ГЛАВА 228. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КАНАЛЬЦЕВ

Фредрик Л. Коэ, Сатиш Катпалиа (Fredric L. Сое, Satish Kathpalia)

Этиология и патология.Кистозную почку обнаруживают в 1 из 500 случаев при аутопсии и у 1 из 3000 госпитализированных больных; заболевание служит причиной 5% случаев развития терминальной стадии почечной недостаточности. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. В корковом и мозговом веществе почек образуются тонкостенные кисты -округлой формы диаметром от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров; в результате этого размер почек увели­чивается, нарушается их функция, предположительно за счет сдавления нефронов и создания локальной обструкции. Эти кисты, внутренняя поверхность кото­рых выстлана кубическим эпителием, заполнены желтоватой жидкостью, которая при травме или инфекционном заболевании становится геморрагической. Пора­женная паренхима почек внешне может выглядеть нормальной, или в ней наблю­даются изменения, характерные для нефросклероза или интерстициального нефрита.

Клинические особенности.Симптомы кистозной почки проявляются у боль­ных в возрасте 30—40 лет. Часто беспокоят боли в боку. К числу других распро­страненных симптомов относятся макро- и микрогематурия, особенно после трав­мы, и никтурия, обусловленная нарушением концентрационной способности. У 10% больных имеются камни в почках, состав и патогенез которых недоста­точно подробно изучены. Камни и кровяные тромбы вызывают появление почеч­ных колик. Обычно почки поддаются пальпированию, они ассиметричны и имеют бугтую поверхность. Гипертензия развивается у 75% больных, обычно забо­левание прогрессирует до стадии хронической почечной недостаточности (табл. 228-1).

Часто наблюдается протеинурия, но количество белка в моче редко превы­шает 2 г в сутки. Инфекционное заболевание мочевых путей развивается в ко­нечном итоге у большинства больных, в частности, в результате инструменталь­ных исследований и наличия почечных камней. Высокие концентрации эритропоэтинов провоцируют развитие эритроцитоза; у других больных в результате гематурии развивается анемия, обусловленная кровопотерей.

Острая почечная недостаточность может стать результатом инфекционного заболевания, обструкции мочеточника, вызванной тромбом или камнем, или перегиба мочеточника близко расположенной кистой. Если этих осложнений нет, азотемия прогрессирует медленно. У больных с терминальной стадией хрониче­ской почечной недостаточности значения гематокритного числа обычно бывают выше, чем у больных с другими заболеваниями почек. Избыток жидкости в орга­низме наблюдается редко благодаря значительной потере натрия через почки.

Таблица 228-1.Заболевания почечных канальцев

Обозначения: АР — аутосомно-рецессивный; АД — аутосомно-доминантный, PCX — рецессивный, связанный с Х-хромосомой; П — приобретенное; Г — гипертензия; СД — сахарный диабет; ОМП — обструкция мочевых путей; С — спорадическое.

Кистозная печень встречается приблизительно у 30% больных. Функция печени обычно сохранена, и кисты печени могут быть бессимптомными или вы­зывать ощущение дискомфорта в эпигастральной области; иногда они вызывают печеночные колики или подвергаются инфицированию. Кисты могут также обра­зовываться в селезенке, поджелудочной железе, легких, яичниках, яичках, при­датках яичка, щитовидной железе, матке, широкой связке матки и в мочевом пузыре. Приблизительно у 10% больных причиной летального исхода служит субарахноидальное кровоизлияние из внутричерепной аневризмы.

Диагностика.Пальпируемые почки, гипертензия или бессимптомные нару­шения состава мочи часто являются единственными проявлениями заболевания. При экскреторной или ретроградной урографии наблюдают увеличенные почки с растянутыми лоханками и плоскими чашечками, деформированными кистами. При ультразвуковом исследовании и радиоизотопном сканировании почек доволь­но четко выявляют кисты. Ультразвуковое исследование с помощью приборов, основанных на принципе серой шкалы, может служить альтернативой внутри­венной урографии при проведении скринингового обследования лиц, относящих­ся к группе ка, особенно в тех случаях, когда желательно получить генети­ческую консультацию. Может оказаться полезным и проведение компьютерной томографии.

Лечение.Следует остерегаться развития сопутствующего основному забо­леванию поражения почек, такого как вызываемое анальгетиками, обструкцией, инфицированием мочевых путей, нефротоксичными антибиотиками и гипертен­зией. Следует избегать гипогидратации и неадекватного поступления хлорида натрия в организм (менее 100 ммоль/сут). Ведение больного с хронической по­чечной недостаточностью упрощается тем, что при этом заболевании редко имеет место избыток жидкости в организме, а гипертензия хорошо поддается коррек­ции, но сами кисты могут вызвать специфические проблемы, такие как боли, кровотечение, инфицирование или обструкцию мочеточника. Может возникнуть необходимость в пункции кист, а в некоторых случаях даже в нефрэктомии.

Клинические признаки.Младенческая форма заболевания прояв­ляется при рождении ребенка в виде диффузно увеличенных почек, почечной недостаточности и недоразвития внутрипеченочных желчных протоков. При детской форме заболевания наблюдается расширение расположенных в корковом веществе собирательных протоков, которое протекает бессимптомно и сочетается с врожденным фиброзом печени и портальной гипертензией. Насле­дуются обе формы заболевания по аутосомно-рецессивному типу. Почечная не­достаточность часто развивается в обоих случаях, но смерть в детском возрасте наступает в результате поражения печени.

