ГЛАВА 226. ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК

Барри М . Бреннер , Томас X. Хостеттер (Barry М . Brenner, Thomas H. Hostetter)

Большую и этиологически разнородную группу билатеральных заболеваний почек можно выделить из числа тех заболеваний, которые были рассмотрены в гл. 223 и 224 в силу того, что при заболеваниях этой группы гистологические и функциональные нарушения в большей степени затрагивают канальцы и интер­стициальную ткань, а не клубочки и сосуды почек (табл. 226-1). Морфологически острые формы таких тубулоинтерстициальных заболеваний характеризуются главным образом отеком интерстициальной ткани, часто сопровождающимся инфильтрацией коркового и мозгового вещества почек полиморфно-ядерными лейкоцитами и очаговыми участками некроза клеток канальцев. При заболева­ниях, имеющих хронические формы, преобладают интерстициальный фиброз, воспалительные клетки представляют собой обычно одноядерные клетки, а поражения канальцев более обширны, что проявляется в виде атрофии, дила­тации протоков и утолщения базальных мембран канальцев. В прошлом при обнаружении этих хронических тубулоинтерстициальных нарушений почти всегда ставили диагноз хронического пиелонефрита. В настоящее время стало очевид­ным, что только небольшая доля этих нарушений является результатом развития инфекционного заболевания. Полагают, что причиной этих нарушений служат небактериальные факторы, к которым относятся экзогенные токсины, а также обменные и иммунные расстройства, которые и являются основными патогенными механизмами. Из-за неспецифической природы гистологических изменений, особенно при хронических тубулоинтерстициальных заболеваниях, исследования биоптатов редко позволяют поставить специфический диагноз. Исследование осадка мочи также редко помогает постановке диагноза, за исключением случаев аллергических форм острого тубулоинтерстициального заболевания, при которых в осадке мочи могут преобладать эозинофилы ( ниже).

Эти изменения строения канальцев и интерстициальной ткани часто сопро­вождаются нарушениями функции канальцев. Дисфункция проксимальных от­делов канальцев может проявляться в виде селективных нарушений реабсорбции, ведущих к развитию гипокалиемии, аминоацидурии, гликозурии, фосфатурии, урикозурии или бикарбонатурии (проксимальный почечный канальцевый ацидоз, или ацидоз II типа, гл. 228). Сочетание этих нарушений носит название синдрома Фанкони. Экскреция белка обычно бывает умеренной и редко превышает 2 г в сутки. Экскретируемые белки обычно имеют низкую молекулярную массу и включают в себя b₂-микроглобулин, лизоцим и легкие цепи иммуноглобулинов. Нарушение реабсорбции в проксимальных канальцах этих легко фильтруемых белков малой мол. массы является причиной их усилен­ной экскреции при этих заболеваниях. У больных с далеко зашедшими тубулоинтерстициальными заболеваниями может быть нарушена также реабсорбция натрия в канальцах, что предрасполагает к истощению у этих больных запасов натрия в организме и угрозе развития явной гиповолемии. Одно или несколько таких нарушений реабсорбции наблюдаются обычно при отравлении тяжелыми металлами, миеломной болезни и в случае других тубулоинтерстициальных процессов, вызывающих диффузные изменения в корковом веществе почек.

У больных с тубулоинтерстициальными заболеваниями наиболее значитель­ными нарушениями функции канальцев часто являются дефекты подкисления мочи и нарушение концентрационной способности. В сравнительно ранней стадии течения почечной недостаточности часто развивается метаболический ацидоз гиперхлоремического типа. У больных с этим нарушением обычно наблюдается максимальная кислотность мочи (рН 5,3 или менее). Нарушение экскреции кислот обычно вызывается снижением способности генерировать и экскретировать аммиак вследствие уменьшения массы почек. Преимущественное поражение собирающих протоков, как это бывает при амилоидозе или хронической обструктивной уропатии, также может предрасполагать к развитию дисталь­ного ацидоза почечных канальцев или ацидоза I типа, характеризующегося ненормально высоким рН мочи (более 5,5) во время самопроизвольного или индуцированного NH₄Cl метаболического ацидоза. У больных с тубулоинтерсти­циальными заболеваниями, поражающими главным образом структуры мозгового вещества и сосочков, могут также наблюдаться признаки серьезного нарушения концентрационной способности почек, в результате чего в конечном итоге развиваются ноктурия и полиурия. При нарушении максимальной концентрацион­ной способности введение антидиуретического гормона обычно оказывается неэффективным, отсюда следует, что это нарушение представляет собой одну из форм нефрогенного несахарного диабета. Прототипами нарушений такого типа являются вызванная аналгезирующая средствами нефропатия и серповидно-клеточная болезнь.

Таблица 226-1. Основные причины развития тубулоинтерстициального заболе­вания почек

I. Токсины

А. Экзогенные токсины

Неф-ропатия, обусловленная анальгетиками

Свинцовая нефропатия (гл. 172)

Смешанные нефротоксины (например, антибиотики, рентгеноконтрастные средства, тяжелые металлы) Б. Метаболические токсины

Острая нефропатия, обусловленная мочевой кислотой (гл. 309).

Подагрическая нефропатия (гл. 309)

Гиперкальциемическая нефропатия (гл. 336)

Гипокалиемическая нефропатия (гл. 41)

Смешанные метаболические токсины (например, гипероксалурия, цистиноз, болезнь Фабри).

