ГЛАВА 144. АРЕНОВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Джей П. Санфорд (Jay P. Sanford)

Определение и классификация.Термин «ареновирусы» предложен для опи­сания группы РНК-содержащих вирусов, имеющих уникальную морфологию. Вирусные частицы могут быть круглой, овальной или плеоморфной формы, имеют электронно-плотную мембрану с выступами и 2—10 плотных частиц (напоми­нающих рибосомы), придающих вириону вид образований, посыпанных песком (по-латыни ареновирус означает песчаный). Диаметр вириона от 60 до 350 нм. Описано 11 отличных друг от друга ареновирусов (табл. 144-1). Все, за исклю­чением Такарибе, паразитируют на грызунах, и большинство из них встречается исключительно в тропических районах Америки. Специфической особенностью ареновирусов, вызывающих заболевание у человека, в частности вирусов Мачупо и лимфоцитарного хориоменингита, является их способность вызывать персистирующую инфекцию в организме-хозяине, служащем резервуаром для вирусов, не сопровождаясь появлением признаков заболевания или иммунного ответа.

Таблица 144-1.Классификация ареновирусов

Лимфоцитарный хориоменингит. Первым выявленным ареновирусом был вирус лимфоцитарного хориоменингита (ЛХМ). Уже давно было обнаружено, что внеш­не здоровые лабораторные мыши могут быть носителями вируса ЛХМ. Клини­чески вирус ЛХМ рассматривали прежде всего в связи с асептическим менин­гитом. Однако у человека он вызывает нарушения со стороны центральной нервной системы и гриппоподобное заболевание, которое может сопровождаться появлением сыпи, артритами и орхитом. Вирус ЛХМ представляет собой ценную модель для изучения хронической, персистирующей и в целом бессимптомной вирусной инфекции у лабораторных животных.

Распространение. В Соединенных Штатах инфекционные болезни у человека, вызванные вирусом ЛХМ, встречаются редко. Однако при сероэпидемиологических исследованиях препаратов, полученных в 1935—1940 гг. от лиц, не страдавших заболеваниями центральной нервной системы и проживавших во всех областях США, в 10—28% случаев были обнаружены нейтрализующие антитела. В последние годы распространение инфекции, по-видимому, значитель­но сократилось.

Эпидемиология. Вирус ЛХМ распространен повсеместно. Он был обна­ружен в Германии, Венгрии и в других странах Европы. В Скандинавских странах и в большинстве стран Америки, за исключением Аргентины, он, по-видимому, отсутствует. Несмотря на то что инфицированию подвержены живот­ные многих видов, мыши служат основным естественным резервуаром вируса, а также первичным хозяином, у которого инфекция протекает бессимптомно. Латентность инфекции у мышей зависит от иммунологической толерантности. Животные, инфицированные in utero или вскоре после рождения, в течение всей жизни выделяют вирус ЛХМ, но клинически явное заболевание у них не развивается. У человека инфекция возникает при контакте с инфицирован­ными грызунами. Считают, что передача инфекции осуществляется воздушным путем или при контакте с экскрементами инфицированных животных. Раньше большинство случаев заболеваний человека наблюдалось среди жителей домов, в которых обитали грызуны; позже, однако, вспышки ЛХМ в Германии и США были обусловлены контактом с лабораторными и домашними животными, в частности с хомяками, которые, как и мыши, выделяют вирус ЛХМ во внешнюю среду с мочой и фекалиями. Вспышки ЛХМ можно наблюдать в течение всего года, но чаще их регистрируют в холодные месяцы, когда мыши «возвраща­ются с полей домой». Нет данных о передаче инфекции от человека к чело­веку.

Патогенез. В естественных условиях входными воротами инфекции служат, по-видимому, дыхательные пути. "Первичное размножение вируса происхо­дит в эпителии органов дыхания, что сопровождается появлением гриппоподобного заболевания. Затем вирус распространяется по организму и, вероятнее всего, попадает в ретикулоэндотелиальные клетки, где происходит его дальнейшее размножение, что приводит к вирусемии. Вирус ЛХМ способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Возникающий у мышей менингит, по-видимому, является следствием развития клеточных иммунных реакций. Подтверждают эту гипотезу факты, свидетельствующие о том, что заболевание, но не инфекцию, можно предотвратить у экспериментальных животных, если в неонатальном пери­оде провести тимэктомию, облучить животных или ввести им такие иммунодепрессанты, как циклофосфамид. Аналогичные патогенетические механизмы можно наблюдать и у человека, хотя выделение вируса ЛХМ из спинномоз­говой жидкости больных с асептическим менингитом встречается довольно часто.

