ГЛАВА 296. КАРЦИНОМА ЯИЧНИКОВ

Фред Дж. Хендлер (Fred 3. Hendler)

Частота встречаемости рака яичников сравнительно невелика и составляет всего 1,5 % от всех злокачественных новообразований. Из всех наиболее распро­страненных онкологических заболеваний у женщин рак яичников занимает 7-е место, но вместе с тем служит основной причиной смерти женщин, страдающих раком половых органов, и занимает 4-е место среди причин летальных исходов в результате онкологических болезней у женщин. Уровень выживаемости при ранней стадии болезни значительно выше по сравнению с поздними стадиями. Явное не­соответствие между частотой встречаемости болезни и выживаемостью больных отражает тот факт, что у большинства женщин в момент диагностики болезнь находится уже в поздней стадии. Высокий уровень смертности при далеко зашед­шем процессе обусловливает разработку и использование разноплановых и экстрен­ных методов лечения, в том числе хирургических, лучевых и медикаментозных. В результате интенсивного лечения значительно удлиняется срок жизни больных с прогрессирующими формами рака яичников, а в некоторых случаях больные с развившейся карциномой яичников могут быть полностью излечены.

Заболеваемость и эпидемиология

Ежегодно в США регистрируется 18 500 новых случаев заболевания раком яичников и почти 11 500 больных женщин умирают (табл.296-1). Он занимает 5-е место среди всей патологии яичников и чаще всего диагностируется у женщин в периоде постменопаузы. Пик заболеваемости приходится на возраст 60—70 лет, когда заболевает одна женщина из 70. Статистические данные свидетельствуют о том, что в течение последних 20 лет в США уровни заболеваемости и смертности остаются постоянными, составляя ежегодно соответственно 14 и 9 на 100000 жен­щин.

Таблица 296-1.Частота заболеваемости и уровень смертности при инвазивных формах рака женских половых органов

По данным Национального института рака, наблюдения за заболеваемостью и конечные результаты программы (1977—1981).

Эпидемиология зависит от гистологической формы карциномы. Так, например, в США герминогенный (герминоклеточный) рак яичника чаще регистрируется у молодых женщин неевропеоидных популяций, а эпителиальные опухоли — у жен­щин в периоде постменопаузы, представительниц европеоидной популяции. По эпи­демиологии эпителиальные опухоли яичника сходны с опухолью (раковая) молоч­ной железы. Наиболее высок уровень заболеваемости среди женщин высокоразви­тых стран Запада, а самый низкий — среди женщин, проживающих в Японии и странах Средиземноморья. Уровень заболеваемости раком яичников повышается среди женщин, эмигрировавших из Японии в США, и среди их потомков, что свидетельствует о роли факторов окружающей среды. Гормональные факторы также играют роль в этиологии рака яичников. Об этом свидетельствует тот факт, что чаще раком яичника заболевают нерожавшие женщины, женщины, страдающие бесплодием, а также женщины, которые страдали токсикозом беременности. В настоящее время еще не до конца выяснен вопрос о связи между заболевае­мостью карциномой яичника и приемом противозачаточных средств или экзогенным применением эстрогенов. Семейные случаи заболевания не столь часты, как при раке молочной железы. Генетические болезни, при которых повреждается эпителий кишечника, например синдром Пейтца —Егерса, в 5—10 раз увеличивают к заболевания. Некоторые хромосомные аномалии (полный дисгенез гонад по типу 46, XYи смешанный дисгенез гонад по типу 46, XY/45,X) связаны с повы­шением ка гонадобластом, тогда как другие пороки развития гонад (по типу 46, XX и 45, X) не имеют корреляции с развитием овариокарциномы ( гл.333). В клетках злокачественно перерожденных тканей яичника определяются и хромо­сомные изменения, однако они, по-видимому, относятся к приобретенным дефектам.

Злокачественные опухоли могут развиваться из всех клеточных компонентов яичника —эпителиальных, герминальных и стромальных (табл.296-2). Они могут быть доброкачественными, склонными к озлокачествлению (т. е. иметь только некоторые признаки злокачественности) или явно злокачественными. Даже в по­следней группе различают категории, гистологическая оценка которых должна основываться на выявлении наиболее агрессивных в цитологическом и гистологи­ческом отношении элементов. Примерно в 85 % случаев карциномы яичника быва­ют эпителиального происхождения, развиваясь из герминогенного полостного эпителия или мезотелия эмбриональных гонадальных перемычек. Остальные 15 % опухолей яичника представляют собой значительно варьирующие клеточные типы с разной степенью клеточной дифференцировки. В большинстве случаев тканевое происхождение опухоли яичника может быть четко идентифицировано, и если будет установлено, что она состоит из нескольких типов клеток, то ее классифицируют по основному, доминирующему, клеточному типу.