Морфология.Младенческая форма заболевания характеризуется расшире­нием дистальных отделов канальцев и собирательных протоков и превращением их в растянутые кисты, располагающиеся в радиальном направлении, как пра­вило, в корковом веществе почки. Это приводит к тому, что размер почек увели­чивается, они приобретают губчатое строение. При детской форме заболевания число кист меньше, собирательные протоки, расположенные в корковом веще­стве почек, поражаются в меньшей степени, и размеры почек не столь сильно увеличены. Небольшие внутрипеченочные желчные протоки беспорядочно расши­рены, а области вблизи воротной вены заполняют крупные взаимосвязанные полости, выстланные гиперплазированным эпителием. При этой форме заболева­ния имеет место скорее портальный фиброз, а не дилатация и пролиферация мелких желчных протоков, и в позднем детском возрасте, как правило, разви­вается портальная гипертензия.

Диагностика и лечение.Кистозные почки у младенцев могут иметь достаточ­но большие размеры для того, чтобы вызвать затрудненное родоразрешение. При рождении они не функционируют и служат причиной развития олигурической почечной недостаточности, расстройства дыхания, гипертензии и застойной сердечной недостаточности. При внутривенной урографии можно получить пят­нистую нефрограмму с различной степенью задержки рентгеноконтрастного ве­щества в кистах, соответствующей расширенным собирательным протокам, рас­положенным в корковом и мозговом веществе почек. При выполнении ретроград­ной урографии видно, что почечные чашечки имеют закругленные концы, на­блюдается тубулярный рефлюкс. При детской форме заболевания результаты внутривенной урографии могут вызвать предположение о губчатых изменениях мозгового вещества почки вследствие выраженного расширения канальцев в моз­говом веществе. Часто развиваются почечная недостаточность и хроническое инфекционное заболевание.

Патология.При этом состоянии протоки Беллини, т. е. терминальные соби­рательные протоки, которые достигают концов сосочков и по которым моча по­ступает в почечную лоханку, расширены до размера кист и часто содержат кам­ни, состоящие из оксалата кальция. Почки при этом асимметричны, и более тя­жело пораженная почка имеет больший размер. Около верхушки каждого пора­женного сосочка обнаруживают одну или несколько медуллярных кист. Камни образуются в расположенных в терминальных собирательных протоках кистах или проксимальнее их ( 228-1). Изменения паренхимы вторичны по отноше­нию к внутрипочечной обструкции. Кисты выстланы кубическим эпителием, а иногда псевдомногослойным и многослойным плоским эпителием.

228-1. Патологические изменения при губчатой почке. а — рентгенологическое изображение почки с губчатообразными изменениями мозгового вещества. На обзорной рентгенограмме брюшной полости обнаруживается множествен­ная двусторонняя кальцификация; б — рентгеноконтрастное вещество накапливается в расширенных и пораженных кистами терминальных собирательных протоках и затемняет кальцификаты.

Диагностика и лечение.Губчатые изменения мозгового вещества почек от­мечаются на 1 из 200 неотобранных внутривенных пиелограмм. Хотя большин­ство случаев заболевания спорадические, были описаны и случаи аутосомно-доминантного наследования. При губчатой почке различают две клинические картины в зависимости от возраста больного: одну в подростковом возрасте и другую в третьем или четвертом десятилетиях жизни. Образование камней, раз­витие инфекционного заболевания и гематурию отмечают в этих возрастных группах соответственно у 60, 35 и 30% больных. Часто встречаются сосочковый нефрокальциноз, обусловленнный наличием камней в кистах. Гиперкальцийурия развивается почти у половины из тех больных, у которых происходит образование камней, но она столь же распространена и при других видах болезни, связанной с образованием кальциевых камней (гл. 229). Гипертензия наблюдается не чаще, чем среди обычной популяции. Почечная недостаточность развивается редко, в основном у лиц с тяжелопротекающими почечнокаменной болезнью и/или ин­фекционным заболеванием почек.

Диагноз губчатой почки ставят на основании результатов внутривенной урографии. Выраженность обратного тока мочи из лоханки в канальцы различна: от простого покраснения сосочков до явного расширения канальцев у верхушек сосочков. Часто наблюдаются маленькие пирамидообразные кисты и нефрокаль­циноз, а сосочковые конкременты затемнены применяемыми при урографии рентгеноконтрастными средствами. Расширенные собирательные протоки с трудом заполняются во время ретроградной пиелографии, и поэтому рентгеноконтраст­ное вещество остается отделенным от сосочковых конкрементов в кистах.

Больные без явных симптомов заболевания не нуждаются в каком-либо лечении, им целесообразно лишь избегать гипогидратации организма, снижая тем самым к образования камней. Следует попытаться выявить метаболиче­скую этиологию образования камней и провести общепринятое лечение; лечение больных с инфекционным заболеванием и урологическими последствиями обра­зования камней описано в гл. 229. Больные с губчатой почкой чрезвычайно вос­приимчивы к развитию инфекционных заболеваний, поэтому нужно свести к ми­нимуму урологические инструментальные манипуляции.

