ГЛАВА 135. ВЕТРЯНАЯ ОСПА И ОПОЯСЫВАЮЩИЙ ГЕРПЕС

Ричард Дж . Уитли (Richard J. Whitley)

Определение.Ветряная оспа и опоясывающий герпес — инфекционные бо­лезни, вызываемые одним и тем же вирусом. Ветряная оспа встречается повсе­местно и является высококонтагиозной инфекцией, обычно доброкачественно про­текающей у детей и характеризующейся экзантематозной и везикулярной сыпью. При реактивации латентной инфекции, что чаще всего происходит после 60 лет, заболевание представляет собой везикулярную сыпь, локализующуюся соответст­венно дерматомам тела и сопровождающуюся тяжелыми болями.

Этиология.Клиническая связь ветряной оспы и опоясывающего герпеса была обнаружена около 100 лет назад. В начале двадцатого века с помощью гистопатологических методов было установлено, что высыпания на коже при ветряной оспе и опоясывающем герпесе сходны. Выделение вируса ветряной оспы и опоя­сывающего герпеса в 1952 г. позволило изучить его биологию. Возбудители, выделенные у больных ветряной оспой и опоясывающим герпесом, вызывали сходные изменения в культуре тканей — появление в клетках внутриядерных эозинофильных включений и образование многоядерных гигантских клеток. Это поз­волило предположить биологическое сходство вирусов. Последующие исследо­вания с использованием точных биохимических методов подтвердили их идентич­ность. Рестрикционный эндонуклеазный анализ вирусной ДНК, полученной у больного ветряной оспой, у которого затем развился опоясывающий герпес, позволил верифицировать молекулярную идентичность вирусов, ответственных за развитие двух клинически различных состояний. Вирус ветряной оспы и опоясы­вающего герпеса относится к семейству герпесвирусов, обладая такими общими структурными характетиками, как наличие липидной оболочки, окружающей нуклеокапсид, имеющий икосаэдрическую симметрию, размеры 150—200 нм, и центрально расположенная двуспиральная ДНК, молекулярный вес которой составляет приблизительно 80•10⁶D. Инфекционными свойствами обладают только вирионы, покрытые оболочкой. Это частично может объяснять лабиль­ность вируса.

Патогенез и морфология.Первичная инфекция. Патогенез ветря­ной оспы может протекать по схеме, предложенной Феннером для мышиной оспы. Распространяется вирус воздушно-капельным путем. В неустановленном месте происходит локальная репликация вируса. В инфекционный процесс вовле­кается система макрофагов, развивается вирусемия. Наличие вирусемии у боль­ных подтверждается диффузным, рассеянным характером кожных поражений, а в некоторых случаях вирус можно выделить из крови. В содержимом пузырьков находят дегенеративно измененные фрагменты дермы, клетки которой характе­ризуются баллонной дегенерацией, наличием многоядерных гигантских клеток и эозинофильных внутриядерных включений. В инфекционный процесс могут вовле­каться локальные кровеносные сосуды кожи, что приводит к возникновению участ­ков некроза и эпидермальных кровоизлияний. По мере прогрессирования бо­лезни везикулярная жидкость становится мутной, в ней накапливаются поли­морфно-ядерные лейкоциты, дегенеративные клетки и фибрин. Затем пузырьки разрываются, высвобождая жидкость, содержащую активный вирус, или посте­пенно подвергаются реабсорбции.

Рецидив инфекции. Механизм реактивации возбудителя, приводящей к развитию опоясывающего герпеса, неизвестен. Предполагают, что при ветряной оспе вирус накапливается в задних корешках спинного мозга и спинномозговых ганглиях, где и находится в латентном состоянии до момента реактивации. Гистопатологические исследования этих тканей в период активного опоясывающего герпеса показали наличие в них кровоизлияний, отека и лимфоцитарной ин­фильтрации.

