ГЛАВА 294. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА И ЛИМФОЦИТАРНЫЕ ЛИМФОМЫ

Винсент Г. ДеВита, Джон Е. Ултман

Определение.Лимфомы следует рассматривать как опухоли иммунной системы. К ним относятся лимфоцитарные опухоли и болезнь Ходжкина, а иногда в группу лимфом включают и опухоли гистиоцитарного происхождения. Ранее лимфомы подразделяли на болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, но в настоящее время более совершенные методы диагностики позволяют определеннее высказаться о характере заболевания. Старые термины употреблять не следует.

Эпидемиология. В1985г. было зарегистрировано 34 000новых случаев заболе­вания лимфомами,40 % из которых приходилось на болезнь Ходжкина. Наиболее распространенными среди лимфоцитарных лимфом бывают фолликулярные лимфо­мы, а также диффузные крупноклеточные лимфомы. На каждую из этих форм при­ходится примерно 40 % от всех лимфом, за исключением болезни Ходжкина. Сред­ний возраст больных относительно небольшой (32 года при болезни Ходжкина и 42 года при всех остальных формах лимфом взрослых), и по показателю непрожи­тых человеко-лет лимфомы занимают 4-е место среди всех опухолевых заболеваний. Несмотря на то что заболеваемость лимфомами год от года повышается, в резуль­тате совершенствования методов лечения уровень смертности при них постоянно снижается. Например, с 1970г. продолжительность жизни при болезни Ходжкина существенно увеличилась, и с 1973г. по настоящее время общенациональный пока­затель смертности в США уменьшился на 58 %. При диффузных крупноклеточных лимфомах общенациональный уровень 5-летнего срока жизни повысился с менее чем 5 % до 40 % и более.

Больные с лимфомами распределяются по регионам мира неравномерно. В США отмечают два возрастных пика заболеваемости лимфомой Ходжкина, один из ко­торых приходится на возраст 15—35 лет, а второй — на возраст после 50 лет. У мо­лодых заболевание особенно часто протекает по типу нодулярного склероза. В Япо­нии ранний возрастной пик не определен. Болезнь Ходжкина у детей в возрасте до 10 лет регистрируется преимущественно в слаборазвитых странах, при этом ее гис­тологические формы и распространенность соответствуют таковым при наиболее запущенных случаях. Все это, а также немногочисленные сообщения об очагах рас­пространения болезни позволяют думать о роли окружающей среды и/или генети­ческих факторов в ее развитии. После сообщения о том, что в США выявлено не­сколько очагов болезни Ходжкина, были проведены популяционные исследования с использованием раковых регистров штатов Коннектикут и Калифорния. Резуль­таты этих исследований свидетельствуют о том, что в этих случаях дело имели, ве­роятно, со случайными заболеваниями. Медицинский персонал, контактирующий с больными, заболевает не чаще, чем любой человек в популяции. Однако резуль­татами тщательно проведенного эпидемиологического анализа доказано, что болезнь Ходжкина, возможно, представляет собой необычное проявление какой-то распро­страненной инфекции. Установлено, что факторы, повышающие к раннего кон­такта с инфекциями (например, большие семьи, скученность проживания нескольких семей), одновременно снижают к развития болезни Ходжкина. Эти данные сви­детельствуют и о том, что, по-видимому, у лиц молодого и пожилого возраста в раз­витии болезни играют роль разные факторы ка, чем можно объяснить некото­рые курьезные результаты эпидемиологических наблюдений, например тот факт, что пик заболеваемости в раннем возрасте в Японии не зарегистрирован. Уникальные эпидемиологические характетики свойственны некоторым формам лимфоцитар­ных лимфом. Так, лимфома Беркитта распространена преимущественно среди детей в странах Центральной Африки, в то время как в США зарегистрированы единич­ные случаи заболевания, причем с другими клиническими проявлениями. Абдоми­нальные лимфомы, продуцирующие иммуноглобулины с тяжелыми цепями, регист­рируются преимущественно в странах Средиземноморья, в других же регионах мира они крайне редки.

Источники лимфом.Лимфомы развиваются в лимфатических узлах или в лим­фоидных тканях паренхиматозных органов (кишечник, легкие), а также в коже. У 90 % лиц с болезнью Ходжкина первично повреждаются лимфатические узлы, а у остальных 10 % источником заболевания служит внеузловой очаг. Первичная локализация процесса в паренхиматозных органах при лимфоцитарных лимфомах встречается чаще:60 % лимфом происходят из лимфатических узлов, а 40 % — из опухолевых очагов другой локализации.

Таблица 294-1.Клеточное происхождение злокачественных лимфом

Фенотип. С появлением более специфичных сывороток появилась возмож­ность классифицировать лимфомы в зависимости от их клеточного происхождения (табл.294-1). В 75 и 30—40 % случаев лимфомы лимфоцитарного происхождения обусловлены соответственно моноклональными В- и Т-клеточными популяциями. С помощью зондов ДНК к гену иммуноглобулина и b-цепи Т-клеточных рецепторов можно определить принадлежность лимфоидной опухоли к Т- и В-клеточной ли­ниям. Однако при использовании этих методов в ряде случаев было установлено, что до 10 % опухолей имеют биклональную природу, т. е. обладают признаками как Т-, так и В-клеток. Несмотря на морфологическое сходство клеток злокачествен­ных лимфом с тканевыми гистиоцитами, лишь немногие из них, по-видимому, пред­ставляют собой истинные производные последних. Помимо этого, есть возможность отнести В-клеточную опухоль к тому или другому функциональному подтипу В-кле­точной популяции. Например, фолликулярные лимфомы представляют собой про­изводные пролиферативного очага В-системы — лимфоидного фолликула, тогда как диффузные малые лимфоцитарные лимфомы развиваются из секреторных компо­нентов мякотных тяжей. Лимфомы В-клеточной природы распознаются по моно­клональному иммуноглобулину, их поверхности, а при его отсутствии — по реаранжировке генов иммуноглобулинов при помощи специфических зондов ДНК. В США реже, чем в других странах, встречаются больные с лимфомой Т-клеточного происхождения. Примерно в 15—35 % случаев диффузные большие (крупноклеточные) лимфомы имеют Т-клеточную природу, поэтому их называют периферическими Т-клеточными в отличие от незрелых Т-клеточных тимического происхождения (например, лимфобластная лимфома у детей и подростков). Т-клетки идентифици­руют по характерной для них способности образовывать розетки с эритроцитами барана, а также по взаимодействию с моноклональными антителами к дифференцировочным антигенам. Иногда исследование фенотипической экспрессии Т-клеток дополняется изучением их функциональных свойств. При грибовидном микозе/ синдроме Сезари, представляющем собой периферическую Т-клеточную лимфому, клетки несут маркеры хелперов. У этих же клеток определяют и соответствующие функциональные свойства. Для характетики Т-клеток получено большое коли­чество моноклональных антител к их дифференцировочным антигенам. К специфи­ческим В-клеточным антигенам антител получено меньше. Наибольшей специфич­ностью обладают моноклональные антитела анти-В1 (пан-В-клеточные антитела). Широко используются и другие моноклональные антитела (I₅), которые, как перво­начально предполагали, реагируют исключительно с общим антигеном, ассоцииро­ванным с острым лимфобластным лейкозом (CALLA). В дальнейшем было показано, что этот антиген экспрессируется при многих В-клеточных опухолях, включая боль­шинство фолликулярных лимфом и лимфому Беркитта. Источником болезни Ходжкина могут быть дендритные ретикулярные клетки, осуществляющие презентацию антигена и локализующиеся в паракортикальных зонах лимфатических узлов. В культуре клетки Штернберга—Рид и их мононуклеарные варианты несут на мембране Ia-антигены, Fcи С3-рецепторы. Они не синтезируют иммуноглобулины, неспособны к фагоцитозу, в них не выявляется диффузная активность неспеци­фической эстеразы и кислой фосфатазы. Все это свидетельствует в пользу проис­хождения клеток Штернберга—Рид от антигенпрезентирующих клеток. Клетки Штернберга —Рид могут образовывать розетки с Т-клетками и даже в парафиновых срезах реагировать с моноклональными антителами анти-Leu Ml, также взаимо­действующих с дендритными ретикулярными клетками после обработки их нейра­минидазой. Антитела анти-Leu Mlне реагируют с морфологически сходными Т-клетками. Моноклональные антитела Kil, направленные против клеточных линий болезни Ходжкина, также взаимодействуют с этими клетками в замороженных сре­зах лимфатических узлов, однако, как было установлено, они реагируют и с поверх­ностными антигенами при больших (крупноклеточные) лимфомах В-клеточного происхождения. Ряд моноклональных антител используется для определения общих лейкоцитарных антигенов, т. е. экспрессируемых на всех нормальных лимфоретикулярных клетках. Эти антигены позволяют дифференцировать карциномы и сар­комы от злокачественных лимфом.

Этиология.Существуют доказательства того, что вирусы могут вызывать лим­фомы у грызунов, птиц, кошек и коров. Впервые вирусная природа лимфомы была доказана американскими и японскими исследователями, которые выделили уникаль­ный ретровирус от больных грибовидным микозом в США и острой Т-клеточной лимфомой в Японии. Последнее заболевание относительно новое, редко встреча­ющееся в США, но весьма часто в Японии и среди лиц негроидной популяции, про­живающих в странах Карибского региона. Этот класс вирусов назвали вирусом человеческого Т-клеточного лейкоза/лимфомы (HTLV). По этой причине предпо­лагают, что и другие лимфомы человека могут быть обусловлены этим вирусом. Отмечены случаи развития диффузных иммунобластных лимфом у больных с синдро­мом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Несмотря на то что до сих пор HTLV идентифицируют как Т-лимфотропные вирусы, обнаружен дальнеродственный вирус коровьей лимфомы/лейкоза, вызывающий В-клеточный лейкоз/лимфому. Вирус, подобный HTLV, был изолирован также из клеток В-клеточных лимфом человека. В настоящее время с помощью современных методов культивирования клеток лимфом в длительно поддерживаемых культурах вирусная этиология лимфом человека проверяется. Вирус может рассматриваться как этиологический фактор болезни Ходжкина, при которой нарушения иммунитета, сопровождающие заболе­вание, имеют Т-клеточную основу и могут быть следствием инфицирования Т-кле­точным лимфотропным вирусом. Кроме того, отмечена строгая связь между ДНК-содержащим вирусом Эпстайна—Барр (ВЭБ) и редкой лимфомой, охарактеризо­ванной Беркиттом, обследовавшим больных в Восточной Африке (в их сыворотке обнаруживают антитела к ВЭБ, а в человеческом геноме клеток Беркитта определяют комплементарную ДНК). Связь лимфомы Беркитта с ВЭБ у больных, проживающих в США, представляется менее постоянной. Помимо этого, у большого числа лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз (вызываемый ВЭБ), по прошествии про­должительного периода незначительно, но постоянно повышается уровень заболе­ваемости лимфомами по сравнению с контрольной группой лиц. Другая разновид­ность герпесподобного ДНК-содержащего вируса вызывает лимфоматоз цыплят (болезнь Марека), для профилактики которой в настоящее время создана вакцина.

Значение наследственных факторов в развитии лимфом подчеркивается повы­шенной частотой заболеваемости среди лиц с наследственными формами иммунной недостаточности и незначительным увеличением заболеваемости среди членов семей больных с иммунными нарушениями. Как было отмечено, у потомства родителя, страдающего болезнью Ходжкина (особенно у однополого), к заболевания резко повышается. Несколько чаще лимфомы сопровождают коллагенозы у больных со­поставимого возраста. Увеличение их частоты составляет 10% при длительно теку­щем синдроме Шегрена, при котором отмечается склонность к развитию диффузных лимфом или иммунобластных сарком.

Лимфоподобные синдромы появляются у лиц, принимающих фенитоин. Не­смотря на то что в большинстве случаев болезненные проявления разрешаются после прекращения приема препарата, у значительного числа лиц развиваются ис­тинные лимфомы нескольких разновидностей, включая болезнь Ходжкина. По-ви­димому, действие фенитоина объясняется генетической предрасположенностью к лимфомам. Частота диффузных крупноклеточных и иммунобластных лимфом (часто с вовлечением в процесс головного мозга) повышена при состояниях хрони­ческой иммунодепрессии, особенно при синдроме приобретенного иммунодефицита и после трансплантации почки или сердца.

Цитогенетические нарушения при лимфомах. Опухолевые клетки при болезни Ходжкина проявляют анеуплоидные свойства, однако каких-либо специфичных хромосомных аномалий при этом заболевании не установлено. Напротив, неслучайные хромосомные изменения свойственны практически всем формам лимфом, причем чаще всего в процесс транслокации вовлекается хромо­сома 14 (8; 14, 11; 14, 14; 18). Впервые транслокация была выявлена при лимфоме Беркитта. В ее результате онкоген c-myc, локализующийся в нормальной позиции на хромосоме 8, оказывается в непосредственной близости к промоторной последо­вательности гена, кодирующего тяжелые цепи иммуноглобулина, в результате чего усиливается экспрессия c-myc. Другие частые транслокации (8; 12, 8; 22) переводят тот же онкоген под контроль промоторов соответственно -л- и - цепей. Транслокации 14; 11 и 14; 18 свойственны фолликулярным лимфомам, причем обнаружены два ранее не известных гена, вероятно, представляющих собой лимфомоспецифичные онкогены, локализующиеся в хромосомах 11 и 18 (обозначены как BCL1 и BCL2) в непосредственной близости к точке разрыва. Метод клонирования рекомбинантной ДНК, содержащей фрагменты ДНК из области точек разрыва при этих транслока­циях, позволил разработать специфические зонды, которые могут служить средством идентификации лимфоцитов с этими хромосомными нарушениями.

