ГЛАВА 213. ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ

Джон Д. Минна (John D. Minna)

В 1984 г. в США рак легкого был диагностирован у 96000 мужчин и у 43 000 женщин, многие из которых умерли в течение первого года от начала заболевания. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу 55—65 лет. Рак легкого занимает у мужчин первое, а у женщин — второе место среди причин смерти от злокачественных новообразований. Летальность в группе больных раком легкого среди лиц обоего пола удваивается каждые 15 лет.

К моменту установления диагноза лишь у 20% пациентов имеет место локальная (ограниченная) форма заболевания; у 25% больных в процесс вовлекаются регионарные лимфатические узлы, а 55% имеют отдаленные метастазы.

Даже среди пациентов с предположительно локализованной формой заболе­вания 5-летняя выживаемость у мужчин составляет 30%, а у женщин — 50%, причем эти показатели не претерпели существенных изменений за последние 20 лет. Таким образом, рак легкого представляет собой общемедицинскую про­блему и характеризуется в целом неблагоприятным прогнозом.

Патология.Гистологическая классификация рака легкого, используемая в настоящее время, была разработана в 1977 г. группой экспертов ВОЗ (табл. 213-1). Более 95% всех случаев заболевания представлены следующими четырьмя морфологическими типами опухолей. Это плоскоклеточный, или эпидермоидный, рак; мелкоклеточный (овсяно-клеточный) рак; аденокарцинома (включая и бронхиолоальвеолярный рак легкого) и крупноклеточный (крупно­клеточный анаплазированный) рак легкого. Поскольку отдельные морфологиче­ские типы первичной бронхогенной карциномы характеризуются известными особенностями клинического течения, различиями в чувствительности к лечению, точный гистологический диагноз является обязательным и необходимым усло­вием при выборе адекватного лечения.

Таблица 213-1. Классификация злокачественных плевролегочных новообразо­ваний, разработанная Всемирной организацией здравоохранения

Эпидермоидный (плоскоклеточный) рак

Мелкоклеточный рак (включая фузиформный, полигональный, лимфоцитоподобный и другие гистологические типы)

Аденокарцинома (включая ацинарный, папиллярный, бронхиолоальвеолярный типы)

Крупноклеточный рак (включая солидные опухоли с наличием или отсутствием муцина, гигантоклеточные и светлоклеточные опухоли)

Сочетание эпидермоидного рака и аденокарциномы Карциноид

Опухоли бронхиальных желез (включая цилиндромы и слизеобразующий плоскоклеточный рак)

Папиллярные опухоли покровного эпителия

«Смешанноклеточные» опухоли и карциносаркомы

Саркомы

Неклассифицируемые опухоли

Мезотелиомы (включая локализованную и диффузную формы)

Меланомы

В целом же выбор лечебной тактики предполагает подразделение рака лег­кого на две большие группы — мелкоклеточный и немелкоклеточный рак лег­кого (последний включает в себя следующие морфологические типы опухоли: эпидермоидная, крупноклеточная, аденокарцинома, в том числе и бронхиоло­альвеолярный рак, и «смешанноклеточная»). Некоторые из различий, имеющихся между этими двумя группами, представлены в табл. 213-2 и 213-3.

Как правило, ввиду раннего метастазирования при мелкоклеточном раке легкого хирургическое лечение имеет ограниченное применение, а предпочтение отдается химиотерапии и лучевой терапии; при немелкоклеточном раке легкого, напротив, терапией выбора является хирургическое лечение и/или лучевая терапия.

Эпидермоидный рак — наиболее часто диагностируемый гистологический тип злокачественных новообразований легких у мужчин, тогда как аденокарцицому чаще выявляют у женщин. Более 90% больных раком легкого — курильщики-в тех же редких случаях, когда бронхогенную карциному диагностируют у некурящего, она, как правило, оказывается аденокарциномой. Однако если у курильщика обнаруживают железистую опухоль легкого, то это требует исключе­ния иной первичной локализации злокачественного новообразования и прежде всего рака груди. Эпидермоидный и мелкоклеточный рак легкого обычно распо­лагается центрально и характеризуется эндобронхиальным ростом, тогда как аденокарциноме и крупноклеточному раку более свойственна периферическая локализация. Полостные формы рака легкого (как правило, речь идет об эпидермоидном и крупноклеточном типах) встречаются в 20—30% случаев. Бронхиоло­альвеолярный рак может манифестировать солидным опухолевым образованием либо мультинодулярной диссеминацией или «нежной» многофокусной инфильтра­цией легочной ткани.

Таблица 213-2. Распространенность, частота метастазирования и показатели резектабельности основных морфологических типов рака легкого

¹В данную рубрику были включены больные, подвергнувшиеся радикальному оператив­ному вмешательству и умершие в течение последующих 30 дней от причин, не связан­ных с раком легкого.

²AJC — Американский объединенный противораковый комитет; этот показатель харак­теризует частоту проведения радикальных оперативных вмешательств.

Этиология.В качестве наиболее вероятной причины большинства случаев рака легкого рассматривают табакокурение; при этом одним из наиболее карциногенных веществ в составе табачного дыма считают бензпирен. Существует отчетливая взаимосвязь между показателями летальности в группе больных раком легкого и числом выкуриваемых сигарет (последнее обычно выражается в числе пачек сигарет, выкуриваемых в течение 1 года). к развития рака легкого у выкуривающего до 2 пачек сигарет в сутки в течение 20 лет в сравнении с некурящим возрастает- в б—7 раз. В противоположность этому, вероятность развития рака легкого отчетливо уменьшается при отказе от курения, но тем не менее она не достигает таковой у некурящих. Возрастающая распростра­ненность рака легкого среди женщин также связывается со все большим их птрастием к табакокурению. Наряду с курением карциногенным эффектом обладают также промышленное и атмосферное загрязнение. Следует заметить, что периферическая аденокарцинома чаще развивается на почве пневмофиброза у лиц с хроническими воспалительными заболеваниями легких, хроническим интерстициальным легочным фиброзом или склеродермией. В ходе проведения медико-генетических исследований у больных раком легкого удалось обнаружить активированные онкогены в опухолевых клетках. Эти онкогены представляют собой точечные мутации в специфическом коде ras-онкогенов (Н, К и N-ras гены) и обнаруживаются у 15% больных с различными гистологическими типами рака легкого. Амплификация семейства тус-онкогенов (С, N и L-myc гены) характер на прежде всего для мелкоклеточного рака легкого. В этой связи в будущем весьма перспективным будет представляться воздействие на экспрессивность и функциональную активность этих онкогенов с целью профилактики и лечения рака легкого.

Таблица 213-3. Сравнительная характетика мелкоклеточного и немелко-клеточного рака легкого

Патоморфологически рак легкого эволюционирует с атипии эпителиальных клеток бронхов до рака in situ. Эти изменения предшествуют клинической манифестации заболевания и могут быть выявлены лишь при цитологическом исследовании мокроты, бронхиальных смывов или в ходе гистологического изу­чения биоптатов легочной ткани. Проявления рака легкого весьма разнообразны: это увеличивающееся в размерах очаговое образование в легких, видимое при динамической рентгенографии органов грудной клетки; симптомы сдавления и обструкции прилежащих к опухоли органов и тканей; увеличение регионарных лимфатических узлов при лимфогенном распространении процесса; наличие отдаленных метастазов вследствие гематогенной диссеминации; различные паранеопластические синдромы, обусловленные секрецией опухолевыми клетками гормонально-активных веществ. Очевидно, что выявление всех возможных опухолезависимых проявлений заболевания, безусловно, важно как для выработ­ки адекватной лечебной тактики, так и для прогностической оценки.

Если исключить результаты массовых скрининговых исследований, то окажется, что у 5—15% больных рак легкого протекает клинически бессимптом­но, обнаруживаясь обычно при «случайной» рентгенографии органов грудной клетки. Вместе с тем основная масса пациентов предъявляют те или иные жалобы. Так, при центральном расположении эндобронхиально растущей опухоли в картине болезни на первый план выходят кашель, кровохарканье, шумное, свистящее дыхание, в том числе и стридорозное, одышка, явления вторичной пневмонии (лихорадка, продуктивный кашель). При периферической локализации рака легкого больного могут беспокоить торакодинии (вследствие вовлечения в патологический процесс плевры, грудной стенки), кашель, одышка, обусловленная рестриктивными вентиляционными расстройствами; изредка вследствие кавитации опухолевого образования развивается симптоматика легочного абсцесса.

