ГЛАВА 221. ДИАЛИЗ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Чарльз Б. Карпентер, Дж. Майкл Лазарус (Charles В . Carpenter,/. Michael Lazarus)

В последние три десятилетия диализ и трансплантация стали эффективными методами лечения, продлевающими жизнь страдающим почечной недостаточностью больным. Подход к лечению при острой почечной недостаточности отличается от подхода к лечению при хронической почечной недостаточности из-за необратимого характера последней. Консервативная терапия или диализ служат основными мето­дами лечения при острой почечной недостаточности, тогда как трансплантацию как метод лечения не следует рекомендовать больным этой группы. Возможности выбо­ра метода лечения больных с хронической, или необратимой, почечной недостаточностью проиллюстрированы на 221-1.

На первом этапе лечение консервативное, но затем возникает необходимость в проведении гемодиализа, перитонеального диализа или трансплантации почки от трупа или от донора-родственника. Вследствие того что каждый из этих методов приносит лишь ограниченный успех, к лечению при хронической почечной недоста­точности следует подходить с позиций перехода от одного метода лечения к другому в зависимости от степени его эффективности и возникновения осложнений.

Лечение при почечной недостаточности следует начинать в такой период тече­ния болезни, когда осложнения ее будут умеренными, а не тогда, когда болезнь про­текает бессимптомно. Раннее начало лечения позволит избежать тяжелых осложне­ний уремии (гл. 220). Раннее начало диализа особенно целесообразно при лечении тех больных с острой почечной недостаточностью, у которых можно ожидать восста­новления функции почек, а также больных с хронической почечной недостаточно­стью, у которых имеет место хорошая иммунологическая совместимость с родствен­ником-донором, а своевременно выполненная операция трансплантации почки, по всей вероятности, приведет к восстановлению нормальной функции органа. Что ка­сается остальных больных, то клиническое суждение о целесообразности перехода от консервативного лечения к диализу или трансплантации должно быть основано на ознакомлении с анамнезом и взвешенном рассмотрении соотношения благопри­ятных последствий для больного в результате применения каждого метода лечения и связанного с таким лечением ка. Лечение с помощью ограничения количества поступающего в организм белка, как это показано в гл. 220, может продлить время нахождения больного на консервативном лечении, прежде чем возникнет необходи­мость в проведении диализа и трансплантации; но такое лечение следует проводить только в том случае, если связанные с ним осложнения не окажут отрицательного влияния на отдаленный прогноз болезни.

Вопрос, касающийся отбора больных для проведения диализа и/или транс­плантации, вызывает некоторые разногласия. Ввиду обратимого характера острой почечной недостаточности все больные, которым поставлен такой диагноз, дол­жны получать поддерживающую терапию при помощи диализа по меньшей мере в в течение определенного промежутка времени, чтобы дать возможность почкам восстановить нормальную функцию. Что касается больных с необратимой, или хронической, почечной недостаточностью, то критерии их отбора для проведения трансплантации обычно более строгие, чем для проведения диализа, и руковод­ствоваться при этом следует учетом возможности развития осложнений, связан­ных с проведением иммуносупрессивной терапии. В табл. 221-1 приведены некото­рые практические соображения относительно выбора реципиента для получения аллоренотрансплантата. Такую процедуру следует предпринимать только в том случае, если консервативная терапия не дала ожидаемого результата, когда от­сутствуют обратимые элементы в почечной недостаточности у данного больного, и тяжесть заболевания такова, что обычные методы лечения не могут обеспечить ему комфортабельное существование. Однако прогноз будет более благоприят­ный в том случае, если трансплантация выполнена до того, как состояние больного перейдет в критическую стадию. Трансплантацию не следует использовать в качестве средства спасения больных от неосуществления надежды на успех при проведении диализа.

221-1. Альтернативные методы лечения больных с почечной недостаточ­ностью.

У реципиента не должно быть угрожающих жизни внепочечных осложнений, таких как рак, тяжелая ишемическая болезнь сердца и заболевание сосудов голов­ного мозга. Диабет как таковой не является противопоказанием для транспланта­ции при условии, что у больного нет диффузного поражения сосудов. Относитель­ным противопоказанием для проведения трансплантации является оксалоз, так как в трансплантированной почке сравнительно быстро может наступить рецидив. Хотя возраст больного может служить ограничительным фактором, но противопоказа­нием для трансплантации является скорее соответствующий состоянию органов ста­рого человека «физиологический», чем хронологический возраст. В общем больные достигают «физиологического» предела в хронологическом возрасте приблизитель­но 60—65 лет, когда частота осложнений, обусловленных действием преднизона, становится намного выше, чем у более молодых больных. Хотя заболевания мочево­го пузыря и мочеиспускательного канала представляют собой дополнительную опас­ность, были осуществлены успешные трансплантации почечных аллотрансплантатов страдающим такими заболеваниями больным с предварительным формировани­ем искусственного мочевого пузыря (например, из участка подвздошной кишки), в который вшивают мочеточник донорской почки. Очевидно, что трансплантацию не следует предлагать больным, страдающим каким-либо заболеванием, течение которого может обостриться под действием преднизона, циклоспорина, азатиоприна или других имммуносупрессивных средств, а также любому больному, страдающему столь тяжелыми осложнениями консервативного лечения, что они увеличивают к выполнения операции и лекарственной терапии. При оценке заболеваний, потенциально исключающих возможность трансплантации, следует иметь в виду, что качество жизни и отдаленные результаты лучше всего обеспечиваются при успешной трансплантации почек.

Таблица 221-1. Противопоказания к трансплантации почек

1. Абсолютные противопоказания: а) обратимое поражение почек б) возможность поддержания полноценной жизни с помощью консервативного лечения в) тяжелые формы основных внепочечных осложнений (поражение венечных сосудов и сосудов головного мозга, опухоли) г) активная инфекция д) активный гломерулонефрит е) предшествующая сенсибилизация к ткани донора

2. Относительные противопоказания ( текст): а) возраст б) заболевание мочевого пузыря или мочеиспускательного канала в) окклюзивное поражение подвздошных и бедренных артерий г) сахарный диабет д) психические болезни е) оксалоз

Критерии отбора больных для проведения лечения с помощью гемодиализа или перитонеального диализа менее строгие, чем для трансплантации, поскольку диализ связан с меньшим ком, чем трансплантация, у пожилых больных и у больных, страдающих упомянутыми выше осложнениями консервативного лечения. В связи с высокой стоимостью этих программ слышались предложения ограничить число больных, назначаемых на проведение диализа и трансплантации. Такого рода реше­ния, базирующиеся на моральных и социальных соображениях, продолжают вызы­вать споры. В большинстве регионов мира в настоящее время оплату стоимости ме­дицинского обслуживания больных с хронической почечной недостаточностью берет на себя государство. При экономической поддержке государством программ прове­дения диализа и трансплантации разработаны и будут разрабатываться в дальней­шем соответствующие правила и инструкции, позволяющие совершенствовать отбор больных для лечения различными методами.

Консервативное лечение.Как было показано в гл. 220, консервативное (не диа­лиз и не трансплантация), лечение следует начинать на ранней стадии заболевания, для того чтобы иметь возможность контролировать симптомы заболевания, свести к минимуму возможные осложнения, предотвратить отдаленные последствия уремии и замедлить прогрессирование почечной недостаточности. Следует предпринять все необходимые меры для корррекции любого из многочисленных обратимых компо­нентов заболевания, которые отягчают поражение почек. У больных с острой почеч­ной недостаточностью следует выявить и скорригировать преренальные факторы, такие как снижение объема жидкости в организме и минутного объема сердца, или стеноз почечных артерий, а также постренальные факторы, та­кие как окклюзия мочеточника или мочеиспускательного канала. Такие пре- и постренальные факторы могут обострить основное заболевание паренхимы почек и у больных с хронической почечной недостаточностью, поэтому на них также сле­дует обратить внимание у больных этой группы. Самым важным является лечение основного заболевания или осложнений почечной недостаточности, которые еще более ускоряют процесс потери нефронов. Следует проводить агрессивное лече­ние гипертензии, инфекционных заболеваний мочевых путей, почечнокаменной болезни, структурных нарушений мочевых путей или тех форм гломерулонефрита, которые поддаются лечению. К числу профилактических мер относятся отказ от употребления нефротоксических лекарственных средств и больших доз рентгеноконтрастных средств при лечении больного, у которого уже имел место к раз­вития почечной недостаточности.

