ГЛАВА 122. СИФИЛИС

Кинг К. Холмс, Шейла А. Люкхарт (King К. Holmes, Shella A. Lukehart)

Определение.Сифилис — хроническая системная инфекция, вызываемая Treponema pallidum подвид pallidum. Передается половым путем, инкубацион­ный период в среднем продолжается около 3 нед и сопровождается развитием первичного очага поражения, связанного с регионарным лимфаденитом. Вторич­ная бактериемическая стадия связана с развитием генерализованных очагов поражения слизистых оболочек и кожных покровов и генерализованной лимфаденопатией. Латентный период субклинического течения инфекции продолжается много лет. И примерно в 30% нелеченых случаев развивается третичная стадия, характеризующаяся развитием прогрессирующих деструктивных слизисто-кожных, мышечно-костных или паренхиматозных очагов, аортитов или поражений центральной нервной системы.

Этиология.Открытие Т. pallidum в сифилитическом материале было сделано Шаудинном и Хофманом в 1905 г. Treponema pallidum — один из многих спирале­видных микроорганизмов, передвигающихся посредством вращательных движений вокруг своей продольной оси. Спирохеты включают три рода микроорганизмов, патогенных для человека и многих животных; Leptospira, вызывающая лептоспироз человека; Borrelia, включая В. recurrentis и В. vincentii, которые .вызывают рецидивирующую лихорадку и язвенно-пленчатую ангину (ангину Венсана), так же как и В. burgdorferi, этиологический агент болезни Лима; Treponema, ответ­ственные за заболевания, известные как трепонематозы. Treponema включает Т. pallidum подвид pallidum (далее обозначается как Т. pallidum), вызываю­щий сифилис; Т. pallidum подвид pertenue, Т. pallidum подвид endernicum и Т. carateum, микроорганизмы, которые вызывают фрамбезию, эндемический сифилис и пинту ( гл. 123); Т. paraluiscuniculi — возбудителя сифилиса кро­ликов. К другим тренонемам относятся непатогенные виды, обнаруживаемые в ротовой полости человека, и некоторые виды сапрофитических анаэробных генитальных трепонем, обладающих низкой патогенностью и часто сосуществующих с анаэробными грамотрицательными палочками в язвенных генитальных очагах (так называемые фузоспирохетические инфекции). При исследовании в темном поле они могут быть ошибочно приняты за Т. pallidum. .

Т. pallidum —тонкий нежный микроорганизм, имеющий от 6 до 14 завитков спирали и заостренные концы. Общая длина спирохеты составляет 6—15 мкм, ширина — 0,2 мкм. Цитоплазма окружена трехслойной цитоплазматической мем­браной, которая в свою очередь окружена нежным внутренним слизистопептид-ным слоем — перипластом. Считается, что он состоит из перемежающихся моле­кул М-ацетилглюкозамина и М-ацетилмурамовой кислоты и создает некоторую структурную ригидность, тогда как наружный слой—липопротеиновая мембра­на — селективно проницаема и осмотически чувствительна. Спиральная структура Т. pallidum поддерживается шестью фибриллами, по три с каждого конца ми­кробной клетки. Фибриллы обматывают клетку, располагаясь в пространстве между внутренней клеточной стенкой и наружной клеточной мембраной, и, по всей вероятности, являются сокращающимся элементом клетки, ответственным за ее подвижность. Ни один из четырех патогенных видов трепонем не удалось до сих пор вырастить in vitro в количествах, достаточных для проведения де­тального изучения микроорганизма, и никаких существенных морфологических, серологических или метаболических различий между ними не установлено. Они различаются первично в соответствии с вызываемыми ими клиническими синдро­мами. Немногочисленные исследования с заражением животных также выявили некоторые различия в ответной реакции макроорганизма и в вирулентности даже среди различных штаммов Т. pallidum. Единственным известным естественным хозяином бледной спирохеты является человек. Многих млекопитающих можно заразить Т. pallidum, но только у людей, человекообразных обезьян и некоторых лабораторных животных развиваются сифилитические очаги поражения. Виру­лентные штаммы Т. pallidum поддерживаются на кроликах.

Историческая справка.Первые описания сифилиса относятся к концу XV сто­летия, когда пандемия, известная как великая оспа (сифилис) в отличие от малой оспы (оспа), распространилась по Европе и Азии. Тяжелые формы болезни и смертельные исходы часто наблюдались в течение вторичной стадии заболевания, указывая на высокую необъяснимую вирулентность возбудителя, почти не встре­чающуюся в настоящее время, за исключением случаев врожденного сифилиса. Характер распространения болезни половым путем был установлен еще во время Европейской пандемии. Затем последовало описание первичной и вторичной ста­дий заболевания. На протяжении XVIII и XIX веков были распознаны основные сердечно-сосудистые и неврологические осложнения позднего сифилиса. Сифили­тическая природа гумм не была установлена до текущего столетия.

Большая серия важных научных достижений началась в 1903 г. в связи с успешным воспроизведением сифилиса на приматах. Открытие возбудителя сифи­лиса, обнаруженного в сыворотке из вторичных сифилитических очагов пора­жения, было сделано в 1905 г. В 1910 г. были внедрены в практику реакция свя­зывания комплемента для диагностики, а также соединение мышьяка, арсфенамин [ (Arsphenamine), соединение 606, сальварсан (Salvarsan)], эффективный препарат для лечения сифилиса.

Эпидемиология.Почти во всех случаях заражение сифилисом происходит в результате полового контакта при наличии инфекционных очагов (шанкр, бляшка на слизистой оболочке, кожная сыпь или широкая кондилома). В редких случаях инфекция распространяется посредством неполовых персональных контактов, внутриутробного заражения или при переливаниях крови.

В США смертность детей от сифилиса и вновь выявленные случаи сифили­тических психозов снизились с 1940 г. на 99%. Общее число случаев позднего и позднего скрытого сифилиса с 1943 г. снижается почти ежегодно. В 1983 г. уро­вень заболеваемости составляет 7,4 на 100000 населения, что соответствует снижению заболеваемости с 1943 г. на 98%. В 1983 г. было зарегистрировано только 239 случаев врожденного сифилиса, что означает снижение с 1941 г. на 98%. Однако в 1984 г. был зарегистрирован 321 случай — повышение на 34% по сравнению с предыдущим годом. Количество новых случаев инфекционного сифилиса достигло апогея в 1947 г., затем постепенно снизилось до 6000 в 1957 г., но затем в конце 70-х годов вновь начало увеличиваться. В 1984 г. было зареги­стрировано 285599 случаев первичного и вторичного сифилиса и 23 117 случаев раннего скрытого сифилиса. Рассчитанное число незарегистрированных случаев значительно больше.

Пик заболеваемости сифилисом наблюдается в возрастной группе от 15 до 34 лет. В США соотношение зарегистрированных случаев раннего (менее 1 года) сифилиса у мужчин и женщин увеличилось с 0,8:1 в 1950 г. до 3,2:1 в 1980 г. и снизилось до 2,6:1 в 1983 г. Высокий показатель соотношения сифилиса у мужчин и женщ ин объясняется диспропорциональным распространением сифи­лиса среди мужчин-гомосексуалистов. Среди всех мужчин с первичным, вторич­ным или ранним скрытым сифилисом, опрошенных в США в 1980 г., половина были гомо- или бисексуалистами. Было высказано соображение, что наблюдав­шееся с 1983 г. снижение частоты распространяющихся половыми путями болез­ней, включая сифилис, объясняется эпидемией СПИДа, за счет которой снизилось количество новых половых связей у гомосексуалистов. В отношении сифилиса существуют данные, свидетельствующие в пользу этой гипотезы. В то же время, хотя общее количество зарегистрированных случаев первичного и вторичного сифилиса снизилось с 1983 по 1984 г. на 12,7%, количество случаев первичного и вторичного сифилиса среди женщин на этот же период снизилось также на 12,2%. Эти данные показывают, что среди гомосексуалистов снижение заболе­ваемости происходит не быстрее, чем среди гетеросексуалов.

Хотя, согласно официальным данным, заболеваемость сифилисом выше среди лиц неевропеоидной расы, чем среди представителей европеоидной расы, а забо­леваемость городского населения выше, чем сельского, эти различия частично объясняются тем, что городское население лечится в государственных учрежде­ниях, где обязательна полная регистрация. Наивысшие показатели заболеваемо­сти ранним сифилисом отмечаются в южных и юго-западных штатах, т. е. в ре­гионах с преобладанием сельского населения.

Среди больных с зарегистрированным в 1983 г. ранним сифилисом 52% были выявлены в результате их личного обращения к врачу, 24% — как лица, входившие в контакт с больным, и 23% — в результате серологического скрининга. Опрос больных ранними формами сифилиса выявлял в среднем на каждого заболевшего по 1,98 сексуальных контактов. Приблизительно один или два инди­вида, называемые контактами по сифилису, оказывались зараженными. У многих контактных лиц в момент их первого обследования уже имелись клинические проявления сифилиса, а около 30%, вероятно, неинфицированных лиц, контакти­ровавших с больным сифилисом, обследованных в течение 30 дней с момента заражения, находились в инкубационном периоде болезни, и в случае отсутствия лечения у них развивался клинически выраженный сифилис. В связи с этим выяв­ление и «эпидемиологическое» лечение всех контактных лиц, недавно подверг­шихся заражению, стало важным аспектом борьбы с сифилисом. Большое значе­ние имеет выявление больных сифилисом с помощью серологического обследо­вания и в первую очередь беременных женщин, всех больных при поступлении в лечебные учреждения, новобранцев и лиц, проходящих медицинское обследова­ние. Из 45 млн проб крови, исследованных в США в течение 1980 г., 1,5 млн дали положительный результат и явились показателем нелеченого сифилиса, ранее леченого сифилиса или были ложноположительными. Из всех зарегистри­рованных в 1983 г. случаев раннего сифилиса продолжительностью менее 1 года 47% были выявлены либо как прямой результат контакта, либо при серологиче­ском тестировании. Более противоречивыми являются правила и инструкции, тре­бующие рутинного серологического обследования на сифилис перед вступлением в брак. Из 3,8 млн серологических исследований на наличие сифилиса, выполнен­ных перед вступлением в брак в 1978 г., только 1 из 8461 пробы была положи­тельной в отношении заразительного сифилиса. Число положительных результа­тов, касающихся скрытого сифилиса, требующего лечения, вероятно, больше, хотя точные национальные данные неизвестны. Каждая форма инфекции требует специального анализа и учета; в общем наиболее высокие показатели, по данным серологических исследований, выполненных перед вступлением в брак, получены в таких, южных штатах, как Техас и округ Колумбия.