II. Опухоли

А. Лимфома (гл. 294)

Б. Лейкоз (гл. 292)

В. Миеломная болезнь (гл. 258)

III. Иммунные нарушения

А. Нефропатия, обусловленная гиперчувствительностью Б. Синдром Шегрена (гл. 266) В. Амилоидоз (гл. 259) Г. Отторжение трансплантата (гл. 221)

Д. Тубулоинтерстициальные нарушения, связанные с гломерулонефритом (гл. 223 и 224)

IV. Сосудистые нарушения (гл. 219 и 227)

А. Артериолярный нефросклероз Б. Атероэмболическая болезнь В. Серповидно-клеточная нефропатия Г. Острый некроз канальцев

V. Наследственные заболевания почек

А. Наследственный нефрит (синдром Альпорта) (гл. 224)

Б. Кисты мозгового слоя почек (гл. 228)

В. Губчатые изменения мозгового слоя почек (гл. 228)

VI.Инфекционные болезни (гл. 225)

А. Острый пиелонефрит Б. Хронический пиелонефрит

VII. Смешанные заболевания

А. Хроническая обструкция мочевых путей (гл. 230)

Б. Везико-уретеральный рефлюкс

В. Радиационный нефрит

Г. Балканская эндемическая нефропатия

Хотя основные структурные нарушения затрагивают канальцы и интерстици­альную ткань почки, прогрессивное уменьшение скорости клубочковой фильтра­ции (СКФ) является распространенным сопутствующим функциональным нару­шением при большинстве, если не при всех, формах тубулоинтерстициальных нарушений, отражая вторичное повреждение клубочков и других элементов почечной микроциркуляции. И действительно, олигурическая острая почечная недостаточность может быть следствием острых форм тубулоинтерстициального поражения почек, и примерно у 30% больных с хронической почечной недо­статочностью наблюдается первичное хроническое тубулоинтерстициальное забо­левание.

Ряд факторов обусловливают особую предрасположенность почечных ка­нальцев и интерстиция к повреждению токсинами. Хотя на почки приходится менее 1% общей массы тела человека, они получают приблизительно 20% минутного объема сердца и 90% или более из этого весьма значительного почечного кровотока приходится на корковое вещество почек. Поэтому воздей­ствие циркулирующих в крови токсинов на канальцы и интерстиций коркового вещества почек гораздо сильнее в количественном отношении, чем на большинст­во других тканей. Транспортные процессы, происходящие в почечных канальцах, вносят дополнительный вклад во внутрипочечное накопление токсинов, увеличи­вая тем самым локальные концентрации вредных веществ. Кроме того, механизм концентрации мочи может способствовать созданию высоких концентраций токсинов в мозговом веществе и в сосочках почек, обусловливая предрасполо­женность этих участков к химическому повреждению. И наконец, относительно кислый рН жидкости, содержащейся в большинстве отделов нефрона, может воздействовать на ионизационные характетики потенциально токсичных химических соединений и тем самым влиять на их локальные концентрации и растворимость. Хотя эти нормальные физиологические процессы делают почки особенно чувствительными к токсическим воздействиям, роль нефротоксинов в качестве причины, вызывающей повреждение почек, часто остается нераспоз­нанной, главным образом из-за того, что проявления таких повреждений обычно неспецифичны по своей природе и вначале протекают скрытно. Постановка диагноза в основном зависит от выявления в анамнезе сведений о воздействии определенного токсина, что бывает довольно затруднительным, поскольку такое воздействие могло быть скрытным. Поэтому особое внимание следует уделять особенностям в анамнезе больного, связанным с его профессией, а также оценке воздействий на него как в настоящее время, так и в прошлом фармакологиче­ских средств, в частности антибиотиков и анальгетиков. Выявление потенциаль­ной взаимосвязи заболевания почек у больного с воздействием на него какого-либо нефротоксина чрезвычайно важно, поскольку, в отличие от заболеваний почек многих других видов, прогрессирование функциональных и морфологиче­ских нарушений, связанных с вызванными токсинами нефропатиями можно предотвратить и даже сделать их обратимыми просто посредством устранения дополнительного вредного воздействия на больного.

Экзогенные токсины.Нефропатия, связанная с воздействи­ем анальгетиков. В течение последних трех десятилетий были проведены многочисленные исследования, показавшие, что лица, принимающие большое количество анальгетиков, особенно предрасположены к развитию у них тубуло­интерстициального заболевания почек и папиллярного некроза. Действительно, в Австралии, Швейцарии и Швеции птрастие к анальгетикам рассматривается как одна из самых распространенных причин развития хронической почечной недостаточности, а в настоящее время она также признана одной из важных причин развития почечной недостаточности и в США. Проведенные на живот­ных исследования показали, что фенацетин и аспирин могут вызвать некроз сосочков в тех случаях, когда любое из этих лекарственных средств используется в количествах, намного превышающих обычные терапевтические дозы. Однако наиболее выраженное их повреждающее воздействие на почки (вплоть до клинически выраженных заболеваний почек) проявляется в тех слу­чаях, когда эти препараты принимают одновременно. Эпидемиологические иссле­дования не оставляют сомнения в том, что хроническое употребление смесей этих анальгетиков вызывает стойкое и необратимое повреждение почек у чело­века.

Морфологически нефропатия, вызванная анальгетиками, характери­зуется папиллярным некрозом и тубулоинтерстициальным воспалением. На ран­ней стадии, предшествующей развитию явного папиллярного некроза, поврежде­ние сосудов, снабжающих кровью внутренний слой мозгового вещества почек (vasa recta), ведет к развитию локальной воспалительной реакции в интерстиций и, в конечном итоге, к ишемии сосочков, их некрозу, фиброзу и кальцификации. Разрушение сосочков обычно предшествует распространению тубулоинтерстици­альных повреждений на корковое вещество почек, и поэтому оно развивается до того, как произойдет значительное уменьшение размеров почек и снижение СКФ. Важно понять, что хотя папиллярный некроз является распространенным поражением у больных с нефропатией, вызванной птрастием к анальгетикам, некроз сосочков может также наблюдаться и у больных с хроническим пиелонефритом, сахарным диабетом, серповидно-клеточной болезнью и обструктивной уропатией. Полагают, что восприимчивость почечных сосочков к повреждению смесями аналгезирующих средств, в состав которых входит фенацетин, связана с установлением почечного кортико-медуллярного градиента для метаболита фена­цетина—ацетаминофена (парацетамола), в результате чего концентрации на кончиках сосочков более чем в десять раз превышают его концентрации в корковом веществе почек. Гидратация способствует исчезновению этого гради­ента, и этим можно объяснить эффективность такого вмешательства для профи­лактики индуцированного фенацетином папиллярного некроза у животных. Полагают, что входящий в состав этих анальгетических смесей аспирин также вносит свой вклад в повреждение почек, нарушая сопряженную реакцию окислительного фосфорилирования в митохондриях почек и угнетая синтез по­чечных простагландинов, представляющих собой сильнодействующие эндогенные гормоны, расширяющие почечные сосуды. Оба этих эффекта аспирина способ­ствуют развитию гипоксии в тканях почки и благодаря этому повышают восприимчивость внутреннего слоя мозгового вещества к повреждению нефротоксинами.