Изменение пищевого рациона— важный аспект консервативной терапии. Огра­ничение в ранние сроки развития болезни поступающих в организм количеств нат­рия и жидкости может иметь большое значение для профилактики гипертензии. По мере прогрессирования почечной недостаточности необходимо ограничивать коли­чество потребляемых пищевых продуктов с высоким содержанием фосфора и калия. Снижение потребления продуктов, содержащих белок, смягчает выражен­ность анорексии, тошноты и рвоты, а если начать ограничения потребления таких продуктов в ранние сроки, это может замедлить прогрессирование заболевания. Взрослые больные должны получать не менее 0,6 г белка на 1 кг массы тела в сутки для предотвращения развития отрицательного азотистого баланса. Допол­нение низкобелкового пищевого рациона введением незаменимых кетоаминокислот может оказаться полезным в целях удлинения срока проведения консерва­тивного лечения, позволяя утилизировать мочевину в качестве источника замени­мого азота. В более поздних стадиях развития уремии необходима коррекция нарушений электролитного баланса, например применение бикарбоната натрия или карбоната кальция для коррекции слабого ацидоза, или же использование бикарбоната, D-глюкозы и инсулина, а также калийобменных смол для лечение гиперкалиемии. Некоторые химические аномалии, имеющие место при нарушении функции почек, не требуют лечения или же не поддаются лечению; гипермагниемия, гиперамилаземия, гипертриглицеридемия или слабая степень нарушения толерантности к углеродам обычно не требуют лечения. Лечение гиперурикемии назначают в том случае, если больной страдает подагрой. Однако не было уста­новлено, чтобы урикемия сама по себе оказывала какое-либо пагубное воздей­ствие. Было высказано предположение о том, что вторичный гиперпаратиреоз может стимулировать прогрессирование почечной недостаточности. Неясно, обусловлено ли это гиперфосфатемией, повышенным значением произведения кальций фосфор или действием самого паратгормона. Тем не менее энергичные усилия по использованию фосфорсвязывающих веществ и дополнительное вве­дение кальция и аналогов витамина D (дигидротахистерола или 1,25-дигидроксихолекальциферола) для поддержания соответствующей концентрации кальция в сыворотке крови эффективно подавляет осуществляемую паращитовидными железами стимуляцию, возможно, замедляют прогрессирование почечной недоста­точности и, по всей вероятности, предотвращают последующее тяжелое пораже­ние костей (гл. 336). Для того чтобы предотвратить кальцификацию внутренних органов и сосудов, важно поддерживать величину произведения фосфор •каль­ций на уровне ниже 60. Необходимость ограничивать поступление в организм жидкости, натрия, калия, фосфора и белка часто приводит к чрезмерному огра­ничению пищевого рациона, что делает его неприемлемым для больного. Это обстоятельство, а также проблема введения в организм множества различных лекарственных средств часто встают на повестку дня в то время, когда появляют­ся осложнения уремии, и поднимают вопрос о выполнении диализа и/или транс­плантации.

Наряду с проведением мероприятий консервативного лечения необходимо вести подготовку больного с помощью интенсивной просветительской программы в целях разъяснения ему возможных конечных результатов почечной недостаточ­ности и сущности различных доступных в настоящее время видов терапии. Чем более адекватными знаниями относительно гемодиализа, перитонеального диали­за и трансплантации будут обладать больные, тем легче им будет принять впо­следствии правильное решение. При проведении гемодиализа основным способом получения крови для лечения является использование артериовенозного шунта. Поскольку для его формирования часто требуется несколько месяцев, профилак­тическое формирование такого шунта у больного, которому в будущем планирует­ся проведение гемодиализа, имеет большое значение для уменьшения ка раз­вития в будущем осложнений, связанных с доступом циркулирующего диали­зата. Что касается больных, выбравших перитонеальный диализ (постоянный амбулаторный перитонеальный диализ — ПАПД или постоянный циклический перитонеальный диализ—ПЦПД), то у них введение перитонеального катетера не требует предварительной подготовки и лечение может быть начато сразу после развития симптомов и признаков уремии. Что же касается больных, которым могут назначить проведение диализа в домашних условиях или трансплантацию, то предварительно следует провести просветительскую работу среди членов их семей для последующих отбора и подготовки из их числа лиц, которые будут помогать проведению диализа или из числа которых будет выбран донор почки; и такую подготовку следует начинать задолго до развития симптомов почечной недостаточности. В отношении больных, у которых имеет место хорошая антиген­ная совместимость с желающим отдать свою почку донором, целесообразно рас­смотреть возможность выполнения трансплантации без предварительного прове­дения гемодиализа или перитонеального диализа. При рассмотрении вопроса о трансплантации почки от донора-родственника следует принять во внимание к, связанный с проведением односторонней нефрэктомии, включая развитие протеинурии и гипертензии. Как будет видно из приведенного ниже, частота случаев успешной трансплантации трупной почки значительно возросла, и поэто­му эту возможность следует тщательно обсудить с самим больным и с членами его семьи, являющимися потенциальными донорами.

Гемодиализ.В основе гемодиализа лежит принцип диффузии веществ через полупроницаемую мембрану (целлофан, ацетатцеллюлоза, полиакрилонитрил и полиметилметакрилат) с целью выведения из крови нежелательных веществ и одновременного введения в нее необходимых компонентов. Постоянный ток крови по одну сторону мембраны и очищающего раствора-диализата — по другую ее сторону позволяет удалить остаточные продукты обмена веществ из крови спо собом, весьма сходным с процессом клубочковой фильтрации. Изменяя состав диализата, способ взаимодействия крови и диализата (геометрию диализатора), тип и площадь поверхности диализирующей мембраны и частоту и продолжитель­ность сеансов диализа, можно поддерживать в относительно благополучном сос­тоянии даже тех больных, у которых почки совсем не функционируют. Оборудова­ние для проведения гемодиализа состоит из трех основных частей — системы подачи крови; системы, обеспечивающей необходимый состав и подачу диализа­та, и самого аппарата-диализатора. Кровь подается под давлением в диализатор с помощью роликового насоса через систему трубок, оснащенных соответствую­щими приборами для измерения величины скорости кровотока и давления в сис­теме; величина скорости кровотока должна составлять приблизительно 250— 300 мл/мин. Величину гидростатического давления в системе можно изменять соответствующим образом для достижения желаемой степени выведения жидко­сти, так называемой ультрафильтрации. Диализат подается в диализатор из емкости, в которой он хранится, или из дозирующей системы, в которой он выра­батывается. В большинстве диализаторов диализат проходит через мембрану один раз, двигаясь навстречу току крови со скоростью 500 мл/мин, или же рециркулирует много раз, но соответственно с более высокой скоростью тока. Состав диализата сходен с составом плазменной жидкости, но его можно изменять в зависимости от потребностей конкретного больного. Существуют два основных типа диализаторов — плоскопластинчатый диализатор, в котором плоские листы мембраны уложены один на другой, с проложенными между ними пластиковыми матрицами; и пустотеловолоконный, или капиллярный, диализатор, в котором мембранный материал закручен в спираль внутри тонких капилляров, тысячи которых собраны, в пучки; кровь течет через эти капилляры, в то время как диали­зат циркулирует с наружной стороны пучков волокон ( 221-2).

Большинство больных нуждаются в 10—15 ч диализа в неделю, разделенных на несколько равных по времени сеансов. Конкретная для каждого больного про­должительность сеансов зависит от размеров тела, остаточной функции почек, диеты, осложняющих заболеваний и степени анаболизма или катаболизма в орга­низме больного. Продолжительность сеансов диализа, частота сеансов, тип и размер диализатора, состав диализата, скорости кровотока или тока диализата — все эти параметры можно изменять таким образом, чтобы они удовлетворяли спе­цифические потребности конкретного больного. Разработанное в последние годы моделирование кинетики процесса диализа, использование данных о процессе образования мочевины и скорости катаболизма белка обеспечили возможность более обоснованного назначения длительности сеансов и других условий прове­дения диализа.

Многие осложнения, развивающиеся у находящихся на диализе больных, свя­заны с основными заболеваниями или с теми уремическими состояниями, которые не поддаются коррекции с помощью диализной терапии. Эти и другие сходные проблемы, возникающие при гемодиализе, рассмотрены в гл. 220. Ахиллесовой пятой гемодиализма является подключение диализатора к системе кровообра­щения больного. Разработанная в начале 60-х годов методика с использованием артериовенозного шунта сделала возможным проведение хронического диализа. Однако такой шунт часто подвергался инфицированию и тромбозу, и это побуди­ло к созданию в 1966 г. артериовенозной фистулы. Фистулу предпочтительнее формировать из природной вены, но если по какой-либо причине это невозможно, то формируют подкожный протезный канал (из дакрона или из политетрафторэтилена, из сонных артерий быка, из пупочной артерии человека), соединяющий артерию и ближайшую вену. Канюляция артериовенозной фистулы иглами 15— 16-го калибров обеспечивает достаточный для осуществления гемодиализа кровоток. К сожалению, и в артериовенозной фистуле возможны инфицирование, тромбоз и образование аневризмы, особенно в искусственный протезах. Частота случаев развития септицемии и септической эмболизации, связанной с инфициро­ванием шунта и фистулы, относительно высока; самым распространенным возбу­дителем инфекции служит золотистый стафилококк.

221-2. Пустотеловолоконный, или капиллярный, диализатор, представляю­щий собой чаще всего используемый аппарат «искусственная почка».

