ГЛАВА 119. ТУБЕРКУЛЕЗ

Томас М. Дэниэл (Thomas M. Daniel)

Определение.Туберкулез — хроническая бактериальная инфекция, вызывае­мая Mycobacterium tuberculosis и характеризующаяся образованием гранулем в пораженных тканях и выраженной клеточно-опосредованной гиперчувствитель­ностью. Болезнь, как правило, локализуется в легких, однако в процесс могут вовле­каться и другие органы. При отсутствии эффективного лечения обычно наблюдается постепенное хроническое прогрессирование болезни, которое в большинстве слу­чаев приводит к смертельному исходу.

Этиология.Mycobacterium tuberculosis, микобактерия туберкулеза, — пред­ставитель рода Mycobacterium, в состав которого входят более 30 хорошо изучен­ных и много неклассифицированных видов микобактерий. М. tuberculosis наряду с близкородственным видом М. bovis вызывает туберкулез. М. leprae — этиологи­ческий агент проказы (гл. 120) и ряд других видов микобактерий вызывают менее распространенные заболевания человека (гл. 121). Большинство микобактерий непатогенны для человека, и многие из них обнаруживаются в окружающей среде.

Микобактерий различаются по составу поверхностных липидов, обусловли­вающих кислотоустойчивость. Это означает, что указанные микроорганизмы после окраски не могут быть обесцвечены кислым спиртом. Благодаря наличию этих ли­пидов окраску необходимо проводить при нагревании или с использованием детергентов.

Для того чтобы понять патогенез туберкулеза, необходимо знать, что М. tu­berculosis содержит много иммунореактивных субстанций. Поверхностные липиды микобактерий и водорастворимые компоненты пептидогликана клеточной стенки являются важными адъювантами, способными оказывать влияние на течение про­цесса путем непосредственного первичного воздействия на макрофаги организма хозяина. Возбудитель переживает во внутриклеточной среде макрофагов, и этому внутриклеточному персистированию могут способствовать липиды клеточной стен­ки, подавляющие фагосомально-лизосомальное расплавление. Микобактерий обла­дают целым рядом белковых и полисахаридных антигенов, часть из которых явля­ются, вероятно, видоспецифическими, тогда как другие явно проявляют свою антигенность значительно шире — в пределах рода. Туберкулезная инфекция проявля­ется в представлении антигенов макроорганизму в путствии адъювантов. Для туберкулеза характерна клеточно-опосредованная гиперчувствительность, которая является важной детерминантой патогенеза болезни.

Эпидемиология.Почти не вызывает сомнения то, что туберкулез был широко распространен в древности. Болезнь была описана европейскими врачами и писа­телями XVIII и XIX веков. Согласно ранним данным, туберкулезом были вызваны от 25 до 30% всех смертей среди городского населения Европы. Сегодня туберку­лез быстро исчезает в Европе и Северной Америке, но в остальных странах мира он продолжает оставаться важной причиной гибели людей.

В 1984 г. в США было зарегистрировано 22 255 случаев заболевания туберку­лезом, заболеваемость составила 9,4 на 100000 населения в год. В последние годы этот показатель снижался ежегодно на 5—6%. В 1982 г. в США умерли от туберку­леза 1807 человек. Установлено, что положительные реакции на туберкулин отме­чаются у 10000000 американцев, тогда как среди детей положительно реагируют на туберкулин менее 1%. В Северной Америке туберкулез является болезнью по­жилых горожан с низким уровнем жизни, а также представителей различных на­циональных меньшинств. Во всех возрастных группах заболеваемость туберкуле­зом среди лиц негроидной популяции в 2 раза выше, чем среди представителей ев­ропеоидной популяции. Среди иммигрантов из Испании, Гаити и юго-восточной Азии показатели заболеваемости туберкулезом соответствуют таковым в странах, откуда они прибыли, а подверженность болезни лиц более молодого возраста отражает уровень ее в этих странах. В США туберкулез все чаще проявляется в виде микроэпидемий, нередко ограниченных пределами одной семьи.

В настоящее время туберкулез в США стал болезнью пожилых. Он часто выяв­ляется в домах для престарелых. Хотя заражение может происходить в любом возрасте, большинство заболеваний у лиц пожилого возраста развивается как результат заражения, имевшего место много лет назад. Пожилые люди сегодняшне­го дня были детьми в тот период, когда заражение туберкулезом происходило го­раздо чаще. У многих из тех, кто был тогда инфицирован туберкулезом, заболева­ние развилось в раннем зрелом возрасте. Некоторые (особенно мужчины) в момент заражения не заболели, и только в пожилом возрасте у них развилось заболевание. Однако наряду с этим отмечается увеличение числа пожилых людей, не инфициро­ванных туберкулезом. В связи с этим описана новая внутрибольничная инфекция, составляющая важную проблему в домах-интернатах для престарелых.

Во всем мире заболеваемость туберкулезом снижается, но это снижение про­исходит не так быстро, как рост народонаселения планеты, поэтому число новых случаев заболевания увеличивается и будет продолжать увеличиваться. Во многих странах мира распространение туберкулезно й инфекции снижается, однако сниже­ние не везде является истинным. В некоторых странах число новых случаев заболе­вания туберкулезом составляет ежегодно примерно 400 на 100000 населения. В Северной Америке и в Европе нищета и туберкулез идут рядом рука об руку. В районах с высокой заболеваемостью туберкулезом он выявляется с одинаковой частотой среди сельского и городского населения. Эта болезнь поражает главным образом молодых людей. Примерное определение распространенности туберкулеза в мире показывает, что половина населения земного шара инфицирована микобактериями туберкулеза. В настоящее время зарегистрировано 30 млн больных активным туберкулезом, ежегодно выявляется 10 млн новых случаев заболевания, и каждый год 3 млн человек умирают от туберкулеза. По всей вероятности смерт­ность от туберкулеза составляет 6% смертельных исходов от всех заболеваний в мире.

Перенос инфекции.Возбудитель туберкулеза передается от человека человеку аэрогенным путем. Хотя известны и были зарегистрированы и другие пути передачи инфекции, ни один из них не имеет большого значения. В секрете органов дыхания микобактерий туберкулеза располагаются внтури капелек жидкости, распростра­няющихся при кашле, чиханьи и пении. Маленькие капельки жидкости, содержа­щие микобактерий, испаряются на небольшом расстоянии от рта, и в результате этого бактерии длительное время остаются в воздухе во взвешенном состоянии. Заражение чувствительного макроорганизма происходит при вдыхании нескольких таких микобактерий. Число бактерий, выделяемых большинством зараженных лиц, невелико; как правило, для передачи инфекции требуется многомесячный контакт. Однако больные туберкулезом гортани, туберкулезом бронхов, со свежей трансбронхиальной формой распространения туберкулеза и распространенным кавернозным туберкулезом легких часто бывают высококонтагиозными. Степень инфекционности коррелирует с количеством микроорганизмов, выделяемых с мок­ротой, распространенностью поражения легких и частотой кашля. Микобактерий чувствительны к ультрафиолетовым лучам, и распространение инфекции редко происходит вне помещения в дневное время. Наиболее действенной мерой, по­зволяющей снизить степень инфицированности того или иного помещения, явля­ется адекватная вентиляция. Предметы домашнего обихода не играют важной роли в распространении туберкулеза. Большинство больных перестают быть ис­точником инфекции в течение 2 нед с момента начала соответствующей химиоте­рапии благодаря снижению количества выделяемых ими возбудителей и прекра­щению кашля.

Передачу инфекции, вызываемой М. bovis, долгое время связывали с упо треблением зараженного коровьего молока. Однако в настоящее время во мно­гих странах мира этот микроорганизм не считается причиной заболеваний че­ловека.

Патогенез.Первоначальное внедрение возбудителя туберкулеза в легкие или другой орган ранее не инфицированного макроорганизма вызывает ответную острую неспецифическую воспалительную реакцию, которая редко носит выра­женный характер или протекает бессимптомно. Для инфицирования достаточно попадания в организм не более одного —трех микроорганизмов, по воздухоносным путям достигающих непосредственно альвеол. Затем они захватываются макрофагами и переносятся в регионарные лимфатические узлы. Если распро­странение возбудителя не ограничивается уровнем регионарных лимфатических узлов, микобактерии туберкулеза проникают в кровоток и происходит их широкая диссеминация. Большинство очагов диссеминированного туберкулеза заживают так же, как и большинство первичных очагов в легких, хотя они остаются потен­циальными источниками более поздней реактивации. Диссеминация инфекции может привести к развитию милиарного туберкулеза или туберкулезного менин­гита — тяжелых заболеваний с высокой смертностью, особенно у детей раннего возраста.

В течение 2—8 нед после первичного заражения, в период внутриклеточного размножения микобактерии, в организме зараженного хозяина развивается клеточно-опосредованная гиперчувствительность. В участки развития инфекции мигрируют иммунологически компетентные лимфоциты. Они вырабатывают хемотаксические факторы, интерлейкины и лимфокины. В ответ на это в участки раз­вития инфекционного процесса внедряются моноциты, трансформирующиеся в макрофаги, а в последующем в специализированные гистиоцитарные клетки, которые организуются в гранулемы. Несмотря на усиление продукции лизоцима в макрофагах, микобактерии могут персистировать в этих клетках, но их даль­нейшее размножение и распространение ограничено. Затем наступает заживле­ние, часто с поздней кальцификацией гранулем, которые иногда (но не всегда) сохраняются в виде остаточного очага, видимого на рентгенограмме органов грудной полости. Комбинация кальцифицированного периферического очага в легких и кальцифицированного лимфатического узла в корнях легких известна как комплекс (очаг) Гона.