Клинические проявления опухоли при ее лимфогенном распространении или прорастании близлежащих структур могут быть представлены сдавлением пище­вода с явлениями дисфагии, обструкцией трахеи, параличом возвратного гортан­ного нерва с появлением хриплого голоса, параличом диафрагмального нерва с элевацией купола диафрагмы и поединением одышки, поражением симпати­ческого нерва и развитием синдрома Горнера. При опухоли Панкоста (речь здесь идет, как правило, об эпидермоидной форме рака, локализующегося в области верхушки легкого) с вовлечением в процесс 8-го шейного и 1—2-го грудных нервов наблюдаются интенсивные боли в плече на стороне поражения с иррадиацией в предплечье и кисть; нередко одновременно на рентгенограмме удается выявить признаки деструкции I и II ребер. Часто синдромы Горнера и Панкоста сочетаются у одного больного. Лимфогенное распространение рака легкого с поражением регионарных лимфатических узлов может привести к раз­витию синдрома верхней полой вены, клинически манифестирую­щего перикардиальным выпотом (способным привести даже к тампонаде сердца), аритмиями, сердечной недостаточностью. Опухолевая обструкция лимфатических путей характеризуется появлением плеврального выпота. Лимфогенная диссеми­нация в самих легких проявляется гипоксемией и одышкой. В дополнение к этому следует заметить, что при бронхиолоальвеолярном раке, характеризую­щемся трансбронхиальным ростом с распространением опухолевой ткани на поверхность альвеол, наблюдаются признаки дыхательной недостаточности (одышка, гипоксемия) и выделение больших количеств мокроты (бронхорея).

Экстраторакальное метастазирование при аутопсии уда­ется подтвердить у 50% больных с эпидермоидным раком и более чем у 95% больных с мелкоклеточным раком легкого. Эти же исследования свидетельствуют, что при гематогенной диссеминации рака легкого фактически может поражаться любой орган. В этой связи у значительной части больных лечение в сущности приобретает паллиативный характер. В этом контексте наибольшее клиниче­ское значение имеют метастазирование в головной мозг с развитием соответ­ствующей неврологической симптоматики, метастазы в кости, сопровождающиеся упорными болями и патологическими переломами, метастазы в костный мозг, проявляющие себя цитопенией и бластемией; метастазы в печень, характеризую­щиеся изменениями сывороточной гепатограммы, анорексией, билиарной обструк­цией и болевым синдромом; метастазы в надключичные и особенно подмышечные и паховые лимфатические узлы, которые становятся болезненными и иногда изъязвляются; и, наконец, эпидуральные и/или костные метастазы с компрессией спинного мозга.

Паранеопластические синдромы достаточно часто наблюда­ются у больных раком легкого уже в дебюте заболевания или оказываются клиническим признаком рецидива опухоли. Кроме того, Паранеопластические синдромы нередко симулируют метастатическую болезнь, вынуждая проводить паллиативную терапию там, где возможно было проведение радикального ле­чения. Нередко в случаях успешного лечения по поводу первичной опухоли Паранеопластические синдромы подвергаются обратному развитию. В ряде клинических ситуаций патофизиология паранеопластических синдромов извест на — здесь речь идет прежде всего о гормонально-активных веществах, проду­цируемых опухолевыми клетками (гл. 303). Однако патогенез большей части паранеопластических реакций так и остается неясным. Такие, в частности, системные проявления рака легкого, как анорексия, кахексия, сни­жение массы тела (у 30% больных), лихорадка (20% больных), супрессия иммунитета, относятся к числу паранеопластических синдромов неясной природы.

Эндокринные синдромы, диагностируемые у 12% больных раком легкого и имеющие наиболее определенное патогенетическое обоснование, включают гиперкальциемию и гипофосфатемию вследствие эктопической продук­ции паратиреоидного гормона при эпидермоидном раке легкого; гипонатриемию на почве секреции антидиуретического гормона при мелкоклеточном раке легкого; синдром Кушинга как результат эктопической секреции АКТГ при мелкоклеточном раке легкого. Поражения соединительной ткани костей характеризуются булавовидным утолщением ногтевых фаланг пальцев кистей (синдром «барабанных палочек»), встречающимся у 30% больных, обычно при немелкоклеточном раке легкого, и гипертрофической легочной остеоартропатией, наблюдающейся у 1—10% больных, как правило, с аденокарциномой и сопровождающейся локальной болезненностью, отечностью, снижением чувствительности, а также патологическими включениями радиофармпрепарата при сцинтиграфии костей скелета. Неврологические нарушения встречаются редко (около 1% от числа всех больных раком легкого): это наблюдаемый при мелкоклеточном раке легкого миастенический синдром Eaton— Lambert; периферическая нейропатия; подострая дегенерация головного мозга; кортикальная дегенерация и полимиозит (последний с^ одина­ковой частотой обнаруживается при любом гистологическом типе бронхогенной карциномы). Коагулологические, тромботические и гемато­логические нарушения встречаются при раке легкого в 1—8% слу­чаев и характеризуются мигрирующим тромбофлебитом (синдром Труссо), небактериальным (марантический) тромботическим эндокардитом, осложняю­щимся артериальной эмболизацией; синдромом диссеминированного внутосу­дистого свертывания с повышенной кровоточивостью; анемией, гранулоцитозом, бластемией. Поражения кожи и почек относительно редки (не более 1% случаев) и проявляются дерматомиозитом, папиллярно-пигментной дистро­фией кожи и нефротическим синдромом, гломерулонефритом соответственно.

Ранняя диагностика.Скрининговые обследования лиц из группы повышен­ного ка развития рака легкого (мужчины в возрасте старше 45 лет, выку­ривающие в сутки более 40 сигарет) с изучением цитограммы мокроты и рент­генографией органов грудной клетки каждые 4 мес позволяют выявить заболева­ние в 4—8 случаях на 1000 обследуемых; существенно при этом, что среди них преобладают лица с бессимптомным дебютом бронхогенной карциномы. Как показывают проспективные исследования, ежегодно в группе повышенного ка из 1000 обследуемых выявляют 4 новых случая болезни. При этом первич­ная диагностика рака легкого осуществлялась рентгенологически в 72% случаев, по результатам цитологического исследования мокроты — в 20% случаев, а по результатам обоих методов исследования — в 6% случаев. Для этой «скрининго­вой» популяции больных раком легкого клинически бессимптомный дебют болезни был подтвержден в 90% наблюдений; в 62% случаев имелась возможность радикального хирургического лечения, что, по данным AJC, характеризуется 5-летней выживаемостью 45% больных.

Учитывая тот факт, что летальность в «скрининговой» группе больных раком легкого оказывается существенно меньшей, чем в «нескрининговой», представля­ется оправданным проведение углубленного обследования всех лиц с высокими факторами ка первичных злокачественных опухолей легких.

Гистологическая верификация рака легкого.Анализ жалоб, клинических симптомов, результатов скринингового исследования позволяют лишь предполо­жительно высказаться о наличии рака легкого; обязательным при этом является морфологическая диагностика злокачественного новообразования, ибо именно от гистологического типа опухоли зависит лечебная тактика. В этой связи уже на начальном этапе обследования необходимо получить опухолевую ткань для про­ведения углубленной гистологической диагностики. Важно заметить, что по ре­зультатам только лишь цитологического исследования порой бывает весьма слож­но дифференцировать мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого. Вот по­чему цитологическое исследование промывных вод бронхов или аспиратов легоч­ной ткани при проведении пункционной биопсии может быть «зарезервировано» лишь для лиц с высокими факторами ка развития рака легкого или пациентов с рецидивом опухоли после проведенной инициальной терапии. Опухолевая ткань (для адекватного гистологического анализа) может быть получена в ходе хирур­гической резекции участка легкого, при проведении эндобронхиальной или транс­бронхиальной биопсии с помощью фибробронхоскопа, при биопсии лимфатическо­го узла в ходе медиастиноскопии, при чрескожной биопсии увеличенного пери­ферического лимфатического узла, мягкотканных образований, зоны костной деструкции, при биопсии костного мозга или плевральных наложений и иногда при проведении плевральной пункции, когда в злокачественном плевральном выпоте обнаруживаются многоклеточные комплексы.