Кроме того, неудачи в использовании артериовенозной фистулы оказывают серьезное психологическое воздействие на больного. В подобных случаях больные встречаются и с другими психиатрическими проблемами — депрессией и пере­оценкой представления о самом себе. Резкие изменения осмоляльности могут вызвать развитие у больного дисэквилибрационного синдрома, в то время как рез­кие изменения концентрации электролитов (особенно калия) — развитие аритмии во время сеанса диализа. Очень часто во время диализа развивается гипотензия; она обусловлена влиянием многих факторов — объемом экстракорпорального кровообращения, степенью ультрафильтрации, изменением осмоляльности сыво­ротки крови, наличием невропатии вегетативной нервной системы, сопутствую­щим применением гипотензивных средств, выведением катехоламинов или вве­дением ацетата (используемого в качестве буферного средства в диализате), угнетающего сердечную деятельность и расширяющего сосуды. Могут развиться синдромы диализного слабоумия и остеомаляции в случае загрязнения диали­зата алюминием или перорального приема гидроокиси алюминия. Повышенная частота развития ГВ-П (гепатит В—поверхность) антигенемии обусловлена ослаблением иммунологической реакции. У страдающих хронической антигенемиеи больных обычно не наблюдают выраженных симптомов заболевания, а функция печени нарушена лишь незначительно. Отмечается более высокая частота развития ни А ни В гепатита и цитомегаловирусной инфекции, но обычно и эти заболе­вания протекают сравнительно легко. Механические и/или ятрогенные осложне­ния, такие как гемолиз, воздушная эмболия, кровопотеря и загрязнение диали­зата, стали менее распространенными в связи с совершенствованием оборудова­ния. Могут развиваться неблагоприятные реакции, индуцированные арте­риовенозной фистулой, примером которых служат опосредуемая через компле­мент лейкопения и гипоксемия, обусловленные взаимодействием крови с целло­фаном. Более выраженные симптомы, такие как боли в груди и спине, бронхо­спазм и анафилаксия, при таких реакциях развиваются редко. Гепарин, введение которого необходимо при проведении гемодиализа, может вызвать такие ослож нения, как субдуральная гематома и забрюшинное, желудочно-кишечное, перикардиальное и плевральное кровотечения. Одной из важнейших проблем, с ко­торой в течение длительного времени сталкиваются при лечении гемодиализом, является высокая летальность больных в результате инфаркта миокарда и моз­говых инсультов. Вероятно, это обусловлено наличием у больных с уремией суще­ствовавших ранее и продолжающих действовать распространенных факторов ка, таких как гипертензия, гиперлипидемия, кальцификация сосудов вслед­ствие гиперпаратиреоза, большая величина минутного объема сердца вследствие анемии, или другими причинами. Потенциальная возможность развития этих ос­ложнений должна побудить врача оценить соотношение к/польза от проведе­ния диализа, прежде чем птупить к его выполнению у каждого конкретного больного. Преимущества гемодиализа заключаются в сравнительной непродол­жительности сеансов диализа и минимальном изменении сложившегося образа жизни в периоды между сеансами. Он более эффективен, чем перитонеальный диализ, позволяет достичь быстрых изменений патологических биохимических показателей сыворотки крови. В путствии помощника больной может выпол­нить гемодиализ в домашних условиях. Гемодиализ — самая распространенная форма диализа.

Перитонеальный диализ.Перитонеальный диализ, как и гемодиализ, можно выполнять в различных условиях и с помощью разных методик. Больным с острой почечной недостаточностью перитонеальный диализ обычно выполняют посред­ством введения катетера типа стилета в брюшную полость и непрерывного промы­вания брюшной полости в течение 24—72 ч. До тех пор пока не будут получены желаемые биохимические показатели и/или достигнуто улучшение клинического состояния больного, можно производить обмен 1—2 л диализата через каждые 20—60 мин. Затем катетер удаляют из брюшной полости и наблюдаютза состоя­нием до тех пор, пока появившиеся симптомы или результаты лабораторных ис­следований не укажут на необходимость проведения следующего 1—3-суточного сеанса перитонеального диализа. Попытки проведения хронического перитонеального диализа предпринимались с конца 40-х годов, но были относительно безус­пешными до тех пор, пока в 1968 г. не был создан постоянный перитонеальный кате­тер — катетер Тенкхоффа. Использование этого постоянно находящегося в брю­шинной полости катетера и оборудования, обеспечивающего подачу диализата по замкнутому непрерывному циклу, привело к созданию методики лечения, при ко­торой больные получают лечение 2—3 раза в неделю, а суммарное время лечения составляет 30—40 ч (интермиттирующий перитонеальный диализ—ИПД); при этом достигаются значения клиренса различных веществ и объема выводимой жидкости, аналогичные тем же показателям, которых достигают при гемодиализе. Выдвинутая в 1978 г. концепция постоянного промывания брюшинной полости посредством увеличения времени нахождения в ней диализата привела к разра­ботке ПАПД, который отличается от интермиттирующего перитонеального диа­лиза тем, что больным через входное отверстие катетера вливают диализат в брю­шинную полость и герметически закрывают отверстие катетера. Больные нахо­дятся под амбулаторным наблюдением, и каждые 4—6 ч опорожняют брюшин­ную полость и заменяют диализат новой его порцией. При этом используются 2-литровые емкости с диализатом и устраняется необходимость в специальном оборудовании для проведения диализа. Для некоторых больных более приемлемой может оказаться модификация этого метода с использованием устройства, позво­ляющего осуществить циклическое влияние диализата, причем его замена осу­ществляется в ночные часы, а в течение дня он находится в брюшинной полости (ПЦПД).

Острый перитонеальный диализ длительностью от 24 ч до 72 ч с использо­ванием стилет-катетера обычно проводят в условиях стационара. ИПД или ПЦПД можно проводить в медицинском учреждении или дома (обычно в ночные часы), в то время как ПАПД можно выполнять в любых условиях. Как и при гемодиализе, состав диализата можно изменять в зависимости от величин ультра­фильтрации и клиренса, необходимых для конкретного больного. Основное раз­личие в составах перитонеального диализата и диализата для гемодиализа состо­ит в использовании в первом большего количества D-глюкозы, применяемой в качестве осмотического вещества, обеспечивающего выведение жидкости. Преиму­ществами перитонеального диализа является то, что он позволяет избежать гепаринизации и хирургических вмешательств на сосудах, а также меньшая величина клиренса, что может оказаться благоприятным обстоятельством для некоторых больных с нестабильным состоянием сердечно-сосудистой системы. Этот вид диа­лиза более пригоден для самостоятельного проведения. К числу недостатков пе­ритонеального диализа относится более длительное время лечения — более дли­тельные периоды интермиттирующего диализа или постоянное осуществление диа­лиза. Перитонеальный диализ не следует применять больным, недьвно перенес­шим операции в брюшной полости или лицам с заболеваниями легких. У некоторых больных при проведении перитонеального диализа может происходить неадекват­ный клиренс веществ, например у больных со склеродермией, васкулитами, злока­чественной гипертензией или любым заболеванием, поражающим брюшину. К чис­лу возможных осложнений относятся инфицирование тоннеля, в котором располо­жен катетер, перитонит, умеренная потеря белка, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, ожирение, а также паховая грыжа или грыжа живота. Для про­ведения ПАПД необходима высокая степень взаимопонимания между больным и врачом. Несмотря на то что при этом виде диализа чаще, чем при интермиттирую­щем перитонеальном диализе, развивается перитонит (главным образом из-за большого числа мест входа в систему), он является преобладающим видом пери­тонеального диализа.

Результаты.В конце 1983 г. на хроническом диализе находились приблизи­тельно 72000 больных. В то же время за последние 15 лет в США около 55000 больных перенесли операции по трансплантации почек. Приблизительно 85— 90% больных находятся на гемодиа,лизе, в то время как 15% проводят перито­неальный диализ того или иного вида. Из всего числа новых больных с терми­нальной стадией почечной недостаточности приблизительно 35—50% из них (в соответствии с их физическим и психическим состоянием) может быть проведе­на трансплантация почки. Многие их этих больных сенсибилизированы, имеют высокий титр антител; они находятся на гемодиализе или перитонеальном диали­зе, ожидая подходящей трупной почки. По всей вероятности, больному с острым заболеванием или медицинскими осложнениями диализ будут проводить в диализном отделении больницы или в отделении интенсивной терапии, в то время как больные, состояние которых стабильно, могут получать сеансы диализа в амбу­латорных условиях (в диализном отделении больницы или во внебольничном диализном медицинском учреждении) или в домашних условиях. В большинстве диализных центров больных пытаются привлечь к участию в уходе и лечении самих себя, т. е. к проведению так называемого самодиализа. В конце 1983 г. приблизительно 14 000 больных проводили в домашних условиях диализ; это составляет от 12 до 40% всех больных, находящихся на диализе (в зависимости от региона страны и таких факторов, как плотность населения, экономическое положение и уровень социального обеспечения в данном регионе). Многие боль­ные предпочитают проводить диализ в домашних условиях (гемодиализ или перитонеальный диализ); они уверены в своих силах и не желают находиться в зависимости от больницы или диализного центра. Мотивация больного является основным фактором при решении вопроса о выборе места проведения самодиа­лиза — дома или в диализном центре. Наиболее дорогостоящим является про­ведение диализа в условиях больницы, в то время как диализ, проводимый в до­машних условиях с помощью кого-либо из членов семьи больного или самим больным без посторонней помощи (только перитонеальный диализ) обходится несколько дешевле, чем диализ, проводимый в диализном центре. Несмотря на то что для проведения перитонеального диализа необязательно иметь специальное оборудование, выполнение его в домашних условиях обходится не дешевле до­машнего гемодиализа из-за стоимости диализата и оплаты последующего пребы­вания в больнице в связи с повышенной частотой случаев развития перитонита при его проведении.