Естественное течение и клинические проявления.Существует два мнения о раз­витии болезни. Тщательное картирование опухолевых очагов позволяет сделать вывод об унилокальной природе болезни и распространении ее путем вовлечения в процесс смежных полей лимфатических узлов. Однако эта теория не может объяснить высо­кую частоту вовлечения в процесс забрюшинных и левых шейных лимфатических узлов без расположенных между ними узлов средостения, а также повреждения селезенки, которая, как известно, не снабжена афферентными лимфатическими путями. Kaplanпредполагал, что забрюшинные лимфатические узлы вовлекаются в процесс за счет ретроградного тока лимфы через грудной проток, блокируемый уве­личенными шейными лимфатическими узлами. Это объяснение трудно принять, так как для этого требуется почти полная окклюзия протока. Smithersпредложил альтер­нативную теорию, назвав ее теорией восприимчивости. Он высказал предположение о свободной циркуляции злокачественных клеток Ходжкина, растущих лишь в «из­любленных» местах, откуда опухоль распространяется путем лимфогенной диссеминации. В пользу этой теории свидетельствует раннее вовлечение в опухолевый процесс селезенки. Согласно теории Smithers, представляется невозможным факт успешного, т. е. местного, а не системного воздействия облучения многоцентричной опухоли. Возможным объяснением этого может быть лишь разрушение восприимчивых участ­ков под воздействием рентгеновских лучей, что ограничивает возможность роста опухоли.

При болезни Ходжкина обычно происходит либо бессимптомное, безболез­ненное увеличение не спаянных между собой и эластичных на ощупь лимфати­ческих узлов, либо лимфаденопатия сопровождается лихорадочным состоянием, потливостью в ночное время, уменьшением массы тела и иногда кожным зудом. Безболезненное увеличение лимфатических узлов может обнаружить сам больной или врач при рутинном физикальном обследовании. Часто увеличенные лимфати­ческие узлы в средостении выявляются при рентгеноскопии или рентгенографии органов грудной клетки, которые проводятся по поводу жалоб больного на сухой, непродуктивный кашель. Эти проявления более типичны для больных молодого возраста, у которых часто отмечают нодулярный склероз. У остальных больных (как правило, более старшего возраста) выражена общая симптоматика: лихорадоч­ное состояние, потливость в ночное время, к которым позднее поединяются общее недомогание и похудание. В то время как у большей части больных на каком-то этапе увеличиваются поверхностные узлы, в некоторых случаях увеличи­ваются исключительно брюшные лимфатические узлы, что создает определенные трудности для дифференциальной диагностики при лихорадочных состояниях. Обычно при этих проявлениях болезни отмечают обеднение лимфатических узлов лимфоцитарными клетками. Лихорадка при болезни Ходжкина, как правило, носит ремиттирующий характер. Ее циклический тип (Пела —Эбстайна) в виде периодов повышения температуры тела на протяжении нескольких дней или недель, чере­дующихся с афебрильными промежутками, часто приписываемый болезни Ходжки­на, на самом деле редко сопровождает ее. Повышение температуры тела, потли­вость по ночам и похудание (обозначаемые как симптомы «Б») прогностически неблагоприятны. Значение для прогноза кожного зуда неясно, он редко появляется в отсутствие лихорадки и/или ночных потов, поэтому был исключен из критериев определения стадии болезни. Боли, обусловленные приемом алкоголя, появляются нечасто, но совпадают с выраженной эозинофильной инфильтрацией опухолевых очагов. Болезненность определенных лимфатических узлов после приема алкоголя может указать врачу на опухолевый очаг, из которого желательно получить биоптат. Иногда первым клиническим проявлением болезни служат признаки сдавления верхней полой вены. Болезнь Ходжкина может проявиться признаками сдавления спинного мозга, хотя чаще они появляются уже после установления диагноза при прогрессировании болезненного процесса.

Аденопатия с постепенным увеличением лимфатических узлов на фоне отсут­ствия общей симптоматики может определяться в течение продолжительного времени. Ретроспективный анализ рентгенограмм органов грудной клетки иногда указывает на расширение средостения еще за несколько лет до установления диагноза. Болезнь медленно прогрессирует (особенно при нодулярном склерозе) в основном за счет вовлечения в процесс смежных полей лимфатических узлов. При вовлечении в процесс лимфатических узлов ворот легких опухоль может ин­вазировать в их паренхиму. На определенном этапе болезни (особенно при наибо­лее злокачественных гистологических вариантах) опухоль может прорастать в стенки сосудов, что легко определяется при исследовании биоптатов лимфоидной ткани при окраске по Вигерту. Склонность к вовлечению в процесс селезенки, не имеющей афферентных лимфатических сосудов, свидетельствует о том, что даже при несомненно локализованной опухоли обычно наблюдаются прорастание сосу­дистых стенок и свободная циркуляция злокачественных клеток. Позднее, по мере развития болезни и появления четких признаков сосудистых поражений, в процесс вовлекаются костный мозг, печень и др. Общая симптоматика, если только она не появилась в самом начале болезни, поединяется при увеличении объема опу­холи, и при неудовлетворительном лечении усиливается кахексия, опухоль диссеминирует во внутренние органы, поединяются инфекции, и в итоге больной умирает. Раннее появление общей симптоматики, по-видимому, обусловлено более быстрым прогрессированием болезни. Лимфатические узлы при этом увеличиваются незначительно, но в процесс вовлекаются очень многие из них. Гистологически при этом определяются обеднение узлов лимфоцитарными клетками и смешанно-клеточный вариант на фоне раннего поражения костей скелета и внутренних ор­ганов. Очаги повреждения в костях скелета зачастую отличаются остеобласти­ческим характером, поэтому «слоновые» позвонки патогномоничны для болезни Ходжкина. Как правило, при вовлечении в процесс костей появляются боли, но патологические переломы происходят редко.

Дифференциальная диагностика. Улиц молодого возраста аденопатия чаще бывает обусловлена инфекциями, сопровождающимися лихорадочным состоянием и головной болью, или фарингитом. Нередко она определяется при инфекционном мононуклеозе, вирусных синдромах или токсоплазмозе. У лиц более старшего возраста лимфатические узлы могут увеличиваться при локальных формах рака в области головы и шеи. Требуется биопсия любого лимфатического узла, диаметр которого превышает 1сми который не регрессирует в течение 6 нед.

Увеличение лимфатических узлов средостения и ворот легких следует диффе­ренцировать от саркоидоза, при котором почти всегда в процесс вовлекаются сим­метричные лимфатические узлы ворот легких, а также от синдрома Лефгрена и первичного туберкулеза. Для последнего, как и для болезни Ходжкина, типично одностороннее увеличение лимфатических узлов ворот легких, сопровождающееся, однако, деструктивными инфекционными изменениями в легких. Лимфатические узлы средостения при этом обычно не увеличиваются. У лиц пожилого возраста при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность первичной опухоли легкого и средостения, особенно овсяноклеточной и эпидермоидного рака. За болезнь Ходжкина можно принять реактивный медиастинит и увеличение лимфатических узлов ворот легких при гистоплазмозе, поскольку у лиц молодого возраста заболевание не сопровождается выраженной клинической симптоматикой. Подобная ошибка часто бывает при обследовании больного, проживающего в регионе, эндемичном по гистоплазмозу. При гистоплазматическом медиастините в процесс часто вовлекается пищевод. Его можно заподозрить при указании в анамне­зе на затрудненное глотание. Диагноз подтверждается изменениями, выявляемыми при рентгенологическом исследовании пищевода или обнаружении кальциноза лимфатических узлов. Их биопсия может осложниться кровотечением. Болезнь Ходжкина, протекающая под маской лихорадки неизвестного происхождения, так и может остаться недиагностированной, несмотря на тщательное обследование, пока больному не будет проведена диагностическая лапаротомия.

Диагностика и гистологические варианты опухоли.Точная диагностика и классификация лимфомы возможны только на основании микроскопического ис­следования полученной при биопсии ткани. Цитологическое исследование пунктата лимфатического узла, хотя и позволяет в предположительной форме диагности­ровать лимфому, однако количество получаемой при этом ткани не дает возмож­ности точно классифицировать заболевание, поэтому если ограничиться только этим методом исследования, то очень высока вероятность ошибочного диагноза. Впрочем, с помощью этого метода можно дифференцировать лимфому от реактив­ной гиперплазии лимфатических узлов. Кроме того, полученные клетки могут быть использованы для анализа реаранжировки генов, что позволяет отнести лимфому к Т- или В-клеточному типу. Даже опытные морфологи при изучении фиксиро­ванных срезов лимфатических узлов в 25 % случаев расходятся во мнении относи­тельно классификации лимфомы, а в 6 % — относительно признаков озлокачествле­ния в резецированной ткани. При подозрении на лимфому не следует ограничи­ваться только изучением замороженных срезов, так как незначительные повреж­дения ткани здорового лимфатического узла при этом могут имитировать злокаче­ственные изменения. Однако в настоящее время в замороженных срезах с по­мощью панели моноклональных антител можно фенотипировать клетки, т. е. классифицировать их по принадлежности к Т- или В-ряду.

Болезнь Ходжкина занимает особое место среди злокачественных опухолей, так как опухоль при ней содержит в основном морфологически здоровую ткань, реактивные лимфоциты, плазматические клетки и фиброзную строму. Удается выявить лишь небольшое количество злокачественных клеток, так называемых клеток Штернберга —Рид. Очень редко удается диагностировать болезнь Ходжкина, не обнаружив эти клетки, хотя сами по себе они не патогномоничны для нее, по­скольку сходные клеточные элементы выявляются при инфекционном мононуклеозе и раке молочной железы. Обнаружение в биоптатах костного мозга и печени мононуклеарных клеток Штернберга —Рид с крупным эозинофильным ядрышком свиде­тельствует о вовлечении в процесс этих тканей при уже распознанной болезни Ходжкина, тем не менее эти клетки в препаратах не могут служить основанием для диагностики первичного опухолевого процесса.

На основании гистологической классификации и темпов распространения опу­холи, вероятно, во многих случаях можно предсказать, будет ли в дальнейшем диссеминировать явно локализованный очаг. В табл.294-2 представлена гистоло­гическая классификация Lukesи Butlerболезни Ходжкина и более ранняя класси­фикация Jackson—Parker. Оригинальная и более полная морфологическая клас­сификация Lukesи Butler, приведенная на конференции в г. Ри (Франция), была модифицирована. Включающая в себя четыре основных гистологических варианта болезни, она представлена в правой колонке таблицы.

Иммунологические аномалии. В50-х годах настоящего столетия впервые было отмечено, что при болезни Ходжкина высока частота отрицательных кожных проб на целый ряд внутрикожных тест-антигенов. На основании результатов большинства исследований установлено, что при современных методах лечения иммунологиче­ский дефект не влияет на прогноз в конкретной стадии болезни. Это представ­ляется очень важным, поскольку свидетельствует о том, что даже у больных почти с полностью подавленным иммунитетом иммунодепрессивные препараты (пока они оказывают тумороцидное действие) не вызывают нежелательных эффектов, что можно с полным основанием отнести и к другим онкологическим заболеваниям.

В настоящее время кожная проба с динитрохлорбензолом и культивирование invitroлимфоцитов с митогеном (фитогемагглютинин, ФГА) позволяют диагности­ровать дефект функциональной активности Т-лимфоцитов уже на стадии I болезни Ходжкина. Результаты этих проб отражают сопутствующие болезни Ходжкина нарушения Т-системы иммунитета. Перманентная иммунная недостаточность в виде Т-лимфоцитопении и изменений функциональной активности Т-лимфоцитов сохраняется и после успешного завершения курсов химио- или лучевой терапии. Дефект Т-клеточного иммунитета сохраняется и у больных, в течение многих лет находящихся в состоянии полной ремиссии, чего не происходит у лиц с другими формами лимфом при тех же методах лечения.

Антителообразование у большинства больных не изменяется, хотя нарушения выработки антител могут быть обусловлены проводимым лечением. Комплексная лучевая и полихимиотерапия ослабляет первичный иммунный ответ на капсульный антиген Haemophilusinfluenzaeтипа В, особенно после спленэктомии. В ре­зультате учащаются случаи развития сепсиса, обусловленного Н. influenzaeи другими инкапсулированными микроорганизмами, что свидетельствует о неэффек­тивности пневмококковых вакцин у спленэктомированных больных. Вопрос об иммунизации пневмококковой вакциной следует рассматривать (несмотря на отсут­ствие данных об ее эффективности) еще до проведения лапаротомии со спленэкто­мией и начала лечения.

Таблица 294-2. Гистопатологическая классификация болезни Ходжкина¹

¹Современная классификация Lukesetal. позволяет получить более значимую прог­ностическую информацию, чем старая классификация Jackson— Parker, в связи с вы­делением ими особой группы больных с признаками выраженного фиброза лимфа­тических узлов.

Гематологические аномалии.При болезни Ходжкина возможна умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия на фоне уменьшения количества сывороточ­ного железа и железосвязывающей способности сыворотки. В то же время количе­ство железа в костномозговом депо увеличивается. Таким образом, красная кровь и обмен железа при болезни Ходжкина сходны с таковыми при других злокачест­венных опухолях. Почти 1 % больных на поздней стадии болезни выявляют гемо­литическую анемию с положительной пробой Кумбса. Скорость оседания эритро­цитов (СОЭ) обычно увеличена и может оказаться ценной при определении активности болезни. Впрочем, чувствительность этого теста весьма ограничена, так как СОЭ нормализуется еще до наступления ремиссии. В ремиссии определение СОЭ может помочь в раннем выявлении рецидива. При этом следует учитывать, что на протяжении одного года после окончания лучевой терапии СОЭ может оставаться ускоренной и при отсутствии признаков рецидивирующей опухоли. Ряд других более сложных и, как правило, дорогостоящих методов определения ак­тивности болезни не обеспечивает большей информацией по сравнению с СОЭ. Болезнь Ходжкина (особенно на фоне общей симптоматики) часто сопровождается лейкемоидной реакцией, которая может быть умеренной или выраженной. Число лейкоцитов может составить 67•10⁹/л, когда болезнь можно легко принять за хронический гранулоцитарный лейкоз. По мере успешного лечения лейкемоидная реакция разрешается. Нередко в периферической крови выявляют некоторую эозинофилию, особенно у больных, страдающих кожным зудом. Абсолютная лим­фоцитопения (лейкоцитов менее 1•10⁹/л) обычно появляется на поздних стадиях болезни.

