ГЛАВА 136. ВИРУСЫ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА

Лоуренс Кори (Lawrence Corey)

Определение.Вирусы простого герпеса (ВПГ-1; ВПГ-2) (Herpesvirus hominis) вызывают разнообразные инфекционные заболевания, поражающие слизистые оболочки и кожные покровы, центральную нервную систему, а иногда и внутренние органы. Создание эффективных противовирусных химиопрепаратов, влияющих на ВПГ, повысило клиническое значение быстрого распознавания этой инфекции.

История.Слово «герпес», в переводе с греческого означающее «красться», было использовано Геродотом в 100-м году до н. э. для описания волдырей, сопровождающихся лихорадкой. В начале 60-х годов было установлено, что серологические свойства (в реакции нейтрализации) герпесвирусов различны. В соответствии с этим они были разделены на два антигенных типа (ВПГ-1 и ВПГ-2). Выла показана также связь между антигенным типом и локализацией вируса.

Этиология.Геном вируса простого герпеса представлен двуспиральной линейной ДНК (мол. масса около 100•10⁶D), длины которой достаточно для того, чтобы закодировать на 60—70 генных «продуктов» сверх обычной нормы. Структура генома герпесвирусов отлична от таковой других ДНК-содержащих вирусов: два нуклеотида, расположенные в специфической последовательности, с обеих сторон окружены теми же нуклеотидами, но расположенными в инвер­тированной последовательности. Эти два компонента могут меняться местами по отношению друг к другу, так что ДНК, изолированная из вируса, состоит из четырех изомеров, различающихся ориентацией двух компонентов. Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 приблизительно на 50% гомологичны. Гомологичные участки распределены по всей карте гена. Большинство (если не все) полипептидов, специфичных для одного типа вирусов, антигенно связаны с полипептидами другого типа. Рестрикционный эндонуклеазный анализ вирусной ДНК может быть использован для разделения двух подтипов и штаммов двух подтипов. Вариабельность последовательности нуклеотидов клинически значимых штаммов ВПГ-1 и ВПГ-2 такова, что для практических целей ВПГ, выделенные от двух лиц, могут быть дифференцированы только с помощью рестрикционных фермен­тативных тестов, если, конечно, вирусы не получены из эпидемиологически связанных источников, таких как половые партнеры, пары мать—ребенок, или при массовых вспышках среди населения.

Вирусный геном упакован в капсид правильной икосаэдрической формы, состоящий из 162 капсомеров. С наружной поверхности вирус покрыт липидсодержащей оболочкой, представляющей собой модифицированную клеточную мембрану, сформировавшуюся при проникновении ДНК-содержащего капсида сквозь внутреннюю ядерную мембрану клетки-хозяина. Между капсидом и двух­слойной липидной оболочкой находится еще одна оболочка, состоящая из ряда вирусных белков, свойства и функции которых большей частью неизвестны. Репликация вируса состоит из ядерной и цитоцлазматической фаз. Начальные этапы репликации включают поединение, слияние оболочки вируса с мембра­ной клетки с последующим высвобождением нуклеокапсида в цитоплазму клетки, распад нуклеокапсида и выход вирусной ДНК. Можно выделить 3 класса генов ВПГ. Гены первого класса (альфа-) ранее других проявляются при начале инфек­ционного процесса, не требуя предварительного синтеза вирусного белка. Для генов ВПГ второго класса (бета-) необходим предварительный синтез альфа-протеина, но необязательна репликация вирусной ДНК. бета-Протеины включают регуляторные белки и ферменты, участвующие в репликации ДНК. Большинство совре­менных противовирусных препаратов нарушают функцию бета-протеинов аналогично действию вирусной ДНК-полимеразы. Для проявления активности генов ВПГ третьего класса (гамма) предварительно должна произойти репликация вирусной ДНК. Большинство структурных протеинов, специфических для вируса, пред­ставляют собой гамма-протеины.

После репликации вирусного генома и синтеза структурных белков в ядре клетки происходит сборка нуклеокапсидов. По мере проникновения нуклеокапсидов из ядра через внутреннюю ядерную мембрану в перинуклеарное про­странство они покрываются оболочкой. В некоторых клетках при репликации вируса в ядре формируются тельца-включения двух типов: базофильные тельца типа А, Фельген-положительные, содержат вирусную ДНК; и эозинофильное тельце-включение, свободное от вирусной нуклеиновой кислоты или белка, пред­ставляющее собой «шрам» вирусной инфекции. Затем вирионы транспорти­руются по эндоплазматической сети и пластинчатому комплексу к клеточной поверхности,

Проникновение ВПГ в некоторые клетки (в частности, нейроны) не сопро­вождается репликацией вируса и гибелью клетки. Напротив, клетка оказывает на вирусные геномы угнетающее влияние, приводя их в состояние, при котором существование вируса совместимо с нормальной активностью клетки. Этот про­цесс получил название латентность, или скрытое существование. Через какое-то время может произойти активация вирусного генома с последующей репликацией вируса, а в некоторых случаях и вновь появиться герпетические высыпания. Этот процесс называется реактивацией. Несмотря на то что вирус редко удается выделить из чувствительных и вегетативных нервных ганглиев, взятых у трупов, попытки культивировать нервные клетки in vitro позволяют получить активные вирионы (метод, названный эксплантацией). Вирус же вновь внедряется в восприимчивые клетки — процесс кокультивирования. Впервые репликация вирусов в нейронах была обнаружена при реактивации in vitro. Это позволяет предположить, что нейрон служит своеобразным депо латентно существующего вируса и в организме. Затем вирусную ДНК обнаружили в нервной ткани в тот момент, когда активный вирус не мог быть выделен оттуда. ДНК ВПГ, экстрагированная из нервной ткани, служащей депо латентно существующего вируса, отличается от ДНК ВПГ, полученной из клеток, где происходит активная репликация вирусов. Современные данные свидетель­ствуют о том, что ДНК ВПГ в клетках, где инфекция протекает латентно, может существовать в циркулярной, или сцепленной, форме.