Этиология.Существуют некоторые виды наследственных кистозных пора­жений мозгового вещества почек, имеющих сходные морфологические признаки, но отличающиеся друг от друга по типу наследования. Рецессивно наследуемая форма этого поражения связана с развитием у больного почечной недостаточ­ности до достижения им 20-летнего возраста, в то время как доминантно насле­дуемая форма поражения вызывает развитие почечной недостаточности только после достижения больным 20-летнего возраста. Заболевание почек, сопровож­дающееся дегенеративными изменениями сетчатки (почечная дисплазия сетчат­ки), наследуется по рецессивному типу, хотя почечная недостаточность разви­вается в этих случаях во взрослой жизни.

Патология.При обеих формах заболевания большая часть кист расположе­на в мозговом веществе и в кортикомедуллярной области и локализована в со­бирательных протоках и дистальных отделах извитых канальцев. Кисты выстла­ны слоем атрофичного эпителия, их диаметр может достигать нескольких мил­лиметров. Почки асимметрично сморщены и покрыты рубцами. Имеют место атрофия канальцев и перигломерулярный фиброз (атрофия выражена значи­тельнее). В далеко зашедших случаях заболевания происходят склероз и гиалиноз клубочков, фиброз коркового вещества и клеточная инфильтрация интерстиция, и в этом случае гистологическую картину трудно отличить от таковой при хроническом интерстициальном нефрите.

Диагностика и лечение.Повреждение дистальных отделов нефрона приво­дит к нарушению концентрированной способности, а также процессов экскреции кислот и сохранения в организме натрия. Заболевание характеризуется полиурией, прогрессирующей почечной недостаточностью, низкорослостью, тяжелой анемией, гиперхлоремическим метаболическим ацидозом и снижением способ­ности удерживать натрий в организме. У взрослых неспособность к сохранению натрия в организме может вызвать развитие синдрома, связанного с истощением запасов натрия, который напоминает признаки недостаточности надпочечников, но не поддается коррекции минералокортикоидами. В итоге развивается гипер­тензия. В начале заболевания моча без изменений, но впоследствии может раз­виваться протеинурия. При проведении внутривенной урографии обнаруживают почки малых размеров, покрытые рубцами, но без кальцификации. Чашечки де­формированы многочисленными кистами, расположенными в кортикомедуллярной области.

В организм больного необходимо вводить большие количества натрия и воды, а также щелочи для коррекции ацидоза. Лечение при инфекционных ос­ложнениях, анемии, гипертензии и других проявлениях терминальной стадии почечной недостаточности рассмотрено в гл. 220. При планировании семьи и от­боре здорового донора-родственника для трансплантации почки может принести пользу генетическая консультация.

Синдром Барттера включает в себя гипокалиемию, обусловленную утратой большого количества калия с мочой, повышение активности ренина в плазме крови и секреции альдостерона, нормальную величину артериального давления, сниженную чувствительность артериального давления к вливанию ангиотензина II и гиперплазию гранулярных клеток юкстагломерулярного аппарата почки. В результате хронического недостатка калия в организме развиваются слабость или периодический паралич и полиурия. Была описана гиперплазия интерсти­циальных клеток мозгового вещества почек, вырабатывающих простагландины ПГЕ и ПГF, наряду с повышенной выработкой ПГЕ₂. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу, синдром проявляется в детском возрасте.

Патогенез.Существуют данные о нарушении канальцевого транспорта хлора или калия, хотя патогенетическая последовательность событий до конца не ясна. Любое из этих нарушений может вызвать развитие гипокалиемии, стимулирую­щей высвобождение простагландинов Е₂ и I₂ что в свою очередь приведет к по­вышенной секреции ренина, ведущей к повышенной концентрации циркулирую­щего в крови ангиотензина II и тем самым альдостерона. Как ангиотензин II, так и альдостерон увеличивают количество почечного калликреина, который вызывает увеличение содержания брадикинина в плазме крови, в то время как альдостерон еще более увеличивает потерю калия через почки. Нормальная ве личина артериального давления поддерживается за счет сосудорасширяющего действия ПГЕ₂ и брадикинина, несмотря на увеличенную продукцию ренина, ангиотензина и альдостерона.

Избыточное образование ПГЕ₂ в результате гипокалиемии, являющейся сти­мулятором синтеза ПГЕ₂, может быть вторичным следствием этого синдрома. В некоторых случаях блокирование выработки ПГЕ₂ индометацином уменьшает уровни содержания ренина в крови и восстанавливает реакцию сосудов на вли­вание ангиотензина II, но не уменьшает выведение калия из организма.

Лечение.Поступление в организм с пищей количество калия и хлорида нат­рия ограничивать не следует; могут потребоваться даже добавки калия в пище­вой рацион. Посредством фармакологической блокады действия альдостерона на дистальные канальцы (при помощи спиронолактона) можно предотвратить потерю калия из организма, количество же поступающего с пищей натрия сле­дует увеличивать. Как показано выше, применявшееся угнетение синтеза простагландина индометацином, ибупрофеном или ацетилсалициловой кислотой (аспирином) приносило переменный успех. Продуцирование ренина можно сни­зить блокадой b-адренергических рецепторов.

