявляют признаки денервации. Изменения в спинномозговой жидкости отсут­ствуют. После удаления инсулиномы мышечная сила может в значительной степени восстановиться. Другого метода лечения не существует.

Дисфункции спинного мозга.Некротическая миелопатия. При злокачественных опухолях некроз спинного мозга происходит редко. Клинически синдром проявляется тяжелой острой или подострой формой поперечной миело­патии спинного мозга. Некроз начинается обычно в грудном отделе спинного мозга, а затем прогрессирует по направлению как вверх, так и вниз; наибольшие разрушения происходят в верхних отделах спинного мозга. Иногда некроз начи­нается с клинических проявлений синдрома Броун-Секара ( гл.353), при кото­ром развивается пара- или квадриплегия. В спинномозговой жидкости могут увеличиться число клеточных элементов и количество белка. На миелограмме иногда определяют отек спинного мозга, как и при других острых миопатиях. Идентичный синдром может быть выявлен и у неракового больного.

При гистологическом исследовании выявляют некроз как белого, так и серого вещества спинного мозга с относительно меньшим повреждением его перифери­ческих отделов. В некоторых случаях некротические изменения появляются и в коре, и в стволе головного мозга.

Некротические миелопатии опухолевой природы у 1/3 больных ассоциируются с лимфомой, у другой 1/3—с опухолями легкого и у оставшейся 1/3 больных — с другими опухолями. Некротизирующая миелопатия может развиться за несколько месяцев и даже лет до момента выявления опухоли. Более того, ее симптоматика может сохраняться даже после купирования опухолевого процесса. Эффективного лечения при этом виде миелопатии в настоящее время не существует.

Нарушения функций мозжечка и ствола головного мозга. Подострая дегенерация коры мозжечка проявляется постепенным прогрессирова­нием мозжечковой атаксии, которая может полностью развиться и стабилизиро­ваться по истечении нескольких недель или месяцев, а больной становится беспо­мощным. У половины больных появляются признаки нарушения деятельности высших двигательных нейронов, поединяются расстройства психики, а примерно у 10 % больных развивается глухота. В спинномозговой жидкости большинства больных нередко увеличиваются число лимфоцитов и количество белка. Через несколько недель от начала заболевания с помощью компьютерной томографии или магнитной записи можно часто диагностировать атрофию мозжечка. Этой патологией можно объяснить половину случаев несемейной идиопатической моз­жечковой дегенерации у больных в возрасте старше 45 лет.

Гистопатологически процесс проявляется исчезновением гранулоцитов и клеток Пуркинье, а также разрежением молекулярного слоя. Часто отмечаются периваску­лярные и лептоменингеальные лимфоцитарные инфильтраты в мозжечке, а также в разных отделах спинного мозга. Иногда можно выявить утрату клеток переднего рога и нейронов в дорсальных корешковых ганглиях.

Подострая кортикальная мозжечковая дегенерация может ассоциироваться с разнообразными опухолями, однако в половине случаев она сочетается с мелко­клеточной карциномой легкого. У остальных больных мозжечковая дегенерация ассоциируется с опухолью яичников и молочной железы, болезнью Ходжкина и другими опухолями. Сообщается и о том, что подострая кортикальная мозжеч­ковая дегенерация происходит за год до выявления одной из перечисленных опухолей. Попытки выделения вирусов из мозжечка больных не увенчались успе­хом. В сыворотке некоторых больных определяют антиневральные антитела, кото­рым вначале приписывали роль в патогенезе синдрома, однако в дальнейшем эта гипотеза не нашла своего подтверждения. Эффективного метода лечения в настоя­щее время не существует, хотя удаление опухоли в некоторых случаях может затормозить прогрессирование кортикальной мозжечковой дегенерации.

Опсоклонус — миоклонус. Больные страдают от быстрого, беспоря­дочного, непроизвольного движения глазных яблок и конечностей. Это состояние поэтому называют синдромом танцующих глаз — танцующих ног. У большинства больных состав спинномозговой жидкости близок к норме, хотя иногда могут определяться лимфоцитоз и повышение уровня иммуноглобулинов. Известны также случаи повышения уровня иммуноглобулинов в сыворотке некоторых больных.