Патогенез.Вирус проникает в организм через слизистые оболочки или участки поврежденной кожи. Репликация вируса начинается в клетках эпидер­миса и собственно кожи. Независимо от наличия клинических признаков забо­левания, репликация вируса происходит в объеме, достаточном для того, чтобы вирус мог внедриться в чувствительные или вегенативные нервные окончания. Однако всегда ли внедрение вируса в периферические ткани приводит к разви­тию латентной инфекции, неясно. Считается., что вирус, а скорее всего нуклеокапсид, транспортируется по аксону к телу нервной клетки в ганглии. Время, необ­ходимое для распространения вируса от периферических тканей после его инокуляции до нервных узлов у человека, неизвестно. Во время первой фазы инфекционного процесса репликация вирусов происходит в ганглии и в окру­жающих его тканях. Затем по эфферентным путям, представленным перифери­ческими чувствительными нервными окончаниями, активный вирус мигрирует, приводя к диссеминированной кожной инфекции. Эфферентное распространение вирусов к коже по периферическим чувствительным нервам позволяет объяс­нить факт обширного вовлечения новых поверхностей и высокую частоту новых высыпаний, находящихся на значительном удалении от участка первичной локализации везикул. Это явление характерно для лиц с первичным генитальным или орально-лабиальным герпесом. У подобных больных вирус можно выделить из нервной ткани, находящейся далеко от нейронов, иннервирующих место инокуляции. Внедрение вируса в окружающие ткани делает возможным рас­пространение инфекции по слизистым оболочкам.

После разрешения первичного заболевания из нервного ганглия не удается выделить ни активный вирус, ни поверхностные вирусные белки в количестве, поддающемся определению. Механизм поддержания вируса в латентном со­стоянии, а также механизмы, лежащие в основе реактивации ВПГ под воздей­ствием различных факторов, неизвестны. Факторами реактивации являются ультрафиолетовое облучение, иммуносупрессия и травма кожи или ганглия.

Анализ ДНК штаммов ВПГ, последовательно выделяемых из нескольких пораженных ганглиев одного больного, в большинстве случаев выявил идентич­ность результатов рестрикционного эндонуклеазного теста. Иногда, чаще у лиц с ослабленным иммунитетом, у одного больного можно выделить множество штаммов одного и того же подтипа вируса, что предполагает возможность экзогенного инфицирования различными штаммами одного подтипа.

Иммунитет.Реакция организма на инфекцию во многом определяет ве­роятность развития заболевания, тяжесть его течения, к развития латентной инфекции и персистенции вирусов, частоту последующих рецидивов ВПГ. Кли­ническое значение имеют механизмы как гуморального, так и клеточного им­мунитета. Течение вирусной инфекции у больных с нарушениями механизмов клеточного иммунитета значительно тяжелее, чем у больных с недостаточностью гуморального иммунитета, например с агаммаглобулинемией. Экспериментальное удаление лимфоцитов из организма мышей свидетельствует о том, что Т-клетки играют важную роль в предотвращении летальной генерализованной инфекции. Антитела при этом оказывают вспомогательное тормозящее влияние на рост титра вируса в нервной ткани. Некоторые аспекты патогенеза заболевания могут быть связаны с иммунным ответом организма, например помутнение собственно­го вещества роговицы при рецидивах герпетического кератита. Было показано, что вирусные поверхностные гликопротеиды являются антигенами, распозна­ваемыми антителами, участвующими в нейтрализации и иммунном цитолизе (антителозависимая клеточная цитотоксичность, АЗКЦ). При экспериментальных инфекциях было установлено, что моноклональные антитела, специфические для каждого из известных вирусных гликопротеидов, обеспечивают защиту от последующего поражения нервной системы или формирования ганглионарной латентности. Множественные клеточные популяции, включая клетки-киллеры (КК), макрофаги, различные популяции, Т-лимфоцитов и лимфокины, генерируемые этими клетками, играют важную роль в защите организма от инфекции, вызы­ваемой вирусами простого герпеса. У животных пассивный перенос первичных лимфоцитов предохраняет от последующего появления клинических симптомов. Для максимальной защиты необходима активация множества субпопуляций Т-клеток. Важную роль играет рестриктированный по антигенам главного комплекса гистосовместимости иммунный ответ как I, так и II классов. Эффекторные клетки, участвующие в сдерживании вируса, включают цитотоксические Т-клетки и Т-клетки, ответственные за реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Последние могут осуществлять защиту путем антигеностимулированного высвобождения лимфокинов (например, интерферонов), способ­ных оказывать прямое противовирусное действие, или активировать другие неспецифические эффекторные клетки.

Эпидемиология.Вирусы простого герпеса распространены по всему миру. Стандартная РСК не позволяет дифференцировать ВПГ-1 и ВПГ-2. Однако некоторые серологические тесты, такие как нейтрализация, непрямой иммунофлюоресценции (НИФ), пассивной гемагглютинации (ПГА), радиоиммунного анали­за (РИА) и твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), позволяют определить наличие антител к обоим подтипам вируса в сыворотке. Многие из гуморальных иммунных реакций, развивающихся в ответ на вирусную ин­фекцию, являются общими для разных антигенных детерминант, что затрудняет распознавание антител к ВПГ-2 у лиц с первоначальной инфекцией, вызванной ВПГ-1, и наоборот.