Это редко встречающееся наследственное заболевание характеризуется ги­пертензией, гипокалиемическим алкалозом и малой секрецией альдостерона. Эти нарушения, по-видимому, обусловлены пущей дистальным отделам канальцев или собирательным протокам необычной тенденцией сохранять натрий и экскретировать калий, невзирая на фактическое отсутствие альдостерона. Ни о каких иных биохимических нарушениях не сообщалось. Однако скорости транспорта натрия в эритроциты изменены. Таким больным назначают 100 мг триамтерена в сутки (гл. 182) — мочегонного средства, блокирующего обменные реакции натрия и калия в дистальном канальце.

Заболевание характеризуется нечувствительностью дистальных канальцев и собирательных протоков к действию вазопрессина вследствие связанного с Х-хромосомой наследуемого по рецессивному типу повреждения, имеющего непостоян­ную степень выраженности у гетерозиготных женщин. Больные экскретируют большие объемы гипотонической мочи даже в тех случаях, когда осмоляльность плазмы и концентрация вазопрессина в ней высоки. В результате нечувствитель­ности почечных канальцев к действию антидиуретического гормона (АДГ) ( также гл. 323) развиваются полиурия, полидипсия и гипертоническая гипогидратация, возникающая при ограничении количества поступающей в организм жид­кости. Нечувствительность к действию вазопрессина может быть вторичной по отношению к сниженной выработке циклического аденозин 5-монофосфата (цик­лического АМФ) в эпителии собирательных протоков или к неспособности цикли­ческого АМФ увеличивать проницаемость для воды клеточных мембран собира­тельного протока, или к сочетанию этих двух факторов. Другие наследственные дефекты канальцев, такие как нефронофтиз Фанкони, кисты мозгового вещест­ва и кистозная почка, цистиноз и врожденная или приобретенная хроническая обструкция мочевых путей, также могут вызвать развитие резистентного к дей­ствию вазопрессина нефрогенного диабета, но при этих синдромах имеют место характерные признаки основного заболевания.

У больных младенцев развивается гипогидратация, гипернатриемия и гипертермия, в результате чего могут возникнуть повреждения центральной нерв­ной системы, включая умственную отсталость. В отсутствие гипогидратации функция почек сохраняется в норме. При проведении внутривенной урографии видны расширенные почечная лоханка, мочеточники и мочевой пузырь, что обус­ловлено, как и при любом виде нефрогенного диабета, усиленным диурезом.

Введение через рот достаточного количества воды в организм обычно явля­ется адекватным лечением; исключение составляют больные раннего младенче­ского возраста, которым может потребоваться парентеральное вливание гипото­нических растворов. Вазопрессин и его синтетические аналоги неэффективны, но такие мочегонные средства, как хлортиазид, могут уменьшать полиурию. Это лекарственное средство угнетает реабсорбцию NaCl в корковых отделах толстой восходящей части петли нефрона, тем самым уменьшая выработку свободной воды. Кроме того, хлортиазид стимулирует диурез, что приводит к снижению объема внеклеточной жидкости, а это в свою очередь стимулирует реабсорбцию NaCl и воды в проксимальных канальцах и ограничивает попадание этих ве­ществ в толстую восходящую часть петли нефрона. Ограничение количества поступающего в организм натрия усиливает этот эффект.

При заболеваниях этой группы экскреция кислот почками снижена несораз­мерно с любым данным уровнем снижения скорости клубочковой фильтрации, в результате чего развивается метаболический ацидоз. Но тогда как при почеч­ной недостаточности анионы (сульфаты и фосфаты), сопутствующие ионам водо­рода, в избытке содержащимся в крови, нормально экскретируются и их отсут­ствие делает невозможным сбалансировать уменьшение концентрации бикарбо­натов в сыворотке крови. Поэтому почки в необычно больших количествах реабсорбируют хлориды, и содержание их в сыворотке крови возрастает, чтобы со­хранилась нейтральность электрического заряда внеклеточной жидкости. В ре­зультате этого развивается гиперхлоремический ацидоз, а значи­тельного сдвига в сторону анионов не происходит. Существует общепринятая точка зрения на существование четырех типов почечного канальцевого ацидоза (ПКА) (табл. 228-2). ПКА типов 1 и 2 часто бывает наследственным. ПКА типа 3 представляет собой редко встречающееся сочетание ПКА типов 1 и 2. ПКА ти­па 4 — это приобретенное заболевание и связано или с гипоренинемическим гипоальдостеронизмом, или со сниженной чувствительностью канальцев к дей­ствию циркулирующих в крови минералокортикоидов.

Почечный канальцевый ацидоз типа 1 (дистальный).Встречаются спора­дические случаи заболевания, хотя обычно оно наследуется по аутосомно-доминантному типу. Величина рН выводимой мочи не снижается в почках вследствие того, что в собирательных протоках происходит избыточная обратная диффузия ионов водорода из просвета в кровь, или вследствие невозможности транспорта ионов водорода в направлении, противоположном чрезмерно высокому градиен­ту рН. Поскольку как титрование буферов мочи, так и диффузное улавливание ионов NH₄ в канальцах обусловлены низкой величиной рН внутри просвета ка­нальцев, кислоты выводятся в недостаточных количествах. Однако выведение аммония с мочой осуществляется на том же или даже более высоком уровне, чем у здоровых людей при одинаковой степени щелочности мочи. Существует также тенденция к изменению величины осмотического давления мочи и нарушению механизма сохранения калия в организме.

