ГЛАВА 203. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ АЛЬВЕОЛИТ

Г. У. Ханнингхейк, Г. В. Ричерсон (Gary W. Hunninghake, Hal B.Richerson)

Определение.Аллергический пневмонит, или неспецифический аллергический альвеолит, представляет собой иммунологически индуцированное воспаление ле­гочной паренхимы, при котором в процесс вовлекаются стенки альвеол и верхние дыхательные пути вследствие неоднократного вдыхания разнообразной органиче­ской пыли и других веществ. В отличие от многих других интерстициальных бо­лезней этиология этого заболевания известна. Несмотря на то что идентифициро­вано большое число этиологических факторов, многие из которых встречаются редко, несколько синдромов определяется у большинства больных. Для постановки диагноза требуется комплекс клинических, радиографических, физиологических, патологических и иммунологических критериев, каждый из которых в отдельности редко бывает патогномоничным, а лечение заключается в первую очередь в устра­нении вызывающих заболевание антигенов.

Этиология.Вещества, вызывающие аллергический альвеолит, перечислены в табл. 203-1. Во многих случаях как профессиональное заболевание альвеолит вы­зывает одни и те же агенты, в частности термофильные актиномицеты. За исклю­чением необычных случаев, традиционными источниками антигенов бывают заплес­невевшие сено, силос и зерно, домашние птицы, а также системы обогрева, охлаж­дения и увлажнения. Простые химические вещества, такие как изоцианаты, так­же могут вызывать аллергический альвеолит.

Патогенез.У большинства больных с «фермерским» легким были обнаружены преципитирующие антитела к экстрактам заплесневевшего сена, в результате чего было высказано предположение о том, что аллергический альвеолит представ­ляет собой сложную иммуноопосредованную реакцию. Результаты последующих исследований подтвердили роль клеточно-опосредованной аллергии в заболевании. Ранняя (острая) реакция организма сходна с реакцией образования иммунных комплексов в легких и характеризуется увеличением числа полиморфноядерных лейкоцитов в альвеолах и мелких дыхательных путях. Она сопровождается про­никновением одноядерных клеток в ткань легкого и образованием гранулём. После­дующие процессы проявляются в классической форме реакции гиперчувствитель­ности замедленного типа при повторном вдыхании антигенов и адъювантно-активных веществ.

В промывной жидкости при бронхоальвеолярном лаваже у больных опре­деляют увеличенное число Т-лимфоцитов, что типично и для других гранулёматозных болезней легких. При остром или хроническом воздействии антигена также возможно увеличение числа полиморфно-ядерных лейкоцитов в промывной жидкости. У большинства больных в период выздоровления после острого заболе­вания Т-лимфоциты представлены в ней преимущественно супрессорно-цитотоксическими клетками (поверхностные антигены, реагирующие с моноклональными антителами ОКТ8 или Leu2a). Однако сразу после воздействия антигена число Т-хелперов (OKT4⁺ или Leu3a⁺) в промывной жидкости может увеличиться. Сходная реакция может наблюдаться при сходном воздействии при бессимптомном течении заболевания. Эти изменения свидетельствуют об активном образовании в легких гранулём иммунорегуляторными Т-клетками.

Таблица 203-1. Некоторые виды аллергических альвеолитов

К термофильным актиномицетам относятся Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris, Т. saccharrii, Т. viridis, Т. candidus.

Течение болезни.Клиническая картина индивидуальна и зависит от частоты и интенсивности воздействия антигена, а также от других особенностей организма. Различают острый, подострый и хронический аллергический альвеолит. При острой форме кашель, повышение температуры тела, озноб, недомо­гание и одышка появляются через 6—8 ч после воздействия антигена и исчезают обычно через несколько дней, если прекращается его воздействие. Подострая форма протекает скрыто в течение нескольких недель после воздействия, прояв­ляясь кашлем и одышкой, и может прогрессировать до появления цианоза и на­рушения дыхания, когда требуется госпитализация больного. Иногда подострая форма может развиться после острой, особенно при продолжающемся воздействии антигена. У многих больных с острой и подострой формой субъективные и объективные признаки болезни исчезают через несколько дней, недель или месяцев после прекращения воздействия вредного фактора. В противном случае болезнь может перейти в хроническую форму, но частота подобной трансформации неизвестна. Хроническая форма заболевания может быть представлена постепенно про­грессирующей интерстициальной болезнью легких, сопровождающейся кашлем и одышкой при физической нагрузке без предшествующих проявлений острой или подострой формы. Постепенное начало заболевания происходит, как правило, при воздействии низких доз антигена.