Естественное течение и патогенез нелеченого сифилиса.Возбудитель сифили­са быстро пенетрирует интактные слизистые оболочки или поврежденные участки кожи и в течение нескольких часов внедряется в лимфатические сосуды и кровь, вызывая развитие системной инфекции и метастатических фокусов задолго до появления первичного очага или после его появления. Кровь больного, находя­щегося в инкубационном периоде сифилиса, индуцирована и может служить источником распространения болезни. Время генерации Т. pallictum составляет приблизительно от 30 до 33 ч. а продолжительность инкубационного периода обратно пропорциональна количеству внедрившихся в организм микроорганизмов. К моменту появления клинически выраженного очага концентрация спирохет обычно достигает по крайней мере 10 микробных тел на 1 г ткани. При экспери­ментальном заражении кроликов или человека инфекцию могут вызывать очень малые количества спирохет. Это ведет к развитию видимого очага поражения только спустя несколько недель, хотя гистологические изменения появляются раньше. Внутрикожное введение 10⁶ микроорганизмов обычно вызывает образо­вание очага поражения в течение 72 ч. Количество особей возбудителя, необхо­димое для развития у человека выраженной инфекции, было определено с по­мощью введения каждому из 8 добровольцев трех различных доз возбудителя одновременно в разные участки. За тот период времени, в течение которого у всех испытуемых в месте введения 10 микроорганизмов развился шанкр, в участках введения 10² и 10 микробных тел он образовался у 63 и 38% соответственно. Инкубационный период при введении самой малой дозы колебался от 20 до 42 дней. На основании этих результатов инфекционная доза (ID₅₀) была опреде­лена как равная 57 КОЕ Т. pallidum. В среднем инкубационный период у чело­века составляет 21 день при условии, что средняя доза заражения при инфицировании естественным путем составляет от 500 до 1000 КОЕ Т. pallidum. Хотя традиционно продолжительность инкубационного периода определяют в интер­вале 9—90 дней, экспериментальные исследования по заражению человека и кро­ликов показали, что период с момента инокуляции возбудителя до появления ви­димого первичного очага редко превышает 6 нед. Лечение во время инкубацион­ного периода замедляет развитие первичного очага, но нет оснований считать, что оно уменьшает вероятность возникновения симптоматического заболевания.

Первый очаг появляется на месте внедрения возбудителя, персистирует в те­чение 2—6 нед и затем спонтанно излечивается. Гистологическое исследование первичных очагов выявляет периваскулярную инфильтрацию, преимущественно лимфоцитами, плазматическими клетками и гистиоцитами, с пролиферацией эндо­телия капилляров и последующей облитерацией мелких кровеносных сосудов. В это время спирохета выявляется в шанкре в пространствах между эпители­альными клетками, а также в инвагинациях или фагосомах, образованных эпи­телиальными клетками, фибробластами, плазматическими клетками и эндотелиальными клетками малых капилляров, в лимфатических каналах и в регионарных лимфатических узлах. Могут выявляться макрофаги, захватившие спирохет в фагоцитарные вакуоли, где они подвергаются разрушению.

Генерализованные паренхиматозные, органические и слизисто-кожные прояв­ления вторичного сифилиса обычно выявляются через 6—9 нед после заживления шанкра, хотя у 15% больных вторичным сифилисом имеются персистирующие или заживающие шанкры. У другой категории больных вторичные очаги могут появляться только спустя несколько месяцев после заживления шанкра, а в неко­торых случаях латентная стадия болезни развивается без проявления каких-либо вторичных очагов. Во вторичных пятнисто-папулезных кожных очагах обнаружи­ваются гистологические признаки гиперкератоза эпидермиса, пролиферация ка­пилляров с набуханием эндотелия в поверхностных слоях истинной кожи и кож­ных сосочках с миграцией полиморфно-ядерных лейкоцитов, а в глубоких слоях истинной кожи — периваскулярной инфильтрацией моноцитами, плазматическими клетками и лимфоцитами. Спирохеты обнаруживаются во многих тканях, включая водные среды глаза и спинномозговую жидкость. Изменения состава цереброспинальной жидкости наблюдаются во время вторичной стадии сифилиса у 40% больных. Гепатит и обусловленный иммунными комплексами гломерулонефрит наблюдаются относительно редко, однако они расцениваются как прояв­ления раннего сифилиса. Генерализованную лимфаденопатию выявляют у 85% больных вторичным сифилисом; она характеризуется заметной фолликулярной гиперплазией с гистиоцитарной инфильтрацией и лимфоцитарным истощением паракортикальных отделов; в этих участках спирохеты путствуют в наиболь­ших количествах. Причины парадоксального появления вторичных проявлений сифилиса на фоне высоких титров гуморальных антител (включая иммобили­зующие антитела) к Т. pallidum неизвестны. Активные проявления вторичных очагов ослабевают в течение 2—6 нед, и болезнь переходит в латентную стадию, выявляемую только с помощью серологических исследований. В доантибактериальную эру у 25% нелеченых больных отмечали развитие одной или нескольких последующих генерализаций процесса или развитие локализованных слизисто-кожных рецидивов поражения на протяжении первых 2—4 лет после заражения. Так как 90% таких рецидивов инфекции наблюдаются в течение первого года заболевания, выявление и обследование половых партнеров чрезвычайно важны для той категории больных сифилисом, продолжительность заболевания у кото­рых составляет менее 1 года.

Всемирная организация здравоохранения произвольно разделяет скрытый (латентный) сифилис на две стадии: ранний скрытый сифилис (продолжитель­ностью менее 1 года) и поздний скрытый сифилис (продолжительностью более 1 года). Однако в связи с тем, что рецидивы инфекции могут развиваться в тече­ние первых 2 лет и к врожденного сифилиса в течение этого времени после заражения остается достаточно высоким. Международная Классификация Болез­ней определяет ранний скрытый сифилис как заболевание продолжительностью менее 2 лет, а поздний скрытый сифилис как процесс, продолжающийся более 2 лет. В доантибактериальный период примерно у 30% больных с нелеченым латентным сифилисом развивалось клинически выраженное третичное заболева­ние. В настоящее время достижения в области медицинского просвещения об­щества, специфическая и адекватная терапия раннего и скрытого сифилиса зна­чительно снизили частоту третичных заболеваний. В прошлом наиболее распро­страненным типом третичной стадии болезни была гумма, доброкачественный гранулематозный очаг. В наши дни гумма встречается очень редко, вероятно потому, что она легко поддается воздействию очень низких доз противосифилитических препаратов. Оставшиеся третичные очаги вызваны облитерирующим эндартериитом мелких сосудов, затрагивающим vasa vasorum восходящей аорты и, реже, центральную нервную систему. Факторы, определяющие развитие третич­ной стадии заболевания, неизвестны.

Ретроспективное изучение течения нелеченого сифилиса проводили на группе около 2000 больных с клинически выраженным первичным или вторичным сифи­лисом (Осло, 1891—1951 г.), проспективное изучение проводили на 431 предста­вителе негроидной популяции (мужчины) с выявленным серологическим методом скрытым сифилисом продолжительностью 3 и более лет [Tuskegee, 1932— 1972 гг.]; ретроспективно изучали результаты вскрытия 198 больных, умерших от нелеченого сифилиса.

В исследовании, проведенном в Осло, установили, что у 24% больных вто­ричные рецидивирующие очаги развились в течение 4 лет, а у 28% в конечном итоге появились один или несколько симптомов позднего сифилиса. Сифилитиче­ское поражение сердечно-сосудистой системы, включая аортит, обнаружено у 10% больных, .однако у лиц, заразившихся сифилисом в возрасте до 15 лет, вовлечения в процесс сердечно-сосудистой системы не отмечено. Симптоматиче­ский сифилис нервной системы отмечается у 7% больных, а у 16% развива­ется доброкачественный третичный сифилис (гумма кожи, слизистых оболочек или костей). Сифилис является первичной причиной смерти у 15% мужчин и у 8% женщин. Однако многие больные, остававшиеся в живых к моменту завер­шения исследования в Осло, составили группу ка в отношении развития ос­ложнений, таких как туберкулез или другие инфекции, признаки которых были в свое время проигнорированы, поэтому цифры, полученные в Осло, по-видимо­му, отражают минимальный к поздних осложнений. По результатам вскрытия сердечно-сосудистый сифилис обнаружен у 35% мужчин и 22% женщин. Таким образом, тяжелые поздние осложнения чаще наблюдаются у мужчин, чем у женщин.

В исследовании, проведенном в Tuskegee, показано, что уровень смертности у нелёченых больных сифилисом лиц негроидной расы составил среди мужчин в возрасте 25—50 лет на 17% выше, чем среди мужчин, не страдавших сифилисом, а 30% всех смертельных исходов обусловлены сифилисом сердечно-сосудистой и нервной систем. Этические вопросы, поднятые этим исследованием, возникли в доантибактериальную эру, а затем переместились на ранние 70-е годы. Они имели большое влияние на развитие современного направления в проведении медицин­ских экспериментов на человеке. Наиболее важным фактором повышения уровня смертности является сердечно-сосудистый сифилис. Анатомические признаки аортита обнаруживаются у 40—60% подвергнутых аутопсии умерших от сифи­лиса (по сравнению с 15% в контроле), тогда как сифилис центральной нервной системы был обнаружен только у 4%. У больных отмечалось повышение артери­ального давления. По данным исследования, проведенного в Tuskegee, заболевае­мость сердечно-сосудистым сифилисом была выше, а сифилисом центральной нервной системы — ниже, чем по данным исследования в Осло. Оба этих иссле­дования показали, что примерно у 30% больных с нелеченым сифилисом разви­ваются клинические и патологоанатомические проявления третичного сифилиса; около 25% умирают непосредственно в результате третичного сифилиса, и, кроме того, отмечаются смертельные исходы как опосредованный результат третичного сифилиса. Нелеченый сифилис может повысить чувствительность больных к дру­гим заболеваниям, так же как и лица, заразившиеся сифилисом, могут одновре­менно стать более чувствительными к другим болезням.

Проявления.Первичный сифилис. Типичный первичный шанкр обычно начинается как единичная безболезненная папула, которая быстро стано­вится эрозированной, уплотняется (не всегда), приобретая хрящевидную конси­стенцию, выявляемую при пальпации по краям и в области дна язвы ( 122-1). Результаты гистологического исследования язвы свидетельствуют о мононуклеарных и гистиоцитарных инфильтратах с облитерирующим эндартериитом и периартеринтом мелких сосудов. При электронно-микроскопическом исследовании Т. palliclum выявляется в интерстициальных периваскулярных пространствах и в фагосомах, образованных макрофагами, нейтрофилами, эндотелиальными и плаз­матическими клетками.

У гетеросексуальных мужчин шанкр обычно локализуется на половом члене. У гомосексуальных мужчин шанкр часто обнаруживается в анальном канале или прямой кишке, в ротовой полости или на наружных половых органах. Он может располагаться на любом участке тела. У женщин наиболее часто местами лока­лизации шанкра являются шейка матки и половые губы. У женщин и у мужчин-гомосексуалистов первичный сифилис часто не диагностируется. Например, в те­чение 1974 г. в США 42% случаев раннего сифилиса у гетеросексуальных муж­чин было выявлено на первичных стадиях, тогда как у гомосексуальных мужчин было выявлено только 23% ранних случаев, а среди женщин — лишь 11%. Аноректальный сифилис составляет только около 15% первичного сифилиса среди гомосексуалистов в США, что, по всей вероятности, объясняется тем, что аноректальные щанкры наиболее часто протекают бессимптомно, не обнаружива­ются при клиническом обследовании больных с подозрением на сифилис, или врачу при обследовании анальных очагов не удается определить их сифилитиче­скую природу. Первичный очаг сопровождается регионарной лимфаденопатией, развивающейся в течение одной недели с момента появления очага. Лимфати­ческие узлы уплотнены, безболезненны, нагноения нет. Паховая лимфаденопатия носит двусторонний характер и наблюдается при шанкре, локализующемся как в области прямой кишки, так и в области половых органов, так как лимфатиче­ский дренаж ануса осуществляется в паховые лимфоузлы. .Заживление шанкра происходит в течение 4—6 нед (с колебаниями от 2 до 12 нед), но лимфадено­патия может персистировать в течение месяцев.