Таблица 228-2. Сравнение трех типов почечного канальцевого ацидоза

НСО₃ — бикарбонат. Почечный канальцевый ацидоз типа 3 является редкой формой, представляющей собой сочетание почечного канальцевого ацидоза типов 1 и 2.

При хроническом ацидозе реабсорбция кальция в канальцах уменьшается, что приводит к развитию почечной гиперкальцийурии и слабого вторичного гиперпаратиреоза. Результатом гиперкальцийурии, повышенной щелочности мочи и низких концентраций цитрата (который в норме служит для связывания при­близительно 40% кальция мочи) является образование камней, состоящих из фосфата кальция, и сосочковый нефрокальциноз. У детей вследствие рахита замедляется рост; это нарушение роста устраняется при коррекции ацидоза бикарбонатом натрия или другими щелочами. У взрослых заболевание костей принимает форму остеомаляции. Как у детей, так и у взрослых поражение кос­тей может быть отчасти результатом индуцированной ацидозом утраты костных минералов и неадекватного образования 1,25-дигидроксивитамина D₃ [1,25(ОН)₂D₃]. Поскольку пораженная почка не в состоянии сохранить калий в организме или обеспечить нормальный процесс концентрации мочи, то у боль­ного развиваются полиурия и гипокалиемия. При возникновении стресса, обус­ловленного случайным заболеванием, ацидоз и гипокалиемия могут принять угрожающие жизни формы.

Диагноз описываемого заболевания следует предположить по наличию таких признаков, как остеомаляция или рахит, гиперхлоремический ацидоз при повы­шенной щелочности мочи, камни, состоящие из фосфата кальция, и нефрокаль­циноз. Для того чтобы подтвердить, что рН мочи невозможно снизить до нор­мальных значений, следует выполнить нагрузочную пробу с хлоридом аммония (NH₄Cl): назначают пероральный прием 0,1 г (1,9 ммоль) NH₄Cl на 1 кг массы тела и наблюдают за изменениями во времени рН крови и мочи. Несмотря на то что системный ацидоз усиливается, рН мочи не становится ниже 5,5. Следует убедиться, что во время проведения этой пробы у больного нет инфекционного заболевания мочевых путей, поскольку бактерии могут выделять уреазу, которая, гидролизуя мочевину, превращает ее в аммиак и способствует чрезмерному защелачиванию мочи. В том случае, если гйперхлоремический ацидоз имеет тяже­лую форму, а моча — сильно щелочной рН, такая проба не нужна.

Запутанная ситуация может возникнуть, если ПКА типа 1 развивается в результате нефрокальциноза, обусловленного наследственной идиопатической гиперкальцийурией. В этом случае камни обычно состоят из оксалата кальция, а гипокалиемии нет. Другие наследственные заболевания, вызывающие разви­тие ПКА, такие как губчатое изменение мозгового вещества почки, галактоземия, несовершенный десмогенез, болезнь Фабри и наследственный овалоцитоз, можно исключить по пущим им клиническим признакам. Необходимо обследо­вать родственников больного, страдающего ПКА типа 1 для выявления этой под­дающейся коррекции причины повреждения почек.

Лечение.Для лечения больных можно рекомендовать таблетки бикарбоната натрия (10 гран=7,2 ммоль основания) и раствор Shohl (1 ммоль основания на 1 мл, в виде Na- и К-цитрата); дозу в 0,5—2 ммоль/кг следует разделить на 4—5 приемов в сутки. Суммарную дозу щелочи следует увеличивать до тех пор, пока не исчезнут ацидоз и гиперкальцийурия. Больных необходимо обследовать 2 раза в год, при этом у них следует определять концентрации хлоридов и СO₂ в сыворотке крови, а также количество выделяемого с мочой кальция. Обычно нет необходимости в добавках калия в пищевой рацион. Потребность в щелочах обычно возрастает во время случайных заболеваний, но обычно она менее 4 ммоль/кг в сутки.

Почечный канальцевый ацидоз типа 2 (проксимальный).Проксимальный ПКА обычно развивается как часть генерализованного нарушения функции проксимальных канальцев. Он может быть преходящим нарушением младенческого возраста, которое обычно исчезает в детстве. Была описана выявленная в одной семье изолированная форма ацидоза этого типа, т. е. без сопутствующих фосфатурии, аминоацидурии и урикозурии. Патофизиология проксимального ПКА одинакова и при изолированной его форме, и в том случае, когда он является частью генерализованного процесса. Нарушается реабсорбция бикарбоната в проксимальных канальцах и развивается истощение запасов бикарбоната в орга­низме вследствие чрезмерных потерь его с мочой при сохранении нормальной концентрации бикарбоната в плазме крови. По мере уменьшения концентрации бикарбоната в плазме крови его фильтруемая доля снижается до такого уровня, который может быть реабсорбирован поврежденными канальцами. Затем бикар­бонаты в моче исчезают и величина рН мочи понижается. Запасы калия в орга­низме истощаются и развивается гипокалиемия, особенно в том случае, если больному вводят дополнительные количества щелочей, поскольку бикарбонат экскретируется в мочу частично в виде калиевых солей. Гиперкальцийурия уме­ренная, камни образуются редко. Во время проведения нагрузочной пробы с NH₄Cl величина рН мочи уменьшается до значений ниже 5,5.