Диагноз. Острое воздействие антигена часто сопровождается нейтрофилией и лимфопенией. При всех формах болезни могут повышаться скорость оседа­ния эритроцитов (СОЭ), уровень С-реактивного белка, ревматоидного фактора и иммуноглобулинов в сыворотке. Противоядерные антитела обнаруживают редко.

Анализ преципитинов сыворотки к ожидаемым антигенам, пере­численным в табл. 203-1, относится к важнейшей части диагностического обсле­дования. Они свидетельствуют об иммунологической реакции организма на воз­действующий антиген. Однако диагностировать заболевание только по этому кри­терию невозможно, поскольку он позволяет судить лишь о количестве и типе анти­гена. Преципитины находят в сыворотке многих лиц, подвергшихся воздействию антигена, но без признаков аллергического альвеолита. Ложноотрицательные ре­зультаты могут быть обусловлены некачественностью антигенов и неадекватностью их выбора. Рекомендуется выделять антигены из окружающего воздуха.

На рентгенограмме грудной клетки типичные признаки отсутствуют. Измене­ния на ней не определяются даже у больных с явной симптоматикой болезни. При острой и подострой формах могут быть видны нечеткие пятна, диффузные или отдельные узелковые инфильтраты, при хронической форме появляется сеть диффузных узелковых инфильтратов. Ячеистость и сетчатость легочного унка свидетельствуют о прогрессировании заболевания. У больных редко выделяют такие нарушения, как плевральный выпот, уплотнение или прикорневая аденопатия.

Функциональные легочные пробы при всех формах свидетель­ствуют об уменьшении объема легких, нарушении диффузионной способности, снижении эластичности, гипоксии при физической нагрузке. В зависимости от тя­жести болезни может быть обнаружена остаточная гипоксемия. Функциональные нарушения могут постепенно усугубляться или быстро развиваться при остром или подостром воздействии антигена. Важными критериями прогрессирования хрониче­ской формы болезни становятся изменения, свидетельствующие об обструкции дыхательных путей. В диагностических целях иногда прибегают к помощи бронхоальвеолярного лаважа (о характерных признаках промывной жид­кости уже упоминалось).

Биопсия легкого показана, если для постановки диагноза недостаточно других критериев. Обычно вначале ее производят трансбронхиально, но в некоторых случаях возникает необходимость в открытой биопсии, поскольку она обеспечивает получение более адекватных данных. Несмотря на то что гистологические изме­нения довольно типичны, они не патогномоничны. Если биоптат получают в ак­тивной фазе болезни, в нем определяют интерстициальный альвеолярный ин­фильтрат, состоящий из плазматических клеток, лимфоцитов, иногда эозинофилов и нейтрофилов, и гранулёмы. Как правило, выявляют интерстициальный фиброз, но на ранних стадиях болезни он слабо выражен. Почти у половины больных об­наруживают бронхиолит, тогда как васкулит не относится к отличительным при­знакам болезни. В связи с отсутствием стандартных нераздражающих антигенов и подтвержденных данных кожные и ингаляционные пробы полезны лишь для экспериментальных целей. Точно так же не показаны пробы на клеточно медиированную (замедленную) гиперчувствительность.

Дифференциальная диагностика.Аллергический альвеолит следует подозре­вать у любого больного, в анамнезе у которого есть указания на рецидивирующую пневмонию или интерстициальную болезнь легких, а также с типичными призна­ками острого, подострого или хронического альвеолита. Так называемый легочный микотоксикоз (или атипичное «фермерское» легкое) развивается при работе с заплесневевшим силосом и проявляется ознобом, лихорадкой, кашлем в течение не­скольких часов. Преципитины в этом случае не выявляются, на основании чего полагают, что заболевают прежде всего лица, не сенсибилизированные к вдыхае­мому антигену.

Хроническую форму аллергического альвеолита часто очень трудно отличить от других интерстициальных болезней легких, таких как идиопатический легочный фиброз, коллагенозы и лекарственная аллергия. Тщательный анализ анамнеза, эффективности проводимой терапии, отсутствие системных нарушений позволяют исключить лекарственную аллергию и коллагеноз. В некоторых случаях для того, чтобы отдифференцировать хроническую форму аллергического альвеолита от идиопатического легочного фиброза, требуется биопсия легкого.