Классификация.Характетика рака легкого предполагает, с одной сторо­ны, указание на анатомическую локализацию опухоли и, с другой, оценку функ­ционального состояния пациента с учетом переносимости возможных видов про­тивоопухолевого лечения. Так, например, при немелкоклеточном раке легкого основным представляется решение вопроса о радикальном хирургическом лечении в ходе стандартного оперативного вмешательства (лобэктомия, пневмонэктомия), что определяется локализацией опухоли («резектабельность») и переносимостью пациентом планируемого оперативного вмешательства с учетом его кардиопульмонального статуса.

Немелкоклеточный рак легкого. В случаях немелкоклеточного рака легкого используется классификация TNM (Т — первичная опухоль с ха­рактетикой ее размеров; N — интактные или вовлеченные в патологический процесс регионарные лимфатические узлы; М — наличие или отсутствие отдален­ных метастазов), предложенная AJC. Различные комбинации Т, N и М формиру­ют соответствующие стадии заболевания (I, II, III); отдельно рассматривается так называемый оккультный рак легкого: его выделили на основании цитологи­ческого обнаружения опухолевых клеток при отсутствии других инструменталь­ных подтверждений бронхогенной карциномы (табл. 213-4).

Мелкоклеточный рак легкого. В отношении этого гистологи­ческого типа рака легкого используют обычно двухступенчатую классификацию.

Таблица 213-4.TNM-классификация рака легкого

Первичная опухоль (Т)

ТХ — оккультный рак легкого, диагностируемый лишь в ходе цитологического исследования бронхиальных смывов (мокроты), но невидимый при рентге­нологическом и бронхоскопическом исследованиях

Т1 —опухоль диаметром менее 3 см, окруженная легочной тканью или висце­ральной плеврой при отсутствии инвазивного роста проксимальнее долево­го бронха (по данным бронхоскопии)

Т2 — опухоль диаметром 3 см или опухоль любого размера, осложнившаяся развитием ателектаза или пневмонита, распространяющаяся на корень легкого, при отсутствии плеврального выпота; по данным бронхоскопии, проксимальный край опухоли располагается не менее чем в 2 см от киля трахеи

Т3 — опухоль любого размера, непосредственно распространяющаяся на сосед­ние анатомические структуры (париетальную плевру, грудную клетку, диафрагму, средостение), либо опухоль, располагающаяся менее чем в 2 см от киля трахеи; опухоль с сопутствующим ателектазом, пневмонитом все­го легкого либо с плевральным выпотом, содержащим или не содержащим клетки злокачественного новообразования

Регионарные лимфатические узлы (N)

N1 — нет данных о поражении прикорневых и медиастинальных лимфатических узлов

N1 —вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов корня легкого на стороне поражения

N2 — поражение медиастинальных лимфатических узлов (сюда же включаются случаи паралича голосовых связок, синдрома верхней полой вены, сдавле­ния трахеи или пищевода, что указывает на метастатический характер поражения медиастинальных лимфатических узлов)

Отдаленные метастазы (М)

М0 — отсутствие отдаленных метастазов

M1 —имеются отдаленные метастазы специфической локализации (например, метастатическое поражение головного мозга)

¹Для более четкого планирования объема хирургического вмешательства и адекватного послеоперационного прогноза AJC рекомендует выделять более детальные градации при поражении прикорневых (N1) и медиастинальных лимфатических узлов. Так, в частности, в рубрику N1 рекомендуется включать пораженные внутрилегочные (лобарные и сегментарные) лимфатические узлы на стороне поражения (ипсилатеральные). При вовлечении в патологический процесс паратрахеальных и перибронхиальных лимфатических узлов (слева) и трахеобронхиальных лимфатических узлов (справа), обозначаемых как N1 или N2, прогноз неопределенный. Поражение же остальных групп внутригрудных лимфатических узлов обозначается как N2. С практических пози­ций вопрос о резекции вовлеченных в опухолевый процесс лимфатических узлов (N1 или N2) решается непосредственно в ходе торакотомии.

Принято выделять ограниченную, или локализованную, ста­дию (около 40% всех случаев мелкоклеточного рака легкого), определяемую как опухолевое поражение легкого в пределах одного гемиторакса, включая мета­статическое поражение регионарных лимфатических узлов, в том числе медиасти­нальных, прикорневых контралатерального легкого, а также надключичных лим­фатических узлов на стороне поражения, и распространенную ста­дию мелкоклеточного рака легкого (около 60% всех случаев заболевания). Помимо этого, к характетике локализованной стадии следует отнести и пере­носимость планируемого лучевого лечения. Так, в частности, вовлечение контра-латеральных надключичных лимфатических узлов, поражение возвратного гортан­ного нерва, развитие синдрома верхней полой вены не создают серьезных пре­пятствий для лучевой терапии, позволяя отнести все эти клинические ситуации в рубрику локализованной стадии мелкоклеточного рака легкого. На­против, тампонада сердца, злокачественный плевральный выпот, двустороннее паренхиматозное поражение легких исключают возможность проведения лучевой терапии, т. е. речь идет о распространенной стадии мелкоклеточного рака легкого.

Диагностика.Все больные раком легкого должны быть подвергнуты тща­тельному физикальному обследованию с установлением объективных характе­тик возможно существующей сопутствующей патологии. Необходим внимательный осмотр ушей, носа и глотки, так как у некоторых больных удается выявить «вто­рую» раковую болезнь. При рентгенографии органов грудной клетки устанавли­вают размеры опухолевого новообразования, вовлеченность (интактность) вну­тригрудных лимфатических узлов; большое значение имеет сравнение «свежих» (актуальных) рентгенограмм с выполненными ранее. Томографию органов груд­ной клетки проводят по особым показаниям. В настоящее время в оценке рас­пространенности рака легкого широко применяют компьютерную томографию (К.Т) органов грудной клетки. У больных немелкоклеточным раком легкого КГ обычно используют для оценки состояния медиастинальных лимфатических узлов и установления плеврального поражения. При планировании радикальной луче­вой терапии КТ дает информацию об истинных размерах опухоли, что позволяет свести к минимуму негативное влияние лучевого воздействия на прилежащие к опухоли ткани. Однако, по свидетельству Американского пульмонологического общества, окончательно решить вопрос о поражении (интактности) медиасти­нальных лимфатических узлов можно лишь после их гистологического исследо­вания. При мелкоклеточном раке легкого КТ используют для планирования про­граммы лучевой терапии, а также для последующей оценки эффективности химиотерапевтического и лучевого лечения. Помимо этого, после проведения хирур­гического и/или лучевого лечения, когда интерпретация рентгенограмм органов грудной клетки представляется достаточно сложной, КТ с успехом используют в диагностике рецидива рака легкого.

К числу обязательных исследований относятся также общеклинический (с подсчетом числа тромбоцитов) и биохимический анализы крови, постановка туберкулиновой пробы, электрокардиография, оценка функции внешнего дыхания. Исследование газового состава артериальной крови проводят в случаях, когда имеются признаки дыхательной недостаточности. Если путствуют клинические проявления отдаленного метастазирования, то осуществляют целенаправленное радиоизотопное обследование головного мозга, печени или костей, так же как и рентгенографию костей (при наличии соответствующей симптоматики). В случаях отсутствия признаков метастатического поражения радиоизотопное сканирование проводить нецелесообразно ввиду большого числа ложноположительных и лож­ноотрицательных результатов.

При планировании радикального хирургического или лучевого лечения у больных с синдромом дисфагии необходимы рентгеноконтрастное исследование пищевода и эзофагоскопия.