В Соединенных Штатах у 95% лиц первичные туберкулезные очаги под­вергаются полному заживлению без видимого в дальнейшем развития заболева­ния. У другой части населения, получившей большую инфицирующую дозу, страдающей недостаточностью питания и других защитных факторов организма, течение процесса может быть менее благоприятным и полного заживления первичного очага инфекции не наблюдают. Голод и многие интеркуррентные заболевания неблагоприятно влияют на заживление и представляют угрозу ста­бильности заживших туберкулезных очагов.

Туберкулез, как клинически выраженное заболевание, развивается у той до­статочно немногочисленной группы лиц, которые не в состоянии справиться с пер­вичной инфекцией. У некоторых больных туберкулез развивается в течение не­скольких недель с момента внедрения первичной инфекции. У большинства же возбудитель в течение многих лет сохраняется в дремлющем состоянии, прежде чем развитие фазы логарифмического размножения возбудителя не приведет к возникновению болезни. Среди многих параметров, определяющих течение тубер­кулеза, важным фактором считается возраст. У младенцев туберкулезная инфек­ция часто быстро прогрессирует и приводит к активному заболеванию, а к развития диссеминированных форм туберкулеза, включая менингит и милиарный туберкулез, очень высок. У детей в возрасте от 1—2 лет до периода полового соз­ревания первичные очаги туберкулезной инфекции, как правило, заживают, но большинство из них служат основой для развития туберкулеза в подростковом и более старшем возрасте. Лица, заразившиеся в зрелом возрасте, подвергаются наибольшему ку развития туберкулеза в течение приблизительно 3 лет с момен­та заражения. Туберкулез наиболее распространен среди молодых женщин, тогда как у мужчин он чаще обнаруживается в пожилом и старческом возрасте.

Иммунология.Иммунитет. Люди обладают естественным иммунитетом к туберкулезу, характеризующимся выраженными индивидуальными особенностя­ми. Исследование близнецов показало, что туберкулез, по всей вероятности, чаще развивается у обоих членов монозиготной пары, чем у членов дизиготных пар или при других родственных взаимосвязях. Попытки найти корреляцию между чувствительностью к туберкулезу и фенотипом HLA дали противоречивые результаты. Хотя чувствительность к туберкулезу ассоциируется с расовой при­надлежностью, доказательства этого во многом анекдотичны и неубедительны. Как указано выше, возраст служит важной детерминантой естественной резистентности к туберкулезу. Хотя нет специальных данных, касающихся взаимо­связи состояния питания и иммунитета против туберкулеза, совершенно ясно, что недостаточность питания (голодание) и туберкулез связаны вполне опреде­ленным образом.

Первичная туберкулезная инфекция сопровождается развитием приобретен­ного иммунитета. Заболевание, вызванное экзогенной реинфекцией, в Северной Америке и Европе встречается редко. Гораздо чаще его регистрируют среди слоев населения с высоким уровнем распространения туберкулеза, где велик к повторного заражения. Полезно напомнить, что иммунитет в классическом пони­мании этого слова означает резистентность к инфекции, тогда как гиперчувстви­тельность означает состояние поврежденной реактивности макроорганизма. В этом смысле иммунитет может явиться также результатом инфекции, вызванной другими видами микобактерии, либо результатом вакцинации бациллами Кальметта—Герена (BCG), либо результатом естественного заражения микобактериями, распространенными в окружающей среде. Исследования по изучению вакцины BCG на мышах показали существенные различия в интенсивности неспе­цифического иммунитета у разных генетических линий мышей. Например, BCG защищает животных от заражения листериями и сальмонеллами, которые не являются для мышей внутриклеточными патогенными возбудителями. Этот при­обретенный неспецифический иммунитет можно рассматривать как отражение первичной активации макрофагов.

Антигеноспецифический иммунитет опосредуется Т-лимфоцитами и может адаптивно переноситься ими. Антигеноспецифический иммунитет находится в тес­ной взаимосвязи с гиперчувствительностью замедленного типа. Он может высту­пать в роли независимого фактора, однако считается, что наиболее эффективно функциональное проявление клеточной гиперчувствительности.

Туберкулиновая гиперчувствительность. Туберкулиновая чувствительность является антигеноспецифической по природе и развивается после первичной инфекции. Направлена она главным образом против белковых антигенов. Опосредуется Т-лимфоцитами через секрецию лимфокинов, которые воздействуют на моноциты.

Микобактериальные антигены явились предметом разносторонних иммунохимических исследований. Совершенно ясно, что не существует единого доми­нирующего антигена, а у зараженного или искусственно, сенсибилизированного макроорганизма развивается гиперчувствительность к множеству микебактериальных протеинов. Туберкулиновый очищенный протеиновый дериват (PPD) — антигенный препарат, наиболее часто используемый в клинической и эпидемиоло­гической практике с целью выявления туберкулиновой гиперчувствительности — представляет неочищенную смесь в значительной степени денатурированных антигенов и плохо отражает характер естественных антигенов. Тем не менее применение PPD достаточно информативно.

Микобактерии богаты адъювантами. Демиколат трегалозы — основной адъювант хлороформенно-метаноловых липидных экстрактов, воска D и корд-фактора. Арабиногалактан клеточной стенки, соединенный с подлежащим пептидом, обра­зует сильнодействующий водорастворимый адъювант. Малым, растворимым, но мощным адъювантом является мурамилдипептид, располагающийся в клеточной стенке между структурным полисахаридным арабиногалактаном и цитоплазматической мембраной. В случае развития инфекционного процесса в макроорга­низме протеиновые антигены микобактерии всегда путствуют в ассоциации с этим набором адъювантов. В исследованиях in vitro было показано, что очищен­ный арабиногалактан представляет собой сильнодействующий иммуносупрессивный агент.

Распознавание антигена сенсибилизированным макроорганизмом сопровож­дается переработкой его макрофагами и зависит от экспрессии макрофагами на своей поверхности антигеноспецифических эпитопов, связанных с Ia-антигеном, генным продуктом большого локуса гистосовместимости. Этот комплекс распозна­ется специфическими Т-лимфоцитами. Для развития ответной реакции Т-лимфоцитов на представленный антиген необходимы также макрофагальный синтез и секреция интерлейкина-1.

Вслед за презентацией антигена происходит клональная экспансия Т-лимфоцитов. Развиваются специфические субклассы (субпопуляции) Т-лимфоцитов, обладающих антигеноспецифическими иммунорегуляторными функциями и моду­лирующих иммунный ответ. Эти функции связаны с поверхностной экспрессией лимфоцитарных антигенов, распознаваемых реагентами моноклональных антител. Реакция с моноклональным антителом ОКТ4 характерна для Т-лимфоцитов с функцией хелперов, а реакция с моноклональным антителом ОКТ8 — для супрессорных лимфоцитов.

Иммунореактивные лимфоциты секретируют медиаторы, способные вызывать активацию макрофагов. Последние выступают как основные эффекторные клетки туберкулиновой гиперчувствительности. Показано, что моноциты периферической крови больных туберкулезом обладают некоторыми свойствами, характерными для активированных макрофагов, включая повышенную активность в отношении гексозомонофосфата, повышенную способность к поверхностной адгезии, выра­женность характерных мембранных структур и повышенную бактерицидную активность. Изучение на животных показало, что эти свойства являются Т-лимфоцитозависимыми. Активированные моноциты/макрофаги — это важные иммунорегуляторные клетки, несущие супрессорные функции.

Однако в ряде случаев при туберкулезе отмечается отклонение от этого состояния гиперчувствительности (такие отклонения распознаются у 15% боль­ных с острыми формами процесса). Эти наблюдения послужили основой для предположения, что туберкулез может развиваться при наличии в организме иммунологического спектра, аналогичного таковому при проказе, но выраженного несколько слабее. При этом на одном полюсе оказываются больные с хроническим кавернозным процессом, относительно хроническим течением и ярко выраженной туберкулиновой гиперчувствительностью. А на другом — значительно реже выяв­ляемые больные с кожной анергией, причем у некоторых из них отсутствуют сформированные гранулемы и все другие проявления клеточной гиперчувстви­тельности, но в то же время обнаруживается панцитопения, распространенный диссеминированный процесс с прогрессирующим течением. Хотя наиболее извест­ным проявлением туберкулиновой гиперчувствительности является замедленная кожная реакция на туберкулин ( ниже), ее основным и наиболее важным выражением, по-видимому, служит гранулема, формирование которой — важный механизм, сдерживающий распространение инфекции. Исследования по изучению туберкулиновых антигенов, расположенных на поверхности бентонитовых или агарозных частиц, показали, что формирование гранулем в ответ на антиген, представленный определенным образом, обладает всеми характерными особен­ностями реакции иммунологической гиперчувствительности.

При туберкулезе легко выявляется опосредованная В-лимфоцитами продук­ция антител в ответ на протеиновые и полисахаридные антигены микобактерий. Однако нет доказательств, что эти антитела играют какую-либо роль в иммуните­те, гиперчувствительности или в патогенезе туберкулеза.