Средний возраст находящихся на диализе больных не достигает 60 лет. Отчасти это объясняется тем, что у больных пожилого возраста велика вероят­ность нефросклероза и развивающейся в конечном итоге почечной недостаточ­ности в результате других повреждающих паренхиму почек заболеваний. Не сек­рет и то, что в процессе отбора больных для проведения трансплантации пред­почтение отдается лицам более молодого возраста.

Приблизительно у 10—20% больных с хронической почечной недостаточ ностью диализ обеспечивает полную реабилитацию, и еще у 30—40% не страдаю­щих диабетом больных можно ожидать реабилитации до функционального сос­тояния, даже если у них не восстановится работоспособность. Кроме того, у 20% больных будет достигнут такой уровень функционального состояния, кото­рый хотя и не считается реабилитационным, но вернет им способность обслужи­вать самих себя. Остальные больные (приблизительно 20%) будут полностью зависеть от помощи окружающих. Две последние группы в основном представ­лены больными диабетом, у которых показатели реабилитации и выживаемости значительно ниже, чем у не страдающих диабетом больных. Показатели леталь­ности варьируют в зависимости от возраста больных и стадии заболевания, однако в большинстве программ хронического диализа годовые показатели летальности составляют приблизительно 5—10%.

Трансплантация взятой у человека почки стала оправданной процедурой лечения при хронической почечной недостаточности в ее поздних стадиях. Во всем мире выполнены десятки тысяч подобных операций, а в некоторых медицинских центрах ежегодно проводят от 50 до более 100 таких операций. При использова­нии в качестве иммуносупрессивных средств азатиоприна (имурана) и преднизона, результаты трансплантации почки, взятой у соответственно подобранного донора-родственника, более обнадеживающие, чем при трансплантации трупной почки, и успех соответственно составляет 75—90% по сравнению с 50—60% слу­чаев приживления трансплантата. В тех случаях, когда в схему лечения дополни­тельно вводили антилимфоцитарные глобулины (АЛГ), результаты транспланта­ции трупной почки приближались к результатам трансплантации почки, взятой у донора-родственника, по меньшей мере в течение первых лет после трансплан­тации.. В самое последнее время применение нового эндекапептида грибкового происхождения циклоспорина позволило значительно улучшить результаты транс­плантации трупной почки и довести выживаемость больных в течение первого года до 80% в тех случаях, когда он используется в сочетании с преднизоном, вместо азатиоприна и АЛГ. При всех видах терапии частота случаев отторжения трансплантата значительно снижается после истечения первого года после трансплантации, хотя иногда может развиться острый необратимый эпизод оттор­жения через много месяцев хорошего функционирования трансплантированной почки. Вероятность этого возрастает, если больной пренебрегает приемом имму­носупрессивных средств. В последние годы клинические результаты транспланта­ции почек, оцениваемые по показателям заболеваемости и летальности больных, значительно улучшились; в ряде медицинских центров летальность снизилась до величины менее 5%. Это отражает все возрастающую тенденцию со стороны трансплантационных бригад уменьшать долю иммуносупрессивных средств с тем, чтобы в случае тяжелой реакции отторжения потерять трансплантированную почку, а не самого больного. Получены явные доказательства благоприятного воздействия на результаты трансплантации процедуры переливаний крови потен­циальным реципиентам в подготовительном периоде. Реципиенты, которым не проводили переливаний крови, подвергаются более высокому ку отторжения их трансплантатов, в то время как многократные переливания крови от случайных доноров или от специально подобранного донора значительно увеличивают шансы больного на успешное приживление трансплантата. Все чаще выполняются пов­торные и даже третьи трансплантации, а их суммарные результаты показывают, что частота случаев ожидаемого приживления трансплантата снижается только на 10—20% по сравнению с первой трансплантацией; иными словами, отторже­ние трансплантата не обязательно предопределяет плохой результат еще одной попытки трансплантации.

Выбор донора.Источниками получения донорских почек служат трупы или добровольцы-доноры, являющиеся кровными родственниками больного. Добро­вольцы-доноры должны быть физически здоровыми и иметь ту же группу крови системы АВО, что и реципиент, так как перекрестная несовместимость по основ­ным изоантигенам группы крови (АВО) наносит ущерб приживаемости транс­плантата. Однако можно трансплантировать почку от донора, обладающего груп­пой крови О (I), реципиенту с группой крови А (II), В (III) или АВ (IV). Доно­рам-добровольцам необходимо выполнить селективную артериографию почек, чтобы убедиться в отсутствии у них добавочных или поврежденных почечных артерий, поскольку наличие сосудистых аномалий затрудняет проведение хирур­гических вмешательств, а время, на протяжении которого трансплантированная почка подвергается ишемическому воздействию, становится недопустимо длитель­ным. При отборе трупной почки для последующей трансплантации необходимо исключить у трупа-донора наличие злокачественных опухолей для того, чтобы избежать передачи заболевания реципиенту.

Разрабатывается базирующаяся на долевом участии заинтересованных орга­низаций координированная в региональном или национальном масштабе система компьютеризованной информации и материально-технического снабжения, обеспе­чивающая доставку трупных почек к соответствующим реципиентам. В настоящее время существует возможность изъять почки из трупа и поддерживать их жизне­способность в течение 48 ч при помощи пульсирующей перфузии охлажденной жидкостью или путем простого промывания и охлаждения. Это обеспечивает не­обходимое время для проведения типирования, проб на перекрестную совмести­мость, транспортировки и решения проблем отбора.

Типирование для определения тканевой совместимости и клиническая имму-ногенетика.В течение долгого времени в качестве идеального критерия для отбо­ра доноров почечных аллотрансплантатов была принята совместимость по HLA-антигенам — главному генному комплексу гистосовместимости (гл. 63). Было по­казано, что в хромосомах млекопитающих всех изученных видов имеется един­ственный участок, который кодирует сильные, или главные, трансплантационные антигены. У человека имеется аналогичный 6-й хромосомный участок, называе­мый HLA. Тем не менее и другие антигены, называемые минорными («второсте­пенными»), могут играть решающую роль, особенно антигены групп крови и эндотелиальный антиген, находящийся в моноцитах периферической крови, но не в лимфоцитах. Данные, указывающие на участок HLA, как на генный участок, кодирующий главные трансплантационные антигены, были получены в результате успешного приживления у реципиентов трансплантатов почек и костного мозга, взятых от доноров-родственников, причем особенно успешные результаты полу­чались у пар донор — реципиент, представляющих собой сингенных сибсов. Тем не менее 10—15% почечных аллотрансплантатов, взятых от сингенных сибсов, часто отторгаются уже в первые недели после трансплантации. Весьма вероятно, хотя и не доказано, что подобные неудачи обусловлены предварительной сенсибили­зацией к антигенам, не имеющим отношения к HLA. Антигены, не имеющие отно­шения к HLA, относительно слабые, и поэтому их можно подавить с помощью обычной иммуносупрессивной терапии. Однако если примирование уже произо­шло, то вторичные реакции будут намного более устойчивыми. На самом деле несовместимость по антигенам системы АВН представляет опасность вследствие наличия естественных анти-А и анти-В антител.

Доноры-родственники. На протяжении более двух десятилетий, когда азатиоприн был основным иммунодепрессивным лекарственным средством, полученные у живых доноров-родственников почки лучше всего приживались пос­ле трансплантации. Среди родственников в первом колене общий уровень ожи­даемого успешного приживления трансплантата находился в прямой зависимости от результатов проб на совместимость по гаплотипам 2, 1 или не-HLA, определяе­мой при помощи серологического HLA-типирования и по наличию или отсутствию пролиферативной реакции при проведении реакции смешанной культуры лимфо­цитов (СКЛ-реакции) (гл. 63). У HLA-несовместимых сибсов показатели приживляемости трансплантатов были ненамного выше, чем средние показатели, полу­чаемые при трансплантации трупных почек (50—60% в течение 1 года), в то время как у полуидентичных по антигенам HLA (гаплоидентичный) пар эти пока­затели составляли 70—75%. Было установлено, что результаты СКЛ-реакции среди гаплоидентичных родственников являются показателем реактивности. У пар донор—реципиент, обладающих низким уровнем реактивности, частота прижив­ления трансплантата в течение 1 года составляла 90%, в то время как у пар с высоким уровнем реактивности этот показатель составлял 55% (в том случае, ес­ли не проводились переливания крови от специально подобранного донора для устранения этого недостатка). СКЛ-реакция представляет собой сравнительно неточный метод, но было неоднократно показано, что как в случае почек, взятых от живых доноров-родственников, так и в случае трупных почек, реактивность СКЛ-реакции со специфическим донором дает более точный прогноз приживляемости трансплантата, чем серологическое типирование по HLA-A, -В, -С или DR-антигенам. Результаты применения циклоспорина наносят сильный удар по предположению о том, что почки, взятые от живых доноров-родственников, имеют преимущество перед трупными почками, поскольку в большинстве выполненных в последнее время серий трансплантаций уровень успешного приживления труп­ных почек составил 80% от уровня успешного приживления в течение 1 года, ранее достигавшегося только при трансплантации почек, полученных от гаплоидентичных родственников. В настоящее время выбор типа донорской почки дол­жен базироваться на таких факторах, как доступность органов и время ожида­ния находящегося на диализе больного, а не на ранее существовавшем пред­ставлении о частоте успешного приживления трансплантатов. Необходимо под­черкнуть, что различия в показателях долгосрочной приживляемости трансплан­татов с учетом различных типов доноров и схем лечения еще предстоит уточнять. В случае применения азатиоприна период полужизни функционирующего транс­плантата после первого года составляет 34 года при пересадке почек от HLA-идентичных доноров, 11 лет и 6 мес — при пересадке почек от гаплоидентичных доноров и 7 лет при пересадке трупных почек. Вопрос о том, может ли длитель­ное применение циклоспорина, даже исходя из предположения, что не возникнет проблемы с его кумулятивным нефротоксическим действием, обеспечить более высокие показатели приживляемости трансплантата, в настоящее время остается открытым.