Клинически выраженная; вызванная анальгетиками нефропатия разви­вается в 3—5 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Существует прямая взаимосвязь между суммарным количеством поглощенных больным анальгетиков и степенью тяжести поражения почек. По-видимому, вызванная анальгетиками нефропатия развивается при приеме 1 г фенацетина в сутки в течение 1—3 лет, или суммарном поступлении в организм 2 кг фенацетина в сочетании с другими анальгетиками. У таких больных обычно происходит постепенное снижение функции почек в сочетании с хроническим некрозом сосочков и диффузным тубулоинтерстициальным поражением коркового вещества почек. Иногда некроз сосочков может сопровождаться выраженной гематурией и даже почечными коликами, обусловленными обструкцией мочеточника фрагментом некротической ткани. Более чем у 50% больных с нефропатией, вызванной анальгетиками, имеется пиурия, представляющая собой важный диагностический признак в том случае, если она устойчиво сочетается с наличием стерильной мочи. Тем не менее, у больных с нефропатией, вызванной анальгетиками, может одновременно наблюдаться острый пиелонефрит. Протеинурия, если она имеется, обычно бывает слабо выражена (менее 1 г в сутки). У больных с нефропатией, вызванной анальгетиками, моча не бывает максимально концентрированной, что является отражением лежащего в основе нефропатии заболевания мозгового вещества и сосочков. Была описана приобретенная форма ацидоза дистальных почечных канальцев, способствующая развитию нефрокальциноза. Наличие анемии, не соответствующей степени выраженности азотемии, также может быть ключом к постановке диагноза нефропатии, вызванной анальгетиками. Полагают, что степень тяжести анемии увеличивается при наличии скрытого желудочно-кишечного кровотечения (обычно вторичного по отношению к индуцированному анальгетиками гастриту), у небольшого числа больных анемия усугубляется гемолизом (особенно в случае дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Часто эти больные жалуются на неопределенные неприятные ощущения в животе, а также на неспецифические головные боли и артралгии. У них выявляется также умеренная гипертензия, которая переходит в злокачественную стадию лишь у небольшого числа больных. В тех случаях, когда вызванная анальгети­ками нефропатия переходит в стадию умеренной или тяжелой почечной недоста­точности, при внутривенной пиелографии обычно выявляется билатеральное сморщивание почек и деформация почечных чашечек. «Кольцевой симптом» на пиелограммах является патогномоничным признаком папиллярного некроза и представляет собой пропускающий рентгеновские лучи отторгнутый сосочек, окруженный рентгеноконтрастным веществом, заполняющим чашечку. В качестве позднего осложнения птрастия к анальгетикам может развиться также переходно-клеточный рак почечной лоханки или мочеточников.

Необходимо предпринять все возможные усилия, чтобы убедить больного, употребляющего избыточные количества анальгетиков, прекратить эту опасную практику. Если у больного имеется ранняя стадия поражения почек, то прекра­щение приема анальгетика обычно приведет к прекращению прогрессирования нефротоксического процесса; возможны случаи, когда с течением времени произойдет даже улучшение функции почек. Однако в случае продолжения приема больших количеств этих лекарственных средств прогрессирующее повреж­дение почек неизбежно приведет к развитию хронической почечной недостаточ­ности.

Свинцовая нефропатия ( также гл. 172). У детей и взрослых, страдающих от интоксикации свинцом, часто развивается хроническая форма тубулоинтерстициального заболевания почек. У детей отравление свинцом обычно происходит в результате проглатывания красок, изготовляемых на свинцовой основе (извращенный вкус). Окись свинца, выделяющаяся из красок или пут­ствующая в испарениях, возникающих при сварке с поверхности металлических изделий, покрытых изготовленными на свинцовой основе красками, может быть ингалирована в значительных количествах, обусловливая профессиональное воздействие свинца на взрослого человека. Еще одним источником отравления свинцом является алкоголь, вырабатываемый нелегально при помощи самогонных аппаратов, изготовленных из автомобильных радиаторов. Транспортные процессы, происходящие в почечных канальцах, увеличивают накопление свинца в клетках почек (особенно в клетках проксимального извитого канальца), что приводит к дегенерации клеток, набуханию митохондрий И появлению в ядрах клеток эозино­фильных телец, богатых свинцом. Помимо дегенерации и атрофии канальцев, свинцовая нефропатия сопровождается ишемическими изменениями в клубочках, фиброзом адвентициальной оболочки небольших почечных артериол и появлением участков сморщивания коркового вещества почек. В конечном итоге почки под­вергаются значительной атрофии. В дополнение к прогрессирующей азотемии могут возникнуть нарушения функции канальцев, в частности почечная гликозурия и аминоацидурия. Может увеличиваться экскреция с мочой свинца, желчных пигментов и предшественников коферментов, особенно о-аминолевулиновой кислоты, копропорфирина и уробилиногена. У больных со свинцовой нефропатией обычно определяется гиперурикемия, являющаяся резуль­татом увеличения реабсорбции фильтруемых уратов. Острый подагрический артрит (так называемая свинцовая подагра) развивается приблизительно у 50% больных со свинцовой нефропатией, что резко отличает это заболевание от других форм хронической почечной недостаточности, при которых подагра наблю­дается редко. Гипертензия также является распространенным осложнением этого заболевания. Поэтому у каждого больного с медленно прогрессирующей почечной недостаточностью, атрофией почек, подагрой и гипертензией, следует серьезно рассмотреть вероятность диагноза свинцовой интоксикации. Помимо перечислен­ных проявлений заболевания больные с хроническим свинцовым отравлением часто жалуются на колики, у них отмечаются признаки анемии, периферической невропатии и энцефалопатии. Диагноз свинцового отравления можно заподо­зрить, обнаружив повышенную концентрацию свинца в сыворотке крови. Однако поскольку уровни содержания свинца в крови могут не быть повышенными даже при токсическом загрязнении свинцом всех тканей организма, более надежным индикатором серьезного отравления является количественное определение экскретированного с мочой свинца после введения стандартной дозы комплексообразующего вещества — двунатриево-кальциевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ). Экскреция с мочой более 0,6 мг свинца в сутки указывает на явную или потенциальную интоксикацию. Лечение заключается в устранении источника воздействия на больного и усилении экскреции свинца с помощью какого-либо комплексообразующего вещества, такого как двунатриево-кальциевая соль ЭДТУ.

