За последние 20 лет получены новые данные, в свете которых необходимо пересмотреть и расширить представления о значении желчи и желчных кислот в организме человека. Совершенствование методов исследования позволило получить новые сведения о желчных кислотах, их метаболизме, кишечно-печеночном кругообороте, содержании в крови, тканях, желчи, способности к образованию комплексных соединений с липидами, белками и пигментами. Установлены новые факты, свидетельствующие о важном значении желчных кислот не только для деятельности желудочно-кишечного тракта, но и для функционирования систем дыхания и кровообращения. Обнаружено выраженное влияние желчных кислот на функциональное состояние различных отделов нервной системы. Выявлена роль желчных кислот как поверхностно-активных веществ внутренней среды организма, оказывающих влияние на мембранные процессы клеток и внутриклеточных структур. Желчные кислоты были открыты Штреккером в 1848 г., установившим, что в желчи крупного рогатого скота есть две органические кислоты: одна из них не содержит серу и имеет формулу C26H43NO6, а другая, наоборот, содержит серу и имеет формулу C26H45NSO7. Обе эти кислоты, расщепляясь, дают одну и ту же новую кислоту — С24Н40О5, названную холевой в связи с нахождением ее в желчи. При расщеплении первая кислота, кроме холевой, образует глицерин, вторая — таурин, поэтому они были названы соответственно «глико-холевая» и «таурохолевая» кислоты. Открытие Штреккера способствовало усиленному изучению этого класса соединений.
Желчные кислоты представляют собой твердые порошкообразные вещества с высокой температурой плавления (от 134 до 223 °С), обладающие горьким вкусом, плохо растворимые в воде, лучше — в спиртовых и щелочных растворах. По химической структуре они принадлежат к группе стероидов и являются производными хола-новой кислоты (С24Н40О2). Все желчные кислоты образуются только в гепатоцитах из холестерина.
Среди желчных кислот человека Bergstrom различал первичные (холевая и хенодезоксихолевая, синтезируемые в печени) и вторичные (дезоксихолевая и литохолевая, образующиеся в тонкой кишке
из первичных кислот под действием бактериальной микрофлоры кишечника). В желчи человека содержатся также аллохолевая и урсодсзоксихолсвая кислоты — стереоизомеры соответственно хо~ левой и хенодезоксихолевой кислот. В физиологических условиях в желчи свободные желчные кислоты практически не встречаются, так как все они связаны в парные соединения с глицином или таурином. Физиологическое значение конъюгатов желчных кислот заключается в том, что их соли являются более полярными, чем соли свободных желчных кислот, легче секретируются и имеют меньшую величину критической концентрации мицеллообразования.
Печень — единственный орган, способный превращать холестерин в гидроксилзамещенные холановые кислоты, так как ферменты, участвующие в гидроксилировании и конъюгации желчных кислот, находятся в микросомах и митохондриях гепатоцитов. Конъюгация желчных кислот, осуществляемая ферментным путем, происходит в путствии ионов магния, АТФ, НАДФ, СоА. Активность этих ферментов изменяется соответственно колебаниям скорости циркуляции и состава пула желчных кислот в печени. Синтез последних контролируется механизмом отрицательной обратной связи, т. с. интенсивность синтеза желчных кислот в печени обратно пропорциональна току вторичных желчных кислот в печень. В нормальных условиях синтез желчных кислот в печени у человека низкий — от 200 до 300 мг в день. Преобразование холестерина в желчные кислоты происходит в результате окисления боковой цепи и кар-боксилирования С24~атома. Далее насыщается двойная связь между С4- и Сб-атомами. Оптическая конфигурация гидроксигруппы при Сз-атоме изменяется: переходит из /?-положения в «-положение с введением двух гидроксильных групп. По-видимому, все микросо-мальные реакции гидроксилирования в биосинтезе желчных кислот требуют участия электронно-транспортной цепи, включающей ци-тохром-Р-450- и НАДФ-Н2-цитохром-Р~450-оксидоредуктазу.
Этапы, которые приводят к образованию холевой кислоты, отличаются от этапов образования хенодезоксихолевой кислоты. Фактически эти кислоты не превращаются одна в другую, во всяком случае у людей. Реакция процесса образования холевой и хенодезоксихолевой кислот определяется с помощью влияния на активность трех основных гидроксилаз, катализирующих гидроксилирование в 