В лечении часто нет необходимости. В тех случаях, когда ацидоз тяжелый, больному следует назначить ежедневное введение бикарбоната в больших коли­чествах, часто свыше 4 ммоль/кг и даже до 10 ммоль/кг в сутки, поскольку он быстро экскретируется в мочу. Другой метод заключается в назначении какого-либо тиазидного диуретика и бессолевой диеты, что способствует незначитель­ному уменьшению объема жидкости и увеличению реабсорбции бикарбоната в проксимальных канальцах, снижая тем самым необходимую дозу бикарбоната. Во время лечения в пищу необходимо добавлять калий, поскольку избыточное количество бикарбоната натрия достигает дистальных отделов нефрона, где большое количество натрия обменивается на калий, который затем экскретирует­ся с мочой.

Почечный канальцевый ацидоз типа 4.Некоторые больные страдают почеч­ным канальцевым ацидозом такой формы, которая отличается от ПКА, типов 1 и 2, и это заболевание получило название ПКА типа 4. У подобных больных также наблюдается метаболический ацидоз без существенного сдвига в сторону анионов, но отличающийся от ПКА типа 1 тем, что в период обострения процес­са моча у больных становится кислой ( табл. 228-2), а от ПКА типа 2 тем, что у этих больных с мочой выводится лишь небольшое количество бикарбоната, и поэтому потребная суточная доза вводимой щелочи составляет менее 4 ммоль/кг массы тела. Эти больные отличаются от больных с ПКА типов 1 и 2 повышенной концентрацией калия в сыворотке крови и малым количеством вы­водимого с мочой аммиака. У этих больных не развивается синдром Фанкони, не образуются камни в почках. Ввиду того что у этих больных нарушен процесс выведения калия и водорода, полагают, что у них имеется генерализованная дисфункция дистальных отделов нефронов, обусловленная или действительным заболеванием почек, или аномальными уровнями содержания альдостерона. Гиперкалиемия утяжеляет ацидоз, подавляя выработку почками аммиака, являю­щегося наиболее важным буфером в моче, и тем самым ограничивая выведение кислот с мочой.

Чаще всего у больных с ПКА типа 4 наблюдается гипоренинемический гипоальдостеронизм; концентрации ренина и альдостерона в плазме крови у них ниже нормальных значений даже при снижении объема внеклеточной жидкости. Обычно причинами этого заболевания служат диабетическая нефропатия, раз­вившийся в результате гипертензии нефросклероз и хронические тубулоинтерстициальные нефропатии. Гиперкалиемию и ацидоз можно корригировать заме­щающими дозами минералокортикоидного гормона, такого как флудрокортизон, в дозах 0,1—0,2 мг в сутки; некоторым больным может потребоваться доза в 0,3—0,5 мг в сутки, что заставит предположить наличие нечувствительности канальцев к действию этого гормона. Фуросемид также может снизить уровни гиперкалиемии и ацидоза при условии, что количество поступающей в организм соли будет достаточно для предотвращения снижения объема внеклеточной жидкости.

Менее распространенным состоянием у больных с ПКА типа 4 является резистентная к действию минералокортикоидных гор­монов гиперкалиемия; в этом случае тяжесть гиперкалиемии и аци доза не уменьшается, несмотря на лечение минералокортикоидным гормоном. Это состояние развивается у небольшого числа таких страдающих основным за­болеванием почек больных, у которых имеется также значительное истощение запасов соли в организме вследствие повреждения дистальных отделов нефронов. Концентрации ренина и альдостерона в плазме крови повышены, и у больных отмечают предрасположенность к уменьшению объема внеклеточной жидкости. Лечение заключается в добавлении в пищевой рацион соли и щелочей, необхо­димости использовать минералокортикоидные гормоны нет. У других больных со слабой степенью ацидоза без признаков заболевания почек не происходит потерь натрия с мочой. Концентрация ренина и альдостерона в плазме крови у них низкие, но гиперкалиемия и ацидоз нечувствительны к воздействию минералокортикоидных гормонов. Причиной этого считают ненормально высокую проницаемость дистальных канальцев для ионов хлорида; реабсорбция хлорида натрия повышена; предполагают, что разность потенциалов на поверхности эпи­телия дистальных канальцев и на базальной мембране понижена, секреция ка­лия уменьшена, поскольку она зависит от трансэпителиального заряда, гипер­калиемия вызывает развитие ацидоза, подавляя образование аммиака, а увели­чение объема внеклеточной жидкости в результате абсорбции хлорида натрия снижает концентрации ренина и альдостерона и вызывает развитие гипертензии. Основным свидетельством такой последовательности событий является то, что вливание натрия с такими анионами, как бикарбонат или сульфат, увеличивает экскрецию калия до нормального или сверхнормального уровней. Лечение при этом редко встречающемся состоянии заключается в применении тиазидовых диуретиков или назначении бессолевой диеты.

Первичная минералокортикоидная недостаточность, возникающая в резуль­тате заболеваний надпочечников, также приводит к развитию гиперкалиемии и ацидоза. Диагностика и лечение заболеваний надпочечников рассмотрены в гл. 325.