Сероэпидемиологические исследования, выполненные в 40—50-е годы, показали, что практически во всех изученных популяциях более чем 90% лиц в возрасте старше 40 лет имеют антитела к ВПГ. В развивающихся странах преобладает такой же характер распределения заболевания. Во многих запад­ных индустриальных странах у населения, относящегося к среднему классу, однако распределение инфекции ВПГ-1 в зависимости от возраста имеет тенден­цию к уменьшению. Серологическое обследование популяций жителей США, относящихся к среднему классу, показало, что только 40% лиц в возрасте 25—29 лет имеют антитела к ВПГ. С каждым последующим годом жизни коли­чество антител увеличивается на 1,5%.

Антитела к ВПГ-2 обнаруживают, как правило, лишь у лиц, достигших половой зрелости. Наличие и титр антител коррелируют с половой активностью в прошлом. Антитела к ВПГ-2 были обнаружены у 80% проституток, у 60% взрослого населения, относящегося к низшему социально-экономическому классу, у 20—40% взрослых представителей среднего и высшего социально-экономи­ческих классов и у 0—3% монахинь. Только приблизительно у 30% лиц, у кото­рых выявлены антитела к ВПГ-2, в анамнезе есть указания на перенесенную или текущую инфекцию половых органов, сопровождающуюся изъязвлениями. Обращаемость за консультациями к врачам по поводу герпетической инфекции половых органов в Соединенных Штатах за период с 1966 по 1981 г. возросла в 9 раз.

Заболевания, вызванные ВПГ, возникают независимо от сезона года. Инку­бационный период варьирует от 1 до 26 дней (в среднем 6—8 дней). Передача инфекции может происходить при контакте с больным, имеющим бессимптомно протекающее или активное язвенное поражение, сопровождающееся выделением вируса во внешнюю среду. Бессимптомное выделение со слюной ВПГ-1 было отмечено у 2 — 9% взрослых и 5— 8% детей. ВПГ-2 был выделен из половых путей 0,3—5,4% мужчин и 1,6—8% женщин, являвшиеся пациентами клиник венерических болезней. Титр ВПГ в препаратах, полученных из пора­женных тканей, в 100— 1000 раз выше, чем в препаратах слюны или материале из половых путей, взятых у лиц с бессимптомным выделением вируса во внешнюю среду. Вероятность передачи заболевания значительно выше в период, когда выделение вируса сопровождается клиническими симптомами, чем при бессимптомном поступлении вируса во внешнюю среду.

Клиническая картина.ВПГ выделяется практически из всех внутренних органов и кожных и слизистых поверхностей. Клинические проявления заболе­вания и его течение зависят от анатомической локализации инфекции, возраста и иммунного статуса организма больного и антигенного типа вируса. Первичная инфекция, т. е. первое инфицирование организма ВПГ-1 или ВПГ-2, когда в острую фазу заболевания еще отсутствуют в сыворотке антитела к вирусу, часто сопровождается системными признаками. При этом поражаются как слизистые оболочки, так и другие ткани. Продолжительность симптомов и периода выде­ления вируса из кожных поражений больше, а частота развития осложнений выше, чем при рецидиве заболевания. Вирусы обоих подтипов могут вызвать поражение половых путей, ротовой полости и кожи лица, причем клинически инфекции, вызванные ВПГ-1 и ВПГ-2, неразличимы. Однако частота после­дующих реактивации инфекции зависит от анатомической локализации пораже­ния и типа вируса. Реактивация инфекции половых путей, вызванная ВПГ-2, происходит в 2 раза чаще, а рецидивы ее—в 8—10 раз чаще, чем при пора­жении половых путей, вызванном ВПГ-1. Напротив, рецидивы поражений ротовой полости и области лица при ВПГ-1 происходят чаще, чем при ВПГ-2.

Герпетические поражения ротовой полости и об­ласти лица. Наиболее частое клиническое проявление первичной инфекции ВПГ-1 —это гингивостоматиты или фарингиты. В то же время реактивация ин­фекции чаще всего проявляется рецидивами герпетического поражения губ. Вирусные фарингиты и гингивостоматиты обычно возникают в результате пер­вичного контакта с инфекцией и, как правило, встречаются у детей и лиц моло­дого возраста. Болезнь сопровождается лихорадкой, недомоганием, миалгией, затруднениями при приеме пищи, раздражительностью и увеличением шейных лимфатических узлов. Сохраняться они могут в течение 3—14 дней. На твердом и мягком небе, деснах, языке, губах и на лице появляется сыпь. Длительность клинически выраженного процесса 3—14 дней.

Герпетическое поражение глотки обычно приводит к экссудативному или язвенному поражению задней стенки глотки и/или миндалин. В 30% случаев одновременно могут поражаться язык, слизистая оболочка щек или десны. Про­должительность лихорадки и шейной аденопатии обычно составляет 2—7 дней. Клинически дифференцировать простой герпетический фарингит от бактериаль­ного фарингита, инфекции, вызванной Mycoplasma pheumoniae, и неинфекцион­ных причин изъязвления глотки, например синдрома Стивенса — Джонсона, бывает трудно. Нет данных, однозначно свидетельствующих о том, что реактивация орально-лабиальной герпетической инфекции сопровождается клинически выраженным рецидивом фарингита.

Реактивация ВПГ в ганглиях тройничного нерва сопровождается бессимптомным выделением вируса со слюной, развитием язв на слизистой оболочке ротовой полости или герпетическим изъязвлением красной каймы губ или кожи лица. Приблизительно у 50—70% серопозитивных пациентов после выполнения декомпрессии ствола тройничного нерва и у 10—15% больных после удаления зуба в среднем через 3 дня после этих процедур появляется герпетическая сыпь в полости рта и области губ.