Клинические проявления. Продолжительность инкубационного периода неизвестна. После экспериментальной инокуляции вируса ЛХМ добро­вольцам лихорадка развивается через 1,5—3 дня, а комплекс гриппоподобных симптомов — через 5—10 дней. Это наиболее частая форма заболевания. Примерно у 50% пациентов болезнь имела двухфазное течение с последующим развитием асептического менингита или энцефаломиелита. Повышение темпера­туры тела до 38,3—40°С сопровождаетсяознобом. Кроме того, более чем у 50% пациентов наблюдают недомогание, слабость, миалгии (в особенности боли в поясничной области), ретроорбитальные головные боли, фотофобию, анорексию, тошноту и легкое головокружение. У 25—50% пациентов появля­ются боль в горле, рвота, извращение чувствительности. Позднее возникает артралгия верхних конечностей. У 25% пациентов отмечают резкие боли в груд­ной клетке, сопровождаемые пневмонитом; повышенное выпадение волос, про­грессирующее до генерализованной алопеции в течение 2—3 нед после начала заболевания; боли в яичках или явный орхит, обычно односторонний, также через 1—3 нед после начала заболевания; боли в области околоушной железы, имитирующие эпидемический паротит. При физикальном обследовании в 1-ю неделю заболевания регистрируют относительную брадикардию и инъекции сосу­дов глотки без экссудата (60%). Можно обнаружить незначительное, без напря­жения увеличение шейных или подмышечных лимфатических узлов. Первая фаза болезни длится от 5 дней до 3 нед, после чего общее состояние больных улучшается. После ремиссии, продолжающейся 1—2 дня, у многих пациентов наступает рецидив лихорадки и более тяжелых головных болей. При физи­кальном обследовании обнаруживают кожную сыпь, отек метакарпофаланговых и проксимальных межфаланговых суставов, менингеальные знаки, орхит, паротит и алопецию. Выздоровление затягивается до 1—4 нед. Этот период характери­зуется легкой утомляемостью, сонливостью, извращенной чувствительностью и иногда головокружением. Больные с асептическим менингитом выздоравливают практически без последствий, в то время как у 25—30% больных с энцефалитом остаются неврологические симптомы.

Лабораторные исследования. В течение первой недели болезни практически у всех больных отмечают лейкопению и тромбоцитопению. Число лейкоцитов колеблется в пределах 2—3•10⁹/л, а иногда снижается до 0,6•10⁹/л. Дифференцированный подсчет лейкоцитов обычно позволяет выявить небольшой относительный лимфоцитоз. Число тромбоцитов обычно остается в пределах 50—100•10⁹/л . Анемия не развивается. Скорость оседания эритро­цитов у большинства больных в пределах нормы. Может незначительно повыситься уровень глутаматоксалоацетаттрансаминазы сыворотки (СГОТ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). При рентгенографии грудной клетки отмечают признаки базилярной пневмонии. В спинномозговой жидкости у больных с менингеальными знаками выявляют до 1•10⁹/л клеток. На ранних стадиях заболевания преоб­ладают лимфоциты: более 80% всех клеток. Уровень белка в спинномозговой жидкости иногда может превышать 1500 мг/л. Несмотря на то что для вирусного менингита характерно нормальное содержание глюкозы в спинномозговой жид­кости, у 27% больных с ЛХМ наблюдали гипогликорахию с содержанием глю­козы не более 150 мг/л, в то время как в крови оно оставалось в пределах нормы.

Диагностика. С уверенностью диагноз ЛХМ может быть установлен только при выделении вируса из крови или спинномозговой жидкости. Комплементсвязывающие антитела обычно можно обнаружить уже через 1—2 нед после заражения. На 5—8-й неделе их содержание достигает максимального уровня, а к 6-му месяцу они исчезают. Нейтрализующие антитела появляются через 6—8 нед; титр их нарастает медленно, и они обнаруживаются в течение многих лет. При иммунофлюоресцентных исследованиях антитела к вирусу ЛХМ выяв­ляли уже в начале заболевания. Их появление, видимо, идет параллельно прогрессированию неврологической фазы. Клинические проявления ЛХМ нельзя отдифференцировать от тех, которые наблюдают при многих других вирусных инфекциях.