Морфологический анализ костного мозга, полученного с помощью пункции, менее ценен, чем гистологическое исследование биоптата, что, по-видимому, обус­ловлено формированием фиброза костного мозга и гранулем. В мазках костного мозга или гистологических срезах можно видеть увеличенное соотношение клеток белой и красной крови, нередко увеличенное число эозинофилов, однако ни то, ни другое не может быть основанием для диагностики опухолевого процесса в нем. Достоверным признаком вовлечения в процесс костного мозга служат только классические клетки Штернберга—Рид либо их мононуклеарная разновидность. Опухолевый процесс в костном мозге может быть ограниченным и диффузным. Нередко он сочетается с ретикулярным фиброзом, в некоторых случаях стирающим нормальную архитектонику костного мозга. Выраженный фиброз в отсутствие специфических клеток доказывает поражение костного мозга. Удивительно, что эффективное лечение химиопрепаратами (достижение ремиссии) часто сопро­вождается разрешением фиброза.

Отдельные клинические проблемы. К частым осложнениям болезни Ходжкина относятся инфекции. По мере прогрессирования опухолевого процесса больные умирают обычно в результате осложнений, например дисфункции костного мозга, бактериемии или диссеминированных микозов. У больных в состоянии ремиссии в период между курсами химиотерапии могут образовываться инфильтраты в ткани легких вследствие инвазии пневмоцист, столь часто определяемой у больных СПИДом. Первые случаи пневмоцистной пневмонии были выявлены у взрослых, больных СПИДом, а позднее и у детей, больных лейкозом. При болезни Ходжкина отмечена склонность к криптококкозу, протекающему в форме менингита либо первичного легочного инфильтрата как в сочетании с менингитом, так и без него. Практически 20 % спленэктомированных больных и 10 % больных с неудалённой селезенкой заболевают опоясывающим лишаем. У большинства из них высыпания бывают единичными и разбросаны вне основных кожных элементов. При этих минимальных проявлениях генерализации процесса не требуется системного лече­ния.

К наиболее тяжелым острым осложнениям относится сдавление спинного мозга растущими опухолевыми массами, что обычно происходит при прогресси­рующем процессе в случае неэффективности первичного лечения. Сдавление спин­ного мозга может быть обусловлено компрессией тела позвонка, что легко можно выявить при рентгенологическом или радиоизотопном исследовании. Возможно прорастание опухоли в эпидуральное пространство из забрюшинных лимфатических узлов со сдавлением как спинного мозга, так и питающих его сосудов. В диагностике повреждения спинного мозга, исходящего из забрюшинного про­странства, может оказаться полезной компьютерная томография. Для диагностики очаговой денервации применима селективная электромиография, однако для подтверждения заинтересованности спинного мозга необходима миелография. Опухолевые массы иногда закупоривают просвет верхней полой вены, причем окклюзия ее может быть первоначальным проявлением болезни Ходжкина, а также появиться на поздней стадии, когда диагноз совершенно очевиден.

Определение стадии болезни. Клиническая классификация болезни Ходжкина, применимая и для классификации других форм лимфом, представлена в табл.294-3. Точно определить стадию болезни крайне важно для долгосрочного планирования лечения. При первичном обращении больного врач должен собрать подробный анамнез, провести тщательное физикальное обследование, обратить внимание на общие симптомы: повышение температуры тела, ночные поты, похудание. Умень­шение массы тела на 10 % и более при соблюдении обычной диеты, как правило, свидетельствует о тяжести процесса. Неблагоприятным признаком служат обильные поты в ночное время, поэтому им придается особое значение. Каждая из доступных групп лимфатических узлов должна быть тщательно обследована, при этом врача, который будет лечить больного в дальнейшем, следует поставить об этом в извест­ность. Обращают внимание на размеры, форму и консистенцию узлов. Окружающие их лимфатические узлы также оказываются увеличенными за счет реактивной гиперплазии, особенно в области шеи. Из наиболее увеличенных узлов получают биоптат для исследования. Его получают не только из первично вовлеченных в процесс лимфатических узлов, но и из других, что необходимо для установления степени генерализации процесса. К сожалению, врачи-терапевты нередко пренебре­гают непрямой ларингоскопией для обследования рото- и носоглотки, тогда как она совершенно необходима для установления поражения узлов кольца Вальдейера, хотя их вовлечение в процесс более типично для лимфоцитарных лимфом, чем для болезни Ходжкина. Вовлечение в процесс лимфатических узлов в области внутреннего надмыщелка плечевой кости также может свидетельствовать о лимфо­цитарной лимфоме. Необходимо определить размеры печени и селезенки. Выяв­ление пальпируемой селезенки при болезни Ходжкина имеет особое значение, так как спленомегалия в большинстве случаев отражает распространенность опухоли. Наборы диагностических методов приведены в табл.294-4, 294-5 и 294-6.

Таблица 294-3.Клиническая классификация лимфом

К обязательному методу относится рентгенография органов грудной клетки. Если на рентгенограмме обнаруживают признаки патологии, то проводят компь­ютерную томографию всей грудной клетки с целью определения выраженности аденопатии в средостении и области ворот легких, а также выявления вовлечения в процесс легких на протяжении от лимфатических узлов ворот. При отсутствии медицинских противопоказаний следует провести нижнюю лимфографию. Иногда не удается получить заполнения рентгеноконтрастным веществом высоких забрю­шинных лимфатических узлов, в этом случае дополнением к лимфографии за­брюшинных лимфатических узлов служат компьютерная томография, а также ультразвуковое исследование. Вовлечение в процесс чаще всего можно определить при лимфографии, однако при появлении общей симптоматики прибегают к по­мощи рентгенологического и или радиоизотопного метода (ов) исследования скеле­та. Радиоизотопный метод более чувствителен в отношении выявления патологи­ческих очагов в костях.

Таблица 294-4.Определение стадии лимфомы (необходимые диагностические методы)

1.Адекватная инцизионная биопсия с последующей оценкой гистологического препарата опытным гематологом

2.Детальный опрос больного с выяснением вопроса о лихорадочном состоянии и его продолжительности, потливости в ночное время без видимых причин и ее интенсивности, неспровоцированном зуде кожи, необъяснимом уменьшении массы тела

3.Детальное физикальное обследование; особое внимание уделяют всем группам лимфатических узлов, в том числе кольцу Вальдейера (непрямая ларингоскопия), определяются размеры печени и селезенки

4.Лабораторные методы исследования

Полный анализ крови, включая определение СОЭ Определение активности сывороточной щелочной фосфатазы Исследование функции почек Исследование функции печени

5.Радиологические методы исследования

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки (в переднезадней и боковых проекциях) Двусторонняя нижняя лимфография

Компьютерная томография органов брюшной полости в сочетании с ультра­звуковым методом или без него

Обзорная рентгенография костей скелета, в том числе грудных и пояс­ничных позвонков, костей таза, проксимальных отделов длинных трубчатых костей и любых участков болезненности в костях

Таблица 294-5. Определение стадии лимфомы (диагностические методы исследования в зависимости от определенных условий)

1.Компьютерная томография всех органов грудной клетки при выявлении изме­нений или подозрении на них при рентгенологическом исследовании

2.Инцизионная или пункционная биопсия костного мозга при:

—увеличении активности щелочной фосфатазы

—необъяснимой анемии или подавлении других ростков кроветворения

—признаках вовлечения в процесс костей, определяемых при рентгеноло­гическом или радиоизотопном методе исследования

— IIIили IV стадии болезни

3.Диагностическая лапаротомия и спленэктомия, если решение вопроса о ле­чении зависит от определяемых в брюшной полости опухолевых масс или их отсутствия

Таблица 294-6.Определение стадии лимфомы (вспомогательные диагностические методы)

1.Сцинтиграфия костей скелета¹

2.Сцинтиграфия печени и селезенки¹

3.Сканирование всего тела при использовании радиоактивных изотопов галлия

4.Биохимическое исследование сыворотки, в том числе определение ионов каль­ция и мочевой кислоты на протяжении всего периода лечения

¹Не может служить самостоятельным диагностическим критерием болезни Ходжкина без подтверждения результатами биопсии.

К необходимым диагностическим методам относятся рутинные анализы крови (в том числе определение СОЭ) и мочи. Обязательно исследование функций печени и почек, однако само по себе оно не обеспечивает информацией о распростра­ненности процесса или специфическом поражении органов. Так, например, изме­ненные функциональные пробы печени не свидетельствуют об ее специфическом опухолевом повреждении, но по характеру этих изменений можно исключить другие, неспецифические, неопухолевые процессы. Биопсию костного мозга всегда следует проводить, если поединяется общая симптоматика, а также при ее отсутствии, но генерализованной аденопатии и при диагностической лапаротомии. У больных, у которых общая симптоматика отсутствует, но клинически процесс локализуется выше диафрагмы (при невыявленной с помощью лимфографии, компьютерной томографии и ультразвукового метода патологии), костный мозг очень редко вовлекается в процесс, поэтому его биопсия в этих случаях необя­зательна.

В 1968г. группа исследователей Стэнфордского университета предложила определять стадию болезни с помощью лапаротомии как метода оценки распро­страненности процесса, определения механизма его распространения и использо­вания получаемых при этом данных для разработки терапевтических подходов. У 1/3 больных в удаленной при лапаротомии селезенке, размеры которой нахо­дились в пределах нормы, была выявлена специфическая патология, и, наоборот, у 25 % больных в увеличенной селезенке опухолевый процесс не был выявлен, а спленомегалия была обусловлена реактивной гиперплазией. Увеличение селезенки при болезни Ходжкина связывали с вовлечением в процесс печени. Патология печени редко (менее 0,5 %) отмечается при патологии селезенки, не сопровожда­ющейся ее увеличением. У 28 % больных с положительными результатами лимфо­графии и увеличенной селезенкой печень вовлекалась в патологический процесс. Результаты, полученные исследователями Стэнфордского университета, свидетель­ствуют и о том, что лимфография служит точным методом определения вовлече­ния в процесс лимфатических узлов. Лишь у 15 % больных с положительными результатами лимфографии при инцизионной биопсии не было выявлено патологии лимфатических узлов, что можно объяснить неудачным выбором узлов для биопсии, так как обычно они бывают гиперплазированы.

Лапаротомию, позволяющую определить стадию болезни, не следует расцени­вать как рутинный метод. Если все же ее производят, то она должна включать в себя игольную биопсию не менее двух участков в обеих долях печени, клиновую биопсию края правой ее доли и биопсию других, предположительно пораженных опухолью участков, а кроме того, спленэктомию и игольную биопсию забрюшин­ных лимфатических узлов, отмеченных при лимфографии. На основании данных послеоперационной рентгенографии определяют, были ли удалены именно эти заинтересованные лимфатические узлы. Во время лапаротомии проводят биопсию и лимфатических узлов ворот печени, а у женщин детородного возраста сдвигают яичники в латеральном или центральном направлении для защиты их от облучения. Удаленную селезенку исследуют послойно (разрезы производят через каждые 0,3 см) и при обнаружении опухоли подсчитывают число опухолевых очагов. Выяснение вопроса о вовлечении в опухолевый процесс печени может играть решающую роль в выборе метода лечения и позволяет избежать спленэктомии или обследования забрюшинного пространства. Альтернативой диагностической лапаро­томии служит лапароскопия. По результатам лапаротомии стадию болезни пере­сматривают у 35 % больных. Следует подчеркнуть, что это редко обусловливает изменения в планах лечения, особенно если предполагается использовать либо одну химиотерапию, либо ее сочетание с лучевой терапией. В среднем в США после диагностической лапаротомии при болезни Ходжкина 1,5 % больных умира­ют, а примерно у 12 % развиваются разнообразные осложнения. Однако в клини­ках, в которых эта операция производится редко, соответствующие показатели составляют 6,6 и более 25 %. При некоторых стадиях и типах болезни Ходжкина уровень операционной смертности может превышать ожидаемый в течение 5 лет непосредственно в результате болезни. Сама по себе спленэктомия не влияет на результаты лучевой или сочетанной (лучевая и медикаментозная) терапии.

Участники конференции по стадиям болезни Ходжкина в Энн Арборе реко­мендовали предоставлять результаты диагностических и клинических исследований (т. е. совокупность всех консервативных методов исследования) и итогового патоморфологического определения стадии болезни, включающего в себя результа­ты хирургических методов: биопсии печени, перитонеоскопии и лапаротомии. Этот подход к определению стадии нужен для того, чтобы разные исследователи, использующие различные методы определения, могли сравнить результаты лечения, основываясь на клинических данных.

Лечение.В настоящее время более 70 % больных излечиваются при проведе­нии им полихимиотерапии или сочетанного лечения. Из-за строгих требований, предъявляемых к формированию полей облучения и блокированию здоровых орга­нов и тканей, лучевая терапия представляет собой одну из самых трудных задач для врача-радиолога. Лучевая терапия требует большого опыта, который невозможно приобрести при лечении всего нескольких больных в год, кроме того, для этого необходимо и специальное оборудование. Наиболее подходят для использования в клинической практике линейные ускорители, обеспечивающие высокую энергию пучка в пределах 4—8 МэВ. Киловольтажное оборудование в настоящее время более не используется, поскольку не обеспечивает адекватного воздействия. Допустимо использование установок с кобальтом-60, что, однако, связано с увеличе­нием краевого воздействия за счет большего рассеивания лучевого пучка.