Чаще всего заболевают дети, и у половины из них процесс ассоциируется с высокодифференцированной нейробластомой. Несмотря на то что она относится к секретирующим опухолям, секреция (катехоламинов) менее заметна при нейробластоме, сопровождающейся опсоклонусом — миоклонусом, чем при нейробласто­ме, не сопровождающейся этим состоянием. Оно может развиться и у взрослых с другими опухолями. Как у детей, так и у взрослых клиническая симптоматика сходна и проявляется главным образом со стороны верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Как и при других паранеопластических заболе­ваниях, этот процесс может развиться за несколько месяцев и даже лет до момента выявления опухоли.

Гистопатологию опсоклонуса — миоклонуса детского возраста пока еще только описывают, но, согласно двум сообщениям, она в основном проявляет значительное сходство с таковой при кортикальной мозжечковой дегенерации. Остается непо­нятным, почему у детей с нейробластомой отмечается склонность к симптоматике, пущей таковой у взрослых, у которых нейробластома сочетается с другими опухолями (мелкоклеточный рак легкого, рак яичника, молочной железы и др.), а также почему гистологические изменения сходны с таковыми при подострой мозжечковой атаксии. Успех лечения при опухолях, лежащих в основе синдрома, заключается в резекции опухоли и/или в облучении. Оно сопровождается у неко­торых больных чувством облегчения состояния. Нередко эффект наступает при лечении глюкокортикостероидами. Выздоровевшие дети часто отстают в умственном развитии.

Бульбарный энцефалит. У раковых больных, чаще всего у больных раком легкого, иногда может развиться подострая симптоматика поражения ствола головного мозга, проявляющаяся диплопией, головокружением, нистагмом, диз­артрией и дисфагией. Патогистологически болезнь характеризуется утратой ней­ронов в области варолиева моста и продолговатого мозга и периваскулярной ин­фильтрацией. Причина этого осложнения до сих пор не выяснена, и каких-либо методов лечения в настоящее время не найдено.

Лимбический энцефалит. Синдром проявляется спутанностью сознания с последующей прогрессирующей утратой памяти. Клинические признаки сходны с таковыми при герпетическом энцефалите, однако титр антигерпетических антител не повышается, а течение синдрома бывает менее бурным. В спинномозго­вой жидкости появляются мононуклеарные клетки и увеличивается количество белка. Гистологически болезнь проявляется утратой нейронов в медиальных от­делах височной доли головного мозга, а также периваскулярной и лептоменингеальной инфильтрацией лимфоцитами и фагоцитами. В ткани головного мозга отмечается также реактивный астроцитоз. В половине случаев сходную гистологи­ческую картину можно выявить и в тканях мозжечка. По мнению большинства специалистов, лимбический энцефалит тесно связан с мелкоклеточным раком лег­кого. Эффективных методов лечения не найдено.

Дегенерация сетчатки.Больные со злокачественными опухолями вне нервной системы могут ослепнуть в результате непосредственного сдавления их метастазом мягкой мозговой или сосудистой оболочки глаза или вследствие повышения давле­ния спинномозговой жидкости, обусловленного внутричерепным метастазом. При­чиной слепоты может стать и лучевое повреждение глазных яблок и зрительных путей. Существуют и другие механизмы развития паранеопластической дегенера­ции сетчатки с утратой зрения у больных со злокачественными новообразова­ниями. Реже у больного постепенно развивается не сопровождающаяся болями прогрессирующая потеря остроты зрения, приводящая к полной слепоте. В этих случаях на электроретинограммах появляются изменения, а в спинномозговой жидкости часто увеличивается число клеток (плеоцитоз). Утрачиваются также па­лочки и колбочки сетчатки, происходит ее лимфоцитарная и макрофагальная ин­фильтрация. Известны случаи прогрессирующей слепоты у больных с опухолями легкого, а также у женщин со злокачественным перерождением шейки матки. В этих случаях в сыворотке определяются антиретинальные антитела, однако их роль в процессе дегенерации сетчатки не выяснена. Каких-либо эффективных методов лечения не существует.

Известно, что у больных со злокачественными новообразованиями часто раз­виваются и другие неврологические изменения. К ним относятся неврит зритель­ного нерва, дегенерация таламуса и амиотропный латеральный склероз. Следует, однако, отметить, что эти данные не проверены и отмеченная связь злокачествен­ных опухолей с перечисленной неврологической патологией в действительности может оказаться случайной.