Трупные почки. При проведении первых трансплантаций с использо­ванием циклоспорина суммарная частота успешного приживления трупных почек в течение 1 года составила 80%. Было чрезвычайно трудно оценить роль сов­местимости по HLA-антигенам при пересадке трупных почек из-за значительной вариабельности результатов, получаемых в разных медицинских центрах. Так называемая совместимость типа «полный дом» по двум HLA-A и двум HLA-B-антигенам между двумя не состоящими в родстве лицами не обеспечивает сов­местимости по другим локусам, соседствующим с HLA-A и HLA-B, в отличие от родственников в первом колене, у которых антигены HLA-A и HLA-B являются превосходными маркерами других сцепленных локусов. Степень улучшения при­живляемости трупной почки при совместимости по двум А- и двум В-антигенам составляет приблизительно 10%, и, вероятнее всего, такое улучшение обуслов­лено тем, что некоторые из этих совместимостей будут включать в себя и совме­стимость по HLA-D-антигенам вследствие неслучайности связи сцепленных алле­лей (неслучайное распределение аллелей) в данной популяции (гл. 63). Чем больше расовая гомогенность популяции, тем больше шансов, что любой отдель­ный маркер будет находиться в неслучайной связи с другим маркером.

Быстро получить результаты СКЛ-реакции (например, в течение 24 ч) невоз­можно; поэтому используют серологические методы, позволяющие определить приблизительную степень совместимости. Из числа молекул HLA II класса—DP, DQ и DR — последний вид антигенов играет основную роль в СКЛ-реакции; действи­тельно. совместимость по DR обеспечивает наилучшую приживляемость трупных почек.

Суммарные данные по более чем 5000 трансплантаций трупных почек, проведенных во всем мире, показывают, что показатели приживляемости транс­плантата повышаются на 20% в случае совместимости по двум антигенам DR по сравнению с теми случаями, когда по обоим этим антигенам наблюдается несов­местимость. Кроме того, если имеется также совместимость и по HLA-B-антигенам, показатели приживляемости трансплантатов еще более возрастают. Вероятность получения совместимости по DR-антигенам зависит от готовности и желания трансплантационных центров оценивать органы по этим критериям. При проведе­нии некоторых программ трансплантации была достигнута совместимость по DR-антигенам в 20% случаев. Данные о влиянии циклоспорина на значение совме­стимости по HLA-B и HLA-DR-антигенам показывают его аддитивную роль. По­скольку улучшению результатов трансплантации способствуют .многие факторы (лечение, определение совместимости, переливания крови), становится все труд­нее различить, какие именно факторы оказывают дополнительное влияние. Одна­ко еще никем не было заявлено о достижении превышающего 90% показателя успешного приживления трансплантата при, пересадке трупных почек.

Предсенсибилизация. Положительный результат пробы на пере­крестную совместимость между сывороткой крови реципиента и Т-лимфоцитами донора, относящимися к антигенам HLA-класса I, служит прогностическим при­знаком острой сосудистой реакции, называемой гиперострым отторжением. Еще несколько лет назад полагали, что больные, у которых вырабатываются та­кие антитела против суррогатной панели нормальных лимфоцитов, подвержены высокому ку ускоренного, если не гиперострого отторжения, даже если проба на перекрестную совместимость с донором была отрицательной. Чтобы опровер­гнуть это, потребовалась большая работа по исследованию биохимических пока­зателей у больных, находящихся на диализе, в ходе которых определяли не толь­ко наличие или отсутствие антител, но и HLA-антигены, против которых направ­лены эти антитела. Больным, у которых вырабатываются aнти-HLA-антитела, мо­жно с большой уверенностью в успехе трансплантировать почку, если тщательно провести пробу на перекрестную совместимость. У больных, длительное время находящихся на гемодиализе, часто наблюдаются колебания титра антител и их уровень иногда, но не всегда, временно связан с переливаниями крови. При полу­чении предназначенной для пересадки трупной почки выполняют работы на пере­крестную совместимость с несколькими высокореактивными сыворотками, прини­мая во внимание ранее отмечавшуюся специфичность антител. Недавно было ус­тановлено, что обнаруженные ранее реакции анти-HLA-антител необязательно развиваются вновь через несколько месяцев, когда несовместимый антиген попа­дает в организм больного при переливании продуктов крови. Действительно, по-видимому, можно игнорировать положительные результаты пробы на перекрест­ную совместимость с сывороткой, хранившейся в течение нескольких месяцев, если результаты пробы со свежей сывороткой будут отрицательными. Потеря па­мяти о HLA у больных, находящихся на хроническом диализе, может быть результатом развития у них специфической иммунологической толерантности, обусловленной подавлением активации клеток, или результатом антиидиотипического иммунитета. Предсенсибилизация антителами, представленными на В-лимфоцитах, но не на Т-лимфоцитах, не служит противопоказанием к проведению трансплантации. Некоторые из этих антител являются aнти-DR-антителами, в то время как другие представляют собой нe-HLA-антитела IgM, активные на холоде и при комнатной температуре, но, по-видимому, не оказывающие влияния на приживление трансплантата.

Эндотелиально-моноцитарная система. В некоторых слу­чаях неожиданного ускоренного отторжения были обнаружены антитела, реаги­рующие на эндотелий почек и моноциты крови; их выявляли как в циркулирую­щей крови, так и в жидкостях, полученных из отторгнутых трансплантатов. Прак­тическое осуществление типирования и проведения проб на перекрестную совме­стимость с этой He-HLA-антигенной системой затруднительно. По-видимому, осо­бенно большая опасность отторжения существует при повторной трансплантации после быстрого отторжения первого трансплантата.

Суммарный обзор трансплантационной иммуногенетики. В дополнение к антигенам АВН(О) группа крови в настоящее время из­вестно, что важными антигенами гистосовместимости являются антигены HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR и эндотелиально-моноцитарная антигенная система (табл. 221-2). Самые последние данные позволяют предположить, что основная иммуногенность связана с DR-антигенами, в то время как антигены А, В, С и эндотелиально-моноцитарные антигены служат основными целями для эффектора IgG, а в случае А-, В- и С-антигенов по меньшей мере для Т-лимфоцитов-киллеров. Поэтому в настоящее время основное внимание уделяется пробам на перекрест­ную совместимость антигенов А, В, С и типированию DR-антигенов.

Переливания крови. В тот период, когда полагали, что индуциро­ванная переливанием крови сенсибилизация к случайной панели лимфоцитов является прогностическим признаком высокой частоты отторжения транспланта­та, в ряде трансплантационных отделений была взята на вооружение концепция отказа от переливаний крови как можно большему числу находящихся на диализе больных. Было решено, что клиническая потребность в переливаниях крови боль­ным не столь велика, как считали прежде, и что особенно это справедливо в отношении больных с неудаленными почками; дополнительными соображениями в пользу такого подхода служило и стремление предотвратить возможное зараже­ние больного гепатитом. Суммарный опыт лечения больных без проведения пере­ливаний крови оказался драматичным, что было подтверждено неоднократно впо­следствии: у таких больных был самый высокий к отторжения трансплан­тата. По-прежнему предметом обсуждения все еще остается число переливаний, необходимое для оптимального приживления трансплантата; большой объем собранных данных указывает на то, что оптимальным является пять или более переливаний, хотя в некоторых исследованиях утверждают, что вполне эффек­тивными оказываются одно—два переливания, проведенные заранее или во время трансплантации. Опубликованные в настоящее время данные не содержат сведе­ний о том, переливалась свежая или замороженная кровь или отмытые клетки крови, а также не указывают, какие именно конкретные методы хранения крови применялись. В этой области, как и во многих других разделах клинической трансплантологии, еще не хватает необходимого количества данных. Тем не менее большое число наблюдений, включенных в проспективные исследования, уже представило собой внушительное суммарное свидетельство о том, что отказ от про­ведения переливаний крови снижает частоту успешного приживления трансплан­тата на 20—30%.