Семейный, связанный с Х-хромосомой, гипофосфатемический, рефрактерный к действию витамина D рахит ( также гл. 337). Уменьшение реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах и гипофосфатемия развиваются при этом связанном с Х-хромосомой доминантном заболевании, которое также можно назвать почечной утечкой фосфатов. У больных могут отсутство­вать какие-либо симптомы заболевания, но обычно они маленького роста и име­ют рахитичные кости; особенно укорочены и деформированы нижние конечности, во взрослой жизни у подобных больных развивается остеомаляция. Созревание как костей, так и дентина замедлено, зубы плохо развиты. Череп деформируется, имеются отклонения от нормы в челюстно-лицевой области. Разрастание костей в местах прикрепления мышц вызывает ограничение движений или сдавливание нервов. Костные нарушения реже встречаются у женщин. Концентрация щелоч­ной фосфатазы в сыворотке крови повышена, концентрация паратгормона нахо­дится в норме или повышена, концентрация кальция находится в пределах нор­мы, количество экскретируемого с мочой кальция находится в пределах нормы или снижено.

Гипофосфатемия возникает отчасти вследствие сниженной реабсорбции фосфатов в канальцах и повышенной фракционной секреции фосфатов. У неле­ченых больных может наблюдаться пониженная абсорбция кальция и фосфатов в кишечнике, но во время лечения витамином D она повышается. Хотя могут развиться глицинурия и слабая глюкозурия, у большинства больных наблюдает­ся только нарушение экскреции фосфатов. Отсутствие гиперхлоремического аци­доза и нормальная концентрация кальция в сыворотке крови помогают исклю­чить диагнозы ПКА, синдрома мальабсорбции и вызванного недостаточным пи­танием рахита.

Лечение заключается в пероральном введении нейтрального фосфата в дозе 1—4 г в сутки, разделенной на несколько приемов, а также 10000—50000 ЕД витамина D; следует строго следить за тем, чтобы не возникла гиперкальциемия. Более эффективно сочетание перорального введения фосфата с кальцитриолом 1,25(ОН)₂D₃. Для устранения деформаций костей требуется ортопедическое ле­чение, но выполнение корригирующих операций, за исключением операций по поводу искривления колена наружу, следует отложить до окончания периода активного роста.

Витамин D-зависимый рахит типа 1 ( также гл. 337). Заболевание из­вестно также под названием наследственного псевдовитамина D-дефицитного рахита, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В качестве причины этого заболевания предполагается нарушение выработки 1,25(ОН)20з в почках, воз­можно обусловленное генетическим дефектом 25-гидроксихолекальциферол-1a-гидроксилазы. Но доза кальцитриола, необходимая для полного излечения боль­ного, выше, чем при рахите, обусловленном дефицитом витамина D, что позво­ляет предположить ослабление реакции на его введение 1,25(ОН)₂D₃ или чрез­мерную деградацию последнего.

Этот рахит обычно проявляется до достижения ребенком 2-летнего возраста. Концентрация кальция в сыворотке крови низкая, концентрация паратгормона и щелочной фосфатазы высокие, а концентрация фосфора в плазме крови непо­стоянна. Содержание кальция в моче снижено, а в кале — повышено; снижена реабсорбция фосфатов в канальцах. Концентрация 1,25(ОН)₂D₃ в сыворотке Крови неопределима. Могут развиться аминоацидурия и гиперхлоремический ацидоз, но в ответ на вливание ПГ происходит нормальное увеличение концент­рации циклического АМФ в моче.

la-гидроксилированные метаболиты витамина D находят обходные пути для компенсации дефекта ферментов и оказывают очень сильное терапевтическое действие при данном типе рахита. Введение витамина D₂ в дозе 10000— 40 000 ЕД в сутки также эффективно, но при этом необходимо перорально вво­дить кальций в дозе 0,5—2 г в сутки. Потребность в витамине D сохраняется в течение всей жизни человека. Кальцитриол, являющийся идеальным лекарствен­ным средством для заместительной терапии, представляет собой препарат выбора, но при его использовании следует строго следить, чтобы не возникла гиперкаль­циемия.

Витамин D-зависимый рахит типа 2.Как и витамин D-зависимый рахит типа 1, это заболевание вызывает гипокальциемию, гипофосфатемию и вторич­ный гиперпаратиреоз, но концентрация 1,25(ОН)₂D₃ в сыворотке крови при этом повышена, а дополнительное введение 1,25(ОН)₂D₃ не приводит к увеличению концентрации кальция в сыворотке крови или излечению заболевания костей, хотя и снижает концентрацию паратгормона в сыворотке крови. Часто имеет место генерализованное облысение, которое может быть результатом нарушений минерального обмена или же связано с генетическим дефектом. В основе разви­тия витамин D-зависимого рахнтл типа 2, по-видимому, лежит аутосомно-рецессивный дефект рецепторов 1,25(ОН)₂D₃.

Применение кальцитриола в больших дозах и минеральных добавок спо­собствует восстановлению костей, но, несмотря на непрерывное лечение, может произойти рецидив заболевания.