Таблица 296-2.Первичные опухоли яичника

Клинические признаки и диагностика.Примерно в 85 % случаев овариокарциномы представляют собой опухоли, развившиеся из эпителиальных клеток. Чаще всего ими страдают женщины в период пери- или постменопаузы. Обычно в самом начале болезни клиническая симптоматика бывает неспецифичной и проявляется болями в животе, увеличением объема живота и/или дисфункциональными маточ­ными кровотечениями. Эти симптомы нередко продолжаются в течение большого периода времени, и больные не обращают на них достаточного внимания. В связи с этим в 75 % случаев на момент постановки диагноза карцинома яичника уже широко диссеминирована. Если опухоль определяется у женщин в период премено­паузы, то она часто бывает более ограниченной, поскольку нарушения менструаль­ного цикла способствуют более ранней диагностике болезни.

Овариокарциномы эпителиального происхождения очень редко ограничиваются одним яичником, чаще они бывают многоочаговыми. Диссеминация может про­изойти очень рано из небольшой первичной опухоли. При ограниченных формах опухоль распространяется на яичник и ткани малого таза, не выходя за его преде­лы, а при экстенсивном раковом процессе опухоль диффузно инфильтрирует се­розную оболочку брюшной полости и метастазирует в регионарные лимфатические узлы. Нижняя поверхность правой половины диафрагмы часто служит местом локализации метастазов. К моменту постановки диагноза метастазы, распростра­няющиеся гематогенным путем, определяются редко. Для уточнения стадии забо­левания необходимо провести тщательное обследование всей брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов. На поздних стадиях болезни в результате повышенной экссудации в брюшную полость и сдавления опухолью лимфатических сосудов диафрагмы развивается асцит.

Прогностические факторы.Стадии развития овариокарциномы. Классификация по стадиям всех видов рака яичника была разработана Меж­дународной федерацией акушерства и гинекологии в 1969г. Стадия эпителиальной карциномы коррелирует с распространенностью процесса и прогнозом (табл. 296-3). В результате тщательной и систематизированной разработки и изучения всех диагностических признаков болезни на той или иной стадии многих больных, счи­тавшихся в соответствии со старой классификацией, страдающими раком яичника I стадии, согласно новой классификации, были отнесены в группу женщин с овариокарциномой III стадии. Сходным образом обнаружение раковых клеток в промывной жидкости из брюшной полости даже при ограниченном первичном очаге поражения (стадии Iв и IIв) свидетельствует о распространении процесса за пределы собственно малого таза, поэтому опухоль, согласно новой классифика­ции, следует отнести к III стадии. Короче говоря, многие больные женщины, кото­рым ранее ставили диагноз карциномы яичника Iб, Iв и IIв стадий, после тщатель­ного клинического обследования переходят в группу больных с овариокарциномой III стадии, в связи с чем больных в этой стадии больше, чем больных по На и II б стадиях. По-видимому, только у 20—30 % больных карцинома яичника бывает ограниченной. В результате перехода больных, которым ранее ошибочно была диагностирована карцинома яичника начальной стадии, в группу, которую составля­ют больные с поздними стадиями, прогноз стал более благоприятным, а также увеличилось число больных, выживающих в течение 5 лет, с карциномой I и II стадий, которые в процентном отношении составили соответственно 80 и 60 %. Кроме того, прогноз для женщин со II стадией овариокарциномы стал более благоприят­ным в связи с тем, что в эту группу были включены больные с незначительными по размеру опухолями. Эти изменения в определении стадии не влияют на истинный прогноз. Тем не менее система, позволяющая подтвердить стадию опухоли, помо­гает и в определении прогноза. Кроме того, современные методы химиотерапии изменили естественное течение болезни, удлинив период ремиссии, в результате чего выживание больной в Течение 5 лет не может свидетельствовать об излечении.

Таблица 296-3.Стадии рака яичника

Объем (масса) опухоли. При ограниченной опухоли очень больших размеров прогноз всегда более благоприятен по сравнению с множественными опухолями в общей сложности одинаковой массы с единичной опухолью. Выжи­ваемость больных с Iа стадией карциномы яичника выше, чем у женщин с Iв ста­дией, а выживаемость в стадии IIа выше, чем при стадиях IIб и IIв. При рас­пространении ракового процесса (III и IV стадии) выживаемость связана как с объемом (масса) опухоли в момент ее распознавания, так и с количеством опухоле­вой ткани, по каким-либо причинам оставшейся не удаленной после операции (табл.296-4).