Клинические проявления.Первичный туберкулез. Первичная ту­беркулезная инфекция обычно бессимптомна. В нижних или средних долях лег­ких в типичных случаях развивается неспецифический пневмонит. Обычно наблю­дается увеличение лимфатических узлов в корне легких, и у детей оно иногда выражено настолько сильно, что вызывает обструкцию бронхов. В районах с низким уровнем заболеваемости туберкулезом первичная инфекция в настоящее время часто наблюдается у взрослых людей. Она может непосредственно при­водить к развитию клинически выраженного заболевания с характерными пато­логическими чертами реактивации. У этих больных часто наблюдаются такие сложные проявления заболевания, как субапикальные пневмонии.

Туберкулезная реактивация. Реактивация туберкулеза — хро­ническая изнурительная болезнь со значительно более выраженными проявления­ми, чем респираторные симптомы у больных туберкулезом легких. Эта форма туберкулеза характеризуется исхуданием больных и небольшой лихорадкой. Мно­гие больные жалуются на обильное потоотделение в ночное время, наблюдаемое несколько раз в неделю.

Туберкулез легких. Место излюбленной локализации туберкулеза легких — апикальные задние сегменты верхних долей и верхние сегменты нижних долей легких. Это обусловлено как положением, так и наиболее высокой внутри-альвеолярной концентрацией кислорода в большинстве расположенных в верхних частях участков легких. Тяжесть болезни варьирует от минимальной (инфильтра­ты, не вызывающие клинических проявлений болезни и едва различимые на рентгенограммах органов грудной полости) до выраженной (массивное вовлече­ние легких с обширной кавернизацией и изнуряющей органной и респираторной симптоматикой). При отсутствии эффективной терапии туберкулез легких при­обретает хроническое и прогрессирующее течение. Часто наблюдаются периоды длительной стабилизации и удовлетворительного самочувствия, но у большинства больных эти состояния сменяются периодами прогрессирования болезни с вовле­чением в процесс все больших участков легочной паренхимы.

В начале своего развития туберкулез легких протекает, как правило, без выраженных симптомов, и в течение некоторого времени больной может не за­мечать заболевания. Однако было бы ошибочно полагать, что это означает мед­ленное прогрессирование болезни. На самом деле туберкулез легких обычно до­стигает полного развития в течение нескольких недель. Около 30% больных туберкулезом живут продолжительное время, страдая хронической формой забо­левания, при которой отмечаются периоды относительного благополучия и хоро­шего самочувствия. Однако общая смертность при нелеченом туберкулезе легких приближается к 60%, а средняя продолжительность заболевания—около 2,5 лет.

По мере прогрессирования болезни патологические очаги в легких подвер­гаются центральному некрозу с признаками казеоза, получившего такое назва­ние вследствие того, что внешние массы некротизированной ткани напоминают творог и лишь частично подвергаются гидролизу в связи с отсутствием при туберкулезе того избытка протеолитических ферментов, который свойствен другим формам нагноения. В непосредственной близости от первичных очагов разви­ваются вторичные. Они легко распознаются на рентгенограммах и часто помо­гают в дифференциации туберкулеза от опухолей легких. Некротизированная ткань может выделяться через бронхи, приводя к образованию полостей на месте бывших узлов. Другие участки легких могут обсеменяться трансбронхиально с развитием в них экссудативных очагов. У некоторых больных туберкулезная пневмония распространяется на долю или сегмент легкого. Иногда трансброн­хиальное распространение инфекции, сопровождающееся прорывом туберкулез­ного перибронхиального лимфатического узла в бронх, ведет к развитию туберку­лезной пневмонии при отсутствии других явных признаков заболевания. В про­цессе прогрессирования туберкулеза легких утрачивается нормальная архитек­тура легочной паренхимы. Типичны фиброз, уменьшение объема и сжатие легкого. Однако эффективное лечение делает возможным восстановление с относительно незначительной деструкцией недавно пораженных участков легочной ткани.

Полости в легких могут сохраняться в течение довольно длительного времени, даже если эффективное лечение сопровождается явным улучшением состояния здоровья больного. При отсутствии же лечения персистирование каверн — явле­ние обязательное. Каверны могут служить источником массивных кровохарканий, особенно в случае активного процесса. Аневризма Расмуссена представляет собой персистирующую терминальную легочную артерию, располагающуюся в такой полости; она может быть источником кровотечения. Важной причиной кровоте­чения из каверны можно считать аспергиллому, располагающуюся в хронической туберкулезной каверне; в таких случаях кровотечение развивается без персистирования туберкулезного процесса. Прорыв туберкулезной каверны в плевральную полость может привести к развитию туберкулезной эмпиемы и бронхоплеврального свища.

Основным симптомом поражения органов дыхания является хронический кашель. Часто наблюдается кровохарканье, характеризующееся наличием про­жилок крови в мокроте. Массивные, угрожающие жизни кровохарканья наблю­даются редко.

Изменения, выявляемые у больных туберкулезом при физикальном обследо вании легких, обычно незначительны и могут иметь диагностическое значение только при выраженном заболевании. Для апикального поражения характерны хрипы, усиливающиеся или становящиеся слышимыми только после кашля. С прогрессированием кавернизации появляется амфорическое дыхание. Иногда над перешейком Кронига и над ключицами перкуторно выявляют притупление звука, отражающее наличие распространенного поражения верхушечных отделов легких.

Современная классификация туберкулеза в США основывается прежде всего на данных бактериологического исследования, что отражает значение степени заразности больного. Предварительно туберкулез легких классифицируется по выраженности заболевания на основании данных переднезадней рентгенограммы. Минимальными очагами считаются очаги без распада (некаверноз­ные), суммарный размер которых не превышает протяженности одного легкого над вторым реберно-грудинным сочленением и остистым отростком IV или телом V позвонка. Болезнь считается умеренно выраженной, если суммарный размер очагов поражения не выходит за пределы одного легкого, а суммарный размер всех полостей распада не превышает 4 см. При большей распространен­ности поражения болезнь расценивается как далеко зашедшая.

Внелегочный туберкулез. Плеврит с выпотом. Плеврите выпотом развивается в тех случаях, когда микобактериями туберкулеза инфи­цируется плевральная полость. Как последствие первичной периферической ин­фекции, заражение плевральной полости может произойти при попадании в нее микроорганизмов, которые лимфогенным путем переносятся в плевру и отсюда через поверхность легкого к его корню. Развивается плевральный выпот, иногда массивный, обычно сопровождающийся выраженными плевральными болями. Развитие симптомов часто бывает внезапным. Наиболее часто (но не всегда) выпот бывает односторонним. Классически туберкулезный плеврит с выпотом развивается у лиц более молодого возраста при отсутствии туберкулеза легких. Однако в современной практике в Северной Америке эта форма болезни наблю­дается у многих лиц в возрасте старше 35 лет и более чем у 30% больных туберкулезным плевритом одновременно выявляется туберкулез легких. Выпот по своей природе является экссудатом, и в качестве наиболее характерного свойства плевральной жидкости отмечают содержание в ней белка свыше 3 г/дл. В кле­точном составе плевральной жидкости обычно (но не всегда) преобладают лим­фоциты. Мезотелиальные клетки обнаруживаются редко. Пункционной биопсией париетальной плевры выявляют гранулемы, что подтверждает диагноз тубер­кулезного плеврита, а иногда вследствие того, что эта форма туберкулеза осо­бенно часто приводит к нарушениям иммунорегуляции или болезнь проявляется раньше, чем развивается туберкулиновая реактивность, кожные туберкулиновые пробы отрицательны у 30% больных. Нелеченый туберкулезный плеврит обычно стихает самопроизвольно, но примерно в 60% случаев в течение 5 последую­щих лет у больного развивается активный туберкулез легких. Эффективность химиотерапии достаточно высокая. В процессе лечения нет необходимости доби­ваться полного рассасывания плеврального выпота. Необходимость в хирургиче­ской декортикации возникает редко.

Бронхоплевральный свищ и туберкулезная эмпиема являются катастрофиче­скими осложнениями нелеченого туберкулеза, развивающимися в результате прорыва содержимого туберкулезного очага в плевральное пространство. Поста­новка диагноза, как правило, не затруднена, и в плевральном экссудате легко обнаруживаются кислотоустойчивые микобактерии. Лечение состоит в адекватном хирургическом дренировании и химиотерапии.

Туберкулезный перикардит и перитонит. Перикард и брю­шина — это серозные поверхностные структуры, также нередко поражающиеся туберкулезом. Иногда перикардит наблюдается в сочетании с плевритом и может развиваться в результате прогрессирования этого процесса. Более часто пери­кард поражается при распространении инфекции из вовлеченного в патологи­ческий процесс лимфатического узла. Развивается экссудативный выпот, у боль­ного появляются лихорадка и перикардиальные боли. Может выслушиваться шум трения перикарда. Иногда развивается тампонада сердца. Отдаленным послед­ствием этого процесса является констриктивный перикардит. Диагноз туберкулез­ного перикардита часто труден, и для его постановки иногда требуется торакотомия с биопсией перикарда.