В случае обнаружения на рентгенограммах органов грудной клетки объемно­го образования в легких и отсутствия очевидных противопоказаний для ради­кального хирургического или лучевого лечения после проведения начального обследования, включая и фибробронхоскопию ( ниже), важное значение при­обретает оценка состояния средостения. Это осуществляется различными мето­дами: 1) КТ органов грудной клетки; 2) медиастиноскопией (при правосторон­ней локализации опухоли) или латеральная медиастинотомия (при левосторон­ней локализации); 3) ревизией средостения непосредственно в ходе торакотомии. У пациентов с неоперабельной опухолью, но являющихся потенциальными кан­дидатами для радикальной радиотерапии, ревизия средостения осуществляется лишь при наличии соответствующей симптоматики.

В случаях гистологически документированного мелкоклеточного рака легкого наряду с описанной выше программой обследования до начала лечения необхо­димо провести КТ головного мозга, стернальную пункцию (у 20—30% больных наблюдается метастазирование в костный мозг), а также радиоизотопное ска­нирование печени и костей скелета при наличии признаков, указывающих на их вовлеченность в патологический процесс. С целью надежной верификации мета­статического поражения печени, особенно в тех случаях, когда это препятствует планируемому противоопухолевому лечению, осуществляют чрескожную или пря­мую (под лапароскопическим контролем) биопсию органа.

Если у больного раком легкого вне зависимости от гистологической формы последнего имеют место симптомы компрессии спинного мозга или лептоменингита, желательно получить миелограмму и провести цитологическое исследование спинномозговой жидкости. При этом в случае компрессии спинного мозга показа­на локальная лучевая терапия, а при обнаружении опухолевых клеток в спинно­мозговой канал вводят цитостатики (обычно метотрексат). Кроме того, целесооб­разно провести КТ головного мозга, поскольку его метастатическое поражение достаточно часто ассоциируется со спинномозговой компрессией или лептоменингитом.

Обследование больных немелкоклеточным раком легкого с наличием отдален­ных метастазов.В данной группе пациентов, где невозможно проведение ради­кального хирургического, лучевого лечения или их комбинации, наряду с обще­принятыми методами обследования показана фибробронхоскопия (при крово­харканье, явлениях локальной бронхиальной обструкции или пневмонии) и торакоцентез с цитологическим изучением плевральной жидкости (в случае гидрото ракса). Вентиляционное сканирование легких, КТ органов брюшной полости и головного мозга, томографию органов грудной клетки, ангиопульмонографии, флебографию, сонографию и т. д., как правило, не проводят.

Определение резектабельности опухоли и операбельности больных раком легкого.Радикальное хирургическое или лучевое лечение больных немелкоклеточным раком легкого противопоказано при наличии отдаленных экстраторакальных метастазов, синдроме верхней полой вены, параличе голосовых связок и (в большинстве случаев) диафрагмального нерва, злокачественном плевральном выпоте, тампонаде сердца, метастазах в надключичные лимфатические узлы, метастазах в лимфатические узлы корня контралатерального легкого (в этом случае сохраняется потенциальная возможность излечения при применении ра­диотерапии), вовлечении в патологический процесс основного ствола легочной артерии, гистологическом диагнозе, мелкоклеточного рака легкого; а также если опухоль локализуется на расстоянии менее 2 см от киля трахей (в этом случае хирургическое лечение неэффективно, но сохраняется потенциальная возмож­ность излечения при проведении радиотерапии).

Оценка функционального состояния больных раком легкого.Нередко у боль­ных раком легкого диагностируют сопутствующие заболевания — сердечно-сосу­дистые, хроническую обструктивную патологию легких и др. Поскольку до опе­рации порой весьма трудно определить ее объем (лобэктомия или пневмонэктомия), то в процессе предоперационного обследования целесообразно оценить функциональное состояние пациента с учетом потенциальной возможности про­ведения пневмонэктомии, К числу абсолютных противопоказаний к оперативному лечению относят инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 3 мес, поскольку 20% из этой категории больных могут умереть в послеоперационном периоде от повторного инфаркта миокарда. Инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 6 мес, относят к числу относительных противопоказаний к операции. В ряду прочих противопоказаний фигурируют медикаментозно некор­ригируемые прогностически неблагоприятные нарушения сердечного ритма, пока затели форсированной жизненной емкости легких, составляющие менее 40% от должных величин, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду менее 1,0 л. Здесь следует заметить, что, хотя объем форсированного выдоха за 1-ю секунду более 2,5 л не препятствует проведению пневмонэктомии, оптимальным уровнем этого показателя считается 1,1—2,4 л. Помимо этого, к числу противопоказаний к оперативному лечению относятся гиперкапния (особенно в сочетании с гипоксемией) и выраженная легочная гипертензия. У больных с пограничными значе­ниями показателей вентиляционной функции легких и легочной гемодинамики целесообразно провести перфузионное и вентиляционное сканирование легких, бронхоспирометрию и правосердечную катетеризацию с временной окклюзией легочной артерии на стороне поражения.

Окончательная программа лечения при раке легкого может быть сформули­рована лишь после установления гистологической формы новообразования и по­лучения его исчерпывающей анатомической характетики, а также оценки функционального состояния кардиореспираторной системы больного (табл. 213-5).

Немелкоклеточный рак легкого: ограниченная (локализованная) стадия за­болевания.У больных немелкоклеточным раком легкого I и II стадий согласно TNM-классификации ( табл. 213-4), способных перенести операцию, методом выбора является резекция легкого. Некоторым больным с III стадией рака легко­го при благоприятном сочетании возраста, функционального состояния кардио­респираторной системы и анатомической локализации опухоли также может быть предложено хирургическое лечение. Существенно отметить, что у ряда пациентов с поражением ипсилатеральных медиастинальных лимфатических узлов (N2) по­сле проведения радиотерапии в ходе интраоперационной ревизии отсутствуют признаки экстракапсулярного распространения опухолевого образования.

Если удается осуществить радикальную резекцию, то 5-летняя выживаемость при N1 достигает 50%, а при N2 — 30%. Однако только у 20% больных раком легкого с N2 с технической точки зрения опухоль является резектабельной, причем у большинства из них в ходе торакотомии устанавливают факт поражения медиастинальных лимфатических узлов. Больные с вовлечением в патологический процесс контралатеральных лимфатических узлов средостения или их двусторон­ним поражением, конгломератами сращенных лимфатических узлов признаются нерезектабельными. Выбор объема хирургической резекции представляет собой весьма непростую задачу. В целом показатели выживаемости при проведении экономной («консервативной») резекции сходны с таковыми при более радикаль­ных оперативных вмешательствах. В этой связи лобэктомия предпочтительнее иневмонэктомии, а клиновидная резекция легкого и сегментэктомия «резерви­руются» за пациентами с неудовлетворительными показателями вентиляционной функции легких и периферическими опухолевыми новообразованиями неболь­ших размеров.

Таблица 213-5. Выбор лечебной тактики при раке легкого

Немелкоклеточный рак легкого

Резектабельные опухоли — I, II и частично III стадии заболевания с N2 согласно TNM-классификации

Хирургическое лечение

Лучевая терапия у «неоперабельных» больных

Послеоперационная радиотерапия при N2

Нерезектабельные опухоли — N2, Ml

Высокодозная лучевая терапия на грудную клетку (в случае ее потенци­альной переносимости больным)

Локальная лучевая терапия; химиотерапия в случае удовлетворительного состояния больного

Мелкоклеточный рак легкого

Ограниченная (локализованная) стадия заболевания при удовлетворительном со­стоянии больного

Высокодозная комбинированная химиотерапия ±облучение грудной клетки Распространенная стадия при удовлетворительном состоянии больного Высокодозная комбинированная химиотерапия

В случаях регресса (резорбции) опухоли на фоне химиотерапии вне зависимости от стадии заболевания

Профилактическое облучение головного мозга

Исходно неудовлетворительное состояние больного вне зависимости от стадии за­болевания

Модифицированная (по дозам) полихимиотерапия

Паллиативная лучевая терапия

Всем больным вне зависимости от гистологической формы опухоли

Лучевая терапия при наличии метастазов в головной мозг, компрессии спинного мозга, поражении костей скелета, обструкции воздухоносных путей, кровохарканье, вовлечении в патологический процесс нервов (гор­танного, диафрагмального), при немелкоклеточном раке и резистентных к химиотерапии случаях мелкоклеточного рака легкого