У лиц с ослабленным иммунитетом может произойти распространение ин­фекции в глубь слизистой и в подлежащие ткани, приводя к их разрыхлению, некротизированию, кровоточивости. Появляются тяжелые боли. Больной не может принимать пищу. Герпетическое воспаление слизистых оболочек клинически сходно с поражением последних при приеме цитотоксических медикаментозных препаратов, травме, грибковых или бактериальных заболеваниях. Часто герпе­тической инфекции сопутствует кандидоз. Системное введение ацикловира ускоряет заживление изъязвлений и уменьшает интенсивность болей при герпетическом поражении слизистых оболочек у больных с ослабленным иммунитетом. У больных с атопической экземой может поединиться тяжелая герпетическая инфекция орально-фасциальной области (герпетическая экзема), которая быстро распространяется на большие участки тела, а иногда — и на внутренние органы. После внутривенного введения ацикловира герпетическая экзема исчезала. Гер­петической инфекции может также сопутствовать мультиформная эритема. Имеются данные о том, что в 75% случаев кожной мультиформной эритемы пусковым фактором является герпетическая инфекция. Антиген к ВПГ у подоб­ных больных был обнаружен как в крови в виде циркулирующих иммунных комплексов, так и в участках пораженной кожи (по результатам биопсии). Больным, у которых тяжелая герпетическая инфекция сопровождается мульти­формной эритемой, следует рекомендовать длительную супрессивную пероральную терапию ацикловиром.

Герпетическая инфекция половых путей. Первичный генитальный герпес характеризуется лихорадкой, головными болями, недомога­нием и миалгиями. Среди локальных симптомов следует прежде всего отметить такие, как правило, доминирующие, как боль, зуд, дизурия, выделения из влагалища и уретры, увеличение и болезненность паховых лимфатических узлов. Характерно двустороннее распространение сыпи на наружных половых органах. Элементы сыпи находятся на разных стадиях развития — везикулы, пустулы или болезненные эритематозные язвы. Шейка матки и уретра вовлекаются в процесс более чем у 80% женщин с первичной инфекцией. Первый эпизод генитального герпеса у больных, ранее перенесших инфекцию ВПГ-1, реже сопровождается системными симптомами, поражения кожи у них имеют тенден­цию к более быстрому заживлению, чем при первичном генитальном герпесе. Клиническое течение острого впервые возникшего генитального герпеса, вызван­ного как ВПГ-1, так и ВПГ-2, сходно. Однако частота рецидивов поражения половых органов различна. Более чем у 80% лиц, первичное заболевание у которых было вызвано ВПГ-2, в течение 12 мес можно ожидать рецидива забо­левания (в среднем у больного можно ожидать до четырех рецидивов). У боль­ных, первичная инфекция у которых была вызвана ВПГ-1, за это же время рецидив заболевания отмечается только в 55% случаев (в среднем у больного ожидается не более одного рецидива). Частота обострении генитальной инфек­ции ВПГ-2 значительно варьирует у разных больных, а также во времени у одно­го и того же больного. ВПГ был выделен из уретры и мочи как мужчин, так и женщин, у которых отсутствовали в это время высыпания на наружных половых органах. Характерными симптомами простого герпетического уретрита являются прозрачные слизистые выделения из уретры и дизурия. ВПГ был выделен из уретры 5% женщин, страдающих расстройством мочеиспускания. Иногда герпетическое поражение половых путей протекает в виде эндометрита и сальпингита у женщин и простатита у мужчин.

Встречаются ректальные и перианальные герпетические высыпания, вызван­ные ВПГ-1 и ВПГ-2, в особенности у мужчин-гомосексуалистов и гетеросексуальных женщин, практикующих аноректальные половые сношения. К симпто­мам простого герпетического проктита относятся боли в аноректальной области, выделения из прямой кишки, тенезмы и запор. При ректороманоскопии можно обнаружить изъязвления слизистой оболочки дистального участка прямой кишки длиной около 10 см. Биопсия прямой кишки выявляет изъязвление слизистой оболочки, некроз, полиморфно-ядерную и лимфоцитарную инфильтрацию lamina propria, многоядерные клетки с внутриядерными включениями. Симптомы герпе­тического проктита могут сопровождаться признаками дисфункции вегетативной нервной системы — парестезией в сакральной области, импотенцией, задержкой мочи. Перианальные герпетические высыпания можно также обнаружить у больных с ослабленным иммунитетом, получающих цитотоксическую терапию. Выделяемые при этом штаммы ВПГ-1 идентичны тем, которые выделяют из ротоглотки. На основании этого можно предположить, что инфекция распростра­няется путем аутоинокуляции, попадая в перианальную область либо со слюной, содержащей вирус, либо из высыпаний, локализующихся на пальцах рук. Обширные перианальные герпетические высыпания и/или простой герпетический проктит часто встречаются у больных СПИДом. Есть данные о возможности использования ацикловира для лечения больных с подобными поражениями.

Герпетический панариций. Герпетический панариций (гермети­ческое поражение мягких тканей пальца) чаще всего встречается у медицинских работников, хотя может выступать и в качестве осложнения при первичном оральном или генитальном герпетическом поражении, развившегося в результате инокуляции вируса через трещины эпидермиса. Болезнь сопровождается острым отеком, эритемой и локальной болезненностью инфицированного пальца. Вези­кулярная и пустулезная сыпь на кончике пальца сходна с таковой при гнойной бактериальной инфекции. У больного повышена температура тела, наблюдается лимфаденит, эпитрохлеарные и подмышечные лимфатияеские узлы увеличены. Возможны рецидивы. Своевременная диагностика позволяет избежать ненужного и потенциально усугубляющего состояние хирургического вмешательства и/или передачи заболевания другим лицам.

Герпетическая инфекция глаз. Герпетическая инфекция глаз является наиболее частой причиной роговичной слепоты в США. Простой гер­петический кератит сопровождается острой болезненностью, ухудшением зрения, хемозом (отек конъюнктивы), конъюнктивитом и древовидным кератитом. Местное использование кортикостероидных препаратов может усугубить выра­женность симптомов и привести к вовлечению в процесс глубоких структур глаза. Перевязки, местное применение противовирусных препаратов и/или интерферона ускоряют заживление. Однако часто возникают рецидивы, возможно развитие иммунопатологического повреждения глубоких структур. У новорожденных и больных СПИДом встречается хориоретинит, служащий признаком генерализо­ванной герпетической инфекции. Острый некротический ретинит, вызванный ВПГ, также встречается нечасто, но представляет собой тяжелое проявление герпе­тической инфекции.