При проведении современных программ химиотерапии требуется соблюдение точных доз препаратов, которые при необходимости можно увеличивать или уменьшать с помощью специальной шкалы баллов, учитывая самые низкие пока­затели количества элементов крови перед началом лечения и их количество в день начала его очередного цикла. Для того чтобы лечение было безопасным, врач должен обладать определенным опытом лечения этих больных и использования противоопухолевых препаратов вообще, поэтому лечение в этих случаях нельзя доверять врачу не специалисту в этой области. Неопытный врач часто назначает меньшие, чем необходимо, дозы препаратов, исключает тот или другой препарат из схемы, не соблюдает строгой последовательности их использования внутри схемы, преждевременно прерывает курс лечения. Все это, безусловно, уменьшает вероятность излечения.

Невзирая на высокую эффективность современных методов лечения при бо­лезни Ходжкина, они продолжают совершенствоваться. Клинические испытания направлены прежде всего на разработку более безопасных медикаментозных и лучевого методов, определения их роли как самостоятельных методов, так и в соче­тании один с другим на разных стадиях болезни и при различных ее типах. Не­которые общие принципы, однако, можно считать вполне ясными. В настоящее время полагают, что наиболее верным служит либо только лучевой, либо только комбинированный медикаментозный метод. Выбор одного из них определяется стадией болезни. Сравнение результатов сочетанной (химио- и лучевая) терапии и раздельного использования этих методов лечения свидетельствует о том, что рецидивы после лучевого метода успешно купируются химиопрепаратами. При этом продолжительность жизни та же, что и у ранее не леченных больных с теми же стадиями болезни и гистологическими вариантами. Это означает, что для больных, леченных только с помощью облучения, может быть зарезервировано лечение химиопрепаратами, т. е. в случае рецидива после лучевой терапии им как бы дается повторный шанс на излечение.

Лучевая терапия в качестве дополнения к медикаментозной в III и IV стадиях болезни не вышла за рамки эксперимента. Все еще не доказано, что этот подход превышает по эффективности химиотерапию, но в то же время он сопровождается ком учащения поздних осложнений. До настоящего времени не подтверждена польза от дополнения комбинированной химиотерапии лучевым методом, однако интересны данные, полученные при локальном облучении и в сниженных дозах органов, вовлеченных в опухолевый процесс, между циклами химиотерапии.

Большое значение имеет и доза облучения, так как вероятность рецидива в пределах полей облучения обратно пропорциональна дозе и уменьшается примерно до 1 % при очаговой дозе 44 Гр (4400 рад). Поскольку с помощью линейного ускорителя удается добиться адекватной геометрической определенности полей облучения с минимальным допуском на рассеянное облучение, то создается воз­можность осуществить облучение крупными полями с меньшим токсическим воз­действием на костный мозг и меньшим воздействием рассеянного облучения на непораженные, но чувствительные к лучевому воздействию жизненно важные ор­ганы. Несмотря на применение защитных блоков и довольно четкие границы пучка лучей, рассеянное излучение на легкие нередко достигает 2 Гр (200 рад). Воздей­ствию рассеянных лучей в сходных дозах подвергаются и яички при облучении нижних отделов живота, даже несмотря на применение протяженных защитных экранов.

Для лечения больных со всеми типами лимфом используют три варианта лу­чевого воздействия. При очаговом облучении лучи воздействуют только на опухоле­вые массы и минимально — на пограничные здоровые ткани. Мантиевидное об­лучение означает воздействие на шейные, подмышечные, медиастинальные, верхние околоаортальные и околоушные лимфатические узлы, как правило, в виде единого поля. Эту модификацию называют крупнопольным облучением. Для него при необ­ходимости воздействия на забрюшинные лимфатические узлы формируется поле в виде перевернутой литеры «У», а если оно сочетается с мантиевидным облучением, то его называют облучением всех лимфатических узлов тела организма. Строго говоря, этот термин неправомочен, так как многие группы лимфатических узлов остаются вне полей облучения, поэтому более правильно называть этот вариант лучевой терапии облучением всех лимфатических узлов, расположенных по оси тела. Наибольшую трудность в лучевой терапии при болезни Ходжкина представ­ляет разметка границы защитных блоков в областях локализации спинного мозга на противолежащих полях, шеи, сердца. При переоблучении зон перекрывания полей в дозах, достаточных для повреждения спинного мозга, возможно развитие лучевого миелита.

Монохимиотерапия в качестве основного метода при болезни Ходжкина в поздних стадиях практически не проводится. Четырехкомпонентная схема, состо­ящая из мустаргена, винктина (онковин), преднизона и прокарбазина (МВПП), была предложена в качестве стандартной для лечения больных в III и IV стадиях. Она позволила добиться ремиссии у 80 % больных, причем у 63 % из них рецидивы не наступили в течение 20 лет после ее начала в результате проведения всего лишь 6 циклов лечения. Если же рецидив развивался, то в большинстве случаев в первые четыре года после начала ремиссии.

Для уменьшения токсичности препаратов, входящих в эту схему, сохранении их противоопухолевой активности были предложены разнообразные модификации с заменой того или другого компонента на сходный по действию препарат. Не­смотря на то что преимущество модифицированных схем остается недоказанным, при особых обстоятельствах возможно их использование. Подробный обзор этих программ можно найти у DeVitaи соавт. В настоящее время разработаны и па­раллельно с классической схемой лечения испытываются разнообразные сочетания химиопрепаратов, не вызывающие перекрестной резистентности. Это позволило выяснить, действительно ли чередование не вызывающих перекрестной резистент­ности сочетаний препаратов более эффективно при болезни Ходжкина на поздних стадиях, чем лучевая и полихимиотерапия. Вероятно, схема, включающая в себя адриамицин, блеомицин, винбластин и декарбазин (АБВД), столь же действенна, как и стандартная схема МВПП. Обнадеживающие результаты получены при со­вершенно новом подходе к лечению, заключающемуся в проведении гибридных полуциклов стандартной схемы МВПП и адриамицина, блеомицина и винбластина (МВПП —АБВ). В качестве «терапии спасения» при рецидивах после индуцирован­ной стандартной схемой ремиссии или резистентности к ней прибегают к помощи других сочетаний уже известных и новых препаратов.

На результаты лечения в конкретной стадии болезни влияет целый ряд фак­торов. К ним можно отнести общую симптоматику или ее отсутствие и гистологи­ческий тип опухоли. Общая симптоматика усугубляет прогноз, так как само ее появление в целом отражает как больший объем опухолевых масс, так и большую скорость распространения процесса. Объем опухоли служит тем клиническим по­казателем, который очень трудно отразить в существующих клинических класси­фикациях. Однако большие опухолевые массы в средостении, более четырех опу­холевых узлов в селезенке и итоговую патоморфологическую стадию III2 относят к прогностически неблагоприятным признакам. Важен и гистологический тип опу­холи. Так, например, для больных, леченных только с помощью облучения, ноду­лярный склероз считается прогностически благоприятным гистологическим ва­риантом. Вопрос о выборе метода лечения больных с большими опухолевыми мас­сами в средостении, вовлечением в процесс ткани легких по продолжению с лим­фатических узлов, четырьмя и более опухолевыми узлами в селезенке, а также находящихся в клинической и итоговой патоморфологической III2 стадии еще не решен; часто им назначают комплексное лечение (облучение и химиопрепараты).

Подходы к проведению специфического облучения. Очаговое облучение. Больным, у которых в опухолевый процесс вовлечен одиночный лимфатический узел в верхнем правом отделе шеи, особенно при гисто­логическом варианте, когда преобладают лимфоциты, лапаротомия не показана, поскольку в этих случаях селезенка или забрюшинные лимфатические узлы затра­гивается редко. Облучением области поражения в дозе 35—40 Гр (3500— 4000 рад) можно индуцировать длительную ремиссию, причем у 95 % больных в течение продолжительного периода рецидивы не развивались.

Крупнрпольное облучение. Больным, находящимся в клинических стадиях IAи IIА (нодулярный склероз или смешанно-клеточный вариант), у ко­торых в процесс вовлечены наддиафрагмальные группы лимфатических узлов, назначают только облучение. Лапаротомия им не показана, однако селезенка обязательно должна быть включена в поле облучения. В результате лечения более чем у 90 % больных рецидивы не наступают на протяжении периода наблюдения более 10 лет. Заинтересованность отдельных паховых лимфатических узлов служит показанием к проведению скорее крупнопольного (в виде перевернутой литеры «У»), нежели очагового, облучения. В этом случае определяют состояние печени с по­мощью лапаротомии или лапароскопии.

Облучение всех лимфатических узлов, расположен­ных по оси тела. При использовании в качестве критерия эффективности лечения продолжительности безрецидивного периода установлены преимущества облучения всех узлов, расположенных по оси тела перед мантиевидным облуче­нием. В первом случае в поле облучения должна быть включена селезенка; при спленомегалии облучение в этой модификации не используется. Всем больным на стадиях очаговых поражений в сочетании с общей симптоматикой при условии ограничения лечения только с помощью облучения его следует проводить именно в модификации, когда облучаются узлы по оси тела. Ее назначают даже в том случае, если не обнаружены очаги ниже диафрагмы при диагностической лапаро­томии, поскольку забрюшинные лимфатические узлы небезопасно оставлять необлу­ченными даже при отрицательных результатах рандомизированных биопсий. Таким образом, у большинства из этих больных лапаротомия не строго показана. Отно­сительно форм облучения при наддиафрагмальных очагах в клинических и пато­морфологических ПА стадиях (смешанно-клеточный вариант и преобладание лим­фоцитов) дискуссии еще продолжаются. Одинаковые результаты получены при облучении узлов по оси тела при клинической стадии и крупнопольном облучении при патоморфологической (лапаротомия) стадии.

Лечение больных с обширными опухолевыми массами в средостении. На стадии II болезни Ходжкина с опухолевыми массами в средостении, проявляющимися в виде занимающей более 1/3 грудной клетки зоны просветления на рентгенограмме в переднезадней проекции, частота обо­стрений при проведении только лишь лучевой терапии остается высокой. В то же время, несмотря на развитие рецидивов, больших сроков выживания боль­ных удается добиться с помощью «терапии спасения». Накопленный к настоящему времени опыт свидетельствует о том, что более предпочтительное сочетанное при­менение химио- и лучевой терапии в виде первичного лечения. Возможны два варианта: вначале либо облучают ограниченным полем для минимизации лучевого воздействия на ткань легких, либо проводят медикаментозное лечение, чтобы уменьшить объем опухолевых масс. Вполне возможно, что может быть достаточно только химиотерапии, однако этот ее аспект находится в стадии изучения. Только химиотерапия была одинаково успешна в стадиях III и IV как при массивных опухолях средостения, так и без них.

Комбинированная химиотерапия. В IIIAстадии болезни ре­зультативной оказываются классическая схема МВПП или ее варианты. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о преимуществах циклов поли­химиотерапии в отношении увеличения частоты ремиссий и уменьшения частоты рецидивов перед облучением лимфатических узлов по оси тела и одинаковой эффек­тивности облучения на фоне полихимиотерапии. Данные некоторых исследований убедительно свидетельствуют о .больших шансах на увеличение продолжитель­ности жизни больных в поздних стадиях болезни без рецидивов при полихимио­терапии по схеме МВПП, нежели при облучении узлов по оси тела. Не приносит большой пользы и дополнение полихимиотерапии облучением в полной дозе, за исключением нодулярного склероза у больных в стадии IIIБ с объемными опухо­левыми массами, особенно при их локализации в средостении. В этих случаях эффект наступает при проведении схемы МВПП на фоне облучения по оси тела.

Наиболее результативной в IV стадии болезни оказывается химиотерапия по схеме МВПП или другая комбинация химиопрепаратов, которые, как установ­лено, столь же эффективны в отношении выживания больных в течение 5 лет, причем без рецидивов болезни, без использования противоопухолевых препаратов после наступления ремиссии в результате циклов химиотерапии. На частоту ре­миссий и их продолжительность не влияют специфические опухолевые процессы во внутренних органах. Больным, у которых в процесс вовлекается костный мозг, химиотерапия должна проводиться в полном объеме. Только в этом случае можно надеяться, что частота и продолжительность ремиссий будут теми же, что и при вовлечении в опухолевый процесс печени или легких. При резистентности опу­холи к препаратам МВПП можно использовать другие комбинации препаратов, например АБВД. Эта схема позволяет добиться долговременных полных ремиссий после неудачи с препаратами МВПП. Если же и та и другая схема оказалась неэффективной, то следует сделать выбор между другими сочетаниями химиопре­паратов (с учетом их токсичности) и одним химиопрепаратом как паллиативной формы лечения. При этом бывает полезно вернуться к монохимиотерапии с ис­пользованием препаратов, которые входили в ранее используемые комплексы, но в других дозах и по другой схеме. Например, у больных в конечных стадиях бо­лезни или резистентности к МВПП эффект может наступить при ежедневном приеме прокарбазина или дробном введении больших доз алкилирующих противо­опухолевых препаратов.

В некоторых клиниках изучают возможность использования противоопухоле­вых препаратов в больших дозах на фоне облучения всего тела с последующей аутотрансплантацией костного мозга при болезни Ходжкина, резистентной к пер­воначальному лечению. В некоторых случаях этот метод обеспечивал наступление длительной ремиссии. Проводятся клинические испытания разнообразных биологи­ческих субстанций; в частности, большие надежды связывают с моноклональными антителами анти-Кil, нагруженными изотопами с альфа-типом распада.