Точная диагностика и адекватное лечение по поводу сопутствующих забо­леваний и патологических состояний; поддерживающее лечение в период проведения химиотерапии

Отказ от курения

В среднем около 43% из числа всех больных раком легкого подвергаются торакотомии. Из них в 76% случаев удается осуществить радикальную резек­цию; в 12% случаев ограничиваются интраоперационной ревизией распростра­ненности опухолевого процесса и в 12% случаев хирург вынужден выполнять лишь паллиативную резекцию. Примерно 30% из числа больных, перенесших радикальную операцию, переживают 5-летний срок проспективного наблюдения, а 15% — 10-летний период. По данным ведущих медицинских центров, внутригоспитальная послеоперационная летальность, учитываемая в течение ближайших 30 дней, составляет при проведении лобэктомии 3%, а при пневмонэктомии-— 6%. Среди радикально оперированных больных раком легкого в зависимости от гистологического типа опухоли 5-летняя выживаемость составляет: для эпидермоидного рака -— 33%, для аденокарциномы — 26%, для крупноклеточного рака — 28%, для бронхиолоальвеолярного рака — 51% и для мелкоклеточного рака—менее 1%. С учетом стадии рака легкого (согласно TNM-классификации) показатели 5-летней выживаемости после проведенного хирургического лече­ния выглядят следующим образом: у больных эпидермоидным раком I стадии — 54%, II стадии — 35%, III стадии (N0—N1) — 19%, III стадии (N2) — 13%; у больных аденокарциномой и крупноклеточным раком 1 стадии — 51% II стадии — 18%, III стадии (N0—N1) — 10% и III стадии (N2) —2%. Таким образом, большинство больных, перенесших радикальную операцию, умирают вследствие прогрессирования и генерализации опухолевого процесса в течение ближайших 2 лет после проведенного оперативного вмешательства, что побужда­ет к поиску дополнительных методов лечения.

Программа обследования больного с оккультной опухолью легкого.В тех случаях, когда в цитограмме мокроты обнаруживают атипичные (опухолевые) клетки, а на рентгенограмме органов грудной клетки изменений не выявляют (стадия ТХ рака легкого согласно TNM-классификации), необходимо тщательное целенаправленное обследование больного. Использование при этом фибробронхоскопии под общей анестезией с проведением биопсии (брашбиопсия, щипцовая биопсия и др.) позволяет локализовать бронхогенную карциному в 90% случаев. Часто при этом имеет место рак in situ либо мультицентрический рост опухоли. В подобной клинической ситуации показана экономная резекция с удалением рака in situ в пределах здоровых тканей, а также консервация легочной ткани даже в случаях вовлечения в патологический процесс стенки бронха. Выживаемость в течение 5 лет у больных с оккультной карциномой легкого составляет 60%. Длительное наблюдение за пациентами этой категории указывает на развитие клинико-рентгенологически манифестных форм рака легкого (с частотой 5% в год).

Одиночные объемные образования в легких.При обнаружении на рентгено­грамме органов грудной клетки у «бессимптомного» больного солитарного образо­вания округлой формы с четкими контурами, окруженного неизмененной легочной тканью, диаметром 1—6 см предстоит решать непростую дилемму — осуществлять резекцию патологического образования либо продолжить клинико-рентгенологи­ческое наблюдение за пациентом. При этом у 35% взрослых больных данное образование оказывается злокачественным (главным образом речь идет о раке легкого), тогда как лишь в 1% наблюдений злокачественная природа этой рентгенологической «находки» подтверждалась у некурящих больных моложе 35 лет. В ходе обследования этой категории пациентов необходимо тщательно собрать анамнез, включая и факт птрастия к табакокурению, провести физи­кальное обследование, общепринятые лабораторные анализы, фибробронхоскопию, оценить ранее выполненные рентгенограммы органов грудной клетки. Если при первичном обследовании не удается установить истинную природу очагового образования, то в решении вопроса о необходимости оперативного вмешательства и гистологической верификации учитываются следующие факторы: табакокурение, возраст более 35 лет, относительно большие размеры образования, отсутст­вие кальцинатов в проекции новообразования, наличие ателектаза, пневмонии, аденопатии, прогрессирующий рост очагового образования в сравнении с преды­дущими рентгенограммами. Строго говоря, существуют лишь два рентгенологи­ческих критерия, позволяющие исключить злокачественный характер объемного образования в легком, а именно отсутствие явной тенденции к увеличению разме­ров очага в процессе динамического в течение 2 лет наблюдения и наличие кальцинатов в проекции образования. Кальцификация сама по себе еще не ис­ключает злокачественную природу процесса. Однако кальцинаты, локализующие­ся в центре образования в виде множественных мелких очажков, в форме «бычьего глаза» (гранулёма) или шариков «воздушной кукурузы» (гамартома) с определенностью свидетельствуют в пользу доброкачественного характера об­разования.

Когда же предыдущие рентгенограммы отсутствуют и в легких не выявляют­ся характерные кальцинаты, то некурящим пациентам моложе 35 лет может быть рекомендовано динамическое наблюдение с рентгенографией органов груд­ной клетки каждые 3 мес в течение первого года и далее ежегодно. Если пациент старше 35 лет и/или является курильщиком, то обязательна гистологическая диагностика объемного образования. Последняя осуществляется либо в ходе ре­зекции патологического образования, либо (у больных с высоким ком после­операционных осложнений) при проведении трансторакальной пункционной биоп­сии. В ряде медицинских центров всем больным в ходе предоперационного обсле­дования осуществляют трансторакальную биопсию; при этом в случае цитологи­ческого подтверждения диагноза злокачественного новообразования проводят резекцию, а при отсутствии цитологического диагноза в большинстве случаев необходима гистологическая верификация природы очагового образования.

Поскольку при обнаружении солидного образования в легком предполагае­мый объем операции является достаточно ограниченным, а также учитывая вы­сокую вероятность злокачественной природы процесса (прежде всего у куриль­щиков в возрасте старше 35 лет) и относительно благоприятный прогноз при опухоли небольших размеров, этой категории. больных показано радикальное оперативное вмешательство.

Лучевая терапия.Больным раком легкого с III стадией (М0) заболевания, а также больным с I и II стадиями, признанных неоперабельными, может быть проведено радикальное лучевое лечение.

Вопрос о проведении высокодозной и потенциальной излечивающей лучевой терапии решается с учетом распространенности процесса и площади грудной клетки, подвергающейся облучению. Больным раком легкого с отдаленными метастазами, поражением надключичных лимфатических узлов, карциноматозным плевральным выпотом, вовлечением в патологический процесс перикарда ради­кальное лучевое лечение не проводят. Медиана выживаемости в группе неоперабельных больных с немелкоклеточным раком легкого при отсутствии отдаленных метастазов в случае проведения первичной радиотерапии составляет менее 1 года. Однако за 5-летний период наблюдения выживают 6% больных, подвергнутых изолированной лучевой терапии. В дополнение к этому следует отметить, что использование лучевой терапии характеризуется улучшением качества жизни у неизлечимых пациентов. Облучению в основном подвергают легочную ткань и другие органы грудной клетки (сердце, пищевод, спинной мозг); суммарные дозы при облучении обычно составляют 55000—60000 мГр (5500—6000 рад). У больных с исходно измененной вентиляционной функцией легких следует осу­ществить соответствующую коррекцию дозы облучения. Как расщепленная, так и продолжительная фракционная лучевая терапия характеризуется сходными показателями выживаемости в группе больных раком легкого. Вероятность раз­вития и выраженность лучевого пневмонита пропорциональны дозе и объему облученной легочной ткани. Клинически манифестные формы лучевого пневмонита (одышка, лихорадка, инфильтративные изменения в легких) в группе больных, получавших лучевую терапию, диагностируются в 5% случаев. Явления острого лучевого эзофагита, как правило, проходят самостоятельно; в случаях же луче­вого поражения спинного мозга требуется соответствующее лечение.