Распространены атипичные первичные очаги. Клинические проявления зави­сят от количества возбудителя, проникшего в организм, и от предшествующего развитию инфекции иммунного статуса больного. Большая доза заражения вызы­вает в неиммунном организме добровольцев образование язвенного очага, в отде­ляемом которого в темном ноле обнаруживаются спирохеты, а у лиц с первич­ным сифилисом в анамнезе — образование бактериоскопически отрицательной по данным исследования в темном поле малой папулы, бессимптомной сероположительной латентной инфекции, или реакция полностью отсутствует. Малая доза заражения даже у неиммунных лиц вызывает лишь образование папулезных очагов. Следовательно, диагноз сифилиса должен устанавливаться даже в слу­чаях обнаружения тривиальных или атипичных генитальных очагов, дающих отрицательные результаты при исследовании в темном поле зрения. К наиболее распространенным генитальным очагам, которые необходимо дифференцировать от первичного сифилиса, относятся суперинфицированные травматические очаги, поражения половых органов вирусом простого герпеса ( гл. 136) и мягкий шанкр ( гл. 110). Первичный генитальный герпес может вызы­вать паховую аденопатию; лимфатические узлы при пальпации болезненные и сопровождаются развитием множественных болезненных везикул, которые позднее изъязвляются, системными симптомами и лихорадкой. Рецидивирующий генитальный герпес, как правило, начинается с формиро­вания скопления болезненных везикул, обычно без сопутствующей аденопатии. Мягкий шанкр характеризуется образованием болезненных, поверхностных экссудативных, неуплотненных, чаще всего множественных язв. Аденопатия мо­жет быть одно- или двусторонней, лимфатические узлы болезненные и нагнаи­вающиеся.

Вторичный сифилис. Проявления вторичной стадии сифилиса много­образны, но обычно включают локализованные или диффузные симметричные слизисто-кожные очаги и гснерализованную лимфаденопатию с безболезненными лимфатическими узлами. Заживление первичного шанкра наблюдается примерно в 15% случаев. Кожные изменения проявляются макулярными, папулезными, папулосквамозными, а иногда и пустулезными сифилидами, часто с одновремен­ным наличием одной или нескольких форм проявления. Высыпания могут быть настолько мало выраженными, что приблизительно у 25% больных с видимой сыпью вторичного сифилиса протекают незаметно. Начальные очаги поражения двусторонние, симметричные, бледно красные или розовые, не вызывающие зуда, несливные, в виде округлых пятен диаметром 5—10 мм, располагающиеся на туловище или конечностях ( 122-2). Спустя 1—2 мес появляются также папулезные очаги от 3 до 10 мм в диаметре. При прогрессировании они могут формировать различные переходные очаги вплоть до некротических, напоминаю­щих пустулы, что сопровождается усилением эндартериита и периваскулярной мононуклеарной инфильтрации. Эти очаги склонны к распространению и могут локализоваться на ладонях и подошвах ( 122-3), на лице и волосистой части кожи головы. Крошечные папулезные фолликулярные сифилиды, вовлекающие в процесс волосяные фолликулы, могут вызывать развитие алопеции (alopecia areata) и потерю волосистого покрова головы, бровей или бороды. При вторичном сифилисе так же, как и при других системных заболеваниях, возмож­на потеря волосистого покрова вне петехиальных участков (telogen effuvium). Прогрессирующий облитерирующий эндартериит и ишемия приводят к поверх­ностному шелушению папул (папулочешуйчатые сифилиды), а в ряде случаев—к центральному некрозу (пустулезный сифилид). В участках тела с повышенной влажностью, температурой и наличием опрело­стей, включая перианальные области, наружные женские половые органы, мо­шонку и внутренние поверхности бедер, подмышечные впадины, участки кожи под отвислыми молочными железами, папулы увеличиваются в размерах, подверга­ются эрозии, и на месте их формируются широкие, влажные розовые или грязно-серые высокозаразительные очаги, называемые широкими кондиломами. Такие образования наблюдаются у 10% больных вторичным сифилисом. Поверхностные эрозии слизистых оболочек, получившие название слизистых бляшек, развиваются почти у 30% больных и могут располагаться на губах, слизистой оболочке ротовой полости и языка ( 122-4), неба, глотки, наружных женских половых органов и влагалища, мужском половом члене или внутренней поверхности крайней плоти. Типичная слизистая бляшка представляет собой безболезненную серебто-серую эрозию, окруженную красной периферической зоной.

122-1. Первичный шанкр мужского полово­го члена. (ПерепечатаносразрешенияSexually Transmitted Diseases. Prof. Dr. E. Stolz, Rotter­dam, Boehringer Ingel-heim International, 1977.)

Широкие кондиломы особенно распространены во время рецидивов вторич­ного сифилиса. При этом кожные очаги имеют тенденцию асимметричного рас­пространения, характеризуются более выраженной инфильтрацией, напоминающей кожные очаги позднего сифилиса и, вероятно, отражающей усиливающийся кле­точный иммунитет.

К числу конституниональных симптомов, сопровождающих вторичный сифи­лис или предшествующих ему, относятся ангины (15--30%), лихорадка (5—8%), снижение массы тела (2—20%). недомогание (25%), анорексия, головная боль (10%) и менингеальные симптомы (5%). Острый менингит наблюдается только у 1—2% больных, но увеличение количества клеточных элементов и по­вышение уровня белка в спинномозговой жидкости обнаружено у 30% и более больных. Почти у 40% больных вторичным сифилисом удается обнаружить Т. pallidum при введении спинномозговой жидкости кроликам. Это часто корре-

122-2. Макулопапулезная сыпь при вторич­ном сифилисе. (Перепеча­тано с разрешения из Sexually Transmitted Di­seases. Prof. Dr. E. Stolz. Rotterdam. Boehringer Ingelheim International, 1977.)

122-3. Вторичная сыпь на ладонях и подо­швах. (Из Ronald Roddy; перепечатано с разреше­ния из Gynec. and Obstet. Ed. J. W. Sciarra, New York; Harper and Row, 1985.)

122-4. -Макулезная сыпь на языке. (ИзRo­nald Roddy перепечатаносразрешенияизSexually Transmitted Diseases/Eds. К. К. Holmes et al., New York; McGraw-Hill, 1984.)

лирует с патологическими изменениями состава спинномозговой жидкости, но может также наблюдаться и у больных с нормальным ее составом.

При вторичном сифилисе часто поражается желудочно-кишечный тракт, что может проявляться гипертрофическим сифилитическим гастритом, подозритель­ным на linitis plastica или лимфосаркому желудка, бляшковидный проктит или же либо язвенное, либо состоящее из скопления очагов злокачественное новообра­зование прямой и сигмовидной кишок.

К другим менее распространенным осложнениям вторичного сифилиса отно­сятся гепатиты, нефропатия, артриты, периоститы и иридоциклиты. К числу изменений органа зрения, позволяющих заподозрить вторичный сифилис, относятся необъяснимые другими причинами изменения соска зрительного яблока, невриты зрительного нерва и синдром пигментированного ретинита, а также классический (особенно гранулематозный) ирит или увеит. Диагноз вторичного сифилиса часто устанавливается только после того, как выявляется неэффектив­ность стероидной терапии. Сифилитический гепатит распознается по наличию необычайно высокого уровня сывороточной щелочной фосфатазы и по неспеци­фическим гистологическим изменениям, которые не имеют ничего общего с вирус­ным гепатитом и характеризуются умеренно выраженным воспалением с инфиль­трацией полиморфно-ядерными лейкоцитами и лимфоцитами, некоторым повреж­дением клеток печени и отсутствием холестаза. Вовлечение в процесс почек проявляется протеинурией, острым нефротическим синдромом или, реже, геморра­гическим гломерулонефритом. По данным электронно-микроскопического иссле­дования, в почечной ткани обнаруживаются субэпителиальные скопления элект­ронно-плотных масс и гломерулярных иммунных комплексов. Это позволяет предположить, что указанное осложнение является формой гломерулонефрита, обусловленного иммунными комплексами. Передний увеит описан у 5—10% больных вторичным сифилисом; в водных средах глаза обнаруживается блед­ная трепонема.

Скрытый сифилис. Диагноз скрытого сифилиса устанавливается на основании обнаружения специфических антител к спирохетам при одновре­менном нормальном составе спинномозговой жидкости, отсутствии выявляемых при физикальном обследовании и на рентгенограмме органов грудной клетки клинических проявлений сифилиса, наличии в анамнезе указаний на первичные или вторичные очаги и экспозиции сифилису или на рождение ребенка с врож­денным сифилисом. Ранний скрытый сифилис развивается в течение года после заражения, тогда как поздний скрытый сифилис, развитие которого отмечается через 1 год после заражения у нелеченых больных, связан с относительным имму­нитетом к рецидиву инфекции и с возросшей резистентностью к реинфекции. В этой стадии течения болезни возбудитель может периодически выявляться в кровотоке. Беременные женщины со скрытым сифилисом могут инифицировать плод, находящийся в матке, а трансфузионный сифилис передается от больных с многолетним скрытым сифилисом. До последнего времени считалось, что имеется три возможных исхода нелеченого позднего скрытого сифилиса: он может перси­стировать в организме зараженного индивида на протяжении всей его жизни; может завершиться развитием позднего сифилиса или спонтанным излечением инфекции с переходом ранее положительных серологических реакций в отрица­тельные. Однако в настоящее время считается установленным, что более чувст­вительные тесты по выявлению антител к спирохетам у подобных больных почти никогда не становятся отрицательными. У 50—70% нелеченых больных со скры­тым сифилисом клинически выраженный поздний сифилис не развивался, но говорить о спонтанном излечении не представлялось возможным.

Поздний сифилис. Клинические проявления медленно прогрессирую­щего воспалительного поражения аорты или центральной нервной системы развиваются на ранних этапах патогенеза сифилиса. Наличие раннего сифилити­ческого аортита выявлялось вскоре после развития вторичных очагов. Больные, у которых на ранних стадиях сифилиса развивались изменения спинномозговой жидкости, составляют группу ка в отношении поздних неврологических осло­жнений.

Бессимптомный нейросифилис. Больные с нелеченым латент­ным сифилисом, у которых в течение 2 лет после заражения состав спинномозго­вой жидкости оставался нормальным, в дальнейшем не подвергаются ку развития нейросифилиса, за исключением случаев появления патологии сосуди­стого типа. Диагноз бессимптомного нейросифилиса был установлен у больных с патологическими изменениями состава спинномозговой жидкости, включая плеоцитоз, повышенный уровень содержания белка или положительные резуль­таты исследования спинномозговой жидкости с помощью реакции Вассермана или теста Исследовательской лаборатории по венерическим болезням. Изменения одного или нескольких из этих показателей обнаруживаются у 20—30% больных с нелеченым сифилисом после 2 лет течения болезни. Полная спонтанная ре­грессия заболевания наблюдалась редко. к прогрессирования бессимптомного нейросифилиса и перехода его в симптоматический нейросифилис в 2—3 раза выше у лиц европеоидной расы по сравнению с негроидной и в 2 раза выше у мужчин, чем у женщин. к развития паренхиматозного сифилиса (сухотка спинного мозга или генерализованный парез) в 5 раз выше у мужчин по сравне­нию с женщинами.

У больных с нелеченым бессимптомным нейросифилисом общая кумулятивная вероятная частота прогрессирования процесса и перехода его в клинически выра­женной нейросифилис в течение первых 10 лет болезни составляет около 20%, но с течением времени она возрастает и бывает максимальной у тех больных, у которых обнаруживаются наиболее высокие показатели плеоцитоза и уровня содержания белка. Исследования цереброспинальной жидкости на наличие антител к спиро­хетам сложны и дают противоречивые результаты. Они обсуждаются ниже в раз­деле «Лабораторные исследования».