Смешанные нефротоксины. Использование в клинической прак­тике солей лития для лечения больных с маниакально-депрессивными состояниями связывают с развитием тубулоинтерстициального заболевания почек. Самым распространенным клиническим показателем в этом случае являются легкая или умеренная степень нефрогенного несахарного диабета, проявляющегося полиурией и полидипсией. Более спорный вопрос о том, вызывает или нет длительное лечение солями лития необратимые хронические тубулоинтерстициальные повреж­дения и снижение скорости клубочковой фильтрации. Хотя имеющиеся в настоя­щее время данные позволяют предположить, что у некоторых больных имеются гистологические признаки таких повреждений, однако существует лишь неболь­шое число сообщений о развитии хронической почечной недостаточности, которую можно было бы отнести на счет действия лития. В любом случае, у всех больных, принимающих соли лития, следует проследить за показателями, характеризую­щими функцию почек, причем особое внимание следует уделить этому в том слу­чае, если больные, получающие лечение литием, страдают скрытым заболеванием почек.

Многие из тех веществ, которые часто служат причиной развития острой почечной недостаточности, способны также вызвать развитие тубулоинтерстициальных поражений (гл. 219). К их числу относятся антибиотики (например, аминогликозиды, амфотерицин В), рентгеноконтрастные средства, различные углеводороды (например, четыреххлотый углерод) и тяжелые металлы (на­пример, ртуть, кадмий и висмут).

Метаболические токсины.Острая нефропатия, вызванная мочевой кислотой ( также гл. 309). Нарушения, характеризующиеся острым увеличением образования в организме мочевой кислоты и резко выражен­ной гиперурикемией, часто приводят к развитию быстропрогрессирующей формы почечной недостаточности, так называемой острой нефропатии, вызванной моче­вой кислотой. Острая нефропатия обычно наблюдается у лиц, получающих цитотоксические лекарственные средства для лечения по поводу лимфопролиферативных или миелопролиферативных заболеваний, но может также развиться у этих больных даже еще до начала такого лечения. Патологические изменения связаны главным образом с отложением кталлов мочевой кислоты в почках и в их собирательной системе, что приводит к частичной или полной обструкции собирательных протоков, почечной лоханки или мочеточника. Поскольку обструк­ция часто бывает двусторонней, у больных наблюдается типичное клиническое течение острой почечной недостаточности, характеризующееся наличием олигурии и быстро увеличивающейся концентрации креатинина в сыворотке крови. В ран­ней фазе заболевания кталлы мочевой кислоты можно обнаружить в моче, обычно они сочетаются с наличием микро- или макрогематурии. Пиковые значения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови бывают различными, но почти всегда превышают 200 мг/л, а иногда могут превысить 600 мг/л.

Для профилактики гиперурикемии больным из группы повышенного ка назначают аллопуринол в дозах 200—800 мг в сутки перед началом проведения цитотоксической терапии, что резко снижает опасность развития острой нефро­патии, вызванной мочевой кислотой. Однако если гиперурикемия у больного уже развилась, то усилия следует направить на предотвращение отложения ктал­лов мочевой кислоты в мочевых путях. Увеличение объема выделяемой мочи с помощью сильнодействующих диуретиков (фуросемида или маннитола) эффек тивно снижает концентрацию мочевой кислоты внутри канальцев, а подщелачивание мочи до величины рН 7 или более с помощью бикарбоната натрия и/или ингибитора карбоангидразы (ацетазоламида) увеличивает растворимость моче­вой кислоты. Если эти меры в сочетании с применением аллопуринола окажутся неэффективными в отношении предотвращения развития острой почечной недо­статочности, то следует провести диализ для снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, а также для лечения -острых проявлений уремии. Сочетание консервативной терапии и гемодиализа позволяет большинству боль­ных с острой нефропатией, вызванной мочевой кислотой, выжить при острой почечной недостаточности такой формы, и в конечном итоге функция почек у них восстанавливается по существу полностью.