Побочные эффекты. К острым побочным эффектам лучевой терапии относятся тошнота, рвота, подавление костномозгового кроветворения и изъязвле­ния слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Все эти реакции весьма опасны, однако они, как правило, быстро разрешаются по окончании облучения. В течение 6 нед — нескольких месяцев после завершения курса лучевой терапии возможно развитие более грозных осложнений: миелитов, пневмонитов и иногда перикардита. Из поздних осложнений можно отметить фиброзные изменения в мягких тканях и легких в пределах полей облучения, аномалию коронарных арте­рий, персистирующие фиброзные процессы в костном мозге и панцитопению, а кроме того, развитие в облученных участках новых злокачественных опухолей.

Угнетение костномозгового кроветворения представляет собой наиболее серьез­ный ранний побочный эффект. В период медикаментозного лечения необходимо следить за содержанием в крови форменных элементов, а дозы цитостатиков следует изменять в зависимости от числа лейкоцитов и тромбоцитов в крови согласно приведенным в специальной литературе рекомендациям. Наиболее не­приятные ощущения у больных вызывают тошнота, рвота, алопеция. Для купиро­вания тошноты и рвоты, связанных с приемом противоопухолевых препаратов, предложены D-9-тетрагидроканнабинол и метоклопрамид. Многие больные нуж­даются в эмоциональной поддержке, поэтому врач должен их успокоить, разъяс­нив, что все эти явления носят временный характер и исчезнут после завершения курса лечения, а волосяной покров обязательно восстановится. Следствием химио­терапии может стать стерильность, чаще развивающаяся у мужчин. Эффектив­ность химиотерапии зависит от опытности врача. Совершенно недопустимо произ­вольно уменьшать или увеличивать дозы препаратов, поскольку это самым отрица­тельным образом сказывается на результатах лечения.

Одним из поздних осложнений сочетанного лечения (химио- и радиотерапия), особенно характерным для начальных стадий болезни, служит развитие острого миелоидного лейкоза. В течение 10 лет после завершения лечения лейкоз разви­вается у 5—7 % больных. Повышается также уровень заболеваемости лимфо­цитарными лимфомами. к развития новой опухоли можно не принимать во внимание, поскольку без лечения больной все равно умирает. Учитывая повы­шенный к развития новой опухоли, не следует проводить сочетанное лечение, если можно ограничиться либо облучением, либо химиопрепаратами.

Лимфомы, как и болезнь Ходжкина, имеют лимфоретикулярное происхожде­ние. Разные формы лимфом отличаются одна от другой по клеточному проис­хождению, возрастному распределению, клинической симптоматике, стадии на момент диагностики и реакции на лечение. Термин «лимфомы» объединяет широ­кий спектр заболеваний от лимфомы Беркитта у детей в странах Африки до фол­ликулярных и диффузных лимфом взрослых. Термин «неходжкинские лимфомы» для обозначения этой группы заболеваний употреблять не следует, правильнее пользоваться термином «лимфоцитарные лимфомы». Большинство лимфоцитарных лимфом представлены моноклональными В-клеточными опухолями ( табл.294-1).

Клинические проявления.Лимфоцитарные лимфомы обычно бывают представ­лены безболезненным, локальным или генерализованным увеличением лимфати­ческих узлов на фоне гепатоспленомегалии или без нее. В брюшной полости не­редко определяются опухолевые массы. Вовлечение в процесс лимфатических узлов кольца Вальдейера более типично для лимфоцитарных лимфом, нежели для болезни Ходжкина, и часто сопровождается патологией желудочно-кишечного тракта. На начальных этапах болезни могут определяться множественные очаги (или очаг) поражения в легких, костях, желудочно-кишечном тракте, коже или других паренхиматозных органах. Общая симптоматика, типичная для болезни Ходжкина, менее пуща лимфоцитарным лимфомам, однако она предполагает усугубление прогноза.

При фолликулярных лимфомах лимфаденопатия может определяться в тече­ние продолжительного периода. Часто изменения, выявляемые при биопсии лим­фатического узла, трактуют как атипичные или гиперпластические. Впоследствии сравнительный анализ результатов повторной и первичной биопсии нередко позво­ляет прийти к выводу, что изменения, расцениваемые в самом начале как неспе­цифические, на самом деле имеют лимфомную природу.

Дифференциальная диагностика.Дифференциальная диагностика лимфоци­тарных лимфом как причины лимфаденопатии сходна с таковой при болезни Ходжкина. Учитывая, что больные с лимфоцитарными лимфомами в среднем на 15 лет старше лиц, страдающих болезнью Ходжкина, дифференциальную диагно­стику следует проводить в первую очередь с другими злокачественными опухолями.

Диагностика и морфологические аномалии.Диагностика лимфоцитарной лим­фомы основывается на результатах биопсии лимфатических узлов, так как при оценке биоптатов других тканей могут возникать большие трудности. Морфологи­ческие исследования относятся к наиболее важным при оценке больного, по­скольку в отличие от болезни Ходжкина выбор лечения в большей мере зависит от гистологического варианта лимфомы, нежели от ее стадии. Гистологическая классификация, предложенная Rappaport, в настоящее время нашла широкое при­менение вследствие своей высокой воспроизводимости и пригодности для оценки прогноза болезни (табл.294-7). В приведенной классификационной системе Rappaportврач должен хорошо ориентироваться, потому что она использована в большинстве клинических наблюдений. В последующем к классификации Rappa­portбыли предложены еще шесть классификаций, что привело к значительной путанице в терминологии. Национальный Институт рака США поддержал исследо­вания для разработки «Рабочей формулировки для клинического использования», что позволило объединить все самое ценное, что имелось в каждой классификации. Последняя классификационная система получила широкое распространение, она будет использована и в настоящей главе. По мере необходимости терминология, предложенная Rappaport, будет приводиться параллельно в скобках. Основной подход в «Рабочей формулировке» тот же, чти и в классификации по Rappaport, т. е. разделение форм лимфоцитарных лимфом на основе нодулярного или диф­фузного роста опухоли, а также ее клеточного состава. Иммунологическая тер­минология в «Рабочей формулировке» не используется, однако если определяется иммунологический фенотип клеток, то легко установить его корреляцию с той или иной формой лимфомы. Кроме того, «Рабочая формулировка» подразумевает разделение лимфоцитарных лимфом на три степени в зависимости от их агрессивности: лимфомы низкой степени злокачественности менее, а лимфомы высокой степени соответственно более агрессивны. Практическое применение классифика­ционной системы «Рабочая формулировка» облегчает сопоставление результатов разных исследований. В наиболее ранних работах еще использовалась классифика­ция по Rappaport, поэтому при их упоминании в настоящей главе будет сохранена оригинальная терминология.

Таблица 294-7.Классификация лимфом

Наиболее существенным прогностическим фактором служит структура вовле­ченного в опухолевый процесс лимфатического узла (фолликулярная или диф­фузная). Фолликулярные лимфомы более доброкачественны по сравнению с диф­фузными того же клеточного состава. Внутри фолликулярной формы темпы раз­вития процесса и реакция на лечение зависят от цитологии фолликулов: медленнее прогрессирует болезнь, если в них определяются малые клетки с расщепленным ядром, и быстрее, если в них путствуют крупные клетки. Диффузные лимфомы клинически более агрессивны, нежели фолликулярные, за исключением лимфомы, представленной малыми лимфоцитами, напоминающей хронический лимфоидный лейкоз и отличающейся длительным течением. На момент установления клини­ческой стадии болезни у 40 % больных с диффузными крупноклеточными лим­фомами процесс имеет региональный характер, хотя, если в последующем прово­дится только локальная терапия, уровень рецидивов очень высок ( далее). Напротив, у больных с фолликулярными лимфомами, в основном представленными малыми клетками с расщепленным ядром, процесс диссеминирует, что легко можно подтвердить результатами самых рутинных исследований. В этих случаях обычны рецидивы, наступающие на 5—10-й год ремиссии.

Иммунологические аномалии.Иммунные функции при лимфоцитарных лимфо­мах изменяются в меньшей степени, чем при болезни Ходжкина, хотя у больных с лимфомами промежуточной и высокой степеней злокачественности (например, диффузные крупноклеточные лимфомы) могут быть выявлены изменения реакции гиперчувствительности замедленного типа. При фолликулярных лимфомах, пред­ставленных преимущественно малыми клетками с расщепленным ядром, иногда угнетается реакция Т-лимфоцитов на стимуляцию фитогемагглютинином и снижа­ется кожная реакция в пробах с разными антигенами. Однако это происходит только при прогрессировании процесса. Гуморальный иммунитет чаще, чем при болезни Ходжкина, нарушается у больных с лимфоцитарными лимфомами, пред­ставленными малыми лимфоцитами, что проявляется в моноклональной гаммапа­тии или гипогаммаглобулинемии.

Определение стадии болезни.Стадию болезни необходимо определить до на­чала лечения и после гистологического подтверждения диагноза. Объем клини­ческих исследований определяется морфологической картиной и тактикой лечения, которое предполагается провести у конкретного больного. Стадию лимфоцитарных лимфом определяют по тому же принципу, что и при болезни Ходжкина, хотя последовательность мероприятий при этих заболеваниях различна, так как лимфо­цитарные лимфомы чаще проявляются в виде внелимфатических локализаций. Более того, во многих случаях болезни во II, III и IV стадиях используются сходные подходы к системному лечению в сочетании с облучением или без него, и, таким образом, подразделение на стадии при лимфоцитарных лимфомах имеет меньшее значение. У относительно небольшой группы больных, составляющей менее 10 % всех лиц с лимфоцитарными лимфомами, после определения клини­ческой стадии устанавливаются лишь очаги поражения. Наиболее предпочтитель­ным методом лечения этих больных служит облучение, поэтому для точного опре­деления распространенности процесса оправданно расширенное стадирование вплоть до лапаротомии. У остальных больных диагностика поздних стадий, как правило, не затруднена, при этом хирургические инвазивные методы применяются в ограниченном объеме или не показаны вообще. В тех случаях, когда из-за преклонного возраста больного или по каким-то другим причинам лечение ограиичивается местным паллиативным облучением или системной монохимиотерапией, то даже минимальные процедуры для определения стадии проводить не следует. Таким образом, хирургические вмешательства, предпринимаемые для установления стадии лимфоцитарной лимфомы, совсем необязательны. Основная задача опреде­ления стадии — установить распространенность процесса, его локальность (стадия I или II со смежностным поражением), когда лечение можно ограничить облуче­нием, или диссеминированность (стадия II с несмежностным поражением, или стадии III и IV), когда требуется уже системное лечение.

Поскольку морфологические признаки лимфоцитарных лимфом четко коррели­руют со специфическими клиническими проявлениями, реакцией на лечение и прогнозом, то ее можно учитывать при определении объема мероприятий, необ­ходимых для уточнения стадии болезни и метода лечения. Например, у 80 % боль­ных с фолликулярной лимфомой гистологически устанавливается фолликулярная, представленная преимущественно малыми клетками с расщепленным ядром (но­дулярная, с трудом дифференцируемая лимфома, НТДЛ), лимфома или фоллику­лярная смешанно-клеточная лимфома, т. е. представленная как малыми клетками с расщепленным ядром, так и крупными клетками (нодулярная смешанно-кле­точная лимфома, НСЛ). У 80—90 % этих больных при клиническом обследовании в сочетании с рутинным цитологическим исследованием устанавливаются III и IV стадии болезни. На ранних этапах определения стадии следует использовать только методы, которые при наименьшем травматическом воздействии позволяют с высокой степенью достоверности определить поздние стадии болезни. Этим тре­бованиям удовлетворяют лимфография и биопсия костного мозга, позволяющие обычно избежать диагностической лапаротомии. Примерно у 90 % больных с фолликулярными и у 60—70 % больных с диффузными лимфоцитарными лимфомами данные лимфографии положительны. Частота вовлечения в процесс селе­зенки, печени и/или костного мозга у,них очень высока (90 %), и, напротив, при отрицательных результатах лимфографии они вовлекаются в процесс реже (10 % и менее). Результаты исследования костномозгового пунктата диагностического значения не имеют, поэтому костный мозг рекомендуется исследовать при помощи двусторонней трепанобиопсии в зоне верхнезадней ости подвздошной кости. Час­тота его поражения при лимфомах с низкой степенью злокачественности (фол­ликулярные или диффузные) составляет по меньшей мере 50—60 %, хотя в боль­шинстве случаев оно не сопровождается изменением числа клеток в периферической крови.

При отрицательных результатах биопсии костного мозга и, таким образом, отсутствии показаний к системному лечению следует определить состояние печени. С помощью неприцельной чрескожной пункционной биопсии ее повреждение удается выявить у 20 % больных, с помощью множественных прицельных биопсий во время перитонеоскопии — еще у 20—30 % больных. У остальных больных 50 % вовлечение в процесс печени диагностируют при биопсии во время лапарото­мии, которую проводят при отсутствии признаков IV стадии процесса после прове­дения упомянутых методов. Ее цель состоит в выявлении микроочаговых изме­нений в ткани печени. Она вовлекается в процесс у 65 % больных с лимфомами низкой степени злокачественности независимо от того, узловые они или диффузные. Примерно у 20 % больных с диффузными крупноклеточными лимфомами диагно­стируют I стадию заболевания; они могут стать кандидатами только для мегавольтного облучения. Однако в этих случаях рекомендуется произвести диагности­ческую лапаротомию, чтобы подтвердить стадию лимфомы, поскольку только облу­чение во II стадии значительно менее эффективно, нежели облучение в сочетании с химиотерапией или одна только химиотерапия. Венеузловые проявления в виде поражения кольца Вальдейера и опухолевых очагов в костях, головном мозге, яичках и других органах более свойственны крупноклеточным лимфомам с высокой степенью злокачественности, чем лимфоцитарным лимфомам с низкой степенью злокачественности.