Инфекционное поражение ВПГ-1 и ВПГ-2 центральной и периферической нервной системы. Простой герпетический вирусный энцефалит представляет собой наиболее частую причину острого, спо­радического вирусного энцефалита в США, составляя 10—20% всех случаев энцефалита. Установленная частота развития заболевания составляет 2—3 слу­чая на 1 млн человек в год. Сезонности заболеваемости не отмечено. Возрастное распределение заболевания имеет двухфазный характер с пиками, приходящимися на лиц в возрасте от 5 до 30 лет и после 50 лет. Более чем в 95% случаев при­чиной заболевания служит ВПГ-1. Патогенез простого вирусного энцефалита различен. У детей и лиц молодого возраста первичная герпетическая инфекция может окончиться энцефалитом. Предполагают, что экзогенно попавший в орга­низм вирус проникает в центральную нервную систему, распространяясь ней ротропно от периферии через обонятельную луковицу. Однако у большей части взрослых больных с простым герпетическим энцефалитом вначале проявляются клинические и серологические признаки вирусного поражения слизистых оболочек и кожи, а лишь затем симптомы со стороны центральной нервной системы. Приблизительно в 25% случаев штаммы ВПГ-1, выделенные из ротоглотки и тканей мозга одного и того же больного, отличаются друг от друга. Это позво­ляет предположить, что в некоторых случаях имеет место реинфекция штаммом ВПГ-1, отличным от первого, который и достигает центральной нервной системы. Для объяснения активной репликации вируса в отдельных участках центральной нервной системы у лиц, из нервных узлов центральной нервной системы которых были выделены сходные вирусы, были предложены две теории. Реактивация латентной инфекции ВПГ-1, локализующейся в тройничном нерве или корешке вегетативного нерва, может сопровождаться распространением вируса в централь­ной нервной системе по нервам, входящим в среднюю черепную ямку. ДНК вируса была выявлена из мозговой ткани человека, полученной при аутопсии, с помощью метода ДНК-гибридизации. В этом случае реактивация длительно находящейся в латентном состоянии в центральной нервной системе инфекции может быть другим потенциальным механизмом развития простого герпетического энцефалита.

Наиболее характерным клиническим признаком простого герпетического энцефалита являются острое повышение температуры тела и локальная невро­логическая симптоматика, в частности со стороны височной доли. До настоящего времени нет надежного неинвазивного радиологического или вирусологического метода, с помощью которого можно было бы поставить диагноз простого герпетического энцефалита на ранней стадии, а также провести дифференциаль­ную диагностику герпетического энцефалита и других вирусных энцефалитов, других локальных инфекций и неинфекционных процессов. У большинства больных с простым герпетическим энцефалитом уровни антител в спинномозговой жидкости и сыворотке крови повышаются, что, однако, редко происходит ранее чем через 10 дней после начала заболевания. Поэтому, имея значение для ретро­спективного анализа, этот метод мало помогает при постановке клинического диагноза, особенно на ранних стадиях заболевания. Обладая высокой чувстви­тельностью, вызывая мало осложнений и позволяя поставить диагноз потен­циально излечимых заболеваний, биопсия мозга считается многими наиболее быстрым методом диагностики герпетического энцефалита. Противовирусная химиотерапия снижает смертность при простом герпетическом энцефалите, причем внутривенное введение ацикловира более эффективно, чем видарабина. Однако даже несмотря на проводимую терапию, энцефалит часто оставляет после себя неврологические осложнения.

ВПГ был выделен из спинномозговой жидкости у 0,5—3% больных, госпи­тализированных по поводу асептического менингита. Простой герпетический менингит обычно развивается у пациентов, страдающих первичной герпетической инфекцией половых органов. Простой герпетический менингит — это острое заболевание, проявляющееся головной болью, повышенной температурой тела и умеренной фотофобией. Симптомы его сохраняются в течение 2—7 дней, после чего самостоятельно исчезают. Характерен лимфоцитарный плеоцитоз. Невроло­гические последствия редки. Имеются сообщения о повторных птупах асепти­ческого менингита, связанных с реактивацией ВПГ.

Отмечено, что как ВПГ, так и вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса могут вызывать нарушения функции вегетативной нервной системы, особенно ее сакрального отдела. Вследствие этого в перианальной области возникают ощущения онемения, покалывания в ягодицах, задержка мочеиспускания, запор, плеоцитоз и импотенция у мужчин. Симптомы исчезают постепенно, на протяжении нескольких дней или недель. Иногда гипестезия и/или чувство слабости в нижних конечностях могут сохраняться на протяжении многих месяцев. В редких случаях после герпетической инфекции развивается поперечный миелит, проявляющийся быстропрогрессирующим симметричным параличом нижних конечностей или синдромом Гийена—Барре. Кроме того, поражение периферической нервной системы (прозопоплегия или паралич Белла) или краниальный полиневрит также могут быть связаны с реактивацией ВПГ-1. Доминирующими признаками забо­левания являются транзиторная гипестезия участка кожи, иннервируемого тройничным нервом, и расстройства функции вестибулярного аппарата, выяв­ляемые с помощью электронистагмографии. В настоящее время нет данных о том, может ли противовирусная химиотерапия полностью устранить или умень­шить частоту и тяжесть указанных симптомов.