Туберкулезный перитонит развивается в результате гематогенного распро­странения инфекции или внедрения микобактерии из лимфатических сосудов органов брюшной полости или мочеполового тракта. Так же, как и при других серозитах, наблюдаются экссудативные выпоты. Начало процесса обычно неза­метное, и у больных алкоголизмом его часто ошибочно принимают за цирроз печени. Так же, как и при туберкулезном перикардите, постановка диагноза часто затруднена, а выделение возбудителя из жидкости, полученной при парацентезе, возможно только в незначительном числе случаев. Для постановки диагноза может потребоваться хирургическая биопсия.

Туберкулез гортани и эндобронхиальный туберку­лез. Туберкулез гортани обычно наблюдается в сочетании с далеко зашедшим поражением легких, но иногда выявляется и при минимальном легочном тубер­кулезе. Причиной туберкулеза гортани считается внедрение возбудителя в слизи­стую оболочку гортани при выделении мокроты. Вначале развивается поверх­ностный ларингит, который при прогрессировании приводит к изъязвлению и формированию гранулем. Иногда в процесс вовлекаются надгортанник и гипофаринкс. Основным симптомом туберкулезного ларингита является охриплость. Аналогичным образом может поражаться слизистая оболочка бронха, что вызы­вает развитие туберкулезного бронхита. Распространены локализованные брон­хиты, поражающие сегментарные бронхи и приводящие к поражению соответ­ствующих участков легких. Основными клиническими проявлениями являются кашель и небольшие кровохарканья. Больные туберкулезным ларингитом и рас­пространенным туберкулезным бронхитом, как правило, высококонтагиозны. Эти формы туберкулеза хорошо поддаются химиотерапии и при лечении имеют благоприятный прогноз.

Туберкулезный аденит. Скрофула — это хронический туберкулез­ный лимфаденит шейных лимфатических узлов. В процесс могут быть вовлечены шейные лимфатические узлы любой локализации, но наиболее часто поражаются те, которые расположены высоко на шее, сразу же за нижней челюстью. При пальпации они обычно эластичны и безболезненны, но в случае прогрессирования болезни уплотняются и соединяются в конгломераты. Изредка образуются хрони­ческие дренирующие свищи. Эта форма туберкулеза обычно имеет вялое течение. Диагноз, как правило, основывается на результатах хирургической биопсии. Материал биопсии лимфатического узла, полученный в целях диагностики, сле­дует подвергнуть обязательному культуральному исследованию, а также гистоло­гическому изучению. Сразу же после проведения хирургической биопсии или непосредственно перед ней должно быть начато химиотерапевтическое лечение во избежание развития в месте хирургического вмешательства послеоперационного свища. Лимфатические узлы иной локализации (кроме шейных) поражаются туберкулезом реже и составляют примерно 35% от всех пораженных туберкулез­ным лимфаденитом. В период, когда М. bovis играли важную роль в этиологии туберкулеза, отмечалась их склонность вызывать заболевания именно шейных лимфоузлов.

У детей частой причиной шейных лимфаденитов являются М. scrofulaceum и М. intracellulare. Как правило, заболевали дети в возрасте до 5 лет. Так же, как и при туберкулезе, наиболее часто поражаются лимфатические узлы, располо­женные в верхних отделах шеи. Основным проявлением заболевания является единственный увеличенный в размерах узел. Общие симптомы со стороны орга­низма отсутствуют, пораженный узел — безболезненный. Как правило, наблюда­ется постепенное прогрессирование заболевания с некрозом лимфоузла и разви­тием- свищевого хода. Микроорганизм, вызывающий поражение, обычно нечувст­вителен к лекарственным препаратам, и лечение заключается в хирургическом удалении пораженного узла. Спонтанное излечение наступает, как правило, после достижения больным половой зрелости.

Туберкулез костей и суставов. Заболевание костей и суста­вов — нередкое проявление туберкулеза. Болезнь Потта, туберкулез позвоночни­ка, обычно развивается в среднегрудных его отделах. Микобактерии туберкулеза попадают в позвоночник гематогенным путем или через лимфатические пути из плеврального пространства в паравертебральные лимфатические узлы. Некроз передних отделов тел позвонков приводит к коллапсу. В результате этого раз­вивается кифоз под острым углом без сопутствующего сколиоза (горб). Возни­кает параплегия. При отсутствии сопутствующих неврологических изменений болезнь Потта поддается лечению химиотерапевтическими методами. При неста­бильности позвоночника может понадобиться хирургическая стабилизация. В слу­чае возникновения новых парапарезов необходима немедленная ортопедическая консультация. Туберкулезному спондилиту часто сопутствуют паравертебральные «холодные абсцессы». При применении адекватной химиотерапии они не требуют дренирования до тех пор, пока не достигают больших размеров. Распространяясь по фасциальным пространствам, они достигают паховой области или других от­даленных мест.

Туберкулез суставов наиболее часто поражает крупные суставы, несущие значительную весовую нагрузку, такие как тазобедренные или коленные. Лечение заключается в иммобилизации сустава и химиотерапии. Туберкулезный синовит может развиваться как единственное поражение или в сочетании с тубер­кулезным артритом. В предыдущие годы туберкулез костей и суставов часто вызывался М. bovis, которые теперь встречаются редко.

Мочеполовой туберкулез. Мочеполовой туберкулез может пора­жать любой орган мочеполовой системы как у мужчин, так и у женщин. Тубер­кулез почек обычно проявляется вначале как микроскопическая пиурия и гематурия при отрицательных результатах посева мочи. Диагноз может быть установ­лен при обнаружении микобактерий туберкулеза в моче бактериоскопически или при посеве. По мере прогрессирования болезни развивается кавернизация по­чечной паренхимы. В прошлом при туберкулезе почек часто производили нефрэктомию. Как бы то ни было, при адекватной химиотерапии хирургическое удале­ние почки почти никогда не бывает необходимым. При внутриканаликулярном распространении инфекции поражаются мочеточники и мочевой пузырь, что при­водит к развитию стриктуры мочеточника.

Туберкулезный сальпингит часто приводит к женскому бесплодию. У муж­чин половой туберкулез чаще всего вовлекает в процесс предстательную железу, семенные пузырьки и придатки яичка. Туберкулез предстательной железы и при­датка яичка (туберкулезный эпидидимит) характеризуются развитием безболез­ненного узловатого уплотнения, выявляемого при физикальном обследовании. Проявления туберкулеза половых органов как у мужчин, так и у женщин разви­ваются постепенно, незаметно и характеризуются хроническими или подострыми симптомами. Диагноз обычно устанавливается на основании выделения при по­севе кислотоустойчивых микобактерий.

Туберкулезный менингит. Туберкулез мягких мозговых оболочек сравнительно часто возникает при первичной диссеминации возбудителя, что приводит к развитию туберкулезного менингита у детей раннего возраста. Эта хроническая инфекция может проявляться не только менингеальными призна­ками, но часто сопровождается также вовлечением в процесс черепных нервов, что отражает тенденцию инфекции распространяться по основанию мозга. В спинномозговой жидкости характерно высокое содержание белка, низкое содер­жание глюкозы и лимфоцитоз. До применения в медицинской практике химио­терапии это заболевание почти всегда заканчивалось смертельным исходом. Эффективно лечение изониазидом, рифампицином и этамбутолом. Введение пре­паратов в спинномозговой канал необязательно. Поздняя реактивация менингеального туберкулезного фокуса может привести к заболеванию во взрослом возрасте у лиц без признаков наличия туберкулеза в легких. Через много лет после первичной инфекции во взрослом состоянии могут выявиться туберкулемы мозговых оболочек или мозга, и основным их клиническим проявлением часто могут быть припадки.

Туберкулез глаз. Туберкулез может поражать почти любой участок глаза. Наиболее распространенные проявления туберкулеза глаз — хориоретинит и увеит. Диагностика туберкулеза глаз чрезвычайно затруднена, и в большинстве случаев диагноз считается предположительным. Клинически проявления заболе­вания нельзя отличить от саркоидоза или системных микозов, но фликтенулезный кератит, как правило, имеет туберкулезную этиологию. Считается, что фликтенулезные очаги являются скорее проявлением туберкулиновой гиперчувствитель­ности, а не бактериальной инфекции. У больных милиарным туберкулезом на сосудистой оболочке глаза часто обнаруживаются туберкулезные бугорки, и их обнаружение может оказать помощь в диагностике заболевания. Туберкулез глаз хорошо поддается лечению стандартными противотуберкулезными препаратами.

Туберкулез органов желудочно-кишечного тракта. Желудок обладает чрезвычайно высокой резистентностью к туберкулезной ин­фекции, поэтому заглатывание большого количества вирулентных микобактерий не всегда приводит к развитию болезни. Иногда, обычно при распространенном кавернозном туберкулезе легких и тяжелой астении, заглатываемые микобакте­рий достигают терминальных отделов подвздошной и слепой кишок, вызывая туберкулезный илеит. Основными клиническими проявлениями его служат хрони­ческая диарея и образование свищей. Болезнь трудно отдифференцировать от болезни Крона. Туберкулез печени может развиваться как изолированное пора­жение этого органа, но обычно он является проявлением милиарного туберку­леза.

Туберкулез надпочечников. Гематогенный перенос инфекции в надпочечники — явление достаточно распространенное, но болезнь при этом раз­вивается редко и, как правило, в сочетании с продолжительным и прогрессирую­щим туберкулезом легких. Наиболее часто инфекция поражает кору надпочечни­ка, приводя к недостаточности надпочечника. Канцероматозное поражение коры надпочечника, даже очень распространенное, напротив, редко вызывает недоста­точность этого органа.