Таблица 221-2. Гистосовместимость при трансплантации почек

Относительная важность типирования и перекрестной совместимости для серологически определяемых антигенов

Механизмы воздействия переливаний крови неизвестны, но они могут вклю­чать в себя избирательный процесс выявления лиц, реагирующих на определен­ные HLA-антигены, с другой стороны, переливания крови могут вызывать развитие состояний подавления специфических иммунных реакций. Оценка сочетанного влияния переливаний крови и DR-типирования показывает, что они не оказывают аддитивного действия. Если имеется хорошая совместимость по HLA-DR-антигенам, то необязательно проводить предварительное примирование для индуцирования пониженной реактивности. С другой стороны, если больному многократно проводили переливание крови, то перекрестное типирование HLA-DR не прине­сет дополнительных преимуществ. Переливания крови оказывают благоприятное действие и при использовании гаплоидентичных трансплантатов от живых доно­ров. В частности, использование крови от предполагаемого донора для трех переливаний перед трансплантацией приводит к наилучшему приживлению транс­плантата у тех 70% реципиентов, у которых не развивается сенсибилизации к HLA-антигенам. Отчасти действие переливаний крови состоит в выявлении лиц, не реагирующих образованием антител; кроме того, возможно, что переливания индуцируют специфическую супрессию иммунитета. Предварительные данные о переливании крови от специфического донора показывают, что частота успеш­ного приживления трансплантата в течение 1 года превышает 90%, т. е. нахо­дится в диапазоне тех результатов, которые получают в случае HLA-идентичных трансплантатов. Опять-таки, применение циклоспорина может изменить отноше­ние к использованию переливаний крови, но в настоящее время определенные результаты еще отсутствуют.

Иммунология отторжения.Знания об иммунологии трансплантации тканей получены главным образом в экспериментах на животных. Однако уже накоп­лено достаточно данных, относящихся к человеку (особенно при трансплан­тации почек), указывающих на то, что иммунные процессы сходны, но не иден­тичны у животных разных видов. Иммунные механизмы трансплантации не отличаются качественно от механизмов, выявленных в других областях иммуно­логии (гл. 62). Существуют доказательства того, что раннее отторжение транс­плантата связано с действием Т-лимфоцитов, направленным непосредственно и специфически против антигенов донора. Это могут быть цитотоксические клетки (Т8 или Т4) или клетки, опосредующие действие ДТН (Т4); однако в ранних стадиях процесса отторжения в инфильтрате путствует значительное число В-лимфоцитов, ноль-лимфоцитов, естественных клеток-киллеров (ЕК) и макрофагов; путствуют также и клетки, способные опосредовать антителозависимую клеточно-опосредуемую цитотоксичность (АЗКЦ) ( 221-3). Многие из В-лимфоцитов продуцируют иммуноглобулины. Спектры клеточного и гумо­рального ответов и повреждения трансплантата довольно вариабельны и зависят от специфических генетических различий между донором и реципиентом и от степени предсенсибилизации. Чем больше степень предсенсибилизации, тем более вероятно, что будут обнаружены опосредуемые через антитела поражения сосу­дов. Любой из процессов, показанных на 221-3, возможен, но относи­тельный вклад этих процессов различен в каждом конкретном случае. Даль­нейшее аналитическое рассмотрение гетерогенности реакции на аллотрансплантат человека с использованием более совершенных методик выявления подклассов лимфоцитов повысит ценность результатов биопсийного исследования транс­плантата как ориентира для лечения и прогнозирования. Контролирование под­классов лимфоцитов в периферической крови с помощью моноклональных антител (гл. 62) для функционального связывания поверхности таких молекул, как Т4 (Т-клетки-хелперы) и Т8 (Т-клетки-супрессоры), в некоторых обзорах связывали со степенью активности отторжения, но в действительности величина соотно­шения Т4/Т8 не всегда имеет клиническое значение. Часть этой проблемы, воз­можно, заложена в том факте, что эти подклассы лимфоцитов не так однозначно связаны с их функцией, как предполагалось ранее. И наконец, как было показано, цитокинные медиаторы клеточного иммунного ответа (IL1, IL2, IL3, IFNa) играют важную роль в контроле и выраженности аллоиммунной реакции отторжения. Например, продуцирование Т-клетками IFNgвызывает увеличение экспрессии HLA-антигенов на эндотелиальных клетках. В нормальной иммунобиологии этот процесс может состоять в том, чтобы способствовать более эффективному проявлению инородного антитела, в то время как при трансплан­тации он увеличивает иммуногенность васкуляризованного трансплантата.

Отторжение трансплантированных почек через 2 или даже 3 года нормаль­ного функционирования обусловлено одной из форм «хронического отторжения». В таких почках развивается нефросклероз с пролиферацией внутренней обо­лочки почечных сосудов, фиброзом, заметным уменьшением просвета сосудов ( 221-4). В результате этих изменений возможны ишемия почек, гипер­тензия, распространенная атрофия канальцев, интерстициальный фиброз и атро­фия клубочков, приводящие в конечном итоге к развитию почечной недоста­точности.

Иммуносупрессивное лечение.В случае, если между донором и реципиентом существуют различия в гистосовместимости, необходимо модифицировать или по­давить иммунный ответ для того, чтобы дать возможность реципиенту принять трансплантат. Иммуносупрессивная терапия в общем подавляет все иммунные реакции, включая реакции на бактерии, грибы и даже на злокачественные опухоли. В 50-е годы, когда только начинали проводить клиническую транс­плантацию почек, применяли тотальное облучение больного в сублетальных до­зах. В настоящее время достичь подавления иммунного ответа можно с меньшим ком при помощи лекарственных средств. Лекарственные средства и методика, применяемая для подавления иммунного ответа у человека, рассматриваются в последующих параграфах.

Лекарственные средства. Азатиоприн (имуран), пред­ставляющий собой аналог меркаптопурина, является основой проведения иммуносупрессивной терапии у человека. Этот препарат может угнетать синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), рибонуклеиновой кислоты (РНК) или синтез их обеих. Поскольку деление клеток и их пролиферация являются необходимой частью иммунного ответа на антигенную стимуляцию, супрессивное дей­ствие азатиоприна может быть опосредовано через угнетение митоза иммунокомпетентных лимфоидных клеток, нарушая синтез ДНК. С другой стороны, иммуносупрессия может быть вызвана блокированием синтеза РНК (возможно, информационной РНК), вызывающим угнетение процессирования антигенов до стимуляции ими лимфоцитов. Метаболиты азатиоприна блокируют образование розеток Т-клетками с эритроцитами овец. Этот последний феномен вызывается рецепторами на молекуле Т11, которая является частью системы, активирующей Т-клетки. Однако воздействие этого лекарственного средства в отношении подав­ления вторичного иммунного ответа весьма невелико. Лечение азатиоприном обычно начинают за 2 дня до трансплантации у реципиента, получающего почку от живого донора, и в день трансплантации в случае трансплантации трупной почки с дозы 4 мг/кг в сутки. Позднее эту дозу снижают до 1,5— 3 мг/кг в сутки и назначают прием препарата на весь период функциониро­вания трансплантата. Поскольку азатиоприн быстро метаболизируется в печени, нет необходимости изменять его дозировку в прямой зависимости от функции почек, даже если задержка в организме метаболитов азатиоприна вызовет разви­тие почечной недостаточности. Некоторые больные обладают необычайно высокой чувствительностью к этому лекарственному средству, особенно при нарушенной функции почек, и уменьшение дозы для них необходимо из-за развития лейко­пении или, иногда, тромбоцитопении. Введение избыточных количеств азатиопри­на может вызвать желтуху, анемию и алопеции. При необходимости сочетанного введения азатиоприна и аллопуринола дозу первого следует резко снизить, поскольку угнетение ксантиноксидазы замедляет деградацию азатиоприна. Однако лучше всего избегать сочетания этих лекарственных средств.

221-3. Общая схема развития эффекторных механизмов при отторжении трансплантата.

Стволовые клетки костного мозга дифференцируются под влиянием вилочковой железы в зрелые тимус-производные Т-лимфоциты или, под влиянием эквивалента фабрициевой сумки (у птиц), в зрелые производные костного мозга В-лимфоциты. Контакт с антигеном (А) приводит к взаимодействию Т- и В-клеток, в него часто вовлекаются и макрофаги. После завершения митоза сенсибилизированные В-клетки трансформиру­ются в антителопродуцирующие (плазматические) клетки, представленные на данном ри­сунке как IgM и IgQ. В циркулирующей крови иммуноглобулины могут образовывать иммунные комплексы с антигеном, способные активировать систему комплемента или реагировать непосредственно с антигенами на поверхности кровеносных сосудов. Выра­ботка вторичных медиаторов, включая продукты активации комплемента, приводит (как показано на унке) к повреждению сосудов. Сенсибилизированные Т-лимфоциты являются основными эффекторными клетками клеточного иммунитета (КИ) и могут реагировать непосредственно с антигенами в трансплантате, оказывая цитотоксическое действие. Кроме того, Т-клетки высвобождают такие факторы, как фактор торможения миграции макрофагов (ФТММ), которые могут увеличивать скорость мононуклеарной клеточной инфильтрации. Этот процесс аналогичен реакции гиперчувствительности за­медленного типа (ГЗТ). Показано также, что путем фиксации IgG на клетках-мишенях могут быть активированы несенсибилизированные не-Т-клетки (К-клетки), в результате чего проявится их цитотоксическое действие, после чего происходит взаимодействие IgG (его Fc-фрагмента) с рецептором на К-клетке. И наконец, вслед за повреждением эндотелия развиваются агрегация тромбоцитов и тромбоз. Повреждение эндотелия мо­жет быть индуцировано любым из перечисленных механизмов.