При ветряной оспе или опоясывающем герпесе в результате активной ре­пликации возбудителя в патологический процесс могут вовлекаться и другие внутренние органы, такие как легкие или головной мозг. Однако при сохранении функции иммунной системы это встречается редко. Поражение легких характе­ризуется интерстициальным пневмонитом, кровоизлиянием в легкие, образовани­ем многоядерных гигантских клеток, появлением внутриядерных включений. Ин­фекционное поражение центральной нервной системы сопровождается гистопатологическими признаками скопления лейкоцитов вокруг кровеносных сосудов, аналогичного тому, которое встречается при кори и других энцефалитах. Локаль­ный геморрагический некроз мозга, являющийся характерным следствием про­стого герпетического вирусного энцефалита, редко встречается при инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса.

Эпидемиология и клинические признаки.Единственным известным резервуа­ром вируса остается человек. Ветряная оспа — это высококонтагиозное заболе­вание, развивающееся по меньшей мере у 90% восприимчивых или серонегативных лиц. Инфицируемость вирусом ветряной оспы не зависит от пола и расы. В общей популяции вирус эндемичен. Однако в зимне-весенний период при соот­ветствующем температурном режиме вирус может вызывать эпидемии среди вос­приимчивых индивидуумов. Около 50% от всех заболевших составляют дети в возрасте от 5 до 9 лет. Реже заражаются дети младшего (1—4 года) и стар­шего (10—14 лет) возраста, и лишь 10% больных ветряной оспой в США сос­тавляют подростки в возрасте старше 15 лет.

Инкубационный период при ветряной оспе длится 10—21 день, чаще 14— 17 дней. При повторных волнах инфекции среди восприимчивых родственников, проживающих совместно, доля заболевших составляет 70—90%. Больные стано­вятся источником заражения приблизительно за 48 ч до появления сыпи, во вре­мя периода формирования везикул в среднем в течение 4—5 дней и до тех пор, пока пузырьки не подсохнут.

Клинически ветряная оспа характеризуется слабостью, повышением темпе­ратуры тела, появлением везикулярной сыпи. У ребенка с нормальной иммун­ной системой заболевание протекает доброкачественно, сопровождаясь вялостью и небольшой лихорадкой (37,8—39,5°С) в течение 3—5 дней. Отличительным признаком инфекции служат и кожные проявления — макулопапулезная и ве­зикулярная сыпь, а также корки на различных стадиях развития. Эволюция высыпаний от макулопапулезных до везикулярных происходит на протяжении часов или дней. Сыпь появляется на туловище и лице и быстро распространяется на другие части тела. Элементы сыпи, как правило, небольших размеров с эритематозным основанием диаметром 5—10 мм, появляются в течение последую­щих 2—4 дней болезни. Высыпания могут локализоваться также на слизистой оболочке глотки или влагалища. Интенсивность кожных поражений различна — у одних больных на теле обнаруживают лишь несколько элементов, у других — до 2000. У детей раннего возраста везикул меньше, чем у более старших. У детей с ослабленным иммунитетом, в частности при лейкозе, сыпь покрывает более обширные участки тела, элементы ее часто имеют геморрагическое основание. Процесс заживления у подобных больных протекает в 3 раза медленнее, чем у лиц с нормальным иммунитетом. к висцеральных осложнений у больных этой группы также значительно выше: им подвержены 30—50% детей с ослабленным иммунитетом, а в 15% случаев болезнь приводит к гибели ребенка.

Наиболее частым инфекционным осложнением ветряной оспы, развиваю­щимся вследствие повреждения кожи при ее расчесывании, является вторичная бактериальная суперинфекция кожи, вызываемая Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus. Окрашивание препаратов кожи по Граму помогает уточнить этиологию эритематозных и гнойных поражений кожи.

Помимо поражения кожи, при ветряной оспе затрагивается центральная нервная система, что проявляется мозжечковой атаксией, возникающей чаще всего через 21 день после появления сыпи. В исключительных случаях разви­вается атаксия, возможно и раздражение менингеальных оболочек. В спинно­мозговой жидкости находят лимфоциты, уровень белка повышен. Это считают доброкачественным осложнением инфекции у детей, не требующим госпитализа­ции. Кроме того, следует отметить возможность развития асептического менинги­та, энцефалита (у 0,1—0,2% детей), поперечного миелита и синдрома Pew,. Специфических методов лечения больных с расстройствами центральной нерв­ной системы, вызванных вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса, в на­стоящее время нет.