Гистологические формы и клеточные типы карциномы яичника. Гистологическая форма опухоли служит важным прогностическим фактором. Системная классификация гистологической формы по отношению к опухолям с пролиферативной активностью (не только злокачественные) основыва­ется на их способности образовывать папиллярные и железистые структуры и на степени клеточной атипии (классификация Бродера). Гистологические формы опу­холей во многом определяют выживаемость больных (296-1). При высокодиф­ференцированных опухолях (более низкая гистологическая форма) прогноз более благоприятен по сравнению с низкодифференцированными (более высокая гисто­логическая форма) опухолями. Последние обычно определяются при III или IV стадиях карциномы, они с трудом поддаются воздействию облучения и химио­препаратов.

Другим важным прогностическим фактором служит клеточный тип овариокар­циномы ( 296-1). Муцинозные и эндометриоидные опухоли с благоприят­ным прогнозом можно отличить от серозных опухолей с менее благоприятным прогнозом и от менее дифференцированных опухолей с крайне неблагоприятным исходом.

Биологические маркеры. Альфа-фетопротеин и хорионический че­ловеческий гонадотропин используются в качестве маркеров герминогенных опу­холей яичника, но не эпителиальной овариокарциномы. Раковоэмбриональный антиген часто выявляют у женщин с эпителиально-клеточными опухолями, у ко­торых развился асцит и/или определяют метастазы в печени, однако уровень анти­гена не связан с объемом (масса) раковой опухоли. В интактных клетках полост­ного эпителия и мюллерова протока, а также в сыворотке примерно 80 % женщин с эпителиальными карциномами яичника с помощью моноклональных антител (ОС 125) можно выявить еще один биологический маркер — муциноподобный гликопротеин (СА 125). Его можно выявить и в сыворотке многих больных с дру­гими аденокарциномами, у некоторых больных с меланомами, а также у некоторых женщин, не страдающих карциномой яичника. Уровень антигена зависит от стадии болезни и может меняться под воздействием терапевтических средств; он может быть использован для количественной оценки совокупного объема опухолевой тка­ни, а также для оценки эффективности лечения.

Таблица 296-4.Зависимость между размером остаточной опухоли и выживаемостью в течение 5 лет больных с III стадией карциномы яичников

Источник: Smith, Day,1979.

296-1. Прогностические факторы при карциноме яичников: а — совокупная выживаемость больных при разных гистологических типах карциномы (все стадии); б —совокупная выживаемость больных с карциномой разной степени кле­точной дифференциации (все стадии) (из: К. Sigurdssonetal., печатается с разрешения авторов).

Определение стадий болезни.Стандартная схема для оценки стадии рака яичников представлена в табл.296-5. Неинвазивные диагностические исследования имеют ограниченную ценность при минимальном вовлечении в процесс органов брюшной полости, однако весьма полезны при планировании того или иного вида хирургического вмешательства.

Таблица 296-5.Оценка эпителиальной карциномы яичника

Оценка стадии развития

Данные анамнеза и физикального обследования

Данные ультразвукового исследования и/или компьютерной томографии брюш­ной полости, включая печень

Рентгенологическое исследование грудной клетки

Хирургические операции

Двустороннее удаление маточных труб и яичников

Подтолстокишечная оментэктомия, ревизия тонкого кишечника

Ревизия околоаортальных лимфатических узлов

Биопсия печени, диафрагмы и брюшины

Цитологическое исследование промывных вод с поверхности брюшины

Оценка тяжести процесса

Ревизия всех тканей и перитонеальной жидкости, проводимая в виде двух само­стоятельных исследований

Определение гистологической формы опухоли

Определение клеточного типа

Исследование ткани, полученной из центральной части опухоли

Обычно стадию опухоли яичника определяют непосредственно во время опера­ции ( табл.296-5).

Предоперационный парацентез противопоказан больным с асцитом и локализа­цией раковой опухоли в полости малого таза, если отсутствуют данные об ин­фекции. При выявлении эпителиального рака яичника производят операции, в том числе:1) двустороннее удаление маточных труб и яичников;2) удаление матки (гистерэктомия);3) оментэктомию;4) ревизию и биопсию печени, диафрагмы и брюшины;5) цитологическое исследование асцитической жидкости и промывных вод. Должны быть предприняты также попытки устранить все остаточные прояв­ления болезни. Если при диагностическом исследовании у больной была выявлена обширная по объему раковая опухоль, необходимо произвести радикальную опе­рацию. Если же при этом клинические признаки остаточных явлений или обшир­ной опухоли не определяются, рекомендуется произвести перитонеоскопию; при выявлении этих признаков следует прибегнуть к помощи второй, более полной процедуры, чтобы точно установить стадию болезни и произвести соответствующую операцию.