Подагрическая нефропатия ( также гл. 309). У больных с менее тяжелым, но более длительным течением гиперурикемии имеется предраспо­ложенность к развитию хронического тубулоинтерстициального поражения, часто называемого подагрической нефропатией. Поскольку и другие состояния, связанные с гиперурикемией, такие как гипертензия, почечнокаменная болезнь, пиелонефрит и даже отравление свинцом, могут вносить свой вклад в повреждение почек, влияние на функцию почек самой по себе хронической гиперурикемии, взятой в отдельности, не ясно. Тем не менее степень тяжести поражения почек при этом заболевании хорошо коррелирует с длительностью и степенью выраженности увеличения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Гистологической особенностью подагрической нефропатии является нали­чие кталлических отложений мочевой кислоты и однонатриевых уратов в паренхиме почек. Полагают, что образование этих отложений представляет собой первичный процесс, происходящий при подагрической нефропатии и включающий в себя внутрипроточную кталлизацию мочевой кислоты в дистальных каналь­цах и собирательных протоках, где значение рН мочи обычно довольно низкое, а уровни содержания мочевой кислоты значительно превышают их значения в плазме крови. Эти отложения не только вызывают внутрипочечную обструкцию, но также стимулируют воспалительную реакцию, что ведет к лимфоцитарной инфильтрации, реакции гигантских клеток инородного тела и, в конечном итоге, к развитию фиброза, особенно в мозговом веществе почек и в сосочковых участках. Бактериурия и пиелонефрит развиваются приблизительно у 25% боль­ных с подагрической нефропатией, предположительно, как осложнения внутри-почечного уростаза. Поскольку у больных с подагрической нефропатией часто наблюдаются гипертензия и гиперлипидемия, то дегенеративные изменения почеч­ных артериол могут обусловить образование такой поразительной картины гистологических изменений, которая несоизмерима со степенью других морфоло­гических нарушений. Подагрическая нефропатия представляет собой исподволь развивающуюся причину почечной недостаточности. В ранней стадии величина СКФ может быть почти нормальной, часто несмотря на наличие очаговых мор­фологических изменений в мозговом и корковом веществах интерстиция, протеинурии и сниженной концентрационной способности. Остается невыясненным вопрос о том, оказывает ли снижение с помощью аллопуринола уровней содержа­ния мочевой кислоты в сыворотке крови благоприятное воздействие на почки. Хотя такие нежелательные последствия гиперурикемии, как подагра и образовав­шиеся из мочевой кислоты камни, хорошо поддаются воздействию аллопуринола, использование этого лекарственного средства при бессимптомной гиперурикемии не приводило к соответственному улучшению функции почек. С другой стороны, такие урикозурические средства, как пробенецид, способствующие образованию камней из мочевой кислоты, явно непригодны для лечения заболевания почек, связанного с гиперурикемией.

Гиперкальциемическая нефропатия ( также гл. 336). Хроническая гиперкальциемия, развивающаяся при первичном гиперпаратиреозе, саркоидозе, миеломной болезни, интоксикации витамином D или метастатическом поражении костей, является хорошо известной причиной тубулоинтерстициального поражения и прогрессирующей почечной недостаточности. Самые ранние морфо­логические проявления поражения почек, индуцируемого гиперкальциемией, — это очаговые дегенеративные изменения в почечном эпителии, главным образом в собирательных протоках, дистальных извитых канальцах и в петле нефрона. Некроз клеток канальцев приводит к обструкции нефрона и внутрипочечному уростазу, что способствует локальному осаждению солей кальция и развитию инфекционного процесса. В конечном итоге происходят дилатация и атрофия ка­нальцев, а также развиваются интерстициальный фиброз, инфильтрация одно­ядерными лейкоцитами и отложение кальция в интерстиции (нефрокальциноз). Отложение кальция может происходить также в клубочках и в стенках почечных артериол. Наиболее очевидным клиническим дефектом является нарушение спо­собности почек к максимальной концентрации мочи, в результате чего развива­ются полиурия и никтурия. Полагают, что нарушение транспорта хлора в восходящей ветви петли нефрона служит, по меньшей мере частично, причиной этого нарушения концентрационной способности. Кроме того, развитию этого нарушения может способствовать также пониженная чувствительность собираю­щего мочу протока к действию АДГ. Как при острых тяжелых гиперкальциемических состояниях, так и при хронических текущих гиперкальциемиях меньшей степени тяжести также может произойти снижение СКФ и почечного кровотока. Были также описаны случаи ацидоза дистальных почечных канальцев и истоще­ния запасов натрия и калия при таких хронических состояниях. В конечном итоге неконтролируемая гиперкальциемия приводит к тяжелому тубулоинтерстициальному повреждению и явной почечной недостаточности. Анализ мочи в редких случаях позволяет выявить наличие гиперкальциемической почечной недо­статочности, но рентгенологическое обследование брюшной полости может обна­ружить нефрокальциноз, а также почечнокаменную болезнь, которая обусловлена гиперкальциурией, часто сопутствующей гиперкальциемии. Лечение при гипер­кальциемической нефропатии заключается в снижении концентрации кальция в сыворотке крови до нормальных значений и коррекции первичных нарушений метаболизма кальция. Ведение больных с гиперкальциемией рассмотрено в гл. 336. Прогноз в отношении восстановления функции почек зависит от степени тяжести их повреждения к тому времени, когда будет осуществлена коррекция гиперкальциемии. Недавно развившееся нарушение функции почек, вызванное острой гиперкальциемией, может быть полностью обратимым. Однако при посте­пенно прогрессирующем ухудшении функции почек, связанном с хронической гиперкальциемией, состояние больного может не улучшиться и после коррекции нарушения метаболизма кальция. Тем не менее следует предпринять все возмож­ные меры для того, чтобы вернуть концентрацию кальция в сыворотке крови к ее нормальным значениям с целью уменьшить дальнейшее ухудшение функции почек.