Туберкулез кожи. Туберкулезное поражение кожных покровов редко выявляется при отсутствии какого-либо другого длительно существующего неле­ченого очага. Вульгарная волчанка — гранулематозное заболевание кожи, хо­рошо поддающееся лечению. Диагноз устанавливается на основании биопсии кожи. Характерным признаком служит наличие туберкулиновой гиперчувствитель­ности. Возможно появление узловатой эритемы, хотя более часто она выявляется при других гранулематозах, в частности при саркоидозе и системных микозах. Туберкулиды — это малоизвестные папулезные очаги, возникающие в случае туберкулиновой гиперчувствительности.

Милиарный туберкулез. Милиарный туберкулез развивается в ре­зультате широко распространенной гематогенной диссеминации возбудителя. Болезнь часто сопровождается лихорадкой, приводящей врача в недоумение, характеризующейся ежедневным двойным повышением и понижением темпера­туры тела и часто сопровождающейся анемией и спленомегалией. При этом общее состояние больного остается сравнительно удовлетворительным. Течение милиар­ного туберкулеза более тяжелое у детей, чем у взрослых.

Классически милиарный туберкулез развивается в результате гематоген­ной диссеминации инфекции во время первичного эпизода заражения, и в анам­незе у больного не удается установить наличие туберкулеза. Очаги поражения развиваются одновременно по всему организму. Они напоминают просяные зерна, отсюда и название милиарный туберкулез. Болезненное состояние развивается до появления патологических изменений на рентгенограмме органов грудной поло­сти; для того чтобы милиарные очаги стали видимыми на рентгенограмме, требуется от 4 до 6 нед. Рентгенологически определяют мягкие, однообразные, светлые узелки, рассеянные на поверхности обоих легких. Вначале они, как правило, выявляются на боковой рентгенограмме легких или на мягкой задне-передней рентгенограмме. Диагностика затруднена, а в выделяемой больным мокроте редко обнаруживают микобактерий. Трансбронхиальная биопсия и биоп­сия печени часто (но не всегда) дают положительные результаты. Биопсия кост­ного мозга дает положительный результат приблизительно у 60% больных.

Когда гематогенная диссеминация происходит на фоне болезни, течение заболевания бывает молниеносным. Развивается состояние прострации. В течение нескольких недель появляются диффузные, неравномерные инфильтраты, в мо­кроте выявляются микобактерий. Диагноз редко вызывает затруднения.

Подострая и редко наблюдающаяся хроническая формы милиарного тубер­кулеза часто вызывают большие затруднения при постановке диагноза. Причиной этой формы болезни, как правило, служит повторное поступление возбудителя в кровяное русло из туберкулезного фокуса. Очень редкая форма диссеминированного туберкулеза характеризуется широко распространенной диссеминацией, массивным проникновением микобактерий в ткани организма, полным отсутствием формирования гранулем и панцитопенией. Она называется диссеминированным ареактивным туберкулезом. Прогноз неблагоприятный, даже при проведении адекватной химиотерапии.

Туберкулиновая анергия наблюдается при милиарном туберкулезе очень часто, и отрицательная кожная реакция не должна препятствовать постановке такого диагноза. Анергия может быть обусловлена другими антигенами замед­ленной гиперчувствительности, но это не всегда так. Исследования по культивиро­ванию лейкоцитов in vitro также выявили сниженную ответную реакцию. Они позволяют предположить, что подобная анергия опосредуется моноцитами с супрессорными функциями. В результате лечения или стабилизации состояния больных милиарным туберкулезом туберкулиновая гиперчувствительность восста­навливается.

При отсутствии лечения прогноз милиарного туберкулеза неблагоприятный. Но заболевание хорошо поддается химиотерапии, и при лечении его могут при­меняться такие же режимы, как и при других формах туберкулеза.

Силикотуберкулез. Туберкулез часто развивается у больных силико­зом и, вероятно, у больных с некоторыми другими пневмокониозами. Диагностика часто затруднена наличием сходных рентгенографических изменений, вызванных пневмокониозом, на который наслаивается туберкулез. Даже при соответствую­щем лечении прогноз болезни менее благоприятный. Экспериментальные иссле­дования на животных и медицинская практика показали, что кремний повышает чувствительность организма к инфекции, повреждая функцию макрофагов. Боль­ные силикотуберкулезом требуют более длительного лечения, чем при обычных формах туберкулеза. Больные силикозом с положительной туберкулиновой реак­цией должны получать профилактику изониазидом даже в том случае, если у них нет никаких других показаний для этой формы терапии. Вероятно, при силикозе изониазидопрофилактика несколько менее эффективна.

Диагностика.Бактериологические исследования. Диагноз туберкулеза считается установленным, когда в мокроте, моче, тканевых жидко­стях или тканях больного выявляются микобактерии туберкулеза. Для большин­ства больных туберкулезом легких наиболее информативным способом диагности­ки является исследование мокроты. Тинкториальная характетика возбудителя туберкулеза позволяет производить его быструю идентификацию в клиническом материале, хотя небольшие его количества, путствующие в исследуемом об­разце, обусловливают необходимость длительного исследования окрашенных препаратов. Тонкие (менее 0,5 мкм в диаметре), нередко содержащие скопления полихроматических зерен с закругленными концами палочки располагаются в клиническом материале парами или в виде небольших скоплений из нескольких микроорганизмов. Окрашенные флюоресцентным красителем аурамин-родамином микобактерии туберкулеза могут быть обнаружены при микроскопии с обычным (х100) увеличением, но эти условия не дают возможности изучить морфологию возбудителя. Большие возможности предоставляет окраска карболовым фукси­ном, которая предполагает более длительное исследование препарата с помощью масляной иммерсии (х1000). Культуральное исследование мокроты дополняет диагностические данные, позволяет провести специфическую идентификацию выделенных кислотоустойчивых микроорганизмов и изучать их лекарственную чувствительность. Время размножения микобактерии составляет от 20 до 24 ч. Первичное выделение возбудителя из клинического материала на классических питательных средах требует от 4 до 8 нед. Радиометрические методы, исполь­зующие высокоселективные среды, позволяют получить рост в течение 1 или 2 нед, но идентификация выделенного микроорганизма может потребовать до­полнительных затрат времени. Микобактерии — аэробы. Современные методы культивирования микроорганизмов усовершенствованы настолько, что в настоя­щее время нет необходимости заражать морскую свинку с целью первичного выделения возбудителя. М. tuberculosis обладают способностью продуцировать ниацин, что помогает дифференцировать этот вид от других видов микобактерии.

Мокроту для исследования можно получить при помощи провоцирующих ингаляций или назотрахеальной аспирации. Содержимое желудка, полученное путем аспирации в утренние часы, представляет отличный материал для посева и бактериоскопического исследования. Хотя в полученном таким образом мате­риале иногда могут обнаруживаться непатогенные микобактерии, их количество настолько мало, что на препаратах (в мазках) они не выявляются. Бронхоскопия очень информативна при диагностике туберкулеза, однако ее не следует приме­нять до тех пор, пока не останутся безуспешными все многочисленные попытки получить результат более простыми методами.

Диагностическая ценность микроскопического исследования мазка из мокро­ты и посева мокроты находится в прямой зависимости от выраженности легоч­ного процесса. Положительные результаты при прямой микроскопии мокроты получены у 66% больных, у которых при посеве были выделены микобактерии туберкулеза. Однако при незначительной выраженности туберкулезного процесса в легких только у 34% больных удается обнаружить возбудитель при бактерио­скопии мазка из мокроты даже после многократных повторных исследований. При отсутствии на рентгенограмме видимых очагов обнаружение микобактерии в мазке из мокроты маловероятно. Напротив, если у больного имеется распростра­ненный кавернозный или экссудативный пневмонический процесс, отрицательный результат исследования мазка из мокроты на микобактерии служит основанием для диагностирования заболевания нетуберкулезного характера. Если первичное исследование мазка дало отрицательный результат, его следует повторить через несколько дней. Основания для исследования более пяти повторных проб мокроты имеются редко.

Совершенно ясно, что достоверность и информативность результатов иссле­дования мокроты на микобактерии туберкулеза зависят от опыта тех, кто произ­водит исследование. В лабораториях учреждений, редко занимающихся наблюде­нием больных туберкулезом, частота ложноположительных и ложноотрицательных результатов исследования мазков из мокроты резко возрастает, особенно если исследование мазков производится студентами-медиками или другими мало­квалифицированными работниками. Известны также случаи ложноположитель­ных результатов культуральных исследований. Лабораторная идентификация микобактерии — проблема достаточно сложная для многих клинических лабора­торий, поэтому для подтверждения полученных результатов необходимо привле­чение референс-лабораторий.

Серологические исследования. Серологические тесты для диагностики туберкулеза используются только в эксперименте и в обычной клини­ческой практике не применяются. В наиболее специфических серологических реакциях используются высокоочищенные антигены. Иммуноферментативный анализ (ELISA) представляет потенциальную основу для разработки серологиче­ских методов диагностики туберкулеза. Он будет иметь наибольшую ценность для диагностики туберкулеза у детей и для диагностики внелегочных форм тубер­кулеза, когда исследование мокроты нецелесообразно.