Наиболее серьезное осложнение ветряной оспы — ветряночный пневмонит. Возникает он чаще у взрослых (в 20% случаев), развивается через 3—5 дней после начала заболевания и сопровождается тахипноэ, кашлем, одышкой, лихо­радкой, цианозом, болями в области грудной клетки и кровохарканьем. При рентгенологическом исследовании выявляют узелковые инфильтраты и интерсти­циальный пневмонит. Разрешение пневмонита коррелирует с улучшением сос­тояния кожи. Однако в течение нескольких недель у больного могут сохраняться лихорадка и нарушения функции легких.

К другим осложнениям ветряной оспы относятся миокардит, поражение ро­говицы глаза, нефрит, артрит, геморрагический диатез, острый гломерулонефрит и гепатит. Поражение печени при ветряной оспе отлично от такового при син­дроме Рейе и характеризуется повышением уровней ферментов печени, в част ности СГОТ и СГПТ. Поражение печени обычно носит бессимптомный характер, хотя некоторые больные предъявляют жалобы на тошноту и рвоту.

Если ветряной оспой заболевает женщина за 5 дней до родов или через 48 ч после родов, то смертность в перинатальный период очень высока и может достигать 30%. Поскольку новорожденный не получает защитных антител трансплацентарно, а его иммунная система несовершенна, заболевание протекает осо­бенно тяжело. Однако врожденная ветряная оспа, проявляющаяся клинически уже при рождении, встречается чрезвычайно редко. Болезнь характеризуется наличием рубцов на коже, гипоплазией конечностей, поражением глаз и призна­ками нарушения функции центральной нервной системы.

Опоясывающий герпес. Опоясывающий герпес представляет собой спорадическое заболевание вследствие реактивации латентного вируса, характе­ризующееся воспалительной реакцией в задних корешках спинного мозга и спинномозговых ганглиях. Заболеванию подвержены главным образом лица по­жилого и старческого возраста. У большинства больных с опоясывающим герпесом в момент начала заболевания в анамнезе не было сведений о контактах с другими инфицированными лицами. Частота заболевания варьирует от 5 до 10 случаев на 1000 человек в возрасте 60—80 лет. Приблизительно у 2% больных, не получивших иммуносупрессивной терапии, заболевание развивается повторно. Лица с ослабленным иммунитетом заболевают в 5 раз чаще.

Опоясывающий герпес характеризуется односторонними везикулярными высыпаниями в пределах дерматома, часто сопровождающимися сильными болями. Как правило, в процесс вовлекаются дерматомы от Тh3 до L3. Единствен­ным осложнением является вовлечение в процесс глазной ветви тройничного нер­ва с образованием zoster ophthalmicus. Факторы, ответственные за реактивацию вируса, неизвестны. У детей реактивация вируса протекает благоприятно, в то время как у взрослых больных наибольшие страдания причиняют острый нев­рит и постгерпетическая невралгия. Заболевание начинается с появления боли в пределах одного дерматома, за которой через 48—72 ч следуют кожные прояв­ления — макулопапулезная сыпь, быстро прогрессирующая до везикулярных по­ражений. Как правило, эти элементы остаются немногочисленными и продол­жают формироваться в течение 3—5 дней. Общая продолжительность заболе­вания составляет 7—10 дней. Однако полное восстановление нормального сос­тояния кожи наступает через 2—4 нед. У очень небольшого числа больных характерная локализация болей в пределах дерматома и серологические при­знаки опоясывающего герпеса не сопровождались развитием кожных изменений. Если в процесс вовлекаются ветви тройничного нерва, то высыпания могут быть обнаружены на коже лица, конъюнктиве, слизистой оболочке ротовой полости и языка. В случае распространения процесса на чувствительную ветвь лицевого нерва (синдром Ханта) поражаются слуховой канал и язык.