Принципы лечения.Стадия I. При I стадии овариокарциномы наиболее адекватным методом лечения считают двустороннюю сальпингоофорэктомию с гистерэктомией ( табл.296-5). Если же больная находится в детородном возрас­те и желает иметь детей, а опухоль представляет собой пограничную форму с признаками начинающейся малигнизации (примерно 25 % всех случаев I стадии болезни), то наиболее целесообразно удалить только пораженный яичник и произ­вести биопсийное исследование контралатерального яичника. Однако при явно злокачественной опухоли, или вовлечении в процесс того и другого яичника (ста­дия 1б), или при выявлении асцита (стадия 1в) обязательна двусторонняя радикальная операция. Прогноз для больной с I стадией опухоли, леченной только хирургическим методом, благоприятный, поскольку более 90 % женщин выживают в течение 5 лет. Специального лечения в послеоперационный период не требуется.

Стадия II. При тщательном обследовании больных 10 % эпителиальных опухолей переходят во II стадию. Примерно 60 % женщин с опухолью яичника в этой стадии выживают в течение 5 лет. Стандартный метод лечения заключается в удалении опухоли, послеоперационном облучении и/или химиотерапии, при этом эффективно лишь непрерывное лечение.

Стадия III и IV. Не менее чем у 70 % больных карцинома яичников прогрессирует. Если размер раковой опухоли до начала химиотерапии не превышал 2 см, то комбинированное лечение может оказаться успешным. Еще больший шанс выжить сохраняется у женщин с опухолью размером 0,5—1,5 При микроскопических опухолях больная может быть излечена. Если не удается достичь полной ремиссии, то, не прерывая курса лечения, удаляют часть раковой опухоли, что в ряде случаев позволяет продлить жизнь больной.

При прогрессирующей опухоли химиотерапия способствует выживанию в тече­ние 5 лет 20—30 % больных. Некоторым больным помогает паллиативное лече­ние. Полный клинический эффект при лечении химиопрепаратами наступает при­мерно у 60 % больных, а у 30 % достигается полная ремиссия. Примерно 20 % больных с III и IV стадиями карциномы и IV гистологическим типом не поддаются этому виду лечения. К наиболее эффективным химиопрепаратам относятся цисплатин, доксорубицин, алкилирующие средства (циклофосфамид, мелфалан, хлорам­буцил) и гексаметилмеламин. Из всех сочетаний препаратов наиболее эффективны содержащие цисплатин, однако идеальные схемы лечения еще не разработаны (табл.296-6). Таким образом, по реакции на лечение больных с III и IV стадиями болезни следует объединить в одну группу.

Таблица 296-6.Реакция на комбинированную химиотерапию больных с поздними стадиями рака яичников

Гекса-ЦАФ: альтретамин, циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил; Н-ЦАП: альтретамин, циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин; ЦНАД: циклофосфамид, альтретамин, доксорубицин, цисплатин; ПАЦ: цисплатин, доксорубицин, цикло­фосфамид; ЦНЕХ-ФУ: циклофосфамид, альтретамин, 5-фторурацил, цисплатин.

После частичного удаления раковой опухоли и проведения курса химиотерапии у многих больных с поздними стадиями карциномы яичников может наступить полная ремиссия. В этот период им следует назначить тот или другой метод под­держивающего лечения. Так, например, лучевая терапия, тормозящая распростра­нение ракового процесса, часто используется в качестве дополнительного лечения больных с III и IV стадиями овариокарциномы. Она позволяет несколько продлить период ремиссии до развития рецидива, однако непосредственно не влияет на вы­живаемость и выздоровление больных. В настоящее время еще не до конца изучена роль внутрибрюшинного введения химиотерапевтических и радиоактивных препа­ратов. Не исключено, что подбор соответствующих химиопрепаратов и изучение их утилизации клеточными клонами злокачественных опухолей помогут в лечении некоторой части (примерно 10%) больных женщин, у которых традиционные методы лечения оказались неэффективными.