Рентгенологические исследова ни я. Рентгенография является важным методом исследования как в целях диагностики заболевания, так и для оценки выраженности туберкулезного процесса. На месте излеченных первичных очагов остаются маленькие периферические узелки, которые с годами могут кальцифицироваться. Сочетание таких кальцифицированных очагов с кальцифицированным прикорневым лимфатическим узлом известно как комплекс Гона. Анало­гичные очаги развиваются в результате перенесенного гистоплазмоза.и рентгено­логически излеченные первичные очаги этих двух инфекций практически нераз­личимы. Однако для гистоплазмоза более характерна кальцификация правых паратрахеальных лимфатических узлов.

Множественные узелковые инфильтраты в апикальных задних сегментах верхних долей легких и верхних сегментах нижних долей наиболее типичны для легочного туберкулеза. Часто наблюдается кавернизация, которая сопровожда­ется выраженной инфильтративной реакцией в тех же сегментах легкого. По­мощь в распознавании дополнительных нодулярных очагов может оказать лами-нограмма; такие дополнительные сопутствующие очаги характерны для туберку­леза и обычно не выявляются при карциноме. Рентгенограмма, выполненная в лордотическом положении, способствует оценке поражений, располагающихся в участках перекрещивания III или IV ребер задней поверхности грудной клетки, II ребра на передней поверхности грудной клетки и ключицы. Рентгенограммы, выполненные в этом положении, малоинформативны при оценке очага поражения, расположенного в других участках легких. Когда туберкулезный процесс стано­вится неактивным или излечивается, на рентгенограммах появляются признаки образования фиброзных рубцов. Пораженные верхние доли легких уменьшаются в объеме, наблюдается их ретракция вверх и по средней линии в прикорневых зонах.

Фиброзные очаги кальцифицируются. Активность туберкулеза можно оценить на серии рентгенограмм. Никогда не следует делать заключение об отсутствии активности туберкулезного процесса на основании изучения одной рентгено­граммы.

Клиническая патология. Все клинические лабораторные исследо­вания, за исключением бактериологических, дают относительно мало информации, способствующей диагностике туберкулеза. В периферической крови отмечают моноцитоз до 8—12%. СОЭ повышена.

Туберкулиновая проба. Внутрикожная туберкулиновая проба является надежным способом распознавания первичной туберкулезной инфек­ции. Ее правильная интерпретация требует вдумчивого отношения и знаний. В качестве антигена предпочтительно использовать очищенный белковый дериват туберкулина (PPD). Для рутинных исследований рекомендуется применять сред­ние дозы. В Северной Америке такой дозой являются 5 туберкулиновых ЕД пре­парата, который подвергнут биологической стандартизации (биоэквивалент) в сравнении с референс-антигеном PPD-S. В других странах вместо PPD предпо­читают пользоваться RT-23, приготовленным в Дании и широко распространен­ным Всемирной организацией здравоохранения. Для этого препарата была опре­делена гравиметрическая единица. Установлено, что 2 ЕД этого препарата экви­валентны 5 ЕД PPD-S. Жидкости, применяемые для разведения PPD, должны содержать полисорбат-80, снижающий потерю активности препарата вследствие адсорбции на стеклянных и пластиковых поверхностях. Метод множественных уколов более удобен при постановке туберкулиновых проб, однако менее специ­фичен. Этот метод может быть рекомендован только для проведения скрининговых обследований. При наличии положительных реакций необходимо провести повторное исследование с помощью внутрикожного введения PPD.

Туберкулиновую пробу обычно ставят в области предплечья. Реацию сле­дует учитывать через 48—72 ч путем измерения поперечного диаметра уплот­нения, выявляемого при легкой пальпации. У больных туберкулезом размер этого уплотнения составляет в среднем 17 мм. Инфицированные, но незаболевшие люди имеют аналогичные реакции. Следовательно, реакция на PPD — это предпола­гаемый показатель предшествовавшей микобактериальной инфекции.

Туберкулиновая гиперчувствительность может развиться в результате кон­такта с непатогенными микобактериями окружающей среды, и эта неспецифи­ческая реактивность может значительно затруднить интерпретацию результатов туберкулиновых проб, которые значительно варьируют в зависимости от геогра­фического положения. Неспецифическая туберкулиновая гиперреактивность редко обнаруживается в северных странах, и в этих районах все реакции на PPD могут расцениваться как показатель инфекции, вызванной микобактериями туберкулеза. Во многих районах с теплым, влажным климатом, включая все прибрежные юго-восточные районы США, широко распространена неспецифическая туберкулино­вая чувствительность, и образование на месте введения туберкулина уплотнения менее 10 мм в диаметре считают незначительным и относят его за счет перекрест­ной реактивности на неспецифические микобактериальные антигены окружающей среды. Однако при оценке таких реакций как незначительных всегда сущест­вует опасность пропустить истинные реакции, обусловленные инфекцией М. tuber­culosis.

Повторная постановка кожных проб может привести к увеличению размеров ответной реакции, независимо от того, была ли первичная реактивность обус­ловлена М. tuberculosis или же неспецифической. Необходимо принять меры предосторожности, чтобы повышение реактивности на новую информацию было минимальным. Однако хорошо известно, что повторные кожные пробы с PPD не приводят к развитию положительного ответа у неинфицированных лиц. Не наблю­дается положительных реакций в результате аллергической реакции на компо­ненты разбавителя. Туберкулиновая реактивность ослабевает с возрастом, и в этой ситуации достаточно информативным может оказаться феномен усиления реакции при повторной ее постановке. Например, если люди пожилого возраста не реагируют на первичную туберкулиновую пробу, через 7—10 дней ее можно повторить, использовав PPD средней силы. К этому времени реакция должна стать выраженной.

В случае анергии PPD используется в форме, содержащей в 50 раз большую дозу PPD, чем применяемая обычно. Так как PPD в этой дозировке легко вызы­вает неспецифическую реакцию, положительный ответ при такой дозе в значи­тельно большей мере может привести к ошибочному заключению, чем к правиль­ному диагнозу. Применение находит также и совсем низкая доза PPD. Она соот­ветствует /5 дозировки, используемой в средней дозе, но не откалибрована для клинического употребления.

Анергия — парадоксальное отсутствие кожной туберкулиновой реактивности у инфицированных лиц, ассоциируется с рядом болезненных состояний и наруше­ниями иммунного статуса. Она наблюдается также у 15% больных туберкулезом в стадии активного процесса. У этих больных туберкулиновая чувствительность восстанавливается при стабилизации болезни. У половины больных милиарным туберкулезом и у 33% больных с вновь установленным туберкулезным плеври­том наблюдаются отрицательные туберкулиновые реакции. Во многих медицин­ских центрах стало общепринятым использование целой батареи антигенов замед­ленной гиперчувствительности в качестве контролей при туберкулиновых тестах для выявления анергии. Однако антигены, стандартизированные для этих целей, имеются не везде, а туберкулиновая анергия может быть антигеноспецифической. Ложноотрицательные туберкулиновые пробы могут явиться результатом техниче­ских ошибок, включая подкожное введение, применение препарата с истекшим сроком годности или препарата, который перед введением длительное время находился в шприце. Результаты таких технических ошибок не следует прини­мать за анергию.

Лечение.Современное лечение туберкулеза основано на применении эффек­тивных препаратов. Однако даже при наличии адекватной химиотерапии, госпи­тализации, отдыха и улучшенной диеты не всегда удается достигнуть излечения. Для того чтобы предотвратить развитие лекарственно-устойчивых мутантов мико-бактерий, которые первоначально путствуют в популяции в очень малых коли­чествах, всегда необходимо применять два эффективных препарата. Медленное размножение микобактерий и способность их длительное время находиться в неактивном состоянии обусловливают необходимость применения длительных курсов химиотерапии. Лечебные режимы при туберкулезе легких и при внелегочном туберкулезе сходны.

В табл. 119-1 представлена информация о дозировках и токсичности препа­ратов, применяемых в настоящее время для лечения туберкулеза. В табл. 119-2 представлены некоторые эффективные лечебные режимы. Ежедневный прием изониазида и рифампицина в течение 9—12 мес представляет наиболее эффектив­ный режим лечения, позволяющий получить благоприятные результаты у 99% больных. При такой эффективности лечения нет возможности провести контроль­ные клинические испытания с целью показать преимущества какой-либо другой схемы медикаментозного лечения. На самом деле добавление третьего препарата не имеет значения при лечении заболевания, вызванного лекарственно-чувстви­тельным возбудителем. Однако многие эксперты рекомендуют принимать этамбутол до тех пор, пока не станут известными результаты определения лекарствен­ной чувствительности микроорганизма. Ежедневная терапия изониазидом и этамбутолом в течение 18 мес оказывается эффективной в 90—95% случаев и, ве­роятно, равноценна по эффективности применению комбинации изониазида и римфампицина у больных с минимально выраженным процессом. В развиваю­щихся странах, где стоимость лекарств является ограничивающим фактором, достаточно низкие цены на изониазид и тиоацетазон делают эти препараты до­ступными для применения, а их комбинация представляет собой режим, позволя­ющий в течение 12—18 мес достигнуть 80—90% излечения.