Наиболее изнуряющее осложнение опоясывающего герпеса у лиц как с нор­мальным, так и с ослабленным иммунитетом — это боль, сочетающаяся с ост­рым невритом и постгерпетической невралгией. У молодых людей постгерпетиче­ская невралгия встречается чрезвычайно редко, тогда как по меньшей мере у 50% больных в возрасте старше 50 лет в течение месяца после выздоровления в соответствующем дерматоме сохраняются боли и по типу гипо- или гипересте­зии изменяется чувствительность. Расстройства центральной нервной системы после локального опоясывающего герпеса встречаются значительно чаще, чем об этом сообщается. Часто у больных без признаков раздражения менингеальных оболочек в спинномозговой жидкости отмечается плеоцитоз и умеренное повы­шение содержания белка. Симптоматический менингоэнцефалит характеризуется головной болью, лихорадкой, фотофобией, менингитом и рвотой. Редким прояв­лением вовлечения в процесс центральной нервной системы при опоясывающем герпесе является гранулематозный васкулит с перекрестной гемиплегией. Диаг­ностика основана на результатах церебральной артериографии. Другим невро­логическим осложнением опоясывающего герпеса является поперечный миелит, сопровождающийся или не сопровождающийся двигательным параличом.

Как и ветряная оспа, опоясывающий герпес тяжелее протекает у лиц с ос­лабленным иммунитетом. Длительность периода появления сыпи увеличивается до 1 нед; корки, покрывающие пузырьки, формируются не ранее 3-й недели за­болевания. Таким образом, естественное течение заболевания изменяется при­близительно вдвое. Наибольшему ку развития прогрессирующего опоясываю­щего герпеса подвержены лица, страдающие болезнью Ходжкина и неходжкинской лимфомой, поскольку у 40% из них сыпь распространяется на всю поверх­ность кожи. У 5—10% больных с диссеминированными кожными высыпаниями повышен к развития пневмонита, менингоэнцефалита, гепатита и других серьезных осложнений. Однако летальные исходы при опоясывающем герпесе ред­ки даже у лиц с ослабленным иммунитетом.

Дифференциальная диагностика.Поставить клинический диагноз ветряной оспы сегодня значительно проще, чем 20—30 лет назад, когда ее легко было спутать с натуральной оспой или диссеминированной коровьей оспой. Характер­ная для ветряной оспы сыпь и эпидемиологические данные облегчают диагности­ку. К другим вирусным болезням, имитирующим ветряную оспу, относятся генерализованная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса у больных с атопическим дерматитом, и диссеминированные везикулопапулезные высыпания, сопровождающие иногда инфекцию, вызванную вирусами Коксаки и ECHO, или атипическую коревую инфекцию. Названные инфекции сопровождает кореподобная сыпь с преобладанием геморрагического, а не везикулярного или везикулопустулезного компонентов. Определенное сходство с ветряной оспой имеет также риккетсиозная оспа (риккетсиоз везикулезный). Однако для последнего харак­терно наличие «геральдического пятна» в месте укуса клеща и более тяжелые головные боли. Определенную роль в дифференциальной диагностике ветряной и риккетсиозной оспы играют серологические тесты.

Наличие односторонней везикулярной сыпи в пределах дерматома позволяет предположить диагноз опоясывающего герпеса. В то же время везикулярную сыпь в пределах одного дерматома могут вызывать также вирусы простого гер­песа и Коксаки. В подобной ситуации необходимо взять мазок по Tzanck и одновременно провести вирусологическое исследование материала. На стадии продромальных явлений диагностика опоясывающего герпеса затруднена. Окон­чательный диагноз может быть установлен только после появления на коже ха­рактерной сыпи или проведения ретроспективных серологических исследований.