Поражение внутренних органов. Герпетическое поражение внутренних органов является результатом вирусемии. При этом в процесс вовле­каются несколько органов. Иногда, однако, имеют место случаи герпетического поражения только пищевода, легких или печени. Простой герпетический эзофагит может быть результатом непосредственного распространения инфекции из ротоглотки в пищевод или возникнуть как осложнение в результате реактивации вируса. В этом случае вирус достигает слизистой оболочки пищевода по блуждающему нерву. Доминирующими симптомами простого герпетического эзофагита являются дисфагия, загрудинные боли и снижение массы тела. С помощью эндоскопии можно обнаружить множественные овальные язвы на эритематозном основании с пятнистой белой псевдомембраной или без нее. В про­цесс чаще вовлекается дистальный отдел пищевода, но по мере его распростра­нения происходит диффузное разрыхление всего пищевода. Ни эндоскопическое, ни рентгенологическое исследования с барием не позволяют дифференцировать простой герпетический эзофагит от эзофагита, вызванного кандидозом или тер­мической травмой, радиацией или едкими химическими веществами. Диагноз можно поставить по результатам исследования секрета из пищевода, получаемого при эндоскопии, цитологическими и культуральными методами. Несмотря на то что до настоящего времени не было проведено контролируемых исследований, отдельные наблюдения позволяют предположить, что системное введение проти­вовирусных химиотерапевтических препаратов приводит к уменьшению выражен­ности симптомов герпетического эзофагита.

Простой герпетический пневмонит встречается редко, исключение составляют пациенты с иммуносупрессивными состояниями. Среди больных, перенесших опе­рацию по пересадке костного мозга, герпетический пневмонит встретился в 6—8% случаев морфологически (по результатам биопсии или аутопсии) дока­занной интерстициальной пневмонии. Вирусная инфекция нижних дыхательных путей развивается вследствие распространения герпетического трахеобронхита на легочную паренхиму. В результате, как правило, формируется локальный некротический пневмонит. Следствием гематогенной диссеминации вируса со слизистой оболочки ротовой полости или половых путей может явиться двусто­ронняя интерстициальная пневмония. Герпетическому пневмониту обычно сопут­ствует бактериальная, грибковая и паразитическая патогенная флора. Поскольку смертность при герпетической пневмонии у больных с иммуносупрессивными состояниями высока (более 80%), им в первую очередь показана противовирус­ная терапия. ВПГ также был выделен из нижних дыхательных путей лиц, страдавших острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Однако неясно, имеется ли связь между выделенным ВПГ и патогенезом ОРДС.

Иногда ВПГ вызывает гепатит у лиц с ослабленным иммунитетом. Герпе­тическое поражение печени сопровождается повышением температуры тела, резким повышением уровней билирубина и трансаминаз в сыворотке и лейко­пенией (количество лейкоцитов менее 4•10⁹/л . Также может развиться синдром диссеминированного внутосудистого свертывания крови.

К другим известным, но редко встречающимся осложнениям герпетической инфекции относятся моноартикулярный артрит, некроз надпочечников, идиопати­ческая тромбоцитопения и гломерулонефрит. Диссеминированная герпетическая инфекция у лиц с нормальным иммунитетом встречается редко. У боль­ных с ослабленным иммунитетом, с обширными ожогами, у истощенных больных герпетическое поражение различных внутренних органов, таких как надпочечники, поджелудочная железа, тонкий и толстый кишечник, костный мозг, не редкость. Диссеминация первичной герпетической инфекции при беременности (если инфицирование произошло в III триместре) может окончиться смертью матери и плода.

Герпетическая инфекция новорожденных.Из всех групп больных, инфици­рованных вирусами герпеса, новорожденные в наибольшей степени подвержены герпетическому поражению внутренних органов и/или центральной нервной системы (к новорожденным относят детей не старше 6— 7 нед). При отсутствии лечения более чем в 70% случаев герпетическая инфекция у новорожденных приобретает генерализованный характер или приводит к поражению центральной нервной системы. Смертность составляет в этом случае 65%, и только менее чем у 10% новорожденных с поражением центральной нервной системы дальнейшее развитие протекает нормально. Несмотря на то что кожные поражения служат наиболее частым признаком инфекции, у многих новорожденных герпетическая сыпь на коже появляется лишь на поздних стадиях заболевания. В большинстве проведенных исследований установлено, что у новорожденных в 70% случаев возбудителем является ВПГ-2 и практически всегда инфицирование происходит во время родов при прохождении родовых путей. Однако если мать была инфи­цирована во время беременности, имеет место врожденное герпетическое пора­жение. Инфицирование новорожденных ВПГ-1 происходит в постнатальный период при контакте с ближайшими членами семьи, страдающими явным или бессимптомно протекающим орально-лабиальным герпесом-1, или вследствие нозокомиальной передачи вируса в стационаре. Противовирусная химиотерапия снизила смертность среди новорожденных до 25%. В то же время частота раз­вития осложнений с поражением центральной нервной системы, особенно у детей, остается очень высокой.