Комбинированное лечение.Единой точки зрения о целесообразности прове­дения пред- и послеоперационного облучения, поддерживающей химиотерапии у больных раком легкого до настоящего времени не существует. Так, в большинстве медицинских центров осуществляют высокодозную послеоперационную лучевую терапию при поражении лимфатических узлов средостения (N2). Примером унифицированного лечебно-диагностического подхода является тактика ведения больных раком верхней доли легкого, осложненного синдромом Панкоста. В дан­ной клинической ситуации в рамках предоперационного обследования обязатель­но проведение медиастиноскопии, КТ органов грудной клетки и соответствую щего неврологического исследования, включая и электромиографию. Нередко при этом не удается установить гистологический диагноз, однако, учитывая лока­лизацию патологического образования и характер болевого синдрома, рак легкого удается выявить у 90% больных. Если данные медиастиноскопии свидетельству­ют о том, что лимфатические узлы средостения не вовлечены в патологический процесс, то лечение по поводу рака Панкоста может быть осуществлено двумя способами. Первый предполагает проведение предоперационного облучения [10 сеансов в суммарной дозе 30000 мГр (3000 рад)] с последующей резекцией en bloc опухоли и участка пораженной грудной клетки спустя 3—6 нед и харак­теризуется следующей результативностью: 3-летняя выживаемость больных с эпидермоидным раком составляет 42%, с аденокарциномой и крупноклеточным раком—21%. Второй заключается в проведении изолированной высокодозной лучевой терапии и характеризуется сходными отдаленными результатами.

В настоящее время имеются многочисленные свидетельства изолированного метастазирования в головной мозг при рецидиве аденокарциномы у больных, перенесших операцию или лучевое лечение. Учитывая этот факт, даже при от­сутствии соответствующих неврологических симптомов больным с аденокарцино­мой необходимо провести КТ головного мозга; вопрос о целесообразности профи­лактического облучения головного мозга решается менее определенно.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого.Около 70% больных с немелкоклеточным раком легкого ввиду распространенности опухолевого процес­са неоперабельны, прогноз болезни у них неблагоприятный. Так, медиана выжи­ваемости для данной категории пациентов в зависимости от функционального состояния—0-й класс (бессимптомные больные), 1-й класс (больные, предъяв­ляющие те или иные жалобы, но находящиеся на амбулаторном режиме), 2-й класс (больные, находящиеся на постельном режиме менее 50% времени), 3-й класс (больные, находящиеся на постельном режиме более 50% времени), 4-й класс (больные, «прикованные» к постели) —составляет 34, 25, 17, 8 и 4 нед соответственно. Лечение в подобной клинической ситуации ограничивается купированием болевого синдрома и проведением лучевой терапии. Последняя наиболее показана в тех случаях, когда бронхогенная карцинома осложняется кровохарканьем, вторичной пневмонией, обструкцией верхних дыхательных путей или синдромом верхней полой вены. Вопрос о проведении профилактического лечения у бессимптомных больных еще не решен. В случаях, когда признана оправданной лучевая терапия, ее проводят в течение 2—4 нед в суммарной оча­говой дозе 30000—40000 мГр (3000—4000 рад). При этом отмечается отчетли­вый, хотя и временный регресс таких осложнений рака легкого как кровохарканье (84%), синдром верхней полой вены (80%), одышка и кашель (60%), ателек­таз легочной ткани (23%), паралич голосовых связок (6%). Лучевое лечение применяют и при развитии метастатической болезни, включая тампонаду сердца (здесь наряду с повторными перикардиоцентезами проводится облучение всего контура сердца), оссалгии на почве метастатического поражения костей (при этом у 66% больных удается добиться обратного развития болевого синдрома), компрессию головного и спинного мозга, вовлечение в процесс плечевого нервного сплетения. При развитии компрессии головного или спинного мозга одновременно назначают дексаметазон в суточной дозе 25—100 мг; при регрессе неврологи­ческих симптомов дозу препарата быстро снижают. Очевидно, что общее правило ведения больных с распространенным немелкоклеточным раком легкого — выявление всех возможных осложнений опухолевого процесса и по возможности раннее начало радиотерапии. Впрочем, из этого правила есть и исключение — речь идет о больных с карциноматозным плевритом. В данном случае лучевая терапия противопоказана, а лечение ограничивается ситуационными торакоцентезами. Если же имеет место «неисчерпаемый» плеврит, сопровождающийся нара­станием явлений дыхательной недостаточности, то тогда осуществляется дрениро­вание плевральной полости с последующим ее склерозированием (плевродез); обычно для этой цели используют тетрациклин, вводимый внутриплеврально. Первоначально через дренажную трубку эвакуируют всю скопившуюся в плев­ральной полости жидкость. Затем внутриплеврально вводят 1000 мг тетрацикли­на, растворенного в 100 мл физиологического раствора, и 50 мл 1% раствора ксилокаина. Далее наружный конец дренажной трубки пережимается и больного просят поворачиваться и наклоняться в разные стороны для более равномерного распределения склерозирующего вещества по плевральной полости. Спустя 24—48 ч, когда количество выделяемой через дренажную трубку жидкости становится менее 100 мл за 12 ч, плевральный дренаж удаляют.

Противоопухолевая химиотерапия не является стандартным видом лечения при немелкоклеточном раке легкого. Согласно имеющимся данным, лишь 10— 20% больных чувствительны к моно-, а 30—40% больных — к полихимиотера­пии. Однако полной клинической ремиссии заболевания при этом удается добить­ся менее чем в 5% случаев. У пациентов, чувствительных к химиотерапии, досто­верно регистрируют большую продолжительность жизни по сравнению с «нечувст­вительными» больными — медиана выживаемости в обеих группах составляет 30—40 и 10—20 нед соответственно. В подобной клинической ситуации серьезной проблемой является выбор соответствующих больных, у которых целесообразно проведение противоопухолевого медикаментозного лечения. Здесь важно подчерк­нуть, что чувствительность к химиотерапии больных с исходно удовлетворитель­ным функциональным состоянием характеризуется существенно большей продол­жительностью жизни и нередко полным регрессом соответствующих симптомов заболевания. Как известно, при проведении комбинированной химиотерапии достаточно часто развиваются серьезные, в том числе и угрожающие жизни побочные эффекты. В этой связи при немелкоклеточном раке легкого данный лечебный подход следует использовать у больных, находящихся на амбулаторном режиме, не получавших ранее химиотерапевтического лечения, у которых имеется возможность надежно судить о динамике размеров новообразования с целью оценить чувствительность или резистентность опухоли к проводимой терапии. Химиотерапия проводится терапевтом или онкологом; при этом можно рекомендо­вать следующие стандартные протоколы лечения: CAP (циклофосфан, адриамицин, цисплатин); виндезин (vindesine) (проходит клиническую апробацию); винбластин в сочетании с цисплатином.

Мелкоклеточный рак легкого.Целью инициальной противоопухолевой тера­пии является достижение по возможности полного клинического регресса заболе­вания, документированного результатами динамического обследования (прежде всего фибробронхоскопическими исследованиями с изучением цитограммы лаважной жидкости и биоптатов легочной ткани). Реакция опухоли на лечение, оце­ниваемая спустя 6—12 нед после его начала, — это наиболее важный прогности­ческий признак, определяющий продолжительность жизни пациента и потенци­альную излечиваемость болезни. Так, в группе больных с полной клинической ремиссией продолжительность жизни оказывается большей, нежели у больных с частичной ремиссией (размеры опухоли уменьшаются более чем на 50% при отсутствии признаков метастатического поражения). Ну а продолжительность жизни последних существенно большая, чем у больных, нечувствительных к проводимому лечению. Следует также заметить, что у всех больных мелкоклеточ­ным раком легкого, переживших 3-летний период наблюдения, на фоне инициаль­ной химиотерапии удалось добиться полной клинической ремиссии. У нелеченых больных мелкоклеточным раком легкого медиана выживаемости составляет 6— 17 нед. При этом в ходе многочисленных исследований было показано, что при этом гистологическом типе опухоли радиотерапия имеет преимущества перед хирургическим лечением, химиотерапия более результативна, нежели лучевая те­рапия, а лучевая терапия в сочетании с химиотерапией предпочтительнее химио­терапии. Таким образом, медикаментозное противоопухолевое лечение само по себе или в сочетании с лучевым или хирургическим лечением является ведущим направлением в терапии больных мелкоклеточным раком легкого.