Лабораторные исследования.Диагноз ветряной оспы или опоясывающего герпеса часто может быть установлен на основании данных анамнеза и физи­кального обследования. Однако однозначное подтверждение диагноза возможно только при изоляции вируса в культуре тканей на чувствительных клеточных линиях, а также в случае обнаружения сероконверсии (появление в сыворотке крови больного или исчезновение из нее специфических антител) или по меньшей мере четырехкратного повышения уровня антител в сыворотке при сравнении проб крови, взятых в острой фазе заболевания и на стадии выздоровления. Значимую информацию может дать обнаружение многоядерных гигантских кле­ток в соскобах из основания элементов сыпи после приготовления мазка по Tzanck. Применяют также иммунофлюоресцентное окрашивание клеток, взятых из основного слоя кожи. Предпринимаются попытки выделить вирусные антигены с помощью других методов (например, иммунопероксидазным методом). Однако эти тесты не получили еще широкого коммерческого применения. В настоящее время для оценки напряженного иммунного ответа организма используют тест иммунной адгезивной гемагглютинации, иммунофлюоресцентное выявление анти­тел к мембранным антигенам вируса с применением теста флюоресценции анти­тел к мембранным антигенам (ФАМА) или твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA). Последние зарекомендовали себя как наиболее чувствитель­ные тесты.

Профилактика.У лиц с нормальным иммунитетом профилактика и лечение при ветряной оспе нецелесообразны, поскольку заболевание протекает благо­приятно. Однако детям с ослабленным иммунитетом профилактика ветряной оспы, включающая пассивную иммунизацию или экспериментальное введение живой аттенуированной вакцины, необходима ввиду значительного ка разви­тия у таких детей прогрессирующей формы болезни. Иммунологическая про­филактика может быть осуществлена также путем введения специфического герпетического иммуноглобулина, получаемого из сыворотки крови больных, страдающих опоясывающим герпесом, ветряночного и герпетического иммуногло­булина или внутривенного введения иммунной плазмы. Для получения эффекта как герпетический, так и комбинированный ветряночный и герпетический иммуноглобулины следует вводить не позднее первых 96 ч, а. что еще более предпочти­тельно—не позднее 72 ч после контакта с инфекционным агентом. Имеются, правда, данные о том, что герпетический иммуноглобулин можно вводить немного позже. Показания для введения названных препаратов суммированы в табл. 135-1. Комбинированный ветряночный и герпетический иммуноглобулин следует вводить детям в возрасте до 15 лет, страдающим иммунодефицитом, не имеющим в анамнезе указаний на перенесенную ветряную оспу, не вакцини­рованным против ветряной оспы и опоясывающего герпеса, но бывшим в кон­такте с источником инфекции в течение 1 ч или более. Его также следует вво­дить новорожденным, у матерей которых за 5 дней до или через 48 ч после родов появились признаки ветряной оспы. Введение комбинированного иммуноглобули­на восприимчивым лицам в возрасте старше 15 лет следует осуществлять на основании индивидуального подхода. Доказательств того, что использование дан­ного препарата целесообразно у взрослых больных ветряной оспой, включая бе­ременных женщин, пока не получено

Таблица 135-1. Рекомендации по использованию комбинированного ветряночного и герпетического иммуноглобулина

I. При наличии контакта с вирусинфицированным лицом:

А. При контакте с больным как ветряной оспой, так и опоясывающим герпесом:

1. Длительный контакт в домашних условиях

2. При нахождении в детском коллективе в течение более 1 ч

3. Госпитальный контакт: пребывание в одной палате

4. Если мать новорожденного заболела ветряной оспой за 5 дней до или через 48 ч после родов

Б. Если время с момента контакта составляет не более 96 ч, предпочтительнее в более ранние сроки

II. Вакцинация показана следующим группам лиц:

А. Лицам, имевшим достоверный контакт ( выше 1)

Б. Лицам, восприимчивым к инфекции, вызываемой вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса

В. Лицам в возрасте не старше 15 лет (вопрос о вакцинации пациентов с нарушенным иммунитетом более старшего возраста решается индиви­дуально)

Г. Лицам, страдающим лейкозом или лимфомой; врожденным или приобре­тенным иммунодефицитом; получающим иммуносупрессивную терапию; новорожденным ( IA4).