Лечение. Специфического лечения больных с лимфоцитарным хориоменингитом нет.

Аргентинская и боливийская геморрагические лихорадки.Первые случаи американской геморрагической болезни зарегистрированы вблизи аргентинского города Хунин в 1953 г. Вирус был выделен из крови больных, крови обитающих гам грызунов и паразитирующих на них клещей. В 1959 г. в северо-восточных районах Боливии среди сельскохозяйственных рабочих были отмечены случаи заболевания, которое первоначально вследствие некоторого сходства между синд­ромами расценили как аналогичное тяжелому эпидемическому тифу. В 1963 г. у больных людей и у грызунов был выведен вирус-возбудитель, получивший наз­вание Мачупо. Вирус Мачупо серологически родственен, но отличается от вируса, обнаруженного в Хунин.

Распространение. С 1958 г. болезнь, вызванная вирусом Хунин, принимает эпидемический характер, ежегодно поражая от 100 до 3500 человек. Особенно тяжелым геморрагическое заболевание было в Боливии. За период с 1959 по 1963 г. из общего числа проживавших в эндемичной зоне 4000— 6000 человек, заболело 750.

Эпидемиология. Аргентинская геморрагическая лихорадка (АГЛ) протекает исключительно в виде сезонной эпидемии (с февраля по август), преимущественно среди сельскохозяйственных рабочих, особенно среди работаю­щих в поле во время уборки маиса; мужчины болеют чаще. Вирус распро­страняется с мочой хронически инфицированных грызунов или животных с вирусемией. Человек заражается при контакте с предметами или продуктами питания, загрязненными мочой инфицированных грызунов. Основным резерву­аром вируса служат грызуны двух видов — Calomys laucha и Calomys musculinus.

Переносчиками возбудителя боливийской геморрагической лихорадки (БГЛ) также служат мышевидные грызуны (Calomys callosus), хронически инфициро­ванные вирусом Мачупо. Возможна и непосредственная передача вируса от человека к человеку. По-видимому, такое распространение инфекции наблюдалось при вспышке лихорадки в Кочабамба. Случаев заболевания среди медицинского персонала, контактировавшего с больными, не отмечено.

Клинические проявления. Для аргентинской геморрагической ли­хорадки характерно поражение почек, сердечно-сосудистой системы и органов кроветворения. Бессимптомно инфекция протекает редко. После инкубационного периода, продолжающегося 7—16 дней, постепенно повышается температура тела, возникают озноб, головная боль, недомогание, миалгии, анорексия, тошнота и рвота. Температура повышается до 38,9—40°С, отмечается выраженная гипе­ремия лица, на слизистой оболочке гортани появляется безболезненная энантема. Лимфаденопатии и спленомегалии нет. Через 3—5 дней после начала заболе­вания состояние больного ухудшается, появляются признаки дегидратации, гипотензии до 50—100 мм рт. ст., олигурия и относительная брадикардия. В более тяжелых случаях возникают геморрагические симптомы: кровотечение из десен, кровавая рвота, гематурия, мелена. Возможны также прогрессирующая оли­гурия и тремор языка и конечностей. У некоторых больных развиваются пси­хические расстройства, характеризующиеся возбуждением, делириозным состоя­нием или ступором. На 7—10-й день можно наблюдать прогрессирующий шок, гипотермию, ритм галопа или желудочно-кишечное кровотечение. В летальных случаях причиной смерти обычно является отек легких. В период выздоровления отмечают транзиторную алопецию. Число эритроцитов остается в пределах нормы или несколько повышено. Общее число лейкоцитов снижается до 1,2—3,4•10⁹/л . Возможна тромбоцитопения. Внутосудистое диссеминированное свертывание крови, видимо, не лежит в основе геморрагических проявлений. Уровни компо­нентов комплемента С2, С3 и С5 понижены. Моча по цвету может напоминать красное дерево. Нередка интенсивная альбуминурия. Быстро повышается азот мочевины в крови.

Клиническая картина боливийской геморрагической лихорадки сходна с опи­санной выше, за исключением того, что носовые кровотечения и кровавая рвота в начале заболевания встречаются чаще.