В ходе первичного обследования выделяют ограниченную и распространен­ную стадии мелкоклеточного рака легкого, а также оценивают функциональное состояние пациентов с учетом их потенциальной переносимости полихимиотерапии или полихимиотерапии в сочетании с лучевой терапией. При этом интенсивное (полнодозное) лечение показано больным, находящимся на амбулаторном ре­жиме, не получавших ранее медикаментозного или лучевого лечения с отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний и сохранной функцией сердца, печени, почек и костного мозга. В процессе дыхания комнатным воздухом Рог артериаль­ной крови должно превышать 50 мм рт. ст. и отсутствовать гиперкапния. Пока­затели ранней послехимиотерапевтической летальности (речь идет о специально отобранных контингентах пациентов, получавших высокодозную химиотерапию) в большинстве медицинских центров превышает 5%. Этот показатель сопоставим с послеоперационной летальностью и указывает на тщательную оценку функ­ционального состояния больных перед началом химиотерапевтического ле­чения.

Проводимое без сопутствующей лучевой терапии высокодозное химиотерапевтическое лечение получило название индукционного, в ходе которого осуществля­ется ранняя диагностика и адекватная коррекция инфекционных, геморрагических и прочих осложнений. В этом плане наиболее опасными представляются первые 6—12 нед. Это обстоятельство диктует необходимость проведения индукционного курса лечения специалистом-онкологом.

Химиотерапия. Основные принципы первичной химиотерапии рака лег­кого могут быть сформулированы следующим образом. Во-первых, химиотерапия должна быть комбинированной, т. е. следует применять три или четыре наиболее активных противоопухолевых препарата. В настоящее время наибольшее распро­странение получили следующие схемы полихимиотерапии: CMC (циклофосфан + метотрексат + CCNU); VAP (винктин + доксорубицин + прокарбазин); CCMV (циклофосфан + CCNU + метотрексат + винктин); CAVP-16 (цикло­фосфан + доксорубицин +VP-16); VP-16+цисплатин. Надежных доказательств преимущества одного лечебного протокола перед другим нет (при условии, что в каждом случае строго выполнялся предписываемый регламент вводимых доз и сроков введения). Во-вторых, начальная полнодозная химиотерапия проводится в первые 6—8 нед и в эти сроки ожидается наибольшая выраженность гранулоцитопении (0,5•10⁹/л) и тромбоцитопении (менее 50•10⁹/л). После прове­дения индукционного курса могут быть достигнуты полная клиническая ремиссия с обратным развитием всех проявлений рака легкого (включая и паранеопластические синдромы) или частичная ремиссия; заболевание может оказаться резистентным к противоопухолевому лечению или характеризоваться прогрессирую­щим течением (последнее наблюдается в 10% случаев). После этого «чувстви­тельным» больным проводится поддерживающая химиотерапия в продолжении 6—12 мес с интервалами между циклами 3—4 или 6 нед. Адекватной считают дозу препаратов, при которой число лейкоцитов не снижается менее 2•10⁹/л, а тромбоцитов — менее 50•10⁹/л крови. По прошествии 6 или 12 мес вопрос о тактике дальнейшего лечения у данной категории пациентов решают строго ин­дивидуально. Если у больного наблюдают полную ремиссию заболевания, то химиотерапию прекращают. Доказательств целесообразности более продолжи­тельного лечения противоопухолевыми препаратами у данной категории пациен­тов не получено. У больных с частичной ремиссией рака легкого, как правило, химиотерапию проводят вплоть до обнаружения очевидных признаков опухоле­вой прогрессии, после чего переходят на иную схему химиотерапевтического лечения.

При отсутствии какой-либо динамики опухолевого роста либо его прогресси­ровании осуществляется переход на альтернативную схему лечения. В случае обнаружения метастазов в головном мозге проводят его высокодозное облучение. Профилактическая краниальная лучевая терапия показана больным с достигну­той ремиссией заболевания, что существенно снижает частоту метастазирования в головной мозг (здесь важно отметить, что у больных раком легкого, находя­щихся под наблюдением в течение 2 лет и более и не получающих краниальной лучевой терапии, метастазы в головном мозге обнаруживают в 60—80% случа­ев). Однако в целом данный лечебный подход не влияет сколько-нибудь серьез­ным образом на продолжительность жизни пациентов. Если у больного появля­ются и прогрессируют клинические признаки поражения какого-либо «критическо­го» органа, а местная лучевая терапия не может быть проведена, то рекомендуют высокодозное облучение самой первичной опухоли [суммарная доза составляет 40000 мГр (4000 рад)]. В части случаев при проведении лучевой терапии наблюдаются местные побочные реакции (эзофагит, эритема); они чаще разви­ваются у больных, ранее получавших доксорубицин. Иные подходы к лечению при развитии метастатической болезни сходны с таковыми у больных с немелко-клеточным раком легкого.

Полихимиотерапия (особенно в сочетании с лучевой терапией) достаточно часто осложняется развитием острых или хронических побочных реакций. В этой связи предметом продолжающихся клинических исследований является изолиро­ванное использование лучевой терапии при мелкоклеточном раке легкого. Важно отметить, что по данным ретроспективного наблюдения за «долгожителя­ми» установлено, что лучевая терапия имеет преимущества перед химиоте­рапией.

Радикальная программа лучевой терапии (дробно-протяжная методика) по­казана больным с локализованными формами мелкоклеточного рака легкого, исходно хорошим функциональным состоянием и неизмененной вентиляционной функцией легких. Подобный подход к отбору пациентов позволяет использовать высокие (адекватные) дозы облучения и исключает параллельное назначение химиопрепаратов. При распространенной форме мелкоклеточного рака легкого облучение грудной клетки, как правило, не проводят. Однако если на фоне химио­терапии не удается добиться резорбции опухоли, то дополнительно может быть проведена курсовая лучевая терапия.

Следуя этим основополагающим принципам, в ряде медицинских центров удается добиться радикальных результатов в 15—25% случаев при локализо­ванной, и в 1—5% случаев при распространенной формах мелкоклеточного рака легкого. В целом же у 50% больных с локализованной формой и у 30% с рас­пространенной формой заболевания констатируют полную ремиссию патологичес­кого процесса, а в 90—95% случаев имеет место полная или частичная резорб­ция опухоли. В этом контексте достаточно красноречива динамика медианы вы­живаемости: в нелеченых случаях мелкоклеточного рака легкого она составляет 2—4 мес, а на фоне терапии при распространенной и локализованной формах болезни—10—12 и 14—18 мес соответственно. В дополнение к этому следует отметить, что у большинства больных регрессируют местные и системные прояв­ления опухолевого заболевания, улучшается функциональное состояние организ­ма. Однако в части случаев вследствие развития тяжелых побочных реакций приходится отказаться от продолжения химиотерапии. В этой клинической ситуа­ции особое внимание уделяется разработке и апробации новых препаратов, ока­зывающих цитостатическое влияние, проводимым модифицированным курсам интенсивной и «реиндукционной» терапии в сочетании пересадкой аутологичного костного мозга, новым схемам сочетанного применения химиотерапевтического, лучевого и хирургического лечения.

Хотя при мелкоклеточном раке легкого обычно не рекомендуется проведение хирургического лечения, все же в отдельных случаях (I или II стадии опухолевого поражения при интактных лимфатических узлах средостения) осуществляют ре­зекцию пораженного легкого либо этот гистологический диагноз устанавливается в ходе морфологического изучения фрагмента удаленной в ходе операции легоч­ной ткани. У этой категории больных при проведении адъювантной химиотерапии радикальные результаты достигаются в 25% случаев. Таким образом, при резектабельности мелкоклеточного рака легкого может быть, хотя и нечасто,-рас­смотрена возможность комбинированного хирургического и химиотерапевтическо­го лечения.