Другим методом профилактики ветряной оспы и опоясывающего герпеса служит введение живой ослабленной вакцины, предназначенной для пациентов из группы ка и здоровым лицам. Клинические исследования, выполненные в Японии и США, подтверждают эффективность этой лекарственной формы в обеих указанных группах пациентов. Живая ослабленная вакцина в ближайшем будущем может получить разрешение на использование, в частности у детей с нарушениями иммунитета.

Лечение.Ведение больных при ветряной оспе направлено на предотвраще­ние развития осложнений. Обязательным является соблюдение правил личной гигиены — ежедневные водные процедуры, обработка кожи вяжущими средства­ми, коротко подстриженные ногти. Все эти гигиенические меры предотвращают развитие осложнений и поединение вторичной инфекции. Уменьшить интенсив­ность зуда можно, наложив на пораженный участок повязку или применив соответствующие препараты. Прохладные ванны и влажные компрессы более эффективны для этой цели, чем подсушивающие лосьоны. Поместив больного с опоясывающим герпесом под куполообразный навес, можно одновременно уменьшить боль и защитить кожу от загрязнения. Вводить жаропонижающие препараты следует с осторожностью, особенно детям с ветряной оспой, поскольку выявлена связь между приемом производных ацетилсалициловой кислоты и по­следующим развитием синдрома Рейе.

Больные с ветряночной пневмонией нуждаются в тщательном уходе, удале­нии мокроты из бронхиального дерева, а при необходимости и вспомогательной вентиляции. В случае поражения глазного нерва больному необходима консульта­ция офтальмолога. Лечение включает применение анальгетиков (при тяжелых болях) и атропина. Целесообразность парентерального введения противовирус­ных препаратов при лечении больных с zoster ophthalmicus в настоящее время не доказана, хотя и ацикловир, и видарабин использовали с этой.целью.

Лечение при ветряной оспе и опоясывающем герпесе пациентов с нарушением иммунитета успешно проводится с помощью внутривенного введения видарабина или ацикловира. Видарабин ускоряет заживление кожных поражений и исчезно­вение висцеральных осложнений. Внутривенное введение видарабина пациентам с опоясывающим герпесом приводит к быстрому купированию острого нефрита и уменьшению продолжительности постгерпетической невралгии, снижается также интенсивность кожных поражений. Доза препарата составляет 15 мг/кг в сутки ежедневно в виде длительной (в течение 12 ч) внутривенной инфузии. Концентра­ция препарата составляет 0,5 мг в стандартных растворах для внутривенной инфузии. Применение ацикловира для этих целей пока не получило одобрения Администрации по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств. Внутривенное введение ацикловира уменьшает частоту развития висце­ральных осложнений, но не оказывает существенного влияния на заживление кожных поражений или болевые ощущения.

На ограниченном числе больных с нарушением иммунитета было показано благоприятное влияние внутримышечного введения человеческого лейкоцитарного интерферона. В то же время более доступные, получаемые в результате генетиче­ских рекомбинаций, интерфероны неэффективны при лечении больных с ветряной оспой или опоясывающим герпесом. Одновременно с внутривенным введением противовирусных препаратов у больных с ослабленным иммунитетом желательно прекратить иммуносупрессивную терапию.

Лечение больных с острым невритом и/или постгерпетической невралгией за­труднено. Разумное сочетание анальгетиков разных классов (от ненаркотических до производных наркотиков) с такими медикаментозными средствами, как амитриптилин и фторфеназин, уменьшает болевые ощущения, а своевременное (на ранних стадиях болезни) использование кортикостероидов способствует про­филактике постгерпетической невралгии. Для того чтобы оценить целесообраз­ность и потенциальные осложнения такого подхода, осталось провести только широкомасштабные контролируемые исследования.

Очевидно, что в ближайшее десятилетие будет достигнут существенный прогресс в области профилактики и лечения инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса у всех категорий больных.