Типы лимфоцитарных лимфом.Фолликулярные лимфомы, пред­ставленные в основном малыми клетками с расщеплен­ным ядром (нодулярные с трудом дифференцируемые лимфомы). Это наиболее распространенная группа фолликулярных лимфом с более однородной клинической картиной по сравнению с другими формами фолликулярных лимфом. Заболевают взрослые (преимущественно в возрасте после 40 лет) и очень редко дети, но известны случаи заболевания детей в возрасте до 15 лет. Фолликулярные лимфомы с малыми клетками, ядро которых расщеплено, поначалу не проявляются симптоматикой и характеризуются безболезненным увеличением шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов. У некоторых больных заметное увеличение забрюшинных и мезентериальных узлов обусловли­вает острые проявления дисфункции желудочно-кишечного тракта, в том числе кишечной непроходимости, кровотечений и инвагинации кишки. Иногда лимфома проявляется в виде обструкции мочеточников с последующим развитием почечной недостаточности. Несмотря на то что больной может заметить у себя увеличение одного лимфатического узла или нескольких, с помощью лимфографии или других методов выявляют распространенную и нередко симметричную лимфаденопатию. Иногда увеличение лимфатического узла определяется в течение нескольких лет, но оно происходит столь медленно и неопределенно, что больной не видит осно­вания для обращения к врачу. Селезенка часто бывает увеличенной, что, однако, в самом начале болезни не сопровождается какой-либо клинической симптомати­кой. Позднее, по мере прогрессирования болезни, она заметно увеличивается и становится причиной очаговой симптоматики и проявлений гиперсплении. Лимфо­идная ткань кольца Вальдейера вовлекается в процесс значительно чаще, чем при болезни Ходжкина. Аденопатия в областях внутреннего надмыщелка плечевой кости и подколенной ямки свидетельствует о лимфоцитарной лимфоме с низкой степенью злокачественности. Лимфоидные массы могут обусловить появление хилезного выпота в плевральной полости и/или асцит, в основном в результате сдавления лимфатических сосудов. Центральная нервная система крайне редко вовлекается в процесс, хотя возможны сдавление периферических нервов опухоле­выми массами и проникновение опухоли в эпидуральное пространство. В начале болезни периферическая кровь обычно не отличается от крови здорового человека. Впрочем, тщательный анализ мазка крови позволяет выявить типичные клетки с расщепленным ядром, которые, однако, не имеют диагностического значения. При обычном исследовании аспирата костного мозга каких-либо изменений выявить чаще всего не удается. С помощью трепанобиопсии или биопсии при открытом доступе к кости у 85 % больных с фолликулярными лимфомами с низкой сте­пенью злокачественности уже в самом начале болезни можно диагностировать вовлечение в процесс костного мозга с локализацией опухолевых масс в паратра­бекулярных областях (в норме лимфоидные костномозговые фолликулы локали­зуются центрально).

Клиника при фолликулярных лимфомах весьма вариабельна и определяется прежде всего цитологическими характетиками клеток, образующих фолликулы. Иногда процесс протекает вяло, лимфаденопатия выявляется за несколько лет до установления диагноза, а больной чувствует себя удовлетворительно в течение 5 лет и более после диагностирования болезни. В других случаях темпы прогрес­сирования процесса ускорены с самого начала, в результате чего требуется срочно начать лечение. В настоящее время совершенно ясно, что со временем фоллику­лярные лимфомы с низкой степенью злокачественности трансформируются в высо­козлокачественные диффузные крупноклеточные лимфомы. Тем не менее во всех случаях болезнь отличается злокачественностью течения и, несмотря на то что иногда наступает спонтанная регрессия лимфаденопатии, в большинстве случаев (особенно если в фолликулах находятся и большие, и малые клетки) клинические сложности появляются уже в течение первого года после установления диагноза. Прогрессирование болезни сопровождается ускорением увеличения очаговых или асимметричных лимфатических узлов. Увеличение лимфатических узлов сопро­вождается выраженной местной симптоматикой, опухоль становится более устойчи­вой к ранее эффективному лечению. У больного может уменьшаться масса тела, поединяются лихорадочное состояние и ночные поты. В процесс вовлекаются нелимфоидные органы и ткани. Повторные биопсии в период ускорения прогрес­сирования болезни позволяют в большинстве случаев установить изменение цито­логических признаков в сторону преобладания крупных, менее дифференцирован­ных клеток, образующих фолликулы, или стирание нодулярной архитектуры диф­фузно расположенными крупными клетками. Эволюция подобного рода определя­ется в 60 % случаев фолликулярных лимфом с низкой степенью злокачествен­ности с малыми расщепленными клетками. При аутопсии выявляют, что из всех умерших, которым был поставлен диагноз нодулярной с трудом дифференцируемой лимфомы, почти у 10 % определяются признаки фолликулярной формы опухоли.

Фолликулярная смешанно-клеточная (малые клетки с расщепленным ядром и крупные клетки) лимфома с низкой степенью злокачественности (нодулярная сме­шанная лимфома). Фолликулярная лимфома, представленная малыми клетками с расщепленным ядром, имеет много общего с реже встречающимися фолликулярными смешанно-клеточными лимфомами. Последние отличаются по прогнозу, частоте вовлечения в процесс костного мозга, а также по типу и лока­лизации пораженных лимфатических узлов. Эти отличия можно отнести на счет меньшей склонности к миграции крупных лимфоцитов бластного типа. Костный мозг на момент диагностики реже вовлекается в процесс, а опухолевые массы в брюшной полости, наоборот, выявляются чаще. В отличие от лимфом преимуще­ственно с малыми лимфоцитами с расщепленным ядром при нодулярной смешан­ной лимфоме полихимиотерапия позволяет добиться полной продолжительной ремиссии без рецидивов, что свидетельствует о возможности излечения.

Фолликулярные лимфомы, представленные преиму­щественно крупными клетками, со средней степенью зло­качественности (нодулярные гистиоцитарные лимфомы). Эта группа лимфом обычно обсуждается вместе с диффузными крупноклеточными лимфомами, так как по течению и прогнозу они отличаются от фолликулярных лимфом с низкой степенью злокачественности. Опухолевые клетки в этих лимфо­мах крупные и слабо дифференцированные, что означает более агрессивный рост опухоли, несмотря на сохранение ее фолликулярной структуры.

Диффузные лимфомы. Диффузные лимфоцитарные лимфомы пред­ставляют собой ряд заболеваний с разнообразными проявлениями и клиническим течением. Наименее злокачественной считается малая лимфоцитарная лимфома с низкой степенью злокачественности, которая по исходу обычно неотличима от хронического лимфоидного лейкоза. Диффузная лимфома с низкой степенью зло­качественности, представленная малыми клетками с расщепленным ядром, начи­нается и протекает так же, как и фолликулярный ее вариант. На момент первого обращения больного к врачу опухоль, как правило, уже бывает распространена на все группы лимфатических узлов, печень, селезенку и костный мозг. Частота вовлечения в процесс костного мозга и печени составляет более 50 %. При диф­фузной лимфоме с низкой степенью злокачественности, представленной малыми клетками с расщепленными ядрами, только химиотерапия редко позволяет до­биться излечения больного. Напротив, диффузные лимфомы со средней и высокой степенями злокачественности, смешанно-клеточные лимфомы (диффузные гистио­цитарные лимфомы по Rappaport) часто проявляются локальным увеличением лимфатических узлов или очаговыми внелимфатическими процессами. Более всего увеличиваются шейные и мезентериальные лимфатические узлы. Нередко в про­цесс вовлекаются желудочно-кишечный тракт, кости скелета, щитовидная железа, яички, головной мозг, лимфатическая ткань кольца Вальдейера. Поражение кост­ного мозга в начальном периоде обнаруживают почти у 10 % больных, но в боль­шей части случаев он так и не вовлекается в процесс даже на поздних стадиях болезни. У 20 % больных, несмотря на всестороннее диагностическое обследо­вание, определяется относительно локальный характер поражений. Диффузным крупноклеточным лимфомам, однако, свойствен высокоинвазивный местный рост, поэтому по мере прогрессирования болезни можно отметить вовлечение в процесс периферических нервов, появление опухолевых масс в эпидуральном пространстве, сдавление опухолью полой вены или дыхательных путей, деструкцию костной ткани. Возможно повреждение кожи, печени, почек, легких и даже головного мозга. Вовлечение в процесс костного мозга иногда сопровождается появлением в пери­ферической крови крупных недифференцированных клеток.

Если диффузная крупноклеточная лимфома действительно локальна, то она может оказаться чувствительной к воздействию рентгеновских лучей (мегавольтная терапия). По некоторым сообщениям, более чем у 70 % больных с истинной I стадией болезни удается добиться 5-летнего срока выживаемости без рецидивов. Из-за различий в клинических проявлениях и реакции на лечение диффузные лимфобластные Т-клеточные лимфомы, лимфому Беркитта и диффузные недиф­ференцированные неберкиттовские лимфомы у детей, подростков и взрослых лиц молодого возраста следует отличать от таковых у лиц более старшего возраста. Выделяют несколько единственных в своем роде клинико-патологических форм болезни.

Диффузные лимфоцитарные лимфомы с высокой сте­пенью злокачественности (лимфобластные лимфомы). Эти опухоли составляют примерно 30 % от всех лимфоцитарных лимфом у детей и 5—10 % от лимфоцитарных лимфом у подростков и взрослых, причем лица мужского пола заболевают чаще. Характерным для этой группы лимфом считают вовлечение в процесс наддиафрагмальных лимфатических узлов (шейные, надклю­чичные или подмышечные); в половине случаев обнаруживают массивную опухоль в переднем средостении. Возможно появление выпота в плевральной полости. У некоторых больных заболевание проявляется в виде паховой лимфаденопатии или патологии молочных желез, гонад, длинных трубчатых костей, кожи и других тканей. Вначале костный мозг и периферическая кровь могут и не быть вовлечен­ными в процесс, однако при неэффективности лечения неизбежно появляются лейкозоподобные изменения крови. Опухоль состоит из лимфоцитов с причудливо изогнутыми ядрами или без таковых, но независимо от этого они обладают ха­рактетиками Т-клеток. По прошествии 2—3 мес в 30—50 % случаев развива­ется острый лейкоз, цитологически идентичный детскому острому лимфоидному лейкозу с общей характетикой. Часто в процесс вовлекается центральная нервная система. Эти Т-клеточные опухоли у детей и лиц молодого возраста по цитологии отличаются от В-клеточной лимфомы Беркитта и недифференцирован­ных неберкиттовских лимфом. Больным, у которых на основании клинических и патогистологических признаков диагностирована лимфобластная лимфома, меро­приятия по определению стадии болезни проводятся в минимальном объеме, так как независимо от стадии им назначают химиотерапию. Современные схемы химио­терапии в сочетании с профилактикой повреждения центральной нервной системы позволяют в настоящее время существенно повысить результаты лечения:50 % выживают в течение продолжительного времени без развития рецидивов ( табл.294-8).

Лимфома Беркитта. Впервые диффузная лимфома, образованная в центре фолликула В-клетками, была; выявлена у детей, проживающих в Африке, и охарактеризована Беркиттом.Болезнь отличается уникальными клиническими и эпидемиологическими признаками. Несмотря на то что больные встречаются повсеместно, к эндемическим очагам относятся центральные регионы Восточной Африки и Новая Гвинея. В эндемичных регионах неоднократно были получены подтверждения (серологические данные) инфицирования вирусом Эпстайна —Барр, которые сочетались со специфическими изменениями хромосом ( раздел «Цитогенетика»).

Мужчины болеют чаще, чем женщины (соотношение заболевших мужчин и женщин в странах Африки составляет 8:5, в Америке 2:1). Средний возраст забо­левших детей в странах Африки составляет 7 лет, а в Америке — 11 лет. В своей типичной «африканской» форме лимфома Беркитта первоначально проявляется в виде внелимфатической опухоли, исходящей из челюстных костей. Помимо этого, к излюбленным очагам поражения относятся органы брюшной полости (особенно яичники), а также молочные железы и мозговые оболочки. Возможно вовле­чение в процесс костного мозга, хотя и нетипичное для лимфомы Беркитта, лейкоз развивается нечасто. Американскому варианту лимфомы в меньшей степени свойст­венны опухоли челюстных костей, а на момент диагностики определяется вовле­чение в процесс органов полостей таза и живота (преимущественно желудочно-кишечный тракт). У 1/3 больных в конечном итоге в процесс вовлекается костный мозг и/или происходят изменения в спинномозговой жидкости.

Диагноз устанавливается на основании клинических признаков и гистологи­ческих и цитохимических данных. Опухоль весьма чувствительна к химиопрепа­ратам. Реакция на лечение зависит от стадии болезни и объема опухолевых масс. В настоящее время всем больным независимо от стадии процесса назначают химиопрепараты, при этом в половине всех случаев заболевания и у 90 % больных с единичным очагом и минимальной массой опухоли наступает длительная ремис­сия, при которой не требуется поддерживающей терапии.

Лечение. Подходы к лечению больных в последнее 10-летие претерпели значи­тельные изменения. Прошел испытания целый ряд разнообразных форм лечения, в том числе регионарное облучение, общее тотальное облучение лимфатических узлов, лечение одним или несколькими химиопрепаратами, а также их сочетание с облучением. Стратегия лечения была разработана с учетом классификации бо­лезни по стадиям и патоморфологическим проявлениям. Установлено, что, во-пер­вых, наиболее локализованные лимфомы (за исключением I стадии крупноклеточной лимфомы) не поддаются воздействию только облучения, поэтому при попытке лечения этим методом поля облучения должны формироваться так, чтобы не на­нести ущерба функциям костного мозга, поскольку в последующем часто возникает потребность в проведении эффективной химиотерапии. Во-вторых, вопрос о лечении больного с лимфомой низкой степени злокачественности (фолликулярная) оста­ется спорным. Несмотря на то что современные методы исследования и сосредо­точены на изучении возможности регрессии опухоли при раннем начале агрессив­ного лечения, доступные в настоящее время данные свидетельствуют в пользу более консервативного лечения, начало которого определяется только симптоматикой болезни. В-третьих, не вызывает сомнений эффективность агрессивного лечения сочетанием химиопрепаратов 3-го поколения при лимфомах средней и высокой степени злокачественности.