Гипокалиемическая нефропатия ( также гл. 41). У боль­ных, по меньшей мере в течение нескольких недель страдающих умеренной или тяжелой гипокалиемией, часто наблюдаются нарушения структуры почек и их функции. При гистологическом исследовании в клетках почечного эпителия выяв­ляют многочисленные вакуоли, что более всего выражено в проксимальных и в меньшей степени в дистальных извитых канальцах. Такие нарушения обычно исчезают после восстановления нормальных уровней содержания калия в крови. Размер клубочков уменьшается, в них происходят склеротические изменения, в то время как в более крупных сосудах почек этого не наблюдается. Все еще существуют противоречивые мнения относительно того, действительно ли длитель­ный или рецидивирующий дефицит калия в организме приводит к необратимому тубулоинтерстициальному фиброзу, сморщиванию и атрофии.. Утрату почками способности концентрировать мочу рассматривают как самое распространенное функциональное нарушение. Экспериментальные исследования на животных пока­зали, что этому предшествует период первичной полидипсии. Пониженная кон­центрационная способность, которая развивается в конечном итоге, обусловлена, по меньшей мере отчасти, несовершенным функционированием многочисленных противоположно направленных действий. Повышенные скорости внутрипочечного синтеза простагландина также могут вносить в этот процесс свой вклад, посколь­ку известно, что простагландины являются антагонистами гидроосмотического действия антидиуретического гормона на эпителий собирательных протоков. У больных с хроническим истощением запасов калия в организме часто наблю­даются такие симптомы, как никтурия, полиурия и полидипсия, хотя иногда больные с тяжелой гипокалиемией и не предъявляют жалоб на функционирование мочевых путей. Было высказано предположение о том, что у больных с гипокалиемической нефропатией наблюдается повышенная склонность к развитию пиело нефрита, но этот вопрос остается открытым. Полидипсия, вероятно, обусловлена как нарушением концентрационной способности почек, так и первичным наруше­нием механизма возникновения жажды, которое, как полагают, является обычным признаком большинства состояний, связанных с хронической недостаточностью калия в организме. Анализ мочи часто не выявляет никаких изменений, кроме слабой протеинурии. Уровни содержания креатинина и азота мочевины в сыво­ротке крови обычно бывают в норме. Лечение должно быть направлено на восстановление запасов калия в организме и коррекцию процесса, повлекшего истощение его запасов. В случае восстановления запасов калия в организме обычно исчезают функциональные нарушения и гистологические изменения в почках, хотя способность к максимальной концентрации мочи может не восста­новиться полностью до истечения нескольких месяцев.

Смешанные метаболические токсины. Содержащиеся в моче оксалаты, продуцируемые в ходе метаболизма глицина и извлекаемые из оксалатов, поступающих в организм с пищей, могут откладываться внутри канальцев в виде нерастворимых кталлов оксалата кальция и приводить к развитию хронического тубулоитерстициального поражения у больных с наследственной или приобретенной гипероксалурией. Цистиноз и болезнь Фаб­ри — другие наследственные заболевания, связанные с отложением солей, повреждающим почечные канальцы и интерстиций. Мы отсылаем читателя к гл. 224, 228 и 229 для более детального ознакомления с этими и другими доста­точно редко встречающимися причинами тубулоинтерстициальных заболеваний почек, обусловленных нарушением обмена веществ.

Помимо того, что почки подвержены развитию первичных доброкачественных и злокачественных опухолей ( гл. 231), они часто поражаются опухолями, возникшими за пределами мочевых путей. За исключением гломерулопатий, связанных с лимфомами и некоторыми солидными опухолями ( гл. 224), почеч­ные проявления первичных внепочечных опухолевых процессов ограничены в основном интерстицием и канальцами. Хотя метастатическое поражение почки при солидных опухолях встречается редко, почки часто инвазируются опухолевы­ми клетками при лимфомах и лейкозах, а также миеломной болезни. При пато­логоанатомических исследованиях у больных с лимфомой поражение почек выявляют в 50% случаев. Это поражение может быть очаговым в виде множест­венных дискретных узлов или диффузным со сплошной лимфоматозной инфиль­трацией паренхимы почек. Диффузная инфильтрация наблюдается чаще всего при лимфомах, отличных от лимфогранулёматоза. При этом больные могут предъявлять жалобы на боли в боках, вызванных массивной инфильтрацией почек, а при рентгеновском обследовании можно убедиться в увеличении одной или обеих почек. Почечная недостаточность развивается лишь в меньшинстве особых случаев, явная уремия наблюдается редко. Лечение по поводу первичного заболевания может улучшить функцию почек в таких случаях.

Почки часто поражаются при лейкозах различных видов. При патолого­анатомическом исследовании приблизительно в 50% таких случаев выявляют двустороннее поражение почек. Как и при лимфомах, уремия в результате лейкозной инфильтрации почек развивается редко или не развивается вообще. При лейкозах почки могут поражаться и вследствие высокой частоты развития в этих случаях сопутствующих заболеванию гиперурикемии, гиперкальциемии и лизоцимурии. Миелогенные лейкозы, особенно моноцитарного типа, могут осложняться повреждением канальцев, приводящим к истощению запасов калия и магния.

В противоположность описанному, инфильтрация почек опухолевыми клет­ками при миеломной болезни происходит редко ( также гл. 258). Если это происходит, то процесс обычно имеет очаговый характер, поэтому почечная недостаточность в результате миеломной болезни также встречается редко. Более распространенным поражением является миеломная почка, которая гистологически характеризуется атрофией канальцев, в просвете многих из которых выявляются эозинофильные цилиндры, а в интерстиций и в стенках канальцев определяются многочисленные многоядерные гигантские клетки. Распространенность миеломной почки у больных, страдающих протеинурией Бенс-Джонса, заставляет предположить наличие причинной взаимосвязи этих явлений. Полагают, что белки Бенс-Джонса вызывают развитие миеломной почки, оказывая прямое токсическое действие на клетки почечных канальцев. Кроме того, белки Бенс-Джонса могут осаждаться в дистальном отделе нефрона, где высокие их концентрации и кислая среда канальцевой жидкости способствуют образованию цилиндров внутри просвета канальцев, обусловливая внутрипочечную обструкцию. Действительно, в цилиндрах, обнаруживаемых в миеломных почках, часто можно выявить положительное иммунофлюоресцентное окрашива­ние белка, представляющего собой легкие цепи иммуноглобулинов. Иногда после выполнения внутривенной урографии у больных с миеломной болезнью разви­вается острая почечная недостаточность, которая, как предполагают, является результатом дополнительного осаждения белков Бенс-Джонса, индуцированного предшествующей проведению рентгенологического исследования гипогидратацией. Поэтому следует избегать рутинной гипогидратации больного с миеломной бо­лезнью при подготовке его к проведению внутривенной урографии. Миеломная болезнь может оказывать на почки и непрямое воздействие. Могут развиться гиперкальциемия или гиперурикемия, ведущие к возникновению нефропатий, описанных выше. Иногда у больных с миеломной болезнью наблюдаются также повреждения проксимальных канальцев, включая ацидоз проксимальных почеч­ных канальцев II типа и нефронофтиз Фанкони. Кроме того, нарушению экскреторной функции у больных с миеломной болезнью может способствовать внутри-почечное отложение амилоида ( ниже).