Симптоматический нейросифилис. Хотя распространены сме­шанные формы процесса, основными клиническими проявлениями симптомати­ческого нейросифилиса являются формы, характеризующиеся менингососудистыми и паренхиматозными проявлениями. Первые включают генерализованный парез и сухотку спинного мозга. Интервал времени с момента заражения до развития клинически выраженных симптомов менингососудистого сифилиса ко­леблется от нескольких месяцев до 12 лет (в среднем 7 лет), общего (генерали­зованного) пареза — 20 лет, спинной сухотки— от 25 до 30 лет. Однако у мно­гих больных симптоматическим нейросифилисом, особенно в эру антибиотиков, не удается установить классическую клиническую картину, а наблюдаются смешанные, слабовыраженные или неполные в симптоматическом отношении синдромы.

Менингососудистый сифилис связан с диффузным воспалением мягких мозговых и паутинных оболочек мозга одновременно с локальным или распространенным вовлечением в процесс малых, средних или крупных сосудов. Наиболее распространенным проявлением у относительно молодых людей являет­ся птупообразный синдром с вовлечением средней мозговой артерии. Однако в отличие от характерного для тромботического или эмболического птупооб­разного синдрома, характеризующегося внезапным развитием, менингососудистый сифилис часто развивается после подострого энцефалитического продромального состояния с головными болями, головокружениями, бессонницей и психическими нарушениями, сопровождающимися постепенным прогрессированием сосудистого синдрома. Клинические проявления генерализованного пареза отражают широко распространенные паренхиматозные повреждения и включают изменения, соответствующие мнемоническому парезу: особенности личности, аф­фект, рефлексы (гиперактивные), синдром Аргайла Робертсона, сознание (иллю­зии, бредовые идеи, галлюцинации), интеллект (снижение памяти в отношении недавних событий, ослабление способности к счету, оценке происходящего, ин­туиции) и речь.

Сухотка спинного мозга проявляется симптомами и признаками демиелинизации задних стволов спинного мозга, дорсальных корешковых ганглиев. К числу этих симптомов относятся атаксическая «широкая» поход­ка и пошатывание при ходьбе (больной сначала становится на. пятки, затем — ,на всю стопу,—«штампует пятками»). К этой же категории симптомов отно­сятся парестезии, дизурия, импотенция, арефлексия, потеря чувства положения тела, глубокие боли и чувство повышения температуры тела. Трофическая деге­нерация суставов (суставы Шарко) и перфорирующие изъязвления ступней ног могут быть результатом потери болевой чувствительности. Синдром Аргайла Робертсона, встречающийся как при сухотке спинного мозга, так и при генерализованном нарезе, характеризуется уменьшением размера и изменением формы зрачка, сохранностью реакции на аккомодацию, но отсутствием реакции на свет. Сухотка спинного мозга часто сопровождается атрофией зрительного нерва.

Сифилис сердечно-сосудистой системы. Поражения сердеч­но-сосудистой системы ограничены крупными сосудами, кровоснабжение Которых осуществляется vasa vasorum. Облитерирующий эндартериит vasa vasorum вы­зывает некроз срединной оболочки с деструкцией эластической ткани, особенно в восходящем и поперечном сегментах дуги аорты, приводящий к неосложненному аортиту, аортальной регургитации, мешковидной аневризме или стенозу устьев коронарных артерий. До недавнего времени эти осложнения не были описаны как последствия врожденного сифилиса или сифилиса, приобретенного в возрасте до 14 лет, что позволяло предположить наличие у детей и подростков некоторой необъяснимой резистентности крупных кровеносных сосудов к инвазии Т. pallidum. Проявление симптомов наблюдается в период от 10 до 40 лет после зара­жения. Сердечно-сосудистые осложнения развиваются чаще и в более молодом возрасте у мужчин, чем у женщин; у представителей негроидной популяции чаще, чем европеоидной. При позднем нелеченом сифилисе частота симптомати­ческих сердечно-сосудистых осложнений составляет приблизительно 10%, причем аортальная регургитация наблюдается в 2—4 раза чаще, чем аневризма. Однако сифилитический аортит можно обнаружить на вскрытии почти у 50% мужчин негроидной популяции, страдающих нелеченым сифилисом.

Бсссимптомный сифилитический аортит можно заподозрить прижизненно, если на рентгенограммах органов грудной полости выявляется линейная кальцификация восходящей ветви аорты, так как артериосклеротические заболевания редко сопровождаются такими признаками. Расширение аорты и звенящий характер звука на аорте являются недостоверными признаками аортита. Сифилитические аневризмы обычно относятся к мешковидным, иногда веретенообразным, и ни­когда не ведут к расслоению. Аневризма брюшного отдела аорты развивается приблизительно в одном из 10 случаев аневризм сифилитического происхождения, как правило, эти аневризмы возникают в брюшном участке аорты выше уровня отхождения почечных артерий, тогда как артериосклеротические аневризмы брюшного отдела аорты обычно обнаруживаются ниже места их отхождения. С возрастом почти у 40% больных сифилисом сердечно-сосудистой системы раз­виваются поражения нервной системы.

Поздние очаговые поражения глаз. Ирит, сопровождающий­ся болевым синдромом, фотофобией и ослаблением зрения или хориоретинитом, наблюдается только при вторичном сифилисе. Прилипание радужной оболочки к передней поверхности хрусталика может вызвать развитие фиксированного зрач­ка, что необходимо отличать от синдрома Аргайла Робертсона.

Поздний доброкачественный сифилис (гумма). Гуммы могут быть множественными или ди4)фузными, но обычно они представлены единичными очагами, диаметр которых варьирует от микроскопических размеров до нескольких сантиметров. Гистологически они состоят из участков гранулематозного воспаления с центральным некрозом, окруженным мононуклеарными, эпителиоидными или фибробластическими клетками, немногочисленными гигант­скими клетками; сопровождаются периваскулитом. Микроскопически возбуди­тель редко выявляется в очагах поражения; чаще Т. pallidum удается выделить путем заражения кроликов. Наиболее часто в процесс вовлекаются кожные по­кровы, кости, ротовая полость, верхние отделы органов дыхания, гортань, печень и желудок. В сущности в процесс может вовлекаться любой орган. Гуммы кожи представляют собой безболезненные, узловатые, папулезно-чешуйчатые или яз­венные очаги, которые уплотняются и формируют характерные округлые или дугообразные участки с периферической гиперпигментацией. Процесс протекает вяло, и очаги могут излечиваться самопроизвольно с формированием рубцов. Однако в некоторых случаях наблюдается их быстрое прогрессирование, приво­дящее к деструкции. Сифилитические гуммы имеют сходство с проявлениями многих других хронических гранулематозных заболеваний, включая туберкулез и саркоидоз, лепру и глубокие микозы. Гуммозные процессы в костной ткани чаще всего затрагивают длинные трубчатые кости нижних конечностей, но могут поражать любую кость скелета. Травма служит предрасполагающим фактором и обусловливает соответствующую локализацию поражения. Характерными симптомами обычно являются болезненность и локальные боли. Далеко зашед­шие формы процесса, характеризующиеся выраженными рентгенологическими изменениями, сопровождаются периоститом или склерозирующим остеомиелитом. Гуммы, локализующиеся в верхних дыхательных путях, приводят к перфорации носовой перегородки или небной кости. Гуммозный гепатит сопровождается бо­лезненностью, эпигастральными болями, небольшим повышением температуры тела и иногда спленомегалией и анемией.

На основании данных гистологических исследований, выявивших наличие некротических изменений гумм, сделано предположение, что эти изменения слу­жат проявлением гиперчувствительности замедленного типа к Т. pallidum, пред­положительно опосредуемой сенсибилизированными Т-лимфоцитами и макрофа­гами. В районах, эндемичных по сифилису среди детей, реинфекция может прояв­ляться именно в виде гумм. Когда один из членов семьи подвергается инфицированию, у его реинфицирующихся при этом родственников развиваются гуммы. Экспериментальное введение Т. pallidum лицам со скрытым или поздним сифи­лисом иногда также приводит к формированию гумм на месте введения воз­будителя.

Так как гистологические изменений могут лишь вызывать подозрение на сифилис, но не быть специфическими, диагноз позднего доброкачественного сифи­лиса подтверждается на основании серологических исследований и пробного лечения. Применение пенициллина приводит к быстрому излечению активных гуммозных очагов.

Врожденный сифилис. Передача Т. pallidum от больной сифилисом матери плоду происходит через плаценту на любой стадии беременности, но очаги врожденного сифилиса развиваются только после 4-го месяца беременно­сти, когда у плода начинается формирование иммунной системы. Это позволяет предположить, что патогенез врожденного сифилиса скорее зависит от иммунной реакции макроорганизма, чем от непосредственного токсического воздействия Т. pallidum. к заражения плода при нелеченом раннем сифилисе матери оценивается в 75—95%. В том случае, если мать больна сифилисом более 2 лет, к заражения плода снижается до 35%, однако сохраняется даже при позднем скрытом сифилисе. Адекватное лечение матери в период до 16 нед бере­менности должно предотвратить заражение плода. На протяжении последнего десятилетия число зарегистрированных случаев врожденного сифилиса у детей в возрасте до 1 года остается стабильным, составляя около 2 случаев на каждые 100 зарегистрированных заболеваний женщин первичным и вторичным сифи­лисом. Однако драматическое увеличение числа случаев первичного и вторичного сифилиса среди женщин в период 1978—1983 гг. с 5331 до 9082 сопровождалось учащением врожденного сифилиса у новорожденных со 107 до 158 случаев, что составило 48%. В 1984 г. было зарегистрировано 240 новорожденных с врожден­ным сифилисом (увеличение на 120% по сравнению с показателями 1978 г.). Изучение 50 случаев, зарегистрированных в 1982 г., показало, что 56% матерей инфицированных детей не подвергались предродовому обследованию, но имели положительные серологические реакции во время родов, 14% имели отрица­тельные реакции или не обследовались во время беременности, а 14% во время родов имели отрицательные серологические реакции и, вероятно, заразились на поздних сроках беременности. Лабораторные ошибки установлены в 2% наблю­дений, промедление с лечением со стороны врачей — в 6%, неудачи лечения — в 8%. Сифилис, приобретенный во время беременности, может протекать у ма­тери бессимптомно, тогда как у плода он почти всегда вызывает тяжелую инфек­цию. Нелеченая инфекция матери приводит к гибели плода почти в 40% случаев (мертворожденность наблюдается чаще, чем аборты, потому что патологические изменения проявляются у плода в поздние сроки внутриутробного развития), преждевременным родам, смерти новорожденных или к развитию врожденного сифилиса. Среди матерей с нелеченым сифилисом продолжительностью менее 2 лет у 21% отмечаются аборты или рождение мертвых детей, у 13% дети погибали в течение 2 мес после рождения, у 43% младенцы, больные сифилисом, к двухмесячному возрасту еще сохраняют жизнеспособность и у 23% младенцы не были заражены сифилисом. Следовательно, можно говорить о целесообразно­сти рутинных серологических исследований на сифилис в ранние сроки беремен­ности и во время родов, а также повторные серологические исследования бере­менных женщин из групп высокого ка в III триместре беременности.

При рождении живого ребенка клинические проявления сифилиса обнару­живаются только в случаях молниеносного врожденного сифилиса; прогноз у этих детей обычно неблагоприятный. Наиболее распространенной клинической проблемой является рождение женщиной с положительными серологическими реакциями внешне здорового ребенка.