Облучение опухолевых очагов. Принципы проведения эффек­тивного облучения лимфоцитарных лимфом в случае, если оно избирается в каче­стве первичного лечения, те же, что и при болезни Ходжкина. Эффективность регионарного облучения зависит в основном от гистологического строения лим­фомы. При фолликулярных лимфомах после облучения в дозе 44 Гр (4400 рад) уровень развития локальных рецидивов в пределах поля облучения близок к нулю, однако рецидив отдаленных очагов наблюдается постоянно (10—15 % в год). Час­тота локальных рецидивов (21—37%) у больных с крупноклеточными лимфо­мами, по-видимому, не зависит от доз в пределах 25—65 Гр. Локальное облучение позволяет добиться продолжительной ремиссии без рецидивов у 60—80 % больных с патоморфологической стадией I, диагностированной при лапаротомии, и только у 30 % больных с патоморфологической стадией II.

Химиотерапия. В лечении больных с фолликулярными формами лим­фом возможны три варианта: отказ от химиотерапии на ранних стадиях болезни, монохимиотерапия и полихимиотерапия. По данным, полученным при наблюдении за тщательно отобранной группой больных с вялотекущими лимфомами, большей части из них химиотерапевтическое лечение потребовалось через 12—24 мес от начала заболевания.

После того как химиотерапия стала впервые применяться для лечения больных со злокачественными опухолями, было установлено, что наиболее чувствительны к ней лимфомы, и продолжительный прием внутрь одного препарата служил мето­дом выбора. В настоящее время в пользу агрессивной комбинированной химио­терапии как начальной формы лечения больных с фолликулярными лимфоцитар­ными лимфомами свидетельствуют два несомненных факта. Во-первых, современ­ная комбинированная химиотерапия позволяет по сравнению с монохимиотерапией достичь у большего процента больных полной ремиссии на первом году лечения. Во-вторых, у больных с полной ремиссией продолжительность жизни большая, нежели у больных с частичной ремиссией. Таким образом, лечение, обеспечи­вающее полную ремиссию у большего процента больных, всегда предпочтительнее, при этом токсичность комбинированной химиотерапии не столь велика. Продол­жительный прием хлорамбуцила, который чаще всего использовался в прошлом, нередко сопровождался развитием у больного аплазии костного мозга. Этот побоч­ный эффект не отмечен при проведении интермиттирующих циклов комбиниро­ванной химиотерапии. После достижения ремиссии и отмены традиционных, более старых форм химиотерапии у больных с фолликулярными лимфомами с низкой степенью злокачественности на поздних стадиях частота рецидивов неуклонно увеличивается, составляя (как и при локализованных формах)10—15 % в год. Несмотря на то что поддерживающая химиотерапия при фолликулярных лимфо­мах с низкой степенью злокачественности способствует увеличению продолжи­тельности первой ремиссии, она тем не менее не рекомендуется, поскольку не способствует увеличению продолжительности жизни больных при интермиттиру­ющей реиндукции ремиссии. Решение о начале химиотерапии следует принимать после тщательного обдумывания, поскольку, с одной стороны, неясно, могут ли новые, более агрессивные методы химиотерапии с использованием биологических субстанций (например, антиидиотипические моноклональные антитела) обеспечить контроль за болезненным процессом, а с другой стороны, совершенно очевидно, что этого не удастся добиться при длительном приеме алкилирующих препаратов и применении более старых их сочетаний, включающих циклофосфамид, вин­ктин, преднизолон как в сочетании с адриамицином (схема CHOP), так и без него. Недавно проведенные исследования, в которых для подтверждения клональной природы циркулирующих В-клеток определялось соотношение k-и l-цепей, позволили определить, что в крови подавляющего большинства (90—100 %) боль­ных моноклональные клетки встречаются независимо от гистологического варианта опухоли. У 16—25 % больных с фолликулярными (нодулярные) лимфомами низкой степени злокачественности, находящихся в состоянии полной ремиссии более 18 мес, в крови обнаруживаются моноклональные В-клетки. У 14 больных с лимфомами средней или высокой степени злокачественности в состоянии полной ремиссии, напротив, эти клетки не были обнаружены. Эти данные лабораторных исследований позволяют объяснить устойчивость рецидивов при лимфомах низкой степени злокачественности (в отличие от курабельных лимфом со средней и высо­кой степенью злокачественности) и свидетельствуют о целесообразности начальной интенсивной химиотерапии. В настоящее время большинство больных с фоллику­лярными лимфомами низкой степени злокачественности следует включить в группу для клинических испытаний, которые позволят сравнить эффективность интенсив­ной начальной химиотерапии с обнадеживающими предварительными результа­тами с выжидательной тактикой, когда интенсивное лечение начинают лишь при необходимости. Однако независимо от выбранного метода химиотерапии пред­почтение следует отдать тем сочетаниям препаратов, которые приведены в табл.294-8, а не более старым программам. Недавно при лечении хлорамбуцилом в больших дозах в виде 5-дневных циклов удалось добиться той же частоты полных ремиссий, а также увеличения продолжительности жизни без рецидивов, что и при

Таблица 294-8. Основные варианты химиотерапии при последних стадиях диффузных агрессивных лимфом

Обозначения: ProMACE-MOPP—преднизолон, метотрексат, адриамицин, циклофосфамид, эпиподофиллотоксин (VP-16); мустарген, онковин (винктин), прокарбазин, преднизолон.

M-BACOD— метотрексат, блеомицин, адриамицин, циклофосфамид, онковин, дексаметазон.

COP-BLAM— циклофосфамид, онковин, преднизолон, блеомицин, адриамицин, матулан (прокарбазин).

CHOP-HOAP-Bleo-IM VP-16 —CHOP—циклофосфамид, гидроксидаунорубицин (адриамицин), онковин, преднизолон; НОАР —гидроксидаунорубицин, онковин, арабинозилцитозин, преднизолон, блеомицин, IMVP-16 — ифосфамид, метотрек­сат,VP-16.

АРО и LSA₂-L₂— буквенное обозначение циклических 10-компонентных комби­наций, обсуждаемых подробно Blaneyetal. комбинированной химиотерапии. Этот вариант химиотерапии в настоящее время находится на клиническом испытании.

Совершенно другая ситуация в отношении больных с фолликулярными сме­шанно-клеточными фолликулярными крупноклеточными (нодулярные гистиоци­тарные) лимфомами низкой и средней степени злокачественности. При них ком­бинированная химиотерапия значительно более эффективна, чем применение от­дельных лекарственных препаратов. По данным Национального института рака США, ремиссия наступает в 75 % случаев. В отличие от фолликулярных лимфом, представленных преимущественно малыми клетками с расщепленными ядрами, при рассматриваемых формах лимфом полная ремиссия продолжается до 10 лет после прекращения лечения, а частота рецидивов после 2-го года ремиссии уменьшается.

Выбор метода лечения и его результаты при диффузных лимфомах также определяются главным образом цитологическими характетиками отдельных опу­холевых клеток. Малые лимфоцитарные лимфомы с низкой степенью злокаче­ственности отличаются продолжительным доброкачественным течением с обостре­ниями и улучшением состояния больного подобно тому, что происходит при хро­ническом лимфоидном лейкозе. Консервативная монохимиотерапия (обычно с использованием хлорамбуцила или циклофосфамида) служит методом выбора при этих формах лимфом; ее проводят в том случае, если этого требует прогрессиро­вание болезни. При диффузных лимфомах со средней степенью злокачественности, представленных малыми клетками с расщепленными ядрами, и фолликулярных лимфомах преимущественно с тем же типом клеток лечение одинаково.

С 1974г. известно о высокой курабельности диффузных лимфом средней и высокой степени злокачественности; в том числе диффузных крупноклеточной и смешанно-клеточной, иммунобластной и диффузной лимфомы с малыми нерасщеп­ленными клетками. Методом выбора при них служит одна из лекарственных комби­наций, представленных в табл. 294-8. Низкая дифференцировка опухолевых клеток при этих лимфомах, в связи с чем они клинически ведут себя более агрессивно, в то же время, очевидно, делает эти клетки уязвимыми для цитотоксического воздействия противоопухолевых препаратов. Частота полных ремиссий может достигать 80 %. Неудачи в индукции ремиссии у этих больных связаны с чрезвы­чайно малой продолжительностью их жизни, доставляющей чаще всего 6 мес — 2 года. У больных в состоянии ремиссии через 2;года после прекращения лечения рецидивы наступают редко. Иногда рецидивы не наступали в период более 15 лет после прекращения лечения. Поддерживающее лечение в период ремиссии не влияет на ее продолжительность.

Комбинированное лечение при лимфоцитарных лим­фомах. Специалистами нескольких клинических центров США и Европы было показано преимущество комбинированного лечения (облучение и полихимиотера­пия) перед облучением в качестве самостоятельного метода лечения больных с лимфомой II стадии со средней и высокой степенью злокачественности. В I стадии этих лимфом бывает достаточно только радиотерапии. Химиотерапия в дополнение к облучению при фолликулярных лимфомах с низкой степенью злокачественности, по-видимому, не способствует значительному увеличению продолжительности жизни больных без рецидивов.

Общее облучение. Этот метод применялся для лечения больных с лим­фоцитарными лимфомами низкой степени злокачественности III и IV стадий. При этом полная ремиссия наступала в 56 % случаев. Сходные результаты были полу­чены у другой группы больных при химиотерапии с использованием более старых схем. Общее облучение, однако, часто приводит к развитию длительно текущих осложнений. Более того, сложности, возникающие при химиотерапии во время рецидивов, свидетельствуют о том, что общее облучение следует проводить только при неэффективности других форм лечения.

Биологические методы лечения при лимфоцитарных лимфомах. В последнее 10-летие был проведен целый ряд исследований, целью которых было установление роли неспецифической иммунотерапии при лимфоцитарных лимфомах. В одном из них было установлено, что комбиниро­ванная химиотерапия в сочетании с вакцинацией BCGпозволяет несколько уве­личить продолжительность жизни больных в сравнении с той же комбинированной терапией, но без вакцинации. Несмотря на то что эти данные представляют неко­торый интерес, вакцину BCG не следует рекомендовать больным с лимфомами, так как современные химиотерапевтические программы позволяют получить более вы­сокие результаты. В последние годы повысился интерес к использованию очищен­ных биологических препаратов. Первоначально полученные положительные резуль­таты применения неочищенных препаратов интерферона при фолликулярных лим­фомах с низкой степенью злокачественности, представленных малыми клетками с расщепленными ядрами, были впоследствии подтверждены в испытаниях с очи­щенным рекомбинантным a-интерфероном. Полная ремиссия может продолжаться до года и более у значительной части больных. Однако более агрессивные типы лимфом менее чувствительны к этому виду лечения. Интерферон может быть ис­пользован в качестве альтернативы на ранних этапах при доброкачественном те­чении лимфомы, но его применение осложняется необходимостью постоянного парентерального введения, а также побочными реакциями в виде крайней степени слабости, лихорадочного состояния и лейкопении. Таким образом, роль интерферо­на при лимфомах остается неясной.

Интересные результаты были получены при лечении больных с В-клеточными лимфомами моноклональными антителами к идиотипическим протеинам, которые уникальны для каждой моноклональной В-клеточной линии. Ими лечили многих больных, однако имеется лишь одно сообщение о достижении при этом длительной полной ремиссии. Резистентность к этому виду лечения обусловлена развитием биклональной пролиферации клеток лимфомы, что распознается при анализе реаранжировки иммуноглобулиновых генов, а также новыми точечными мута­циями, сопровождающимися изменениями в идиотипической мишени. Дальнейшие исследования в этой области направлены на разработку способов нагрузки монокло­нальных антител радиоизотопом. При применении моноклональных антител к Т-клеточным специфическим антигенам у больных Т-клеточными лимфомами на­ступает лишь краткосрочный эффект.

Трансплантация костного мозга. Продолжается изучение эф­фективности трансплантации аутологичного костного мозга в сочетании с интен­сивной химиотерапией и/или общим облучением всего тела при лимфоцитарных лимфомах. Этот метод лечения следует предусмотреть при неудаче химиотерапии. Аутологичный костный мозг заготавливают обычно после наступления второй ремиссии, индуцированной химиопрепаратами. Костный мозг освобождают от лим­фомных клеток путем обработки моноклональными антителами к определенным типам клеток (антитела анти-В1 при В-клеточных лимфомах и специфические анти-Т-клеточные антитела при Т-клеточных лимфомах), химическими препара­тами (4-гидропероксициклофосфамид) и/или фототерапией с применением гематопорфиринов. В дальнейшем после лечения химиопрепаратами в очень больших дозах и/или общего облучения реинфузируют клетки костного мозга. В экспери­менте были получены интересные результаты, что послужило основанием для кли­нических испытаний этого метода, у больных с фолликулярными лимфомами при ускоренном течении процесса или неэффективности химиотерапии, а также у боль­ных с диффузными крупноклеточными лимфомами в период первого рецидива.