В целом неблагоприятный прогноз в большинстве случаев рака легкого дик­тует необходимость разработки и апробации новых лечебных подходов. Как было показано, использование иммунотерапии (вакцинация BCG или прием левамизола) в курабельных случаях не сказывается на показателях выживаемости. В настоящее время активно разрабатывается оригинальное направление иссле­дований культуры опухолевых клеток, выделяемых у больного, с целью: 1) оце­нить чувствительность опухоли in vitro к цитостатическим препаратам, облуче­нию, воздействию моноклональных антител; 2) изучить опухолевые ростовые факторы, гормоны и, в частности, «аутокринный» ростовой фактор бомбезин (гастринвысвобождающий пептид); 3) провести биохимический и генетический анализ опухолевых клеток, включая характетику онкогенов и паранеопластических синдромов. Результаты этих исследований могут оказаться полезными в выработке рациональных и более эффективных программ лечения больных раком легкого.

Доброкачественные опухоли легких составляют менее 5% в структуре всех первичных легочных новообразований. При этом на долю бронхиальной аденомы и гамартомы приходится 90% доброкачественных опухолей, иные же гистологи­ческие типы новообразований существенно более редки (хондрома, фиброма, липома, гемангиома, лейомиома, тератома, псевдолейомиома, легочный эндометриоз). Диагностические и лечебные подходы в отношении большинства этих опухолей сходны. Доброкачественные новообразования легких в случае их цент­ральной локализации сопровождаются обструкцией воздухоносных путей (ка­шель, кровохарканье, обструктивная пневмония). При этом нередко отсутствуют рентгенологические признаки опухолевого поражения, а диагноз устанавливают в ходе фибробронхоскопического исследования. В противоположность этому при периферической локализации опухоли нередко вообще отсутствуют какие-либо клинические симптомы, что обусловливает необходимость проводить дифферен­циальную диагностику в широком круге солитарных объемных образований легких. Обычно объем хирургического вмешательства определяется непосредст­венно в процессе интраоперационной ревизии.

Бронхиальная аденома.Бронхиальная аденома составляет 50% от числа всех доброкачественных опухолей легких. В 80% случаев опухоль имеет цент­ральную локализацию, характеризуясь медленным эндобронхиальным ростом. При этом на долю карциноида приходится 8—9%, аденокистозной опухоли (цилиндромы)—10—15%, а слизисто-эпидермоидной опухоли—2—3%. Бронхи­альная аденома может быть диагностирована у больных разного возраста — от 15 до 60 лет (в среднем в возрасте 45 лет). В течение ряда лет опухоль харак­теризуется симптомами поражения центрального бронха. Больных беспокоит упорный, мучительный кашель, отмечаются повторные эпизоды кровохарканья, могут развиться ателектаз легочной ткани (доли легкого), обструктивная пнев­мония, в части случаев осложняющаяся абсцедированием.

Карциноид бронха, так же как и мелкоклеточный рак легкого, содержит в структуре опухолевых масс клетки Кульчицкого. Последние являются представи­телями АПУД-системы. Карциноид, подобно мелкоклеточному раку легкого, секретирует большое количество биологически активных веществ и, в частности, АКТГ и вазопрессин. Последние вызывают развитие соответствующих паранеопластических синдромов, которые полностью регрессируют после удаления пер­вичной опухоли. Кроме того, следует заметить, что в случаях метастазирования карциноида (обычно в печень) может иметь место типичный карциноидный синдром, проявляющийся приливами, птупами бронхоспазма, поносами и по­ражением клапанов сердца (гл. 299), что совершенно нехарактерно для мелко­клеточного рака легкого. Учитывая известный клинико-морфологический поли­морфизм карциноидной опухоли, принято выделять так называемый атипичный карциноид, который характеризуется особой агрессивностью течения и значи­тельной частотой метастазирования (до 70% случаев) в регионарные лимфати­ческие узлы, печень или кости. При этом нередко возникают трудности в морфо­логической дифференциации карциноида от мелкоклеточного рака лёгкого. При типичном же карциноиде частота метастазирования не превышает 5%.

Бронхиальную аденому (независимо от гистологического типа) ввиду эндобронхиального роста и нередко центральной локализации, как правило, обнару­живают при фибробронхоскопии и последующем гистологическом изучении по­лученных биоптатов опухолевой ткани. Поскольку аденомы гиперваскуляризованы, то необходимо учитывать возможность массивного кровотечения из биопсируемой ткани. Хирургическая резекция показана при всех типах бронхиальной аденомы, поскольку в данном случае следует учитывать возможность малигнизации опухоли, ее локальный инвазивный рост, склонность к рецидивированию, потенциальную способность к метастазированию, а также развитие паранеопластических синдромов. Объем «экономной» резекции определяют непосредственно в ходе оперативного вмешательства — это может быть бронхотомия с локальной эксцизией опухоли, сегментарная резекция или лобэктомия. У оперированных больных 5-летняя выживаемость достигает 95%, снижаясь до 70% в случаях вовлечения в патологический процесс регионарных лимфатических узлов. Лечеб­ные подходы к больным с карциноидом бронха, осложненным метастазированием, менее определенны, поскольку в одних случаях опухоль характеризуется невы­раженной клинической картиной и медленным в течение ряда лет ростом, а в других по характеру течения напоминает мелкоклеточный рак легкого. В этой связи с учетом выраженности опухолевой прогрессии и гистологического типа новообразования показания к проведению химио- или лучевой терапии обсужда­ются в индивидуальном порядке.

Гамартома.Гамартому легких диагностируют преимущественно у лиц стар­ших возрастных групп (в среднем около 60 лет), чаще у мужчин. Гистологически этот тип опухолевого поражения представляет собой дезорганизованные элементы нормальной легочной ткани (гладкие мышечные волокна, коллаген). В типичных случаях гемартома локализуется в периферических отделах легких и протекает клинически бессимптомно. Учитывая в целом благоприятный прогноз, при обна­ружении характерных рентгенологических признаков гамартомы (наличие кальцификатов в виде хлопьев «воздушной кукурузы» в проекции объемного образо­вания) у лиц пожилого возраста, как правило, воздерживаются от проведения торакотомии. Резекцию опухоли предпринимают лишь при развитии локальных нарушений, особенно если больной является курильщиком.

Легкие весьма часто вовлекаются в патологический процесс при внелегочной локализации первичной опухоли. При этом требуют особого рассмотрения две следующие клинические ситуации. Первая заключается в обнаружении у больного на рентгенограмме органов грудной клетки солитарного объемного образования в легких при известной внеторакальной локализации опухоли. В данном случае можно предположить как метастатическое поражение, так и первичный рак лег­кого. Поскольку прогноз при раке легкого является менее оптимистичным, нежели при большинстве первичных опухолей иной локализации, то рекомендуется рас­сматривать солитарное легочное новообразование как свидетельство в пользу рака легкого, особенно если речь идет о курильщике в возрасте старше 35 лет. При этом проводят целенаправленное обследование с целью исключить признаки метастатического поражения, характерные для предполагаемого рака легкого, и в случае их отсутствия объемное образование удаляют. Вторая клиническая ситуация заключается в потенциальной возможности хирургической резекции множественных очаговых образований в легких. Данный лечебный подход может быть рекомендован, если: 1) пациент способен перенести предполагаемую опера­цию; 2) первичная опухоль выявлена и проводится успешное лечение; 3) имеет место изолированное поражение легких, причем технически могут быть резециро­ваны все участки пораженной легочной ткани. В ходе предоперационного обсле­дования исключают больных с неконтролируемым течением первичного опухоле­вого процесса и наличием отдаленных метастазов внеторакальной локализации. Эта лечебная тактика оправдана при остеогенной или мягкотканной саркоме; раке толстой или прямой кишки; раке тела, шейки матки; раке головы, шеи, гру­ди, яичек, слюнных желез, мочевого пузыря, почек и меланоме. Тщательный предоперационный отбор больных с множественными метастазами в легкие по­зволяет достигнуть 5-летней выживаемости в 20—30% случаев. Наиболее же показательны в этом плане больные с остеогенной саркомой, у которых резекция легочных метастазов (в ряде случаев повторная) является стандартным лечеб­ным подходом.