Проявления врожденного сифилиса могут быть разделены на три группы: ранние проявления, которые обнаруживаются в течение первых 2 лет жизни, но чаще в период между 2-й и 10-й неделями; заболевание заразное и напоминает тяжелый вторичный сифилис у взрослых; поздние проявления, обнаруживаемые у ребенка в возрасте старше 2 лет; это состояние не контагиозно; остаточные признаки врожденного сифилиса. В 1984 г. 75% зарегистрированных случаев врожденного сифилиса были диагностированы на протяжении первого года жизни ребенка.

Самым ранним признаком врожденного сифилиса служит ринит (затрудне­ние дыхания), вскоре дополняющийся другими поражениями слизистых оболочек и- кожных покровов. Они могут иметь буллезный характер (сифилитическая пу­зырчатка), представлять собой везикулы, поверхностные десквамации, петехии и позднее папулезно-чешуйчатые очаги, пятнистые высыпания на слизистых оболоч­ках и широкие кондиломы. Наиболее распространенными ранними проявлениями являются остеохондриты и оститы, как правило, поражающие длинные трубча­тые кости в области метафиза, прогрессирующие в течение первых 6 мес жизни, а затем спонтанно прекращающиеся; и периоститы, прогрессирующие значитель­но дольше. Весьма часто обнаруживаются гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, анемия, желтуха, тромбоцитопения и лейкоцитоз. Анемия обычно гипопролиферативная, но может быть и гемолитической (пароксизмальная холодная гемоглобинурия). Нефротический синдром при раннем врожденном сифилисе, как и при вторичном сифилисе взрослых, проявляется гломерулонефритом, обусловленным иммунными комплексами.

Врожденный сифилис новорожденных следует дифференцировать от других генерализованных врожденных инфекций, включая краснуху, цитомегаловирусную и герпетическую инфекции, токсоплазмоз и эритробластоз. Новорожденные по­гибают обычно от легочных кровотечений, вторичной бактериальной инфекции или тяжелого гепатита. При гистологическом исследовании обнаруживают интерстициальное и периваскулярное воспаление с разнообразной фибробластической пролиферацией, распространяющейся на кожные покровы, кости, печень, почки, поджелудочную железу, селезенку, легкие и кишечник, а также очаги экстраме­дуллярного гемопоэза.

Поздний врожденный сифилис определяют как врожденный сифилис, не леченый в первые 2 года жизни ребенка. Почти в 60% наблюдений инфекция остается скрытой, хотя клиническая симптоматика в некотором отношении отли­чается от таковой при позднем приобретенном сифилисе взрослых. Например, при позднем врожденном сифилисе редко развивается сифилис сердечно-сосуди­стой системы, тогда как-значительно чаще выявляется интерстициальный кера­тит, развивающийся в возрасте от 5 до 25 лет. Он характеризуется острым тече­нием с фотофобией, болями, инъекцией сосудов роговицы, сопровождается гипе­ремией поверхностных и глубоких сосудов роговицы, прогрессирующей несмотря на антибактериальную терапию и иногда приобретающей двустороннее распро­странение. Лечебный эффект в этих случаях может быть достигнут с помощью кортикостероидной терапии. Несмотря на то что при интерстициальном кератите в жидких средах глаза иногда обнаруживают трепонем, патогенез заболевания не совсем ясен и относится на счет реакции гиперчувствительности замедленного типа. Другие проявления позднего врожденного сифилиса, связанные с развитием интерстициального кератита, — потеря слуха, обусловленная поражением VIII па­ры черепных нервов, и рецидивирующая артропатия. Двусторонние выпоты в коленный сустав известны как синдром Клаттона. Исследование спинномозговой жидкости выявляет бессимптомный нейросифилис почти у 30% нелеченых боль­ных независимо от наличия других поздних клинических проявлений, а выражен­ный клинически нейросифилис развивается у 25% детей с нелеченым врожден­ным сифилисом, -достигших возраста 6 лет и старше. Клинические проявления врожденного сифилиса соответствуют таковым при нейросифилисе взрослых. Гуммозные периоститы развиваются у детей и подростков в возрасте от 5 до 20 лет и так же, как при неполовом эндемическом детском сифилисе, характе­ризуются склонностью к деструкции твердого неба и носовой перегородки.

К характерным признакам врожденного сифилиса относят зубы Гетчинсона с полулунными выемками на режущем крае; передние верхние резцы широко расставлены, имеют характерную штифтообразную форму коронки; моляры имеют вид «тутовой ягоды»; коренные зубы, развивающиеся в возрасте 6 лет, имеют множественные плохо развитые шипы вместо обычно существующих четырех мощных выступов. При врожденной эктодермальной дисплазии могут также выявляться характерные изменения лица: выдающиеся лобные бугры, седловидный нос, недоразвитая верхняя челюсть. Саблевидные голени, или переднее искривление большеберцовых костей, наблюдаются редко, но, вероятно, в прош­лом они были более распространенными, так как сифилитический периостит передней поверхности большеберцовой кости нередко сочетался с недостаточ­ностью витамина D. Весьма характерно наличие линейных рубцов в углах рта и носа, развивающихся в результате вторичного бактериального инфицирования трещин на коже лица. К другим характерным признакам относятся необъяснимая глухота, поздние хориоретиниты, атрофия зрительного нерва и помутнение рого­вицы, возникающие в результате перенесенного интерстициального кератита.

Лабораторные исследования.Микроскопия в темном поле зрения. Бактериоскопия в темном поле зрения—основной метод исследова­ния кожных очагов, таких как шанкр первичного сифилиса или кондилома вто­ричного сифилиса. При микроскопии в темном поле материала сухих макулопапулезных очагов вторичного сифилиса обнаружить возбудитель удается далеко не всегда, поэтому лучше подвергать исследованию аспират из лимфатического узла. Поверхность подлежащего исследованию язвенного очага очищают ватно-марлевым тампоном, затем осторожно массируют стерильным марлевым тампоном, так чтобы не вызвать кровотечения. Затем очаг поражения слегка сдавливают, чтобы вызвать выделение серозного транссудата, каплю которого помещают на предметное стекло. При необходимости транссудат смешивают с равным объемом изотонического раствора (без добавления бактериостатических средств), покры­вают покровным стеклом и немедленно исследуют в темном поле зрения или под фазово-контрастным микроскопом на наличие возбудителя. Исследование должен производить опытный работник. Однократный отрицательный результат не исключает наличия сифилиса, так как для обнаружения трепонем в 1 мл транс­судата должно путствовать по крайней мере 10⁴ микробных тел, а отрицатель­ный результат может быть обусловлен предшествующим местным применением антисептиков или очищением очага, произведенным обследуемым больным. В свя­зи с этим необходимо избегать очистки очага поражения или местного примене­ния медикаментов, а исследование в темном поле зрения следует повторять в те­чение трех последовательных дней, прежде чем считать результаты его отрицательиыми.

Прямая иммунофлюоресценция. В большинстве случаев забо­левание сифилисом диагностируется в приемных частных врачей, но тем или иным причинам не применяющих исследование в темном ноле зрения, и это вызва­ло необходимость в разработке альтернативных методов идентификации трепонем в экссудате.

Применяемый в центральных лабораториях тест прямой иммунофлюоресценции антител (DFA-TR) основан на использовании конъюгированных с флюоресцеином поликлональных антител для выявления Т. pallidum в фиксированных мазках, приготовленных из магериала, полученного из подозрительных на сифи­лис очагов. Наличие антител, перекрестно реагирующих с санрофитирующимн непатогенными спирохетами и окрашивающих их, обусловливает тщательную абсорбцию антисыворотки с использованием истинного возбудителя в целях получения специфического реагента.

Разработана усовершенствованная техника реакции прямой иммунофлюоресценции, при которой используются моноклональные антитела, специфичные только в отношении патогенных спирохет. В клинических испытаниях этой мето­дики было показано, что она также чувствительна и специфична, как и исследова­ние в темном поле.

Выявление Т. раllidum в тканях. При наличии клинических или гистологических признаков, позволяющих заподозрить диагноз сифилиса, для его подтверждения часто возникает необходимость выявить Т. pallidum в тканях. Хотя микроорганизм сравнительно легко может выявляться методом серебрения, результаты следует оценивать с осторожностью, так. как часто выявляются артефакты. Более достоверным считается обнаружение трепонем в тканях с по­мощью моноклональных или поликлональных антител к бледной трепонеме.

Серологическая диагностика сифилиса. Многообразие се­рологических реакций для диагностики сифилиса приводит к ненужным затруд­нениям. Сифилитическая инфекция вызывает образование двух типов антител, неспецифических реагиновых антител и специфических антитрепонемных анти­тел, которые определяются с помощью тестов, направленных соответственно на выявление нетренонемных н трепонемных компонентов (табл. 122-1). Как те, так и другие тесты используются у лиц с любой инфекцией, вызванной трепонемами, будь то фрамбезия, пинта или эндемический сифилис.

Нетрепонемные антитела, образующиеся при сифилисе, содержат IgG- и IgM-иммуноглобулины, направленные против липоидного антигена, образую­щегося при взаимодействии Т. pallidum с тканями макроорганизма, и, вероятно, против липоидного антигена самой Т. pallidum. Термин «реагин» неудачен, так как не имеющие к нему отношения антитела IgE, участвующие в некоторых аллергических феноменах, также известны как реагины.

Наиболее широко применяемыми лабораторными тестами для выявления нетрепонемных, или реагиновых, антител являются ускоренный тест выявления реагинов в плазме (RPR), который может быть автоматизирован (ART), и VDRL-тест на стекле (названный так но названию лаборатории Venereal Disease Research Laboratory, предложившей его н разработавшей специальный антиген—прим. пере в.). Другими менее распространенными тестами для выявления нетрепонемных антител являются тест определения неподогретых сывороточных реагинов (USR) и тест скрининга реагинов (RST). В этих тестах антитела выявляются на основании микроскопической (VDRL, USR) или макро­скопической (RPR, RST) флоккуляции суспензии антигена ( табл. 122-1)

Тест RPR более дорогостоящ, чем тест VDRL, но проще в выполнении и не требует подогрева сыворотки. Он является методом выбора при необходимости срочной постановки диагноза в клинических или амбулаторных условиях. Реаген­ты для теста VDRL значительно дешевле, но их необходимо готовить ежедневно. Хотя для замены VDRL-теста разработаны более простые макроскопические методы, в частности RPR-исследование сыворотки, используемое во многих лабораториях, VDRL-тест остается стандартным для исследования спинномозговой жидкости.

RPR- и VDRL-тесты одинаково чувствительны и могут использоваться для начального скринннга или количественного определения титра сывороточны реагиновых антител. Титр реагиновых антител отражает активность процессу: при нрогрессировании первичного сифилиса может наблюдаться четырехкратное или более увеличение титра реагиновых антител; титры, определяемые с помощью VDRL, как правило, составляют 1:32 и выше при вторичном сифилисе; перси ггирующее снижение титра после лечения раннего сифилиса является важным доказательством эффективности терапии. Титры, установленные с помощью RPR, не коррелируют полностью с титрами VDRL, и при последующем количественном определении титров (для оценки эффективности проводимого лечения) следует пользоваться каким-либо одним тестом.

Для выявления специфических антител против трепонем существуют три стандартных метода: реакция абсорбции флюоресцирующих антител к трепонемам (FTA-ABS), реакция микрогемагглютинации для выявления антител к Т. pallidum (МНА-ТР) н реакция гемагглютннации трепонем на сифилис (HATTS). Последний гемагглютинационный тест широко используется в Канаде и в Европе, но не получил распространения в Соединенных Штатах Америки.