221-4. Биоптат из аллотрансплантата трупной поч­ки; на унке показано раз­витие облитерирующего эндартериита.

Исчезновение средней оболочки связано с разрастанием вну­тренней оболочки. В эластиче­ской соединительной ткани на­блюдается растворение эласти­ческой оболочки. Видны служа­щие признаком развития арте­риита с последующим тромбо­зом типичные области разрывов в средней и эластической обо­лочках. Разрастание внутренней оболочки, вероятно, соответ­ствует организации тромба, об­разовавшегося вследствие арте­риита. Из: G. J. Dammin, J. P. Merrill, Structural Basis for Renal Disease, E. L. Becker (ed). New York, Hoeber-Harper, 1968.

Глюкокортикоиды — важное дополнительное средство при проведе­нии иммуносупрессивной терапии. Из всех используемых препаратов преднизон оказывает такое воздействие, которое легче всего оценить, и при его использова­нии в больших дозах он, бесспорно, является самым эффективным лекарственным средством для приостановки процесса отторжения. Обычно 30—40 мг преднизона вводят непосредственно перед или во время трансплантации, а затем эту дозу постепенно снижают. Хорошо известные побочные эффекты глюкокортико идов, в частности замедление заживления ран и развитие предрасположен­ности к инфекционным болезням, делают желательным снижение дозы как можно быстрее в раннем послеоперационном периоде. Обычно 1—2 г метилпреднизолона вводят внутривенно сразу после того, как будет диагностировано начало отторжения, и продолжают вводить ежесуточно в течение 3 сут. Если препарат эффективен, то результаты его действия обычно проявляются в течение 48— 96 ч. Такое «импульсное» дозирование препарата менее эффективно при медленно текущих процессах отторжения, которые могут не проявляться в течение 2 или 3 лет после трансплантации. Большинство из тех больных, у которых функция почек .стабильна через 6 мес или 1 год после трансплантации, не нуждаются в введении больших доз преднизона; как правило, им назначают поддерживаю­щие дозы в 15—20 мг/сут. Многие больные лучше переносят введение сте­роидов через сутки, чем ежесуточные дозы; при этом к отторжения не увеличивается.

Основное действие стероиды оказывают на моноцито-макрофагальную сис­тему, предотвращая высвобожение IL1. Хотя в результате применения больших доз кортикостероидов развивается лимфопения, это обусловлено в первую оче­редь депонированием рециркулирующих в крови лимфоцитов в лимфоидной ткани.

Если у больных, получающих поддерживающие дозы азатиоприна, развивают­ся желтуха или нефрит, то в качестве заменителя можно использовать циклофосфамид. Он, по-видимому, столь же эффективен, как и азатиоприн, в отношении сохранения почечного трансплантата и несколько более эффективен в отношении сохранения печеночного трансплантата. Если доза недостаточно тщательно подобрана, могут развиться лейкопения, облысение, цистит, фиброз яичников и аспермия. Лицам, которые завещали свои почки для использования их в качестве материала для трансплантации после их смерти, вводили массив­ные дозы циклофосфамида и метилпреднизолона с целью снижения антигенности аллотрансплантата путем уничтожения «информационных лейкоцитов». Результа­ты такой методики неясны.

Циклоспорин А представляет собой грибковый пептид, обладающий сильным иммуносупрессивным действием при экспериментах на животных и в системах in vitro. Он, по-видимому, оказывает основное влияние на ранние этапы активации Т-лимфоцитов-хелперов, тем самым усиливая реакцию Т-клеток-супрессоров. Применение этого препарата при трансплантации почек человеку в общем показало, что он действует хорошо только в сочетании с кортикостероидами. Поскольку циклоспорин блокирует образование IL2 Т-клетками-хелперами (Т4⁺), то ожидают, что его сочетание со стероидами будет создавать двойной блок в последовательности событий: макрофаг®IL1®Т-клетка®IL2. Как уже от­мечалось, клинические результаты использования циклоспорина при проведении нескольких сотен трансплантаций почек были очень впечатляющими. Из всех токсических эффектов циклоспорина (нефротоксичность, гепатотоксичность, гирсутизм, дрожание, гиперплазия десен) только нефротоксичность представляет собой серьезную проблему для ведения больного и рассматривается ниже.

Антилимфоцитарный глобулин (АЛГ). Если сыворотку крови животных сделать иммуннол к лимфоцитам организма-хозяина и ввести ее реци­пиенту, то происходит заметное подавление клеточного иммунитета к тканям трансплантата. Причем это действие значительно более выражено по отношению к клеточному иммунитету, чем к гуморальному. Для этих целей обычно используют глобулиновую фракцию сыворотки крови. Для получения препарата, пригодного к использованию у человека, лимфоциты периферической крови (тимоциты) или лимфоциты, взятые из селезенки или из грудного протока человека, вводят лошадям, кроликам или козам с целью получения антилимфоцитарной сыво­ротки, из которой затем выделяют глобулиновую фракцию. Хотя АЛГ, или АТГ (антитимоцитарный глобулин), несомненно, эффективен для увеличения продол­жительности жизни трансплантата экспериментальных животных, его эффектив­ность при трансплантации тканей человека менее очевидна, поскольку она варьирует в разных исследованиях. Гетероиммунные антитела против определен­ных подклассов Т-лимфоцитов в виде IgG-химерного моноклонального антитела «мышь — человек» могут представлять собой более выверенные подходы к лечению такого вида. Два таких антитела ОКТ3 и анти-T₁₂, направленные против молекул, имеющихся фактически на всех зрелых Т-лимфоцитах, прошли начальные испытания при лечении больных с установленными случаями от­торжения. Реагент ОКТ3, хотя и оказывал сначала некоторое токсическое дей­ствие, в общем был эффективным, в то время как анти-Т₁₂ не оказывал никакого действия. Эти реагенты считаются прототипами таких реагентов, которые в будущем призваны улучшать селективность иммунологических воздействий.

Другие методы. Среди других методов иммуносупрессии тимэктомию и спленэктомию используют редко. Применяли также локальное облучение трансплантированной почки, проводимое два или три раза в дозе 3500 мГр (350 рад). Этот метод снижает к отторжения трупной почки в ранние сроки после трансплантации по сравнению с больными из контрольной (необлученной) группы. Дробное тотальное облучение лимфоидной ткани (как при лечении больных с лимфогранулёматозом) представляет собой новую интересную разно­видность метода облучения, исследуемую в настоящее время.

Клиническое течение болезни и ведение реципиента.Двустороннюю нефрэктомию, проводимую в некоторый момент времени, предшествующий трансплан­тации, выполняют по каким-либо специфическим соображениям, но не как ру­тинную процедуру. Двумя чаще всего встречающимися показаниями к ее прове­дению являются гипертензия, которую трудно контролировать, или инфекционное заболевание, приводящее к развитию терминальной стадии почечной недостаточ­ности. У больных с удаленными почками значение гематокритного числа значи­тельно снижено, но теперь это не считают недостатком, так как нет необходи­мости избегать проведения переливаний крови в период подготовки к трансплан­тации. Трудности действительно возникают в тех случаях, когда у больных, которым были проведены многочисленные переливания крови, развивается сен­сибилизация и они вынуждены оставаться на диализе. Нефрэктомия сама по себе, по-видимому, не влияет на последующее приживление почечного алло­трансплантата.

За 48 ч до операции больному необходимо провести адекватный гемодиализ. Следует также позаботиться о том, чтобы у него не произошло заметного повышения концентрации калия в сыворотке крови, что могло бы повлечь за собой развитие аритмий сердца во время операции. В послеоперационный период необходимо тщательно контролировать диурез; во многих случаях он может быть довольно значительным, что отражает неспособность ишемизированных почечных канальцев регулировать экскрецию натрия и воды. Массивные потери калия могут приводить к появлению аритмий сердца. У большинства хрони­ческих больных с уремией наблюдается некоторый избыток внеклеточной жид­кости, что вызывает необходимость обеспечить до некоторой степени отрица­тельный баланс жидкости, при условии, конечно, что циркуляционная гемоди­намика остается стабильной. Острый некроз канальцев может вызвать немед­ленное развитие олигурии или же последовать за первоначальным коротким периодом функционирования трансплантата. Развитие острого некроза канальцев у реципиента наиболее вероятно в том случае, если погибший донор при жизни страдал гипотензией или интервал между прекращением кровотока в его организ­ме и изъятием органа (время теплой ишемии) превышал несколько минут. Вос­становление функционирования органа обычно происходит в течение 3 нед, хотя были сообщения и о более продолжительном восстановительном периоде — до 6 нед. Нередко процесс отторжения происходит одновременно с развитием ост­рого некроза канальцев, что затрудняет дифференциальную диагностику. При­менение циклоспорина утяжеляет течение острого некроза канальцев, и у некото­рых больных мочеиспускание невозможно до тех пор, пока их не переведут на ле­чение азатиоприном.