Диагностика. Антитела, IgM появляются не раньше 10—20-го дня.

Лечение. Лечение заключается в проведении поддерживающих меропри­ятий, включающих перитонеальный диализ или гемодиализ-фильтрацию для кор­рекции как азотемии, так и отека легких. В двойном слепом исследовании было показано, что введение иммунной плазмы снижает смертность при АГЛ с 16 до 1%. Однако у пациентов, которым вводили иммунную плазму, отме­чали лихорадку и признаки нарушения функции мозжечка. Предварительные исследования показали, что при экспериментальной БГЛ у макак-резусов может быть эффективен рибавирин.

Прогноз. Смертность обычно составляет при АГЛ 3—15%, при БГЛ — 5-30%.

Профилактика. В Боливии к быстрому и существенному снижению заболеваемости среди людей привели меры, направленные на борьбу с грызу­нами и прежде всего Calomys callosus, обитающими в домах. В Аргентине широкое распространение инфицированных грызунов делает меры борьбы с ними безрезультатными.

Лихорадка Ласса. В 1969 г. в городе Ласса на северо-востоке Нигерии среди миссионеров возникло высококонтагиозное вирусное заболевание.

Эпидемиология. После первой вспышки инфекции в Ласса в 1969 г. было зарегистрировано еще несколько вспышек: около города Джое в северной Нигерии в 1970 г. (32 человека с подозрением на болезнь, из них 10 умерли), в Зорзор, Либерия, в 1972 г. (11 человек заболели, из них 4 умерли) и в восточной провинции Сьерра-Леоне с 1970 по 1972 г. было госпитализировано 63 человека с подозрением на эту болезнь. Как эндемическая болезнь лихо­радка Ласса возникает в восточной части Сьерра-Леоне. Популяционные ис­следования показали, что более чем у 50% взрослого населения имеются специ­фические антитела. Клинические или серологические признаки, свидетельствую­щие о распространении лихорадки Ласса, были обнаружены и в других стра­нах Западной Африки (Сенегал, Гамбия, Гвинея, Гана, Буркина-Фасо, Мали, Берег Слоновой Кости). Вирусы, родственные возбудителю лихорадки Ласса (Мопейа, Мобала), были выделены у грызунов в Мозамбике, Зимбабве и Центральноафриканской Республике. Однако они не вызывали заболевание чело­века. В Джое и Зорзор вспышки скорее были результатом внутрибольничного распространения инфекции. В Сьерра-Леоне большое число случаев заболевания было результатом заражения людей вне госпиталя, хотя сотрудники больниц имели повышенный к заболевания. Первые случаи заболевания человека были результатом загрязнения пищи мочой грызунов, служащих резервуаром инфекции, — крыс Mastomys catalensis, широко распространенных в Африке. Заражение человека может происходить при контакте с мочой, калом, рвотными массами или слюной, попадающими в организм в виде капель или, что особенно опасно, через раны с зараженной кровью. Зарегистрирован один случай лабо­раторного заражения. В Сьерра-Леоне у 6% обследованного населения были обнаружены комплементсвязывающие антитела к вирусу Ласса, в то время как только у 0,2% населения имелись признаки заболевания. Это свидетельствует о возможности бессимптомного или легкого течения болезни. В Либерии анти­тела выявлены у 10% персонала больниц.