Всеобщее признание получила гипотеза о том, что микобактерий туберку­леза могут существовать в организме больного в трех формах — метаболически активное внеклеточное состояние, относительно метаболически неактивное внутри­клеточное состояние и переживание в некротическом казеозном содержимом. Полагают, что бактерицидным действием на возбудитель, находящийся в любом из этих состояний, обладает только рифампицин, и поэтому вполне вероятно, что нет необходимости применять схемы лечения, в которые входит этот препарат,

Таблица 119-1. Препараты, используемые для лечения больных туберкулезом

так же длительно, как и другие режимы, компоненты которых воздействуют на микроорганизмы, входящие в метаболически активный пул, вызывая их гибель. Изониазид и стрептомицин обладают бактерицидным действием в отношении расположенных вне клетки метаболически активных микроорганизмов. В отно­шении возбудителя, расположенного внутриклеточно, изониазид и пиразинамид действуют бактерицидно, а стрептомицин неактивен. В клинических испытаниях было установлено, что пиразинамид эффективен лишь в течение первых 2 мес ле­чения. Этамбутол обладает только бактериостатическим действием.

Основной проблемой, связанной в настоящее время с осуществлением лечеб­ных противотуберкулезных программ, является недисциплинированность больных. В любой противотуберкулезной клинике практически не удается достигнуть того, чтобы число недисциплинированных больных, не соблюдающих лечебный режим, было менее 15%, обычно этот процент составляет 40—60. К несчастью, этот показатель оказывается наивысшим в тех частях света, где высокая распростра­ненность туберкулеза сочетается с ограниченными ресурсами. Недисциплиниро­ванность ведет не только к неудачам лечения, но также и к развитию тяжелых форм заболевания и распространению лекарственно-устойчивых форм возбуди­теля. Эта ситуация обусловливает повышение роли краткосрочных лечебных режимов. Однако учитывая то обстоятельство, что большинство больных прояв­ляют недисциплинированность и самовольно прекращают лечение в течение пер­вых 6 мес лечения, то, вероятно, краткосрочная терапия имеет значение только в том случае, если с ее помощью удается достигнуть более тесного сотрудничества с больным. Полностью контролируемые режимы рекомендуются больным, плохо сотрудничающим с врачом. Однако широкое распространение таких режимов требует больших денежных затрат. Применение лекарственных препаратов 2 раза в неделю эффективно и облегчает контроль за больным.

Таблица 119-2. Эффективные лекарственные режимы для лечения больных туберкулезом

Наилучшими считаются программы краткосрочного лечения, состоящие из двух фаз. Начальная интенсивная фаза лечения в течение 2 мес должна вклю­чать ежедневное применение изониазида, рифампицина, пиразинамида и либо стрептомицина, либо этамбутола. Закрепляющая фаза ежедневного лечения изониазидом и каким-либо другим препаратом должна продолжаться по крайней мере в течение 4 мес, хотя возможно, что курс длительностью 6 мес более эффек­тивен. В США хорошие результаты были получены при применении 300 мг изо­ниазида и 600 мг рифампицина ежедневно в течение 1 мес с последующим при­менением 900 мг изониазида и 600 мг рифампицина 2 раза в неделю в течение 8 мес.

Рецидивы после успешного лечения не должны превышать 1%. Так как эти немногочисленные рецидивы выявляются обычно по обращениям в связи с появ­лением симптомов заболевания и почти никогда, не обнаруживаются при повсе­дневном рентгенологическом обследовании, по завершении лечения больных сле­дует выписывать и прекращать наблюдение за ними. Более часто рецидивы на­блюдаются после проведения краткосрочного лечения. Обычно они развиваются в течение первого года после окончания лечения, поэтому целесообразно в те­чение 1 или 2 лет после завершения терапии наблюдать за такими больными.

Симптоматическое улучшение у большинства больных, получающих лечение по поводу туберкулеза, наступает в течение первых 2—3 нед. Исчезновение ин­фильтрации, выявляемое на рентгенограмме органов грудной клетки, обычно быстро развивается на 2—4-м месяце лечения. У большинства больных в период между 4-м и 6-м месяцами достигается рентгенологически подтверждаемая стаби­лизация. Хотя уже стало привычным проводить лекарственную терапию в течение произвольно выбранного времени, логично продолжать лечение в течение 6 мес после стабилизации процесса, даже если это означает увеличение продолжитель­ности ранее запланированных сроков лечения. Абациллирование мокроты насту­пает у большинства больных в течение первых 2 мес лечения. Тот факт, что у какого-либо определенного больного лечебный эффект достигается медленнее, чем запланировано, вовсе не означает, что причиной этого является неадекватный лекарственный режим.

В связи с наличием альтернативных лекарственных режимов токсичность препаратов становится фактором, влияющим на выбор соответствующего режима. Основные токсические свойства препаратов представлены в табл. 119-1. Основ­ным последствием токсического действия препарата является гепатит. Выражен­ная токсичность обусловливает необходимость изменения лекарственного режима у 3—5% больных, получающих изониазид и рифампицин, и примерно у 1,5%, получающих изониазид и этамбутол. Оказалось, что токсичность изониазида и тиоацетазона варьирует в зависимости от расовой принадлежности больных. Она достигает почти 30% у представителей восточных народов и только 2—5% у остального населения. Рутинное скрининговое исследование уровня ферментов в сыворотке крови, а также других тестов, характеризующих состояние печени, применяется редко и обычно нецелесообразно. Нормальные показатели этих фер­ментов не указывают на отсутствие токсичности, а уровень сывороточных фер­ментов у больных, получающих изониазид, может транзиторно повышаться в 3 раза по сравнению с нормой без последующего развития гепатита. Соответ­ствующее санитарное просвещение больного и внимательное отношение меди­цинского работника, наблюдающего за лечением, гарантируют от развития ле­карственного гепатита. Если прием противотуберкулезных препаратов прекра­щается во время продромальной фазы или немедленно после развития желтухи, можно ожидать, что лечение лекарственного гепатита будет успешным и болезнь не повлечет за собой каких-либо неблагоприятных последствий. Токсичность изониазида, по всей вероятности, обусловлена токсическими метаболитами ацетилизониазида. Прием, алкоголя или барбитуратов продолжительного действия, способствующих активации фермента цитохром Р-450, предрасполагает к разви­тию гепатита, вызванного изониазидом. Изониазид также вызывает перифери­ческую невропатию, которую можно предупредить или купировать пиридоксином. Лицам пожилого возраста и больным с наличием таких предрасполагающих факторов, как диабет, алкоголизм, истощение, пиридоксин следует назначать одновременно с изониазидом. Обычная доза пиридоксина 50 мг/кг.

Известно, что изониазид безопасен для беременных женщин. В отношении других препаратов данные менее полные, однако они позволяют предполагать, что препаратом выбора для сочетания с изониазидом является этамбутол. Рифам­пицин следует применять при диссеминированной или очень распространенной форме туберкулеза. Стрептомицин не следует применять при беременности, так как существует к ототоксичности для плода. Течение туберкулеза часто при­обретает неблагоприятный характер во время беременности и сразу же после родов, поэтому лечение беременных женщин никогда не нужно откладывать. В то же время профилактику изониазидом целесообразно отложить до раннего послеродового периода.

Больные с хронической почечной недостаточностью также требуют специ­ального подхода при разработке лечебной тактики, причем распространенность туберкулеза среди них в 10 раз превышает таковую среди населения в целом. Изониазид ацетилируется в печени до неактивной формы, а затем выводится почками. Ацетилизониазид — предшественник гидразинов, обладающих гепатотоксичностью. Как изониазид, так и ацетилизониазид не связываются белками плазмы и при диализе удаляются. Обычную суточную дозу изониазида больным с почечной недостаточностью следует давать с интервалами, 2 или 3 раза в неделю. Больные, находящиеся на диализе, должны получать препарат после каждой процедуры диализа. Этамбутол ведет себя подобно изониазиду, за ис­ключением того, что он экскретируется почками в активном состоянии. Так же, как и в случае с изониазидом, препарат следует принимать через более длитель­ные промежутки времени и только после осуществления диализа. Токсичность этамбутола для зрительного нерва обусловлена не высоким интермиттирующим уровнем его в организме, а постоянно поддерживаемым высоким уровнем. У боль­ных с почечной недостаточностью, получающих этамбутол, следует регулярно проверять цветоощущение и остроту зрения. Рифампицин в организме связы­вается с белками, не удаляется при диализе и экскретируется печенью с желчью. У больных с почечной недостаточностью нет необходимости изменять дозы или интервалы приема рифампицина. Больным с печеночной недостаточностью этот препарат необходимо принимать с осторожностью.