Онкогенная остеомаляция.Мезенхимальные опухоли, обычно доброкачест­венные, могут спровоцировать выведение с мочой больших количеств фосфатов, аналогично тому, как это происходит при гипофосфатемическом, связанном с Х-хромосомой рахите, что приводит к остеомаляции. Этот синдром также может быть следствием рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легких. Заболеванию подвержены взрослые, развитие его происходит постепенно, на протяжении нескольких лет. Опухоли, служащие причиной заболевания, локали­зуются главным образом в конечностях, коже головы, носу и нижней челюсти. После удаления опухолей истощение запасов фосфатов в организме прекраща­ется, больные выздоравливают.

гл. 308.

также гл. 308.

Заболевание характеризуется нарушением реабсорбции урата натрия в про­ксимальных канальцах, врожденное, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Гипоурикемия может сопровождать синдром Фанкони, болезнь Хартнупа и болезнь Уилсона. Клиренс мочевой кислоты высокий, уровни содержания оксипурина в моче в пределах нормы, что исключает наследственную ксантинурию. Болезнь протекает бессимптомно, за исключением редких случаев образования камней из мочевой кислоты. Необходимости в каком-либо специфическом лечении нет, однако больным следует избегать гипогидратации. У некоторых больных, которые могут иметь родственное заболевание, были описаны сопутствующие гиперкальцийурия и сниженная плотность костей.

Болезнь Хартнупа ( также гл. 308). Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется нарушением транспорта моноамино-монокарбоксильных аминокислот в кишечнике. После пребывания на солнце больных по­является эритематозная, чешуйчатая, пеллагроподобная сыпь и развиваются эпизодическая мозжечковая атаксия, эмоциональная нестабильность, делирий и аминоацидурия. Распространенность заболевания составляет 1 на 15000 ново­рожденных, чаще заболевают дети, рожденные в браке между кровными родст­венниками.

Моноамино-монокарбоксильные аминокислоты, попадающие в организм с пищей, остаются в просвете кишечника, где подвергаются бактериальной дегра­дации. В то же время эти аминокислоты теряются с мочой. Неадекватное коли­чество триптофана в организме ограничивает синтез никотинамида и ведет к развитию пеллагры. Пониженное всасывание и потери с мочой других моноаминомонокарбоксильных аминокислот может вызвать генерализованную недостаточ­ность питания.

Диагноз заболевания основывается на выявлении чрезмерных потерь с мо­чой аланина, серина, треонина, аспарагина, глутамина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, гистидина, глицина и цитруллина. Может развиться гипоурикемия. В других отношениях функция почек не изме­нена. Лечение заключается в пероральном введении никотинамида в дозе 40— 200 мг в сутки и назначении диеты с высоким содержанием белка для компенса­ции нарушения всасывания аминокислот и их потерь с мочой. Прогноз благо­приятный, и нередко состояние больного улучшается с возрастом.

Семейная иминоглицинурия ( также гл. 308). Это аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется избыточной экскрецией с мочой пролина, гидроксипролина и глицина, несмотря на нормальные концентрации этих аминокислот в плазме крови; возможно, это происходит вследствие прекращения или измене­ния транспорта белка через мембрану клеток почечных канальцев. Больные чув­ствуют себя хорошо. Иминоглицинурия может развиться у здоровых новорож­денных вплоть до 3-месячного возраста.

Синдром Фанкони представляет собой целый комплекс нарушений транспор­та в проксимальных канальцах, включая транспорт аминокислот, моносахаридозов, натрия, калия, кальция, фосфора, бикарбоната, мочевой кислоты и бел­ков. В результате этих нарушений могут развиться генерализованная аминоаци­дурия, глюкозурия, истощение запасов соли в организме, гиперкальцийурия, гипофосфатемия, проксимальный почечный канальцевый ацидоз, гипоурикемия и канальцевая протеинурия (гл. 40). Синдром Фанкони может развиться как вторичное заболевание при таких нарушениях, как цистиноз, тирозинемия, галактоземия, нарушение толерантности к фруктозе, болезнь накопления гликогена (тип 1), болезнь Уилсона, семейный нефроз и наследственный амилоидоз. Синд­ром Лоу (окулоцереброренальный синдром) представляет собой рецессивную, связанную с Х-хромосомой, форму синдрома Фанкони, сопровождающуюся по­вреждением глаз и умственной отсталостью.

Такое аутосомно-рецессивное заболевание, как синдром Фанкони взрослых, развивается в отсутствие какого-либо системного нарушения. Термин «взрослых» может ввести в заблуждение, поскольку заболевание распознают в детском возрасте, однако при рождении ребенка не наблюдали никаких явных нарушений. Наряду с биохимическими изменениями, характерны­ми для синдрома Фанкони, отмечаются карликовость и гипофосфатемический рахит. Почечная недостаточность развивается редко, и при условии коррекции системных проявлений прогноз благоприятный. Обычно имеет место S-образная деформация начальной части проксимального канальца, что и является, веро­ятно, анатомической основой этого нарушения функции канальцев. В деформи­рованном участке канальца клетки атрофируются. Для устранения возникающих последствий нарушения транспорта воды, натрия, калия и кислот и экскреции фосфатов часто требуется лечение. Количество поступающих в организм с пищей воды, натрия и калия не следует ограничивать, может возникнуть необходимость в дополнительном введении фосфатов.

Метаболический ацидоз можно корригировать введением щелочей. Витамин D способствует устранению дефектов костей.

Для устранения глюкозурии, урикозурии и канальцевой протеинурии ле­чения не требуется.

гл. 308.