Клинические проявления. Инкубационный период длится от 1 до 24 дней, при случайной инокуляции равен 10 дням. Возраст больных варьировал от 5 мес до 46 лет; приблизительно 60% из них составляли женщины. Более частое заболевание женщин может быть обусловлено тесным контактом их с зара­женной пищей при работе в госпиталях, а не предрасположенностью к этому заболеванию. Начало заболевания большинство пациентов описывали как неза­метное. Наиболее часто первыми симптомами были лихорадка (100%), недо­могание (100%), чувство познабливания и настоящий озноб (50%), головные боли и миалгия (50%). Большинство пациентов не обращались к врачу в те­чение первых 4—9 дней заболевания. Затем появлялись признаки системного вирусного заболевания, включая понижение аппетита, тошноту, рвоту, миалгии и боли в груди, эпигастральной и поясничной области. Головные боли обычно продолжительные. При первом осмотре обнаруживают признаки лихорадки, ги­перемию лица и шеи. Уже на ранних стадиях развивается фарингит, который в течение 1-й недели становится более тяжелым. При осмотре некоторых больных на дужках неба были видны бляшки беловатого экссудата, выдающиеся над слизистой оболочкой. Иногда они сливаются, образуя псевдомембрану. У 50% больных отмечали изъязвления слизистой оболочки полости рта. У 50% больных регистрировали генерализованную ненапряженную лимфаденопатию. На 2-й неделе больные начинали ощущать сильные боли внизу живота, у них появлялась непрекращающаяся рвота. Развиваются отек конъюнктивы, лица и шеи, часто поединяется инфекция. Иногда пациенты ощущали шум в ушах, у них наблюдали носовые кровотечения, кровоточивость десен и мест внутри­венных инъекций, появлялись макулопапулезная сыпь, кашель и головокружение. В острой фазе заболевания у 60—80% больных систолическое артериальное давление понижается ниже 90 мм рт. ст., а пульсовое давление ниже 20 мм рт. ст. В это же время часто развивается относительная брадикардия. На 2-й неделе заболевания температура тела понижается, что служит благоприятным прогно­стическим признаком, или, напротив, появляются признаки шока, затуманива ется сознание, в легких выслушиваются хрипы, появляются признаки плевраль­ного выпота, больной становится возбужденным, иногда развиваются судороги по типу больших эпилептических припадков. В этом случае прогноз неблагоприят­ный. При благоприятном прогнозе продолжительность заболевания варьирует от 7 до 31 дня (в среднем 15 дней), при неблагоприятном — 7—26 дней (в сред­нем 12 дней). Смертность в Джое и Зорзор составила 52 и 36% соответ­ственно, а в Сьерра-Леоне — 8%. В период выздоровления у некоторых больных наблюдают быстрые непроизвольные движения глаз (окулогирные кризы). В редких случаях развиваются поздние последствия, такие как глухота и алопеция.

Лабораторные исследования. Гематологические исследования выявляют относительно нормальное гематокритное число и лейкопению (менее 4 •ЮУл клеток у 36% больных) с относительным нейтрофилезом и появлением незрелых форм лейкоцитов. Скорость оседания эритроцитов может быть в преде­лах нормы. Характерна довольно массивная протеинурия. При рентгенографии обнаруживают признаки базилярного пневмонита и плеврального выпота. При электрокардиографии встречаются изменения, соответствующие диффузному поражению миокарда. Уровни ферментов сыворотки, таких как СГОТ, креатинфосфокиназы (КФК) и ЛДГ, могут быть повышены. У двух пациентов из спинномозговой жидкости был выделен вирус Ласса.

Диагностика основана на регистрации четырехкратного повышения титра антител к вирусу Ласса в сыворотке на стадии выздоровления по срав­нению с острой фазой. Использовали метод непрямой флюоресценции антител или специфические антитела к вирусу Ласса (IgM). Диагноз лихорадки Ласса маловероятен, если к 14-му дню заболевания антитела класса IgM отсут­ствуют.

Лечение поддерживающее. Введение иммунной плазмы, взятой от реконвалесцентов, привело к поразительному положительному эффекту у 3 из 4 боль­ных. Из-за тенденции заболевания к самокупированию эти результаты оценить трудно. В исследовании с применением рибавирина 19 из 20 больных, которым рибавирин вводили по следующей схеме: внутривенно в течение 6 дней после начала заболевания вводили нагрузочную дозу 2 г, а затем каждые 6 ч в течение 4 дней по 1 г, после чего по 0,5 г каждые 8 ч в течение 6 дней, выжили. В то же время 11 из 18 пациентов, которые не получали никакого лечения, и 10 из 16 пациентов, которым вводили только иммунную плазму, умерли. Учиты­вая, что в секрете глотки и в моче, слизи из дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта и в крови больных путствует вирус, обслуживающему персоналу госпиталей необходимо принимать меры предосторожности. Применение адекватных мер позволяет уменьшить к внутрибольничного распростра­нения инфекции.

Другие геморрагические лихорадки.Возбудителями геморрагической лихо­радки Эбола и вирусной болезни Марбурга служат представители семейства филовирусов. Эти болезни описаны в гл. 142, данные суммированы в табл. 143-1.