Изменения в легких в острую и подострую фазу сходны с изменениями при других болезнях, сопровождающихся системными проявлениями и рецидивирующими легочными инфильтратами. К таким заболеваниям относятся коллагенозы, лекарственная аллергия, аллергический бронхолегочный аспергиллез и другие эози­нофильные пневмонии. Эозинофильная пневмония часто связана с астмой и ха­рактеризуется периферической эозинофилией: ни то, ни другое не выявляется при аллергическом альвеолите. Аллергический бронхолегочный аспергиллез часто путают с альвеолитом, так как находят преципитирующие антитела к аспергиллам.

Лечение.Поскольку эффективность лечения зависит главным образом от прекращения воздействия антигена, большое значение имеют его идентификация и выявление источника его распространения. Как правило, этого возможно достичь лишь при тщательном трудовом анамнезе, анализе условий труда и жизни боль­ного.

Простейшим способом прекратить вредное воздействие является изменение ус­ловий труда или устранение источника антигена, что не всегда возможно. Однако нередко его источник (птицы, увлажнители) устранить можно. На производстве больной не должен находиться вблизи источников антигенов и должен пользоваться специальными защитными средствами, к которым относятся маски, респираторы. Для защиты от низкомолекулярных соединений, таких как изоцианаты, исполь­зуют фильтрующие средства защиты. Наиболее эффективны для этих целей инди­видуальные средства защиты (маски, респираторы, шлемы). Если же симптомы заболевания рецидивируют или физиологические аномалии прогрессируют, не­обходимо проведение более серьезных профилактических мероприятий.

Факторы окружающей среды угрожают лишь больному с острой, рецидивирующей, преходящей формой болезни. Подострые формы, как правило, бывают ре­зультатом массивного воздействия антигена, а хронические — длительного (в те­чение многих месяцев и даже лет) воздействия небольших его количеств, когда изменения в легких уже необратимы. Больному в этом случае необходимо посовето­вать избегать малейших контактов с предполагаемым антигеном.

При острой, рецидивирующей форме болезни кортикостероиды, как пра­вило, не назначают. Подострая форма может сопровождаться выраженной симптоматикой и заметным нарушением физиологических параметров, в течение нескольких дней она может прогрессировать, несмотря на госпитализацию боль­ного. В этом случае требуется возможно быстрее установить диагноз и начать ле­чение кортикостероидами. Они способствуют ускорению выздоровления больных и при менее выраженной патологии. Преднизолон или его эквивалент назначают в дозе 1 мг/кг в день в течение 7—14 дней, затем в течение 2—6 нед дозу уменьшают в зависимости от состояния больного.

При хронической форме болезни возможно постепенное выздоровление без проведения лекарственной терапии при соблюдении мер профилактики. Однако не­редко для ускорения выздоровления рекомендуется Преднизолон. Лечение им на­чинают с дозы 1 мг/кг в день в течение 4—6 нед, затем дозу уменьшают в зависи­мости от функциональных показателей. Многим больным не требуется длитель­ного лечения, если исключена возможность его контакта с антигеном.

Для эозинофильной пневмонии типичны эозинофильные инфильтраты в лег­ких и эозинофилия периферической крови. С тех пор как Леффлер описал пре­ходящий доброкачественный синдром, заключающийся в появлении мигрирующих инфильтратов в легких и эозинофилии периферической крови неизвестной этиоло­гии, в эту группу заболеваний вошли болезни как известной, так и неясной этиологии (табл. 203-2). Их можно рассматривать как аллергические болезни легких, но не следует путать с аллергическим альвеолитом, при котором не определяется эозинофилия.

Таблица 203-2.Эозинофильные пневмонии

1. Этиология известна

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Паразитарная инвазия

Лекарственные реакции

2. Этиология неизвестна

Синдром Леффлера

Хроническая эозинофильная пневмония

Аллергический гранулёматоз Черджа — Строс

Гиперэозинофильный синдром

Если эозинофильная пневмония связана с бронхиальной астмой, необходимо распознать неспецифическую (аллергическая, атоническая) астму и поставить кож­ные пробы на гиперчувствительность к грибам рода Aspergillus. При положитель­ной пробе для подтверждения аллергического бронхолегочного аспергиллеза требуется использовать другие критерии (табл. 203-3). Из грибов рода Aspergillus аллергеном чаще всего служат Aspergillus fumigatus. На рентгенограмме органов грудной клетки выявляют преходящие рецидивирующие инфильтраты или центральный бронхоэктаз. Бронхиальная астма при этом, вероятно, обусловлена IgE-медиированной гиперчувствительностью, тогда как бронхоэктазы связаны с образованием и накоплением иммунных комплексов в про­ксимальных дыхательных путях. Адекватное лечение заключается в длительном приеме кортикостероидов.