Диагностика.Для диагностики герпетической инфекции большое значение имеют как клинические, так и лабораторные критерии. Клинически диагноз может быть точно поставлен в тех случаях, когда имеется характерная обильная вези­кулярная сыпь на эритематозном основании. Соскобы основания везикул и последующая их окраска по Райту, Гимзе (препарат Tzanck) или Папаниколау позволяет обнаружить характерные гигантские клетки или внутриядерные вклю­чения вируса герпеса. Эти цитологические методики помогают быстро подтвер­дить диагноз непосредственно в кабинете врача. К недостаткам этого метода относится неспособность дифференцировать ВПГ и вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса. Кроме того, его чувствительность, по сравнению с методом выделения вируса, составляет всего 60%. В лаборатории для подтвер­ждения герпетической природы инфекции лучше всего использовать метод выде­ления вируса в культуре тканей. ВПГ вызывает заметный цитопатический эффект в различных клеточных культурах. Результаты можно обнаружить уже через 48 — 96 ч после инокуляции. Чувствительность метода зависит от стадии заболевания (выше при наличии везикул, чем изъязвлений), от того, первичное ли это поражение или рецидив (выше при первичном эпизоде), а также от со­стояния иммунитета у пациента (антигенный эффект более выражен у лиц с нарушением иммунитета). Иммунофлюоресцентные методы с использованием моноклональных антител и некоторые методы гибридизации ДНК при­ближаются по своей чувствительности к методу изоляции ВПГ из препаратов секрета половых органов и слизи ротовой полости. Но чувствительность их не превышает 50% таковой метода выделения вируса из цервикального секрета или слюны при бессимптомном течении герпетической инфекции. Лабораторный анализ, подтверждающий наличие ВПГ, позволяет также идентифицировать подтипы вируса, что может иметь значение с эпидемиологической точки зрения, так как помогает предсказать вероятность реактивации герпетической инфек­ции после первичного эпизода орально-лабиального или генитального поражения. Для того чтобы различить ВПГ-1 и ВПГ-2, а также отдифференцировать раз­личные штаммы одного и того же подтипа, может быть использован также рестрикционный эндонуклеазный анализ вирусной ДНК. Получаемая при этом информация также помогает идентифицировать источник вспышки герпетической инфекции.

Сыворотка, полученная от больных в острой фазе заболевания и от выздорав­ливающих, помогает документировать сероконверсию, наблюдающуюся во время первичной инфекции ВПГ-1 и ВПГ-2. Однако только у 5% больных с рецидивом герпетического поражения кожи и слизистых оболочек можно обнаружить четырехкратное или более повышение уровней антигерпетических антител в сыворотке, взятой в период выздоровления, по сравнению с сывороткой, взятой в острой фазе заболевания. В таком случае серологические исследования лишь в незначительной степени помогают диагностировать острую герпетическую инфекцию данной локализации. Наиболее целесообразно применять эти методы для выявления лиц, перенесших инфекцию в прошлом.

Лечение.Многие проявления герпетического поражения кожи, слизистых оболочек и внутренних органов поддаются воздействию противовирусных пре­паратов, в частности ацикловира. Местное лечение при герпетическом поражении глаз в настоящее время осуществляют йодоксуридином, трифлюоротимидином и видарабином. Для лечения больных с герпетическим энцефалитом показано внутривенное введение ацикловира. При лечении новорожденных эффективно внутривенное введение как видарабина, так и ацикловира.

Было показано, что ацикловир уменьшает длительность периода клинических проявлений при герпетической инфекции кожи и слизистых оболочек у больных с ослабленным иммунитетом и первичном генитальном герпесе, у больных с сохраненным иммунитетом (табл. 136-1).

Таблица 136-1. Современные подходы к лечению больных с инфекцией, вызванной вирусами простого герпеса

I. Герпетическое поражение кожи и слизистых оболочек.

А. Больные с ослабленным иммунитетом.

1. Остропротекающий первый или повторные эпизоды болезни: ацикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг каждые 8 ч или ацикловир перорально по 200 мг 5 раз в сутки в течение 7—10 дней — ускоряет заживление и уменьшает выраженность болей. При локальных наружных пораже­ниях эффективны могут быть аппликации ацикловира в виде 5% мази 4—6 раз в сутки.

2. Профилактика реактивации вируса: ацикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг каждые 8 ч или перорально по 400 мг 4—5 раз в сутки — предотвращает рецидивы заболевания в период повышенного ка, например в ближайшем посттрансплантационном периоде.

Б. Больные с нормальным иммунитетом.

1. Герпетическая инфекция половых путей. а. Первые эпизоды: ацикловир перорально по 200 мг 5 раз в сутки в течение 10—14 дней. В тяжелых случаях или при развитии невроло­гических осложнений, таких как асептический менингит, ацикловир вводить внутривенно в дозе 5 мг/кг каждые 8 ч в течение 5 дней. Местно при поражении шейки матки, уретры или глотки апплика­ции 5% мази или крема 4—6 раз в сутки в течение 7—10 дней. б. Рецидивирующая герпетическая инфекция половых путей: ацикло­вир перорально по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней — незна­чительно укорачивает период клинических проявлений и выделения вируса во внешнюю среду. Не рекомендуют использовать его во всех случаях. в. Профилактика рецидивов: ацикловир перорально ежедневно по 200 мг в капсулах 2—3 раза в сутки — предотвращает реактивацию вируса и рецидив клинических симптомов (при частых рецидивах использование препарата ограничивается 6-месячным курсом).

2. Герпетическая инфекция ротовой полости и кожи лица. а. Первый эпизод: изучена эффективность перорального приема ацик­ловира до настоящего времени. б. Рецидивы: местное применение мази с ацикловиром не имеет клини­ческого значения; пероральный прием ацикловира не рекомендуется.

3. Герпетический панариций: исследований по изучению противовирусной химиотерапии до настоящего времени не проводилось.

4. Простой герпетический проктит: ацикловир перорально по 400 мг 5 раз в сутки — уменьшает длительность течения болезни. Больным с ослаб­ленным иммунитетом или при тяжелых инфекциях рекомендуется внутривенное введение ацикловира в дозе 5 мг/кг каждые 8 ч. В. Герпетическая инфекция глаз.

1. Острый кератит: целесообразно местное применение трифлюоротимидина, видарабина, йодоксуридина, ацикловира и интерферона; может потребоваться санация глаза. Местное введение стероидов может усугубить течение заболевания.

II. Простая герпетическая инфекция центральной нервной системы

А. Герпетический энцефалит: ацикловир внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч (30 мг/кг в сутки) в течение 10 дней или видарабин внутривенно в дозе 15 мг/кг в сутки (снижают смертность). Предпочтительнее ацикло­вир.