Отторжение трансплантата. Постановка диагноза отторжения в ранние сроки после трансплантации позволяет немедленно начать проведение мероприятий, направленных на сохранение функции почек и предотвращение их необратимого повреждения, обусловленного фиброзом. Клинические признаки от­торжения характеризуются лихорадкой, припухлостью и болезненностью в области трансплантата, а также значительным уменьшением объема мочи. У тех больных, у которых функция почек первоначально была удовлетворительной, олигурия может сопровождаться снижением концентрации натрия в моче и повышением ее осмоляльности. Изменений может не быть в более поздних стадиях отторжения или в тех случаях, когда функция почек нарушается в начале процесса отторжения.

Для подтверждения наличия изменений в сосудах почек и почечном кровотоке целесообразно выполнить артериографию и получить ренограммы с помощью введения радиоактивного йодогиппурата натрия (гиппуран), даже в случае от­сутствия тока мочи. Диагностическое ультразвуковое исследование позволяет ис­ключить вероятность обструкции мочевых путей или подтвердить наличие около­почечных скоплений мочи, крови или лимфы. В тех случаях, когда функция почек первоначально была удовлетворительной, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина служат наиболее чувствительным и надежным показателем процесса отторжения.

Циклоспорин может вызвать нарушение функции почек, в некотором роде сходное с тем, которое имеет место во время эпизода отторжения. Факти­чески процесс отторжения в случае использования циклоспорина протекает более вяло, и единственным способом, обеспечивающим постановку точного диагноза, может оказаться биопсийное исследование почек. Не существует однозначных общепризнанных критериев для постановки диагноза цитотоксического действия циклоспорина, хотя некоторые патологи и отмечают такие изменения, как интер­стициальный фиброз и утолщение стенок артерий. В целом же, если при биопсийном исследовании не будут выявлены умеренная и активная реакции клеточного отторжения, то, вероятнее всего, уровень содержания креатинина в сыворотке крови будет соответствующим образом реагировать на уменьшение дозы циклоспорина. Определение уровня содержания циклоспорина в крови может быть целесообразным в том случае, если он будет чрезмерно высоким или низким, но строгой корреляции между этим уровнем и функцией почек не существует. Если при биопсийном исследовании будет выявлено активное отторжение, больного необходимо лечить соответствующим образом.

Трудности, возникающие при ведении больного. Изме­нение характера обычных клинических проявлений инфекционных болезней в результате иммуносупрессивной терапии создает главную трудность при ведении больного в посттрансплантационном периоде. Признаки и симптомы инфекционно­го процесса могут быть замаскированными и искаженными, и обычным его проявлением служит лихорадка, развивающаяся без видимой причины. Лишь че­рез несколько суток или даже недель становится очевидным его вирусное или грибковое происхождение. Невозможно переоценить важность проведения бакте­риологического исследования крови у таких больных, поскольку часто происходит системное инфицирование без явных очаговых изменений, хотя чаще всего отме­чается инфицирование раны при наличии или отсутствии мочевого свища. Осо­бого внимания требует быстро развивающееся инфекционное поражение легких, которое может привести к летальному исходу уже через 5 сут после начала его развития. Когда наличие таких поражений станет очевидным, следует пре­кратить введение иммуносупрессивных препаратов, за исключением поддержи­вающих доз преднизона. Основным токсическим эффектом азатиоприна явля­ется угнетение костного мозга, в то время как циклоспорин такого влия­ния не оказывает. Однако оба этих препарата могут предрасполагать к раз­витию необычных инфекционных заболеваний. В случае инфицирования Pneumocystis carinii (гл. 158) препаратом выбора является триметоприм — сульфа-метоксазол; амфотерицин В эффективен при лечении больных с системными грибковыми заболеваниями. При поражении ротовой части глотки Candida (гл. 147) эффективно местное применение нистатина. Небольшие дозы (сум­марно 300 мг) амфотерицина, применяемые в течение 2 нед, эффективны при лечении рефрактерного кандидоза полости рта. Может также произойти ин­фицирование Aspergillus (гл. 147), Nocardia (гл. 146) и цитомегаловирусом (ЦМВ) (гл. 137). Инфицирование последним особенно распространено у боль­ных с трансплантированной почкой, причем активное инфицирование ЦМВ часто сочетается с эпизодами отторжения. Осложнения, порождаемые кортикостероидной терапией, хорошо известны и включают в себя желудочно-кишечное крово­течение, замедление заживления ран, остеопороз, диабет, образование катаракт и гемморагический панкреатит. Лечение желтухи у больных с трансплантирован­ной почкой должно включать в себя полное прекращение приема азатиоприна или циклоспорина. Удивительно, что полное прекращение лечения азатиоприном часто не приводит к отторжению трансплантированной почки. В некоторых случаях заболевания желтухой азатиоприн можно заменить циклофосфамидом.

Хотя теоретически антитромбоцитарные средства и антикоагулянты должны были бы быть эффективными при попытках предотвратить с их помощью хрони­ческое повреждение сосудов, на практике этого не наблюдалось. Стойкое увели­чение концентраций креатинина в сыворотке крови свыше 25 мг/л у больных, получающих поддерживающие дозы циклоспорина, может служить показателем к переводу больного на лечение азатиоприном, особенно в том случае, если уменьшение дозы циклоспорина провоцирует начало отторжения или токсические реакции. Другим показанием к переводу на лечение азатиоприном было бы выздоровление больного после целого ряда инфекционных заболеваний, раз­вившихся у него во время приема циклоспорина. Наш собственный опыт с такими изменениями вида терапии в период между 4-м и 8-м месяцами после трансплантации дал вполне удовлетворительные результаты. Однако у 30% больных в это время развивались эпизоды отторжения, требовавшие дополни­тельного лечения стероидами. Последующее наблюдение показало, что в боль­шинстве случаев функция почек улучшалась. Из всего сказанного следует, что поскольку нефротоксическое действие циклоспорина возрастает с каждым ми­нувшим годом, то больного целесообразно перевести на лечение азатиоприном.

Несмотря на возможные потенциально тератогенные эффекты иммуносупрес­сивных средств, частота врожденных аномалий развития у детей, родившихся от лиц, перенесших трансплантацию почек (как женщины, так и мужчины), не превышает обычных показателей.

Поражение клубочков. Даже у однояйцевых близнецов, которым не требуется проведения иммуносупрессивной терапии, после трансплантации может развиться поражение клубочков, представляющее собой рецидив гломеру­лонефрита. Поражение клубочков может произойти в 10—15% аллотрансплантатов, даже в тех случаях, когда первоначальное заболевание представляло собой случайную утрату единственной почки. Патогенез поражения клубочков в этом случае связан с процессом хронического отторжения. В других случаях рецидивирующие поражения клубочков сходны с теми, которые развивались у больного в результате его первоначального заболевания. Примерами таких поражений служат рецидив нефротоксического синдрома с «нулевым» заболева­нием в трансплантированных почках у реципиента, у которого первоначальное «нулевое» заболевание развилось в почечную недостаточность с очаговым скле­розом; рецидив классической нефропатии IgA в почечных аллотрансплантатах, а также мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, сопровождающийся болезнью отложений иммунных комплексов. Частота рецидивов последнего из этих осложнений достигает 30—40%. Однако в большинстве случаев рецидив первоначальных поражений почек не представляет угрозы для прогноза состоя­ния больного на ближайшее время, и первичный диагноз гломерулонефрита редко рассматривают в качестве противопоказания к проведению трансплан­тации.

Злокачественные опухоли. Частота развития опухолей у боль­ных, получающих иммуносупрессивную терапию, составляет 5—6% или прибли­зительно в 100 раз выше, чем в обычной популяции у лиц одинаковых возраст­ных групп. Распространенными видами злокачественных опухолей являются рак кожи и губ; карцинома шейки матки, а также лимфосаркома, в частности ретикулосаркома центральной нервной системы и пищеварительного тракта.

Другие осложнения. Гиперкальциемия, возникающая после транс­плантации, как правило, указывает на отсутствие регресса подвергшихся гипер­плазии паращитовидных желез. Асептический некроз головки бедренной кости, вероятно, обусловлен существовавшим ранее гиперпаратиреозом. В результате совершенствования контролирования метаболизма кальция и фосфора во время проведения хронического диализа частота развития осложнений, связанных с функцией паращитовидных желез, резко снизилась.

Как среди находящихся на хроническом диализе больных, так и среди боль­ных с трансплантированной почкой отмечается более высокий показатель леталь­ности от инфаркта миокарда и инсульта, чем в общей популяции, и это особенно справедливо в отношении больных диабетом. Нельзя недооценивать также роль гипертензии и гипертриглицеридемии. Пониженные значения концентрации липопротеина холестерина высокой плотности (ЛВП), отмечаемые у больных, нахо­дящихся на диализе, могут сохраняться у них и после трансплантации.