Недавно выделенные лейкозные/лимфомные синдромы.Острый Т-клеточный лейкоз/лимфома. Острый Т-клеточный лейкоз/лимфома — синдром, выделенный относительно недавно, вызывается единственным в своем роде Т-клеточнотропным ретровирусом человека (HTLVI).Впервые синдром был выявлен у жителей юго-западных регионов Японии, эндемичных по нему, а затем и среди населения островов Карибского моря и юго-восточных регионов США. Для заболевшего характерно появление в периферической крови клеток с полиморфным многодольчатым ядром (в 65 % случаев). Отмечаются генерализованная лимфа­денопатия, гепатоспленомегалия, патология кожи, гиперкальциемия, а в связи с секрецией остеокластактивирующего фактора в костях формируются очаги остеолиза. Заболевание представляет собой неоплазию посттимических Т-клеток, обладающих хелперным фенотипом Т4⁺ Т8^–, но функционально invitroони ведут себя как супрессоры. Болезнь быстро прогрессирует, и, несмотря на то что при при­менении тех же программ комбинированной химиотерапии, что и при диффузных крупноклеточных лимфомах, можно добиться ремиссии, продолжительность их невелика, а кроме того, опыт этого лечения ограничен несколькими больными. Болезнь следует рассматривать как самостоятельную форму и в соответствии с «Рабочей формулировкой» отнести ее к категории лимфом с высокой степенью злокачественности. Вероятно, в прошлом редкие случаи этого заболевания расценивались как диффузные крупноклеточные иммунобластные лимфомы с высокой степенью злокачественности.

Гистиоцитарный медуллярный ретикулёз. Этот вид ретику­лёза, называемый также злокачественным гистиоцитозом, относится к редким, быстро прогрессирующим заболеваниям, для которых характерны внезапное на­чало, лихорадочное состояние, нарастающая панцитопения, спленомегалия и уме­ренная лимфаденопатия. Малигнизации подвергаются истинные гистиоциты рети­кулоэндотелиальной системы. Малигнизированные клетки обладают фагоцитарной активностью по отношению к эритроцитам, что усугубляет панцитопению. В еди­ничных случаях наступления длительной ремиссии добивались с помощью больших доз алкилирующего препарата циклофосфамида.

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия с диспроте­инемией. Этому лимфомоподобному системному заболеванию свойственны острое начало, генерализованная лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, а также выраженная конституциональная симптоматика, в том числе лихорадочное состояние, обильное потоотделение, похудание. Возможно появление кожного зуда и сыпи. Все эти клинические проявления очень напоминают симптоматику бо­лезни Ходжкина в поздней стадии. Заболевают взрослые в возрасте 28—92 лет (средний возраст заболевших 62 года). В половине случаев основным симптомам заболевания за несколько недель или месяцев предшествует появление генерали­зованной зудящей макулопапулезной сыпи. У некоторых больных начало болезни связывается с приемом лекарственных препаратов, в том числе пенициллина и других антибиотиков, фенитоина, сульфаниламидов, галотана, метилдофа и ацетил­салициловой кислоты. Гистологически процесс расценивается не как злокачест­венное неопластическое заболевание, а скорее как крайняя форма реакции гипер­чувствительности (гипериммунная реакция). Некоторые специалисты рассматрива­ют этот вид лимфаденопатии как клинический образец реакции «трансплантат против хозяина». Отмечаются пролиферация В-клеток и выраженный дефицит Т-клеток. При лабораторных исследованиях выявляют анемию, которая у /4 боль­ных имеет характер гемолитической с положительной пробой Кумбса. В большей части обнаруживают поликлональную гипергаммаглобулинемию, возможны также лейкоцитоз и эозинофилия.

В биоптатах лимфатических узлов появляются характерные признаки в виде нарушения архитектоники или ее полного стирания за счет полиморфно-клеточной пролиферации с преобладанием иммунобластов, лимфоцитов и плазматических клеток. Кроме того, можно видеть пролиферацию сосудов и накопление большого количества эозинофильных масс в интерстиции. Изменения в печени, селезенке и костном мозге не имеют диагностического значения.

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия протекает чаще всего молниеносно. Однако у некоторых больных (примерно у 25 %) продолжительность жизни до­вольно большая (20—45 мес) при лечении малыми дозами кортикостероидных гормонов или без него. Этим больным не требовалось интенсивной химиотерапии. У других больных (25 %), несмотря на то что им требовалось проведение интен­сивной химиотерапии, продолжительность жизни составляла 28—67 мес. У остав­шихся 50 % больных независимо от метода лечения заболевание очень быстро заканчивалось летально (продолжительность жизни составила 1—20 мес). Многие больные умирают от некупируемых инфекций и чаще всего от пневмонии, вызван­ной псевдомонасом и другими грамотрицательными микроорганизмами, пневмоцистами, цитомегаловирусом, а также от микозов. Сообщается, что непосредствен­ной причиной смерти больных служит острая почечная или печеночная недо­статочность.

Адекватное лечение не разработано. Его следует начинать с назначения корти­костероидных гормонов. При отсутствии реакции на лечение рекомендуется при­бегнуть к помощи программ комбинированной химиотерапии, эффективных при лимфомах. При очаговом процессе можно провести радиотерапию. Принимая во внимание частые неудачи при лечении цитотоксичными препаратами, рекомен­дуется кратковременное лечение кортикостероидами, способствующими снижению гипериммунного ответа, на фоне лечения левамизолом, стимулирующего функцио­нальную активность Т-клеток.

Осложнения при лимфомах могут быть обусловлены увеличением размеров лимфатических узлов, вовлечением в процесс внутренних органов, а также гемато­логическими, метаболическими или иммунологическими нарушениями. Осложнения могут быть результатом лечения.

Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов вызывает сдавление или обструкцию окружающих структур, как, например, сосудов (синдром верхней полой вены), дыхательных путей, пищевода, мочевыводящих путей и желудочно-кишеч­ного тракта. Тяжесть этих осложнений может зависеть от локализации опухоли. Возможна и непосредственная инфильтрация лимфомой внутренних органов (па­ренхима легких, плевра, перикард и сердце) по продолжению с лимфатических узлов средостения. Инфильтрация по лимфатическим каналам из забрюшинных лимфатических узлов обусловливает вовлечение в процесс желудочно-кишечного тракта, результатом чего могут быть его изъязвление, перфорации, кровотечения, инвагинация или нарушение процессов всасывания. Из-за сдавления желчных путей увеличенными лимфатическими узлами в области ворот или вторичной ин­фильтрации ткани печени при гематогенном метастазировании возможно разви­тие желтухи.

Центральная нервная система вовлекается в процесс в связи с распростра­нением опухоли из средостения или забрюшинного пространства по продолжению на позвоночник. Симптомы сдавления спинного мозга при этом чаще появляются при болезни Ходжкина, нежели при лимфоцитарных лимфомах, но при последних они более типичны для диффузных крупноклеточных лимфом. Как при болезни Ходжкина, так и при лимфоцитарных лимфомах возможно повреждение черепных нервов и головного мозга. Иногда развивается лимфоматозный менингит, сопро­вождающийся снижением уровня глюкозы и повышением уровня белка в спинно­мозговой жидкости, появлением в ней опухолевых клеток. При диффузных крупно­клеточных лимфомах, при которых в процесс вовлекается костный мозг, часто выявляется менингеальный канцероматоз, поэтому при них рекомендуется назна­чать соответствующее профилактическое лечение. В то же время следует отме­тить, что частота этих осложнений снизилась, по-видимому, в связи с применением современных программ химиотерапии. Реже необычные неврологические признаки появляются при отсутствии непосредственного опухолевого процесса в нервной системе. Сообщается о прогрессирующей многоцентричной лейкоэнцефалопатии, подострой мозжечковой дегенерации, миело- и невропатии. Отмечены единичные случаи полимиозитов. Дифференцировать эту патологию центральной и перифери­ческой нервной системы следует с бактериальным и вирусным менингитами, опоясывающим лишаем, с осложнениями, обусловленными токсическим воздей­ствием химиопрепаратов (особенно алкалоиды барвинка розового).

Ткань легких может вовлекаться в процесс в результате распространения опухоли по протяжению с лимфатических узлов средостения при ее гематогенной диссеминации. При болезни Ходжкина с преобладанием лимфоцитов и при фол­ликулярных лимфомах легкие редко вовлекаются в процесс в отличие от болезни Ходжкина с нодулярным склерозом и с поражением лимфатических узлов ворот легких, когда опухоль распространяется на его паренхиму. К нередким ослож­нениям химиотерапии относятся пневмонии, дифференциальная диагностика кото­рых затруднена. Осложнения со стороны легких могут сопровождать лечение блеомицином, метотрексатом и другими цитостатиками. Об этом следует помнить при дифференциальной диагностике легочной патологии.

Патология кожи обусловливается гематогенной диссеминацией лимфомы, особенно это свойственно острому (ой) Т-клеточному лейкозу/лимфоме. При лим­фомах могут встретиться и неспецифические аномалии кожи, в том числе расчесы, сопровождающие кожный зуд, крапивницу, многоформную и узловатую эритему, эксфолиативный дерматит и дерматомиозит.

Костный мозг чаще всего (в 50—60 % случаев) вовлекается в процесс у больных с лимфомами низкой степени злокачественности и реже (в 10 % случаев) при лимфомах средней и высокой степени злокачественности. При первичном обследовании пациента с болезнью Ходжкина поражение костного мозга выявляют редко, причем оно более типично для случаев, когда костный мозг обеднен лимфо­цитами и когда преобладает общая симптоматика. Анемия, нейтропения, тромбо­цитопения развивается вследствие замещения нормальной ткани костного мозга, но, как правило, они определяются в поздние стадии болезни. В то же время в основе изменений крови могут лежать гиперспления, кровопотери, иммунные про­цессы и миелотоксические осложнения химиотерапии.

Часто изменяется и периферическая кровь. Анемия может быть обусловлена желудочно-кишечными кровотечениями при инфильтрации желудочно-кишечного тракта с изъязвлениями слизистой оболочки, нарушениями процессов всасывания железа или фолиевой кислоты, инфильтрацией опухолевыми клетками костного мозга или гемодиализом. Чаще всего гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса отмечается при диффузных лимфомах с низкой степенью злока­чественности и несколько реже — при диффузных крупноклеточных и фоллику­лярных лимфомах и при болезни Ходжкина. Хронический характер болезненных процессов, а кроме того, лучевая и химиотерапия способствуют уменьшению и неэффективности эритропоэза. Нередки изменения и со стороны белой крови. Чаще лейкемизация процесса происходит при лимфомах с низкой степенью зло­качественности, реже — при лимфомах со средней и высокой степенью злокачест­венности. Лейкопения у нелеченых больных заставляет думать о гиперсплении. Лейкопения, развивающаяся в процессе лечения, обычно бывает обусловлена про­водимым лечением. Очень редко при болезни Ходжкина и лимфоцитарных лим­фомах удается выявить тромбоцитоз. Нередко кратковременное увеличение числа тромбоцитов отмечается после спленэктомии, производимой с целью установления стадии болезни. Чаще в основе тромбоцитопении лежит вытеснение костного мозга опухолевыми клетками, а также гиперспления или миелотоксические реакции на лечение.

Нарушения метаболизма могут появиться вследствие либо непосредственно опухолевого процесса, либо лечения. Гиперурикемия определяется у больных с большим объемом опухолевых масс. Эффективное лечение сопровождается быст­рым уменьшением числа опухолевых клеток, что может привести к обострению гиперурикемии со снижением функции почек или даже острой почечной недо­статочностью, а в редких случаях — к подагрическому артриту. Гидратация орга­низма больного и лечение аллопуринолом позволяют предупредить развитие этих осложнений.

Гиперкальциемия, обычно связанная с деструктивными процессами в костях скелета, отмечается не более чем в 10 % случаев. Чаще она сопровождает диф­фузные крупноклеточные лимфомы и смешанно-клеточный тип болезни Ходжкина, а также вариант лимфоцитарного истощения. Иногда гиперкальциемия бывает результатом высвобождения паратгормоноподобной субстанции. Гиперкальциемия сопровождает практически все случаи редкого синдрома острой Т-клеточной лим­фомы, вызываемой ретровирусом HTLVI,и бывает обусловлена скорее высво­бождением из опухоли лимфокинов и фактора активации остеокластов, нежели непосредственно поражением костей. При гиперкальциемии требуется срочное и адекватное лечение с целью снижения уровня кальция в сыворотке, а также соответствующее специфическое лечение.

Изменения в белковом составе сыворотки при лимфомах отмечаются часто. Особенно высока вероятность увеличения фракций a₁-,a₂-и b-глобулинов при болезни Ходжкина, но эти изменения могут быть выявлены и при лимфоцитарных лимфомах. Увеличение фракции a₂при болезни Ходжкина обусловлено повыше­нием количества гаптоглобина и церулоплазмина. У 40 % больных в сыворотке увеличивается количество поликлональных гамма-глобулинов (в меньшей степени это свойственно лимфоцитарным лимфомам). Парапротеинемия возможна при лимфоцитарных лимфомах, особенно диффузного типа с низкой степенью злока­чественности, и весьма редко встречается при болезни Ходжкина. Гипогамма­глобулинемию как предшественник развития некоторых форм диффузных лимфом с низкой степенью злокачественности определяют у 60 % больных, и несколько реже она отмечается при болезни Ходжкина. Как при первичном, так и при вторич­ном иммунном ответе можно выявить уменьшение антителообразования.

Осложнения лечения заключаются в радиационных повреждениях тех или иных участков тела, токсическом воздействии химиотерапевтических препаратов, наступлении бесплодия и развитии второй злокачественной опухоли. Многоком­понентная химиотерапия приводит к некоторому снижению функций яичников или яичек у большей части больных, что приводит к аменорее, бесплодию, гипо- и аспермии, однако в период ремиссии при отмене всех химиопрепаратов эти явления полностью исчезают.

Известны случаи развития вторых злокачественных опухолей (преимущест­венно нелимфоидные острые лейкозы) при лучевом, химиотерапевтическом или сочетанном лечении. Частота их возникновения составляет 1—8 %, а срок появ­ления от момента начала лечения составляет 1,5—19 лет (в среднем 7 лет). Гипо-или апластическая анемия нередко предшествует развернутой картине лейкоза. С помощью метода дифференциальной окраски хромосом установлено, что в пред-лейкозной фазе высока частота нарушений в хромосомах 5, 8 и 7.