Нефропатия, связанная с гиперчувствительностью.Острая диффузная тубулоинтерстициальная реакция может быть обусловлена гиперчувствительностью к ряду лекарственных средств. Впервые зарегистрированное после применения сульфаниламидов острое тубулоинтерстициальное повреждение в настоящее время чаще всего наблюдается после использования антибиотика метициллина, хотя и другие лекарственные средства, включая ампициллин, пенициллин, цефалотин, фенилин, тиазиды, фуросемид и нестероидные противовоспалительные средства, также могут быть причиной этих нарушений. Тубулоинтерстициальная нефропатия, развивающаяся у некоторых больных, принимающих нестероидные противовоспалительные средства, может быть связана с протеинурией нефроти­ческого диапазонам наличием минимальных гистологических изменений в клубоч­ках. В большинстве случаев размер почек увеличен. При гистологическом исследовании клубочки выглядят нормальными. Основные патологические изменения происходят в интерстициальной ткани почек, где обнаруживают выражен­ный отек и инфильтрацию полиморфно-ядерными лейкоцитами, лимфоцитами, плазматическими клетками и в некоторых случаях большое число эозинофилов. Если процесс сильно выражен, то могут также наблюдаться некроз клеток ка­нальцев и их регенерация. При иммунофлюоресцентном исследовании в ряде случаев выявляют линейные отложения иммуноглобулина и комплемента вдоль базальной мембраны канальцев. В некоторых случаях острого тубулоинтерстициального поражения, индуцированного метициллином, обнаруживают также и циркулирующие в крови антитела к базальной мембране клубочков, заставляю­щие предположить, что образование аутоантител могло быть индуцировано пенициллоил-гаптеном метициллина (путем связывания гаптена с белками базальной мембраны клубочков, что приводит к изменению естественной антигенности ба­зальной мембраны). Предполагают, что в случаях заболевания, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных средств, определенную роль играет клеточный иммунитет, поскольку наблюдается инфильтрация почек как Т-, так и В-лимфоцитами, с относительным преобладанием цитотоксических Т-клеток. Доказательством того, что в основе этих различных вызываемых лекар­ственными средствами нефропатий лежат иммунные механизмы, служит тот факт, что начало заболевания, по-видимому, не зависит от дозы лекарственного средства, часто следует за повторным применением того лекарственного средства, которое, как предполагают, вызывает повреждение почек и, как правило, бывает связано с повышенными концентрациями IgE в сыворотке крови. В случае использования метициллина признаки поражения почек обычно появляются к концу 2-й недели применения препарата. При этом наблюдаются гематурия, лихорадка, кожная сыпь и эозинофильный лейкоцитоз. У многих больных разви­вается азотемия, которая обычно исчезает после прекращения введения вызвав­шего это нарушение лекарственного средства. Гематурия часто сопровождается протеинурией и пиурией, а в осадке мочи иногда обнаруживают эозинофилы. Клиническую картину этих нарушений можно спутать с острым гломерулоне­фритом, но в тех случаях, когда острая азотемия и гематурия сопровождаются эозинофильным лейкоцитозом и кожной сыпью, а в анамнезе у больного есть указание на применение определенного лекарственного средства, то в качестве наиболее вероятного диагноза следует рассмотреть реакцию гиперчувствительно­сти, вызвавшую развитие острого тубулоинтерстициального нефрита. После прекращения применения этого препарата нарушения функции почек полностью исчезают и лишь в редких случаях повреждение почек может оказаться необрати­мым. При таких состояниях применяли кортикостероиды, но их эффективность не была установлена с определенностью.

Синдром Шегрена ( также гл. 266), Нитчатый кератит, или синдром Шегрена, представляет собой иммунное нарушение, характеризующееся сухостью слизистых оболочек и инфильтрацией слюнных и слезных желез мононуклеарами; это нарушение часто наблюдается у больных с ревматоидным артритом. В тех случаях, когда при синдроме Шегрена в процесс вовлекаются почки, основными гистологическими особенностями являются признаки хронического тубулоинтер­стициального поражения. Интерстициальная ткань инфильтрирована главным образом лимфоцитами; при этом паренхима почек становится похожей на парен­химу слюнных и слезных желез. Нарушения функции почек при этом заболевании включают в себя снижение концентрационной способности и ацидоз дистальных (типа I) почечных канальцев. При анализе мочи можно обнаружить пиурию (главным образом лимфоцитурию) и слабую протеинурию.

Амилоидоз ( также гл. 224 и 259). При этом заболевании преобладает патология клубочков, приводящая к развитию тяжелой протеинурии и азотемии. Однако могут нарушаться и функции канальцев, в результате чего развиваются нефрогенный несахарный диабет и ацидоз дистальных (типа I) почечных каналь­цев. В некоторых случаях эти функциональные нарушения коррелировали с околоканальцевым отложением амилоида, особенно в участках, окружающих прямые сосуды мозгового вещества почки, петли нефронов и собирательные протоки. Увеличение почек, особенно у больного с тяжелой протеинурией и признаками дисфункции канальцев, должно вызвать подозрение о возможности амилоидозного поражения почек.