Б. Простой асептический герпетический менингит: системная антивирусная терапия не изучена. При необходимости внутривенного введения назна­чают ацикловир по 15—30 мг/кг в сутки.

В. Вегетативная радикулопатия: данные отсутствуют.

III. Герпетическая инфекция новорожденных: внутривенно видарабин 30 мг/кг в сутки или ацикловир 30 мг/кг в сутки (данные о переносимости новорож­денными такой высокой дозы видарабина имеются).

IV. Герпетическое поражение внутренних органов.

А. Герпетический эзофагит: следует рассмотреть возможность системного введения ацикловира 15 мг/кг в сутки или видарабина 15 мг/кг в сутки.

Б. Герпетический пневмонит: нет данных контролируемых исследований: следует рассмотреть возможность системного введения ацикловира 15 мг/кг в сутки или видарабина 15 мг/кг в сутки.

V. Диссеминированная герпетическая инфекция: нет данных контролируемых исследований: следует рассмотреть возможность внутривенного введения ацикловира или видарабина. Убедительных данных о том, что такая терапия приведет к снижению смертности, нет.

VI. Мультиформная эритема в сочетании с герпетической инфекцией: отдельные наблюдения свидетельствуют о том, что пероральный прием капсул ацикло­вира 2—3 раза в день подавляет мультиформную эритему.

Внутривенное и пероральное введение ацикловира также предотвращает ре-активацию ВПГ у серопозитивных больных с ослабленным иммунитетом при проведении им начальной химиотерапии по поводу острого лейкоза или меди­каментозного обеспечения в раннем посттрансплантационном периоде.

Пероральный прием таблеток ацикловира также ускоряет заживление и исчезновение симптомов при первичном и повторном эпизодах герпетической инфекции половых путей, вызванной ВПГ-1 и ВПГ-2. Преимущества купиро­вания острого или рецидивирующего герпетического поражения гениталий путем перорального приема ацикловира незначительны. В связи с этим рутинное назначение его для лечения больных с рецидивами заболевания, особенно при нетяжелых случаях, не рекомендуется. Длительная ежедневная супрессивная терапия помогает снизить частоту реактивации заболевания среди пациентов с частыми обострениями генитального герпеса. Однако, несмотря на то что еже­дневный пероральный прием ацикловира в дозе 2—5 таблеток в течение 4—6 мес кажется безопасным, следует пропагандировать избирательное назначение препарата, поскольку возможные токсические эффекты при его длительном приеме до конца неизвестны, так же как и частота формирования резистентных штам­мов и влияние хронической терапии на способность заболевания распростра­няться в популяции. Длительный пероральный прием ацикловира не подавляет латентную инфекцию в ганглиях, вследствие чего после прекращения лечения происходит реактивация вируса. Какие-либо данные об эффективности перо­рального приема ацикловира при лечении больных с первичным или рецидивирующим гингивостоматитом отсутствуют.

Было показано, что внутривенное введение видарабина в дозе 15 мг/кг в сутки в течение 12 ч ежедневно и внутривенное введение ацикловира 30 мг/кг в сутки в виде инфузии со скоростью 10 мг/кг в течение 1 ч с 8-часовыми интервалами снижает смертность при герпетическом энцефалите. Основными факторами, определяющими благоприятный исход заболевания, являются воз­раст пациента (более эффективно лечение у лиц молодого возраста) и своевре­менное начало лечения. Сравнительные исследования двух препаратов при лечении больных с герпетическим энцефалитом продемонстрировали более низ­кую смертность и меньшую частоту неврологических последствий при внутри­венном введении ацикловира. Наиболее серьезным побочным действием внутри­венного введения ацикловира является транзиторная почечная недостаточность, обычно развивающаяся вследствие кталлизации вещества в почечной парен­химе. Этого можно избежать, если препарат вводить медленно в течение 1 ч и поддерживать адекватный водный баланс. Поскольку уровни ацикловира в спиномозговой жидкости не превышают 30—50% от уровней препарата в плазме, при лечении больных с поражением центральной нервной системы дозу ацикло­вира следует увеличивать до 30 мг/кг в сутки. Видарабин в дозе 15 мг/кг в сутки, как правило, оказывает более выраженное, чем ацикловир, токсическое действие на гемопоэз и печень. Тем не менее препарат используют при тяжелом герпесе новорожденных и поражениях центральной нервной системы.

Профилактика.Большое число лиц, у которых инфекции, вызванные ВПГ-1 и ВПГ-2, протекают бессимптомно, свидетельствуют о том, что ограничение распространения герпетических заболеваний с помощью супрессивной противо­вирусной химиотерапии и/или просветительных программ невозможно. Ограни­чение распространения герпетической инфекции потребует проведения профилак­тических мероприятий. Эта цель может быть достигнута прежде всего с помо­щью вакцинации. Однако эффективная противогерпетическая вакцина в насто­ящее время отсутствует. Для лечения больных с герпетическим поражением гениталий использовали различные гетерологичные вакцины, такие как вакцины против ветряной оспы, БЦЖ, гриппа и полиомиелита, которые, однако, оказа­лись неэффективны. В частности, вакцина против ветряной оспы не влияла на частоту рецидивов герпетической инфекции. Имеется сообщение о смертельном исходе вследствие диссеминации возбудителя ветряной оспы после вакцинирования. В связи с этим такая потенциально опасная форма терапии не должна пропагандироваться.

В настоящее время нет средств профилактики герпетической инфекции, эф­фективность которых была бы однозначно доказана. Использование барьерных форм контрацепции, в особенности презервативов, может ограничить распростра­нение заболевания, в частности в периоды асимптоматического выделения ви­русов. Однако передача заболевания при наличии сыпи может происходить несмотря на применение презервативов. Поэтому пациентам следует объяснить необходимость воздержания от половой активности при наличии высыпаний в области половых органов.