Стромально-клеточные опухоли составляют всего /ю всех злокачественных опухолей, однако они занимают основное место среди опухолей, секретирующих гормоны. В большинстве случаев эти опухоли обусловливают либо маскулинизи­рующий, либо феминизирующий эффект, в связи с чем тяжесть клинических про­явлений зависит от возраста больной ( гл.46 и 331). Прогноз при опухолях, секретирующих гормоны, более благоприятный, поскольку, во-первых, они относи­тельно высоко дифференцированы, а, во-вторых, в связи с гормональной актив­ностью проявляются уже на ранних стадиях. Феминизирующие опухоли гранулезотекаклеточной группы легко диагностируются у девочек, не достигших половой зрелости, поскольку у них наступает преждевременное половое созревание с разви­тием молочных желез и ранним появлением менструальных кровотечений, и у женщин в периоде постменопаузы, у которых происходят дисфункциональные маточные кровотечения. Однако у молодых женщин детородного возраста эти опу­холи обычно не выявляются, так как на нерегулярность менструальных крово­течений часто не обращают должного внимания. Андрогенсекретирующие опухоли (андробластомы), такие как арренобластома, липоидная и волосатоклеточная опухоли, адреналовые опухоли, и гинандробластомы диагностируются легко из-за гирсутизма и вирилизации ( гл.46). Гормональный синдром может обусловли­ваться продуцированном стромально-клеточными опухолями яичника стероидного гормона, непосредственно действующего как эстроген или андроген (например, синтез эстрадиола гранулезоклеточными опухолями или же синтез тестостерона арренобластомой), или же секрецией гормонов, которые должны на периферии превращаться в активные формы андрогена или эстрогена (например, андростендиона текомами), и, наконец, продуцированном пептидных гормонов, которые ин­дуцируют синтез стероидных гормонов интактной тканью яичника (например, хорионический гонадотропный гормон, секретируемый герминогенными опухо­лями).

Вследствие эндокринных аномалий стромально-клеточные опухоли яичника диагностируются на более ранних стадиях по сравнению с эпителиальными опу­холями. Реакция больных на лечение еще недостаточно изучена, однако прогноз, по-видимому, тот же, что и при соответствующей стадии эпителиальной овариокарциномы ( табл.296-3). Если у девочки, не достигшей половой зрелости, или у женщины детородного возраста стромально-клеточная опухоль определяется только в одном из яичников, то оправданно консервативное лечение. При удалении вовле­ченного в опухолевый процесс яичника с биопсией контралатерального яичника сохраняются функция последнего и репродуктивная способность женщины без ка для жизни больной. Поскольку при этих опухолях химио- и радиотерапия малоэффективны, при прогрессировании болезни и поздних рецидивах часто уда­ляют опухолевую ткань.

Герминогенные опухоли составляют менее 5 % от всех злокачественных ново­образований яичника у молодых женщин, их частота выше среди представительниц негроидной популяции. Обычно они бывают односторонними и метастазируют в регионарные лимфатические узлы, легкие (гематогенный путь) или непосредствен­но распространяются на органы и ткани малого таза. Обсеменение брюшины и асцит происходят редко. Опухоли, содержащие эпителий желточного мешка, про­дуцируют альфа-фетопротеин, в то время как синцитиотрофобластсодержащие опухоли секретируют хорионический гонадотропин. По содержанию этих биологических маркеров можно контролировать как развитие ракового процесса, так и реакцию организма на лечение. Высокий уровень хорионического гонадотропина обусловли­вает синдромы феминизации и гипертиреоз, поскольку альфа-цепи хорионического гонадотропина сходны по структуре с альфа-цепями фолликуло- и тиреоидинстимулирующих гормонов ( гл.303). Гипертиреоз определяется и при струме яичника, развившейся из высокоспециализированной тиреоидной ткани внутри тератомы. Струмокарциноидные опухоли могут развиваться из окрашивающихся серебром (аргентофильные) тканей тератом, хотя карциноидный синдром более типичен для метастазов в яичник первичной раковой опухоли кишечника. «Чистая» хорионкарцинома (хорионэпителиома) яичников встречается редко и обусловливается внема­точной беременностью при ее локализации в яичнике, метастазированием хорион-карциномы матки или непосредственно образованием герминогенных клеток. Чаще всего элементы хорионкарциномы определяются как составная часть смешанной герминогенно-клеточной опухоли.

При герминогенной овариокарциноме в I стадии удаляют вовлеченный в опухо­левый процесс яичник и проводят биопсию контралатерального яичника с ограни­ченным иссечением регионарных лимфатических узлов. Однако эти опухоли отли­чаются тенденцией к диссеминированию уже на ранних стадиях. Они поддаются воздействию комбинированных химиопрепаратов, тогда как хирургические методы и радиотерапия при них неэффективны. Больных с диссеминированными формами герминогенной карциномы яичников обычно лечат винктином, актиномицином Dи циклофосфамидом. Однако содержащие цисплатин сочетания химиопрепаратов, эффективные при раке яичек, так же эффективны и при герминогенных овариокарциномах ( гл.297).