Таблица 203-3. Диагностические признаки аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Основные критерии

Бронхиальная астма

Легочные инфильтраты

Периферическая эозинофилия (более 10•10⁹/л)

Аллергическая кожная реакция немедленного типа на Aspergillus fumigatus

Сывороточные преципитины к A. fumigatus

Повышение в сыворотке уровня IgE

Центральный бронхоэктаз

Другие критерии

Бляшки коричневого цвета в мокроте

Рост культуры A. fumigatus при посеве мокроты

Повышение уровня IgE (и IgG)-антител, специфичных для A. fumigatus

Тропическая эозинофилия бывает обусловлена, как правило, филяриями, однако эозинофильная пневмония может быть вызвана и другими парази­тами, например аскаридами, анкилостомами, токсокарами и кишечными нематодами. Тропическая эозинофилия, вызванная Wuchereria bancrofti или W. malay, чаще выявляется у лиц, проживающих в Южной Азии, Африке и Южной Америке, и поддается лечению диэтилкарбамазином.

Лекарственная эозинофильная пневмония проявляется острой реакцией на нитрофурантоин через 2 ч и более (до 10 дней) после начала лечения им и сопровождается сухим кашлем, ознобом, лихорадкой и одышкой; может появиться эозинофильный плевральный выпот с пятнистыми или диффуз­ными инфильтратами. К другим препаратам, вызывающим эозинофильную пнев­монию, относятся сульфаниламиды, пенициллин, хлорпропамид, тиазиды, трициклические антидепрессанты, гидралазин, мефенезин, мекамиламин, пары углероди­стого никеля, соли золота, изониазид, парааминосалициловая кислота и др. Ле­чение заключается в отмене препарата и при необходимости назначении кортико­стероидов.

К идиопатической эозинофильной пневмонии относят заболевания разной тя­жести. Синдром Леффлера представляет собой доброкачественную форму острой эозинофильной пневмонии с типичными мигрирующими легочными ин­фильтратами и минимальными клиническими проявлениями. Хроническая эозинофильная пневмония представлена выраженной системной симп­томатикой (тремор, озноб, потливость по ночам, кашель, отсутствие аппетита и уменьшение массы тела в течение нескольких недель или месяцев). На рентгено­грамме грудной клетки часто обнаруживают периферические инфильтраты, кото­рые описывают как очаги затемнения, как при отеке легких. Некоторые больные страдают бронхиальной астмой неаллергического типа. Резкое купирование симп­томатики и исчезновение изменений на рентгенограмме часто происходят через 48 ч после начала лечения кортикостероидами.

Аллергический васкулит и гранулёматоз Черджа—Строс представляет собой системное сосудистое заболевание, когда в про­цесс вовлекаются легкие, кожа, почки и нервная система ( гл. 269). Заболева­ют лица любого возраста, особенно если в анамнезе была бронхиальная астма. Астма часто прогрессирует до появления лихорадки и выраженной эозинофилии, а затем ее симптомы ослабевают. Болезнь обостряется и прогноз усугубляется, если не проводится лечение кортикостероидами и иммунодепрессантами.

Гиперэозинофильный синдром характеризуется увеличением чис­ла эозинофилов в периферической крови (более 15•10⁹/л в течение 6 мес и более), отсутствием данных о паразитарной инвазии, аллергии или других причин эозино­филии, признаками или симптомами дисфункции многих систем. К постоянным признакам относится увеличение числа эозинофилов в крови и костном мозге с ин­фильтрацией тканей относительно зрелыми эозинофилами. В процесс вовлекаются в основном сердце, легкие, печень, селезенка, кожа, ЦНС. Лечение заключается в приеме кортикостероидов и/или гидроксимочевины в сочетании с сердечными средствами, поскольку нарушение сердечной функции служит основной причиной заболеваемости и смертности при этом синдроме.