При рецидивах у ранее леченых больных основное внимание должно быть обращено на возможное наличие лекарственной устойчивости возбудителя. Изу­чение лекарственной чувствительности возбудителя необходимо производить в референс-лаборатории. Действительно, у 30% больных, у которых рецидивы туберкулеза развились после регулярного адекватного лечения, они вызваны лекарственно-устойчивыми микобактериями. В том случае, если больной принимал лекарственный препарат нерегулярно или лекарственный режим был неадекват­ным, вероятность развития лекарственной устойчивости возбудителя наблюдается у 60% больных. Лечение туберкулеза в случае предполагаемой лекарственной устойчивости микобактерий следует проводить изониазидом или рифампицином в сочетании с каким-либо другим препаратом, который больной не получал ранее. С другой стороны, можно использовать четыре препарата, в числе которых долж­но быть по возможности больше лекарственных средств, ранее не применявшихся больным. Когда становятся известны результаты определения лекарственной чувствительности, режим лечения должен быть скорректирован в соответствии с этими результатами. Данные, полученные до введения в лечебную практику ри­фампицина, позволяют предположить, что лечение изониазидом оказывается эффективным, даже если лабораторные исследования устанавливают наличие устойчивости к нему. В целом все лекарственные режимы, применяемые для повторного лечения, должны строго контролироваться и устанавливаться врача­ми, имеющими опыт в этой области.

Наличие первичной лекарственной устойчивости следует предполагать в следующих случаях: у больных, которые заразились от лиц, у которых лекарст­венная устойчивость возбудителя уже установлена; у больных, у которых устой­чивость возбудителя выявлена еще до начала лечения; у больных, приехавших из районов с высокой лекарственной устойчивостью микобактерий. К этой группе относятся иммигранты с Гаити, из Юго-Восточной Азии и многих стран Латин­ской Америки. Пока ожидаются результаты лабораторного изучения лекарствен­ной чувствительности возбудителя, при назначении лекарственной терапии сле­дует руководствоваться данными о предшествующем лечении подозреваемого источника инфекции. У иммигрантов лекарственная устойчивость обнаружива­ется в основном к изониазиду. В этих случаях лечение следует начинать с ком­бинации изониазида, рифампицина и этамбутола. Когда станут известны резуль­таты определения лекарственной чувствительности, один из этих препаратов мо­жно отменить.

Профилактика.Химиопрофилактика. В одном из самых больших когда-либо проводившихся клинических испытаний было показано, что лечение изониазидом в течение 1 года эффективно уменьшает частоту развития туберку­леза у лиц, положительно реагирующих на введение туберкулина и предполо­жительно инфицированных М. tuberculosis. Успех профилактики изониазидом настолько очевиден, что единственным не до конца разрешенным вопросом в деле использования препарата в этих целях является степень его токсичности, глав­ным образом в отношении развития гепатита.

При проведении профилактики изониазидом первостепенное внимание долж­но быть направлено на лечение лиц, находящихся в бытовых контактах с боль­ным активным туберкулезом, а также лиц, которые заразились в предыдущие. годы. к развития туберкулеза у этих двух групп людей составляет 0,5% в год и 3% в течение первого года соответственно. Особое внимание следует уделять в этих. группах лечению детей, которое должно начинаться немедленно. После трехмесячного курса лечения ребенку следует поставить кожную пробу с тубер­кулином средней силы. Если при этом кожная реакция оказывается отрицатель­ной, изониазид может быть отменен. Если же реакция на туберкулин положи­тельная, профилактику изониазидом следует продолжать до завершения полного курса в 12 мес.

Профилактика изониазидом наиболее эффективна в отношении молодых людей, так как препарат наиболее активен при свежей инфекции и, кроме того, люди более старшего возраста уже прожили значительную часть опасного для развития инфекции периода. к развития гепатита с возрастом повышается, достигая примерно 2% к седьмому десятилетию. Анализ, основанный на большом статистическом материале, показал, что у лиц без дополнительного ка соот­ношение числа предупрежденных случаев развития туберкулеза и числа возник­ших случаев гепатита у лиц в возрасте 45 лет составляет 1:1. На основании этих данных существует общепринятое положение, что все лица в возрасте моложе 35 лет с положительной туберкулиновой реакцией должны получать изониазид по 300 мг в сутки в течение 1 года.

Вполне возможно также разработать критерии для профилактического ис­пользования изониазида у лиц пожилого возраста с перенесенным ранее тубер­кулезом, о котором известно из анамнеза или остаточные изменения которого выявляются на рентгенограмме, если эти люди никогда не получали ранее адек­ватную химиотерапию. Ежегодный к развития туберкулеза у этого контингента составляет по крайней мере 0,5%, а профилактика изониазидом предупредит развитие заболевания у 70% из них. При условии, что к развития гепатита при приеме изониазида составляет 2%, соотношение предупрежденных случаев развития туберкулеза к числу развившихся гепатитов, равное 1:1, будет достиг­нуто за 5,7 лет. Изониазид в дозе 300 мг ежедневно необходимо назначать в те­чение 1 года всем лицам этой категории, вероятная продолжительность жизни которых превышает 10 лет. К категории с высоким ком развития туберкулеза относятся лица, положительно реагирующие на туберкулин, у которых имеются такие заболевания, как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и бо­лезнь Ходжкина, или нарушен опосредованный Т-лимфоцитами иммунитет; боль­ные силикозом, у которых повреждена функция макрофагов; больные, постоян­но получающие кортикостероидные препараты; больные с почечной недостаточ­ностью; больные, получающие иммуносупрессивные препараты. Всем больным, относящимся к этим категориям, показано профилактическое применение изониа­зида в течение 1 года, независимо от их возраста. Так же, как и при лечении изониазидом активного туберкулеза, проверка уровня сывороточных ферментов у больных, получающих профилактику изониазидом, нецелесообразна.

Вакцинация ВЦ Ж. Бацилла Кальметта — Герена (БЦЖ) — ослаб­ленный, безопасный штамм М. bovis, вводимый сотням миллионов людей как вакцина против туберкулеза. Однако вопрос об эффективности вакцинации под­вергается дискуссии. В контролируемых исследованиях, проведенных в Северной Америке и Великобритании, было установлено, что эффективность этой вакцины более 80%. Исследования, проведенные в Джорджии и Пуэрто-Рико, показали слабое протективное действие вакцины или отсутствие такового. В крупномас­штабном исследовании, выполненном в Южной Индии, также не установлено протективного действия вакцины БЦЖ. Возможно, у разных популяций имеются своеобразные аспекты взаимоотношений макро- и микроорганизма, что делает кованным экстраполяцию результатов, полученных в Южной Индии, на насе­ление других территорий. Даже в тех исследованиях, когда протективного дейст­вия вакцины не наблюдали, случаев заболевания диссеминированными формами туберкулеза, которые характеризуются очень высокой смертностью среди детей, зарегистрировано не было. До тех пор, пока окончательная оценка эффектив­ности вакцины БЦЖ не будет произведена, следует признать оправданным при­менение ее в районах с высокой заболеваемостью туберкулезом.

Вакцинация БЦЖ индуцирует гиперчувствительность к туберкулину. Однако кожные реакции на PPD обычно не так выражены, как при естественном зараже­нии, и, как правило, не сохраняются в течение такого длительного времени и варьируют по интенсивности в зависимости от использованного вакцинного штам­ма. Лица с выраженными реакциями на PPD, длительно персистирующими в течение многих лет после вакцинации, должны расцениваться как зараженные и подлежат изониазодопрофилактике.

Программы борьбы с туберкулезом. Программы борьбы с туберкулезом должны учитывать разнообразные ситуации. В большинстве рай­онов с низкой распространенностью туберкулеза (например, Северная Амери­ка) ресурсы относительно велики, а заболевания возникают в основном споради­чески. При несколько большей распространенности туберкулез проявляется в виде микроэпидемий, часто локализующихся в семейных группах. Можно определить группы высокого ка, среди них наиболее важными являются группы имми­грантов, а также лица, проживающие в домах для престарелых, и обслуживаю­щий их персонал. Основой любой программы являются тщательное выявление и регистрация случаев заболевания. Эффективно должно проводиться также обсле­дование лиц, имевших бытовые контакты с больными. Это особенно важно,. когда источник заболевания обнаруживается в детских коллективах. Наиболее эффективной мерой для уменьшения распространения инфекции является химио­терапия, которую следует проводить всем инфицированным лицам. Химиопрофилактика также играет важную роль.

Совершенно иная ситуация имеет место в районах с высокой распространен­ностью туберкулеза и полным отсутствием ресурсов для борьбы с болезнью или малым их количеством. Единственным наиболее эффективным мероприятием в этой ситуации является создание сети амбулаторных центров для лечения тубер­кулеза, в которых с помощью прямой микроскопии мазка мокроты производится верификация диагноза и затем проводится стандартная лекарственная терапия. Однако больничные койки, рентгенограммы органов грудной клетки, посевы мо­кроты и индивидуализированные режимы лечения являются излишней роскошью до тех пор, пока стандартное основное лечение недоступно всем нуждающимся в нем. Успех достигается только после того, как будет проведено достаточно эффективное лечение, а это обычно означает, что для каждого больного оно должно быть бесплатным. Диагностические и лечебные программы по туберку­лезу должны интегрироваться в национальные программы по здравоохранению под строгим контролем компетентного эксперта. Проводимое лечение должно реги­стрироваться соответствующим образом, но сложные регистрационные формы нецелесообразны.

В районах с высокой распространенностью туберкулеза вакцина БЦЖ долж­на быть введена каждому индивиду в возрасте моложе 15 или 20 лет без предва­рительной постановки туберкулиновых проб. У лиц более старшего возраста следует определить, не были ли они уже инфицированы. Перед началом массовых кампаний по вакцинации БЦЖ следует обеспечить проведение вакцинации ново­рожденных и младших школьников. Программы по изониазидопрофилактйке больших коллективов обычно не приносят успеха.