Для постановки реакции FTA-ABS сыворотка больного предварительно разводится с субстанцией, содержащей антигены непатогенных спирохет (сор­бент) для того, чтобы связать групповые антитела, которые могут образовывать­ся в организме в ответ на вегетирование в нем оральных или генитальных спирохет — сапрофитов. Затем абсорбированная сыворотка больного помещается на стекло, на котором фиксирована Т. pallidum. Если в сыворотке больного путствуют специфические антитела к возбудителю сифилиса, они связываются с высушенными фиксированными спирохетами, а затем выявляются при добавле­нии меченного флюоресцеином античеловеческого гамма-глобулина и последую­щем исследовании препарата методом флюоресцентной микроскопии. В реакциях гемагглютинации Т. pallidum (МНА-ТР, НАТТ, и ТРНА) также используются сорбентоподобные разведения для связывания групповых антител к спирохетам. Специфические антитела к возбудителю сифилиса выявляются с помощью агглю­тинации покрытых Т. pallidum бараньих или индюшиных эритроцитов. Наиболее специфичным лабораторным тестом является тест иммобилизации возбудителя, при котором иммобилизация живых Т. pallidum осуществляется с помощью им­мунной сыворотки и комплемента. Однако эта реакция весьма трудоемка, а пото­му в США она используется только в научно-исследовательских лабораториях. Обе реакции -— гемагглютинации и FTA-ABS — очень специфичны и в случае применения их для подтверждения положительных результатов реагинового теста высокоэффективны для диагностики сифилиса. Однако даже эти реакции могут давать от 1 до 2% ложноположитсльных результатов при массовых скрининговых обследованиях населения.

Относительная чувствительность реакций VDRL, FTA-ABS и МНА-ТР на различных стадиях течения сифилитической инфекции отражена в табл. 122-2. Нетрепонемные реакции оказываются неэффективными примерно у 30% больных первичным или поздним сифилисом. На ранних стадиях первичного сифилиса максимального выявления антител можно добиться, либо применяя тест FTA-ABS, либо просто повторяя реакцию VRDL через каждые 1--2 нед, если резуль­таты первичной постановки этой реакции были отрицательными. Однако резуль­татов одного реагинового теста недостаточно при подозрении на поздний симпто­матический сифилис, в этом случае следует использовать более чувствительный FTA-ABS-тест. При первичном сифилисе реакции гемагглютинации оказываются даже менее чувствительными, чем реагиновые тесты, но при других стадиях забо­левания они так же чувствительны, как FTA-ABS. При вторичном сифилисе все нетрепонемные н трепонемные реакции достаточно чувствительны, и отрицатель­ный их результат фактически исключает диагноз сифилиса у больного с наличием подозрительных очагов на коже и слизистых оболочках (необходимо учитывать, что 1—2% больных вторичным сифилисом не реагируют или слабо реагируют в реакции VDRL с неразведенной сывороткой; при более высоких разведениях можно получить положительный результат—феномен проагглютинационной зоны — прозоны).

Ложноположительные серологические реакции на сифилис. Так как антиген, используемый в нетрепонемных реакциях, обна­руживается в других тканях, тесты могут давать положительные результаты у лиц, не имеющих трепонемной инфекции, хотя титр в этом случае редко превы­шает 1:8. Установлено, что среди лиц, положительно реагировавших на реагиновые тесты, от 20 до 40% дают ложноположительные реакции, однако этот про

Таблица 122-1.Серологическая диагностика сифилиса

Нетрепонемные (реагиновые) реакции

Микроскопическая флоккуляция: Научно-исследовательская лаборатория венерических болезней (VDRL) Макроскопическая флоккуляция: быстрый сывороточный реагин (RPR)

Трепонемные реакции

Иммунофлюоресценция: флюоресцентная абсорбция антител к трепонемам

(FTA-ABS) Гемагглютинация: определение гемагглютинации Т. pallidum (MHA-TP,

HATTS, ТРНА) Иммобилизация: иммобилизация Т. pallidum (TPI)

Таблица 122-2. Эффективность серологических диагностических реакций при нелеченом сифилисе

Представленные цифры процентов не следует интерпретировать как абсолютные, так как в некоторых категориях обследовано малое число больных и результаты исследований варьируют в разных сериях. Из: Н. Jaffe, Management of the reactive serology.— In: Sexually Transmitted Diseases [Eds. K. K. Holmes et al. — New York: McGraw-Hill, 1984 (сразре­шения).]

цент широко варьирует в зависимости от состава обследуемого населения. Среди населения, отобранного для скрининга в связи с наличием сходных с сифилисом симптомов, наличием в анамнезе указания на экспозицию инфекции или находя­щегося в группе повышенного ка по данной инфекции, процент ложноположительных результатов значительно ниже. Ложноположительные реагиновые реакции классифицируются как острые, если они стали отрицательными в тече­ние 6 мес. Острые ложноположительные реагиновые реакции наблюдаются при целом ряде заболеваний, таких как вирусные инфекции, микоплазменные пневмо­нии и малярия, а также в результате иммунизации против некоторых инфекций. Хронические, реакции, сохраняющиеся в течение 6 и более месяцев, наблюдаются при наркомании, аутоиммунных заболеваниях и в пожилом возрасте. Ложнопо­ложительные реакции отмечаются у 25% наркоманов и у 10—20% больных с активной системной красной волчанкой. У 15—45% лиц, имеющих хронические ложноположительные реакции, предполагается их аутоиммунный характер, обу­словленный наличием у больных системной красной волчанки или других заболе­ваний соединительной ткани. К числу антител, с большой частотой обнаруживае­мых в сыворотке крови лиц с ложноположительными реакциями, относятся анти­ядерные, антитиреоидные и антимитохондриальные антитела, а также ревматоидный фактор и криоглобулины. Антитела Доната—Ландштейнера, ответственные за холодовую пароксизмальную гемоглобулинурию, относятся к гемолизинам, выявляемым при сифилисе. По мере увеличения возраста частота ложноположительных реакций возрастает и у лиц старше 70 лет 10% дают ложноположи­тельные реакции на реагины сифилиса. Другие заболевания, связанные с гиперглобулинемией, в частности лепра, могут также вызывать хронические ложнопо­ложительные реакции.

У больных с ложноположительными реагиновыми реакциями диагноз сифи­лиса исключается при получении отрицательных результатов специфических трепонемных тестов. Результаты FTA-ABS-теста обычно бывают отрицательными, сомнительными или положительными. Сомнительные (пограничные) результаты наблюдаются главным образом у беременных женщин или у лиц, страдающих болезнями, для которых характерен нарушенный или повышенный уровень глобулинов, что обычно не связано с клиническими, анамнестическими или другими серологическими признаками сифилиса. Следовательно, сомнительные реакции следует всегда повторять и интерпретировать с особой осторожностью. Типичные положительные результаты теста FTA-ABS, как правило, свидетельствуют о на­личии сифилиса. Хотя ложноположительные результаты FTA-ABS-тестов отмече­ны в 15% у больных с активной системной красной волчанкой, флюоресцентная окраска при этом в большинстве случаев была «сомнительной» или атипичной, выявляя структуры в форме четок. По всей вероятности, это объясняется при­креплением антиядерных антител к ДНК трепонемы или просачиванием нуклеопротеина через щели в наружной мембране микроорганизма. Тем не менее из-за вероятности лождоположительных реакций FTA-ABS только положительные результаты TPI считаются доказательными в отношении текущей или имевшей место в прошлом сифилитической инфекции.

В практических целях большинство клиницистов должны быть знакомы с тремя основными направлениями применения серологических реакций на сифилис: для тестирования больших количеств сывороток в целях скрининга или в диагно­стических целях (например, RPR или VDRL); для количественной оценки титра реагиновых антител в целях определения клинической активности сифилиса или эффективности лечения (например, VDRL или RPR); для подтверждения диагно­за сифилиса у больных с положительными результатами реагиновых реакций или с наличием клинического подозрения на сифилис (например, FTA-ABS, MHA-TP, HATT).

Оценка бессимптомного нейросифилиса. Бессимптомное вовлечение в процесс центральной нервной системы выявляется при исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). На стадии первичного сифилиса изменения состава ЦСЖ наблюдаются редко, но при вторичном или скрытом сифилисе плеоцитоз или повышение уровня протеина обнаруживаются у 40% больных. При заражении кроликов ЦСЖ, полученной от больных вторичным сифилисом, возбудитель выявляется в 40% проб, при скрытом сифилисе — значительно реже. Путствие бледной трепонемы в ЦСЖ часто сопровождается наличием каких-либо других изменений в ее составе, но в то же время микроорганизм может быть обнаружен и в пробах ЦСЖ от больных без признаков плеоцитоза или повышен­ного уровня белка. В допенициллиновую эру к развития клинически выражен­ного нейросифилиса в значительной степени коррелировал с интенсивностью из­менений состава ЦСЖ на ранней стадии течения болезни. Исследование ЦСЖ следует рекомендовать всем больным с положительными серологическими реак­циями и неврологическими признаками или симптомами, а также больным с не­леченым сифилисом неизвестной продолжительности или с сифилисом длитель­ностью более 1 года. Возможность того, что бессимптомный нейросифилис уже развился у некоторых больных с вторичным или ранним скрытым заболеванием, не исключает этих рекомендаций. Из-за того что стандартная терапия, проводи­мая по поводу раннего сифилиса, не позволяет достигнуть в ЦСЖ бактерицидных для возбудителя концентраций лекарственных препаратов, некоторые специалис­ты советуют производить при вторичном и раннем скрытом сифилисе люмбальные пункции с последующим длительным наблюдением тех больных, у которых выяв­ляются изменения состава ЦСЖ.

ЦСЖ исследуют на наличие плеоцитоза, повышение уровня белка и реактив­ность в VDRL. Реакция ЦСЖ-VDRL высокоспецифична, если ЦСЖ не содержит примеси крови. Однако эта реакция относительно нечувствительна и может быть отрицательной даже в случае прогрессирующего симптоматического нейросифи­лиса. Неабсорбированный FTA-тест, применяемый для исследования ЦСЖ, зна­чительно чаще дает положительные результаты на всех стадиях сифилиса, чем VDRL, но может отражать пассивное проникновение сывороточных антител в

ЦСЖ. Вследствие этого большинство специалистов не рекомендуют применять FTA-тест для исследования цереброспинальной жидкости. Аналогичным образом, получение положительных результатов при исследовании ЦСЖ в FTA-ABS при отсутствии других характерных изменений ее состава у больного с неспецифиче­ской неврологической симптоматикой не может служить доказательством нали­чия у этого больного «атипичного» нейросифилиса. Однако даже при отсутствии подтверждающего исследования ЦСЖ у любого больного с положительными результатами исследования сыворотки крови на антитела к трепонемам, имею­щего также симптомы, позволяющие заподозрить нейросифилис, вполне обосно­ванным является применение терапевтических доз пенициллина,, согласно дози­ровкам, рекомендуемым при лечении нейросифилиса.

К попыткам найти более чувствительный и специфичный маркер для диагно­стики нейросифилиса относится олигоклональное связывание ЦСЖ и измерение продукции антитрепонемных IgM и IgG. В ЦСЖ, выделенной от 80% больных множественным склерозом и приблизительно от 40% больных с другими воспа­лительными заболеваниями ЦНС (нейросифилис, бактериальный менингит, вирус­ный энцефалит, подострый склерозирующий панэнцефалит), наблюдается дис­кретное олигоклональное связывание иммуноглобулина в области гамма-глобу­лина под влиянием электрофореза ЦСЖ в агарозном геле. Считается, что эти антитела продуцируются интратекально и обладают специфичностью в от­ношении этиологического агента (например, Т. paiiidum при сифилисе и вирус кори при подостром склерозирующем панэнцефалите). Однако тест олигоклонального связывания per se неснецифичен для нейросифилиса у больных с поло­жительными серологическими реакциями. Интратекальная продукция специфичес­ких антисифилитических антител IgG и IgM установлена разными методами, но этот вопрос еще. находится в стадии исследования.

Лечение приобретенного сифилиса.Пенициллин G является препаратом вы­бора для лечения больных на всех стадиях сифилиса. Бактерицидное действие препарата по отношению к возбудителю проявляется при очень низких его кон­центрациях. Лечение продолжительное, что обусловлено медленным размноже­нием трепонем. Для лечения больных сифилисом применяются также препараты группы тетрациклина, эритромицин и цефалоспорины. Аминогликозиды подавля­ют рост бледной трепонемы только в очень высоких дозах, сульфаниламиды неэффективны. Оптимальные дозы и продолжительность лечения не установлены ни для одного антимикробного препарата и ни для одной стадии течения болезни. Рекомендации Службы Здравоохранения США основаны на ограниченных кли­нических испытаниях и их следует интерпретировать в свете приводимых ниже соображений.

Продолжительность применения конкретного лечебного режима возрастает по мере прогрессирования инфекции и перехода ее из инкубационного периода в серонегативный первичный, серопозитивный первичный, вторичный и поздний сифилис. Следовательно, вполне вероятно, но не подтверждено, что по мере про­грессирования болезни продолжительность лечения следует увеличивать. На ос­новании этого при лечении вторичного, скрытого или позднего сифилиса неко­торые специалисты используют более длительные курсы лечения, чем это реко­мендовано Службой Здравоохранения США.

Оптимальные дозы и продолжительность лечения не подвергались тщатель­ной оценке в хорошо контролируемых исследованиях. Многочисленные данные позволяют предположить, что для излечения больного с ранним сифилисом не­обходимо довести уровень содержания пенициллина G в сыворотке крови до 0,03 мкг/мл или более на протяжении по крайней мере 7 дней. Другие полученные экспериментальным путем выводы, которые можно извлечь из опубликованных материалов, заключаются в следующем: 1 — расширенное лечение водными су­спензиями бензилпенициллина G новокаиновой соли продолжительностью до 2 нед не улучшает результаты терапии по поводу первичного или вторичного сифилиса; 2 — изучение экспериментального сифилиса показало, что Т. paiiidum начинает регенерировать, если содержание пенициллина в крови снижается до суббактериостатического уровня на период длительностью от 18 до 24 ч; 3 — повышение дозы кталлического пенициллина G от 0,03 до 0,6 мкг/мл на период времени более 9 ч приводит к прогрессирующему увеличению скорости исчезновения возбудителя из области твердого шанкра, но дальнейшее повыше­ние дозы не оказывает такого влияния; 4 — концентрация пенициллина G, дости­гаемая в сыворотке крови после одной инъекции 2400 000 ЕД бициллина-1, недостаточна для максимальной элиминации возбудителя.

Медикаментозные режимы, рекомендуемые в настоящее время Центром по борьбе с болезнями для лечения больных сифилисом, суммированы в табл. 122-3 и представлены ниже.

Ранний сифилис. Если в самом начале инкубационного периода сифилиса проводится лечение по поводу одновременно приобретенной гонореи (4800000 ЕД бензилпенициллина G новокаиновой соли в сочетании с 1 г пробенецида), то это способствует излечению от сифилиса. Ампициллин — пробенецид и тетрациклин при применении их в режимах, рекомендованных для лечения гонореи, вероятно, также эффективны при сифилисе в инкубационный период болезни, хотя доказательств этого нет. Для больных гонореей, получавших лече­ние рекомендованными дозами бензилпенициллина G новокаиновой соли, ампициллина или тетрациклина, последующее серологическое исследование на сифи­лис считается необязательным. Профилактическое (абортивное, «эпидемиологи­ческое») лечение рекомендуется лицам с признаками серонегативного сифилиса, имевших контакт с сифилитической инфекцией на протяжении предшествующих 6-нед.-Перед началом лечения должны быть предприняты все возможные иссле­дования для установления диагноза и подтверждения его данными серологи­ческого исследования. Лекарственные режимы, рекомендуемые для профилактики сифилиса, аналогичны терапевтическим режимам для лечения раннего сифилиса.

Бициллин-1 — наиболее широко применяемый препарат для лечения раннего сифилиса, включая первичный, вторичный и ранний скрытый сифилис, несмотря на то что этот препарат гораздо более болезненный при инъекциях, чем новокаиновая соль бензилпенициллина G. Эффективность однократной дозы в 2 400 000 ЕД при первичном сифилисе составляет более 95%, а при лечении боль­ных с вторичным сифилисом применяют вторую дозу в 2400000 ЕД спустя 1 нед после введения первой дозы препарата.

Поздний скрытый и поздний сифилис. Для лечения больных с поздним скрытым сифилисом (с нормальным составом ЦСЖ), сифилисом сер­дечно-сосудистой системы и поздним доброкачественным сифилисом (гумма) рекомендуется применение бициллина-1 в дозе 2400000 ЕД 1 раз в неделю в течение 3 нед (суммарная доза 7200000 ЕД). Для оценки состояния больного при скрытом сифилисе длительностью более 1 года, при подозрении на нейросифи­лис, а также в случае поздних осложнений, не относящихся к проявлениям симп­томатического нейросифилиса, необходимо производить люмбальную пункцию, так как бессимптомный нейросифилис может сочетаться с другими поздними осложнениями. Динамика изменений состава ЦСЖ может в дальнейшем исполь­зоваться как руководство к терапии. В отношении применения бициллина-1 при сифилисе сердечно-сосудистой системы в литературе сообщений нет, и эффектив­ность препарата ни при одной из разновидностей этой формы заболевания не доказана. Эффективность пенициллинов при сифилисе сердечно-сосудистой систе­мы редко бывает выраженной, так как аневризму аорты или аортальную регургитацию невозможно излечить с помощью антибиотиков, хотя они и в состоянии приостановить дальнейшее прогрессирование болезни.

Таблица 122-3. Рекомендованные схемы лечения больных сифилисом

Бициллин-1 дает худшие результаты при лечении симптоматического нейросифилиса. Несмотря на то что тетрациклин был рекомендован CDC Комитетом по лечению сифилиса для лечения больных с сифилисом центральной нервной системы и повышенной чувствительностью к пенициллину, опыт применения препарата при этой форме заболевания минимальный (не удается достичь высокого уровня содержания препарата в ЦСЖ). Теоретически доксициклин при нейросифилисе обладает более высокой эффективностью, чем тетрациклина гидрохлорид, благодаря лучшей проницаемости в ЦСЖ, хотя контрольные ис­следования не были проведены. Многие больные, у которых в анамнезе имеется аллергия к пенициллину, при постановке кожных проб на немедленную чувстви­тельность к пенициллину дают отрицательную реакцию и могут получать водный кталлический пенициллин G при сифилисе ЦНС под строгим контролем в стационаре. Некоторые цефалоспорины третьей генерации (например, цефтриаксон, цефотаксим) дают при сифилисе ЦНС хорошие результаты у больных с повышенной чувствительностью к пенициллину, однако это требует дальнейшего изучения.

Из: Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 1985. — Morb. Mort.

Week. Rep., 1985, Suppi 34 (4S).

Напротив, при третичном доброкачественном и менингеально-сосудистом си­филисе ответная реакция на введение пенициллина G достаточно выражена. Эф­фективность пенициллина при паренхиматозном нейросифилисе варьирует. При совместном исследовании эффективности лечения 1086 лиц, страдающих пареза­ми, было установлено, что частота клинического улучшения или стабилизации процесса при применении пенициллина колебалась от 38% у лиц с тяжелыми поражениями до 81% у лиц с легкими формами заболевания. Оказалось, что все больные с рецидивом заболевания после первоначально достигнутого улучше­ния состава ЦСЖ получили в процессе лечения менее 6000000 ЕД пенициллина, и после повторного лечения у всех было достигнуто излечение и нормализация клеточного состава ЦСЖ. Сухотка спинного мозга и атрофия зрительного нерва лечению поддаются редко. В целом в случае неактивного нейросифилиса с уже сформировавшимися неврологическими осложнениями лечение лишь иногда при­водит к клинически выраженному улучшению состояния больного и повторное лечение нецелесообразно. Однако сохраняющийся плеоцитоз ЦСЖ или повторное его выявление после первоначального улучшения, наступившего в результате ле­чения, указывают на наличие активной инфекции в организме, при которой дополнительное лечение может оказаться эффективным. Оптимальная доза пре­парата и продолжительность лечения пенициллином при нейросифилисе не определены, но эффективность применения от 600 000 до 900 000 ЕД новокаино­вой соли бензилпенициллина ежедневно в течение 10 дней около 90%. Рекомен­дации по лечению нейросифилиса, разработанные в 1985 г. Центром по борьбе с болезнями, представлены в табл. 122-3. Так как однократное применение бициллина-1 в дозе 2 400 000 ЕД для взрослых или 50 000 ЕД на 1 кг массы тела у де­тей не создает достаточных концентраций в ЦСЖ, применение этой формы пенициллина нецелесообразно при лечении больных нейросифилисом. Кроме того, установлено, что у 25% больных бессимптомным нейросифилисом, полу­чавших лечение однократной дозой бициллина-1, равной 2400000 ЕД, в после­дующем развивались рецидивы заболевания. С другой стороны, применение пенициллина G внутривенно в дозе 12000000 ЕД и более в сутки в течение 10 дней и дольше обеспечивает в ЦСЖ бактерицидную для возбудителя концент­рацию препарата и в ряде случаев позволяет излечить даже тех больных, у кото­рых обычная терапия оказалась неэффективной. Не существует данных, обосно­вывающих применение при нейросифилисе каких-либо других антибиотиков, кро­ме пенициллина G, однако некоторые представители цефалоспоринов третьего поколения (например, цефтриаксон, цефотаксим) могут оказаться перспективны­ми и заслуживают дальнейшего изучения.

Лечение сифилиса при беременности. При первичном посе­щении женской консультации по поводу беременности каждая женщина должна быть обследована на отсутствие сифилиса, а женщины, принадлежащие к груп­пам повышенного ка заболевания инфекциями, передающимися половым пу­тем, должны подвергаться повторному обследованию в III триместре беременно­сти. В случае серологически подтвержденного наличия сифилиса, даже при отсут­ствии клинических проявлений болезни и сведений в анамнезе о лечении по поводу сифилиса, необходимо незамедлительное адекватное лечение, которое должно проводиться в соответствии со стадией заболевания так же, как и у других кате­горий больных. Из-за ка развития реакции Яриша—Герсгеймера некоторые эксперты рекомендуют лечение женщин, срок беременности которых исчисляется несколькими месяцами, проводить в условиях стационара с тем, чтобы в случае преждевременных родов иметь возможность своевременно применить токолитическую терапию.

Если у больной наблюдается повышенная чувствительность к пенициллину, подтвержденная немедленной аллергической кожной реакцией при постановке кожных проб с тест-препаратами пенициллина, в распоряжении врачей практи­чески нет доказанной альтернативы пенициллинотерапии. Эритромицин, наиболее часто рекомендуемый при наличии повышенной чувствительности к пенициллину у беременных женщин, плохо проникает через плаценту, в результате чего кон­центрация препарата в крови плода составляет лишь 0—20,% от концентрации его в крови матери. Есть сообщения о рождении инфицированных детей после лечения их матерей от сифилиса в период беременности рекомендуемыми дозами эритромицина. Эритромиина эстолат обладает токсическим воздействием на пе­чень беременных женщин. Альтернативу могут составить доксициклин в дозе 100 мг- 2 раза в день в течение 15 дней, или некоторые цефалоспорины (например, цефтриаксон), однако доксициклин потенциально токсичен для женщин в период беременности, а цефалоспорины в ряде случаев могут вызвать аллергические реак­ции у лиц, страдающих повышенной чувствительностью к пенициллину.

После проведенного лечения на протяжении всей беременности следует еже­месячно проверять количественную реагиновую реакцию и в случае четырех­кратного повышения титра курс лечения должен быть повторен. Женщины, по­лучившие курс терапии, у которых на протяжении последующих трех месяцев не будет установлено четырехкратное снижение титра, также подлежат обяза­тельному повторному лечению.

Оценка и лечение больных с врожденным сифилисом. Новорожденные младенцы матерей, положительно реагирующих в VDRL или FTA-ABS реакциях, как правило, тоже имеют положительные реакции, незави­симо от того, инфицированы они сифилисом или нет, так как происходит транс­плацентарное распространение материнских антител IgG. Антитела IgM обнару­живаются у новорожденного в пуповине или в крови с помощью модифицирован­ной реакции FTA-ABS с использованием меченного флюоресцеином античелове­ческого IgM. Однако вследствие того, что в организме младенца с возможными различными врожденными заболеваниями могут продуцироваться антитела IgM к материнским аллотипам IgG (ревматоидный фактор), специфичность этой реак­ции сомнительна. Обнаруженные в реакции IgM-FTA-ABS антитела IgM могут затем быть с большей вероятностью направлены против материнских антител IgG, специфично связанных с бледной трепонемой, чем против самого возбудителя. В связи со спорной чувствительностью и специфичностью реакция IgM-FTA-ABS в настоящее время не рекомендуется для применения. Вместо этого ежемесячно проводятся количественные реагиновые реакции у детей без клинически выра­женных признаков болезни, рожденных матерями, получавшими в период бере­менности адекватную пенициллинотерапию. Возрастающие или персистирующие титры указывают на наличие инфекции и на необходимость немедленного лече­ния ребенка. Если сероположительная мать получила недостаточное лечение пенициллином, лечение другими препаратами (не пенициллином), если сведения об этом отсутствуют или систематическое наблюдение за ребенком затруднено, лечение такого ребенка необходимо начать сразу после рождения. Неблагоразум­но в таких случаях откладывать лечение до получения доказательств его необ­ходимости. Перед началом лечения в подобных случаях следует провести иссле­дование ЦСЖ.

Расчет дозы пенициллина для лечения больных с поздним врожденным сифилисом аналогичен расчету, применяемому при лечении младенцев, и ему следуют до тех пор, пока величина дозы, основанная на расчете на 1 кг массы тела, не достигнет величины, обычно применяемой при лечении нейросифилиса у взрослых.

Реакция Яриша—Герсгеймера. В начале лечения у больных может развиться тяжелая реакция, проявляющаяся повышением температуры тела (в среднем на 1,5°С), ознобом, миалгией, головной болью, тахикардией, учащением дыхания, повышением количества нейтрофилов в периферической кро­ви (число лейкоцитов достигает 12,5•10⁹/л), легкой гипотензией с расширением сосудов. Эта реакция наблюдается примерно у 50% больных первичным сифи­лисом, у 90% больных вторичным сифилисом и у 25% больных с ранним скры­тым сифилисом. Развитие симптомов наблюдается примерно через 2 ч после на­чала лечения, повышенная температурная реакция сохраняется в течение 7 ч, а снижение температуры до исходных цифр достигается в течение 12--24 ч. Наибо­лее замедленное развитие реакции (через 12-14 ч) отмечается при нейросифилисе. У больных вторичным сифилисом одновременно отмечается усиление эрите­мы и отека в области очагов поражения на слизистых оболочках и коже. Иногда во время этой реакции впервые проявляются ранее протекавшие незаметно суб­клинические или ранние слизисто-кожные очаги. Патогенез этой реакции противо­речив. Больных необходимо предупредить о возможности развития таких симпто­мов, и в случае их возникновения рекомендовать им постельный режим и прием ацетилсалициловой кислоты. При нейросифилисе или сифилисе сердечно-сосуди­стой системы, за редким исключением, реакцию Яриша—Герсгеймера связыва­ют с острым прогрессированием необратимых повреждений органов.

Отдаленная оценка эффективности лечения больных на всех стадиях сифилиса. Ответную реакцию больного с ранним сифилисом на лечение определяют по количественным показателям титра в VDRL через 1, 3, 6 и 12 мес после лечения. Так как реакции FTA-ABS и гемагглютинации остаются положительными почти у всех больных, леченных по поводу раннего сероположительного сифилиса, они не используются для оценки эффек­тивности терапии. В то же время при успешном лечении больных с сероположительным первичным или вторичным сифилисом титр реакции VDRL прогрессивно снижается и становится отрицательным в течение 3—12 мес почти у 75% и 40% больных соответственно. Спустя 2 года после лечения первичного сифилиса почти у всех больных наблюдается отрицательная реакция VDRL, хотя v 25% больных, лечившихся по поводу вторичного сифилиса, и у еще большего процента лиц, лечившихся по поводу раннего скрытого сифилиса, низкий титр реагинов сохраняется. Если реакция VDRL становится отрицательной или титр определяемых в ней реагинов достигает низкого фиксированного уровня в тече­ние 1 или 2 лет после лечения, то проведение в этот период люмбальных пункций становится излишним, так как состав ЦСЖ почти неизменно оказывается при этом нормальным и к последующего развития нейросифилиса ничтожен. Одна­ко, если на протяжении 12 мес наблюдения титр VDRL, равный 1:8 и более, не снижается по крайней мере в 4 раза, повышается в 4 раза или если клинические симптомы болезни персистируют или рецидивируют, показано повторное лечение. Все усилия должны быть направлены на дифференциацию результата неэффек­тивной терапии от реинфекции с обязательным исследованием ЦСЖ. В случае подозрения на неэффективную терапию, особенно при нарушениях в составе ЦСЖ, лечение следует проводить согласно схеме, рекомендуемой для нейросифи­лиса. Если после повторного курса лечения положительные серологические реак­ции сохраняются, но симптомы болезни не выявляются, дальнейшее лечение из­лишне. У больных, получавших лечение по поводу позднего скрытого сифилиса, до начала лечения часто наблюдается низкий титр VDRL, и поэтому после при­менения пенициллина у них не удается выявить четырехкратного снижения титра;

56% таких больных остаются сероположительными при низком титре реакции на протяжении нескольких лет после завершения лечения. Повторное лечение проводить не рекомендуется до тех пор, пока титр не начнет повышаться или не рецидивируют симптомы сифилиса.

Активность нейросифилиса хорошо коррелирует со степенью плеоцитоза ЦСЖ. Изменения клеточного состава ЦСЖ и, в меньшей степени, концентра­ции белка являются-наиболее чувствительным показателем эффективности прове­денного лечения. При бессимптомном нейросифилисе исследования ЦСЖ необ­ходимо повторять каждые 3—6 мес на протяжении 3 лет после завершения лече­ния. Повышенное количество клеточных элементов в ЦСЖ снижается до 0,01•10⁹/л и менее в течение 3—12 мес у 95% адекватно леченых больных и во всех случаях нормализуется через 2—4 года. Повышенный уровень белка и титр реагинов в ЦСЖ снижаются медленнее и для нормализации их требуется не­сколько лет.

Персистенция возбудителя. На основании данных микроскопи­ческих исследований в темном поле зрения, реакции иммунофлюоресценции антител и метода серебрения сделано предположение о персистировании бледной трепонемы в водных средах, цереброспинальной жидкости, лимфатических узлах, мозге, воспаленных височных артериях и других тканях организма после «адек­ватной» пенициллинотерапии скрытого или позднего сифилиса. Не удивительно, что, несмотря на лечение пенициллином, возбудитель может персистировать в водных средах или ЦСЖ, что объясняется плохим проникновением антибиотика в эти области, но персистенция в лимфатических узлах и других местах локализа­ции остается необъяснимой. Существующие ограниченные сведения указывают на то, что резистентность такого персистирующего возбудителя к пенициллину не повышается. Так как данные о персистировании трепонем немногочисленны, нет достаточных оснований для разработки модификаций лечебных комбинаций.

Иммунитет и профилактика сифилиса.Инфицированию подвергаются около 50% лиц, имевших контакт с больными первичным или вторичным сифилисом. Истинный к заражения при однократной экспозиции, вероятно, намного ниже. При этом остаются неустановленными относительная важность различных ситуа­ций в практике половых контактов и гигиенических процедурах, дозы инфицирования, температуры тела и окружающей среды и других местных и системных факторов, воздействующих на распространение сифилитической инфекций. Вы­зывает некоторый интерес возможная эффективность влагалищных контрацептив­ных гелей как профилактических средств против венерических болезней, включая сифилис, так как многие из имеющихся в распоряжении препаратов такого рода обладают бактериостатическими и спермицидными свойствами. У человека нет естественной резистентности к инфекции патогенными трепонемами. Частота раз­вития приобретенной резистентности к возбудителю сифилиса после естествен­ной или экспериментальной инфекции находится в прямой зависимости от вели­чины антигенного стимула, которая в свою очередь зависит от дозы заражения и продолжительности течения заболевания до начала лечения. Резистентность людей к реинфекции при внутрикожном внедрении бледной трепонемы изучали на добровольцах. У тех из них, которые прежде лечились по поводу раннего сифи­лиса, развился первичный очаг поражения и положительная серологическая реакция, тогда как у большинства из тех, кто прежде проходил лечение по поводу позднего скрытого сифилиса, и у лиц с нелеченым скрытым сифилисом первичные очаги или серологические реакции на заражение не развивались. У двух больных, получавших лечение по поводу позднего или позднего врожденного сифилиса, на месте введения возбудителя развились гуммы.

Роль сывороточных антител в иммунитете при сифилисе остается противоре­чивой. Реагиновые антитела не обладают защитной функцией. Пассивно приме­ненные антитела, полученные от кроликов, выздоравливающих от эксперимен­тального сифилиса, предотвращают или отдаляют развитие клинических проявле­ний болезни; но все это не предотвращает развитие инфекции. Важность кле­точного иммунитета демонстрируется гистологическими исследованиями при эк­спериментальном сифилисе кроликов, которые выявляют клиренс возбудителя из первичных очагов поражения вскоре после пиковой инфильтрации очагов Т-лимфоцитами и макрофагами. Гистологическое исследование гумм позволяет предположить, что в патогенезе этих очагов принимают участие клеточные им­мунные механизмы.

Невозможность культивирования патогенных спирохет in vitro затрудняет анализ, очистку и концентрацию трепонемного антигена, и попытки индуцировать иммунитет против сифилиса с помощью вакцинации мало обнадеживают. Однако повторные инъекции кроликам, обработанным гамма-лучами, подвижных штам­мов трепонем вызывают у них развитие иммунитета к повторному заражению возбудителем в дозе 10⁵ микробных тел. В настоящее время профилактика сифи­лиса зависит от применения механических или антисептических профилакти­ческих средств и от выявления и лечения больных.