Тубулоинтерстициальные нарушения, связанные с гломерулонефритом. Некоторые первичные гломерулопатии могут сопровождаться также поврежде­нием канальцев и интерстиция. В патогенетическом отношении внеклубочковый компонент при этих заболеваниях почек часто включает в себя те же самые меха­низмы, которые вызывают и более выраженное поражение клубочков. Например, более чем у 50% больных с нефропатией, связанной с системной красной волчанкой, отложения иммунных комплексов выявляют в базальных мембранах канальцев обычно в сочетании с воспалительной мононуклеарной реакцией интерстиция. Аналогично этому, можно показать, что у многих больных с гломе­рулонефритом, вызванным действием антител, направленных против антигенов базальной мембраны клубочков, те же самые антитела действуют и против анти­генов базальной мембраны канальцев.

Везико-уретеральный рефлюкс ( также гл. 225 и 230). В норме соединения концевого отдела мочеточника с мочевым пузырем обеспечивает соответствующий сфинктер, так что во время акта мочеиспускания моча выходит из мочевого пузыря только через мочеиспускательный канал. Однако в случае нарушения функции везико-уретерального соединения моча может забрасываться из мочевого пузыря в мочеточники в результате развивающегося во время акта мочеиспуска­ния высокого внутрипузырного давления. Клинически этот рефлюкс выявляется на рентгенограммах, полученных во время и после мочеиспускания при прове­дении внутривенной урографии, хотя для постановки окончательного диагноза может потребоваться выполнение микционной цистоуретрографии. Инфекционный процесс, происходящий в мочевом пузыре, может распространяться по мочевым путям на почки через неполноценные везико-уретеральные сфинктеры. Поэтому неудивительно, что рефлюкс часто обнаруживается у больных с острым и/или хроническим инфекционным поражением мочевых путей. Слабо выраженный рефлюкс может (особенно у детей) исчезнуть со временем после проведения стандартной терапии по поводу интеркуррентного инфекционного заболевания мочевых путей. При более тяжелых степенях рефлюкса, характеризующихся заметным расширением мочеточников и почечных лоханок, часто развивается прогрессирующее повреждение почек. И хотя наряду с этим у больного может иметь место и острый инфекционный процесс, нельзя с полной уверенностью считать, что сморщивание почек при рефлюкс-нефропатии обязательно связано с инфекционным заболеванием мочевых путей. В отличие от больных с иными формами хронического тубулоинтерстициального повреждения, у больных с почечной недостаточностью и сморщиванием почек, обусловленными везико-уретеральным рефлюксом, часто выявляют значительную протеинурию. Действи­тельно, в таких случаях в дополнение к более распространенным изменениям, характерным для хронического тубулоинтерстициального поражения, у больных часто наблюдаются повреждения клубочков, сходные с теми, которые пущи больным с идиопатическим очаговым гломерулосклерозом (гл. 223). Хирургиче­ская коррекция рефлюкса обычно бывает необходима только в случае более тяжелых его степеней, поскольку повреждение почек, по-видимому, лучше всего коррелирует со степенью тяжести рефлюкса. Очевидно, что если уже развился обширный гломерулосклероз, то полного излечения гарантировать нельзя.

Лучевой нефрит.Клинически выраженная дисфункция почек может развить­ся в том случае: если суммарная экспозиционная доза облучения, полученная в результате рентгеновского облучения обеих почек на протяжении 5 нед или менее, составляет 2300 рентген или более. При гистологическом исследовании облученных почек обнаруживают гиалинизированные клубочки, атрофические канальцы, обширный интерстициальный фиброз и гиалиноз средней оболочки по­чечных артериол. Полагают, что индуцированная облучением ишемия почек является основным патогенным фактором, вызывающим обширное тубулоинтерстициальное поражение, которое может не проявляться клинически в течение нескольких недель или даже месяцев после окончания облучения. К числу клини­ческих проявлений острого лучевого нефрита относятся быстропрогрессирующая азотемия, гипертензия, степень которой может находиться в пределах от уме­ренной до злокачественной, анемия и протеинурия, которая может дости­гать нефротических значений. Более чем у 50% таких больных развивается хроническая почечная недостаточность. Возможна также и более медленно прогрессирующая форма лучевого нефрита; она характеризуется более мед­ленным развитием азотемии, анемии и нефротического синдрома. Известны также случаи, когда после одностороннего облучения печек развивалась зло­качественная гипертензия, которая исчезала после односторонней нефрэктомии пораженной почки. Лучевой нефрит в последние годы почти полностью исчез из клинической практики благодаря возросшей осведомленности специалистов по лучевой терапии относительно патогенеза этого поражения почек.

Эндемическая балканская нефропатия.Эндемическая балканская нефропатия — приобретенное эндемическое заболевание, распространенность которого ограничивается небольшим географическим регионом (районы Югославии в бас­сейне реки Дунай, Румыния и Болгария). Поражения почек прогрессируют от очаговой атрофии канальцев, интерстициального отека и инфильтрации моно­нуклеарами до диффузного интерстициального фиброза, приводящего в конечном итоге к двустороннему сморщиванию и атрофии почек. Результаты эпидемиологи­ческих исследований указывают на существование в окружающей среде какого-то токсина, ответственного за развитие заболевания, но этот токсин пока еще не выявлен. Заболевание характеризуется нарушением концентрационной способно сти, появлением в моче белков с низкой мол. массой («канальцевая» протеинурия) и ацидозом почечных канальцев. В большинстве случаев болезнь прогрес­сирует, приводя в конечном итоге к развитию хронической почечной недостаточ­ности. Высокая частота развития папиллярного переходно-клеточного рака почеч­ной лоханки и верхнего отдела мочеточника, по-видимому, является результатом позднего осложнения у больных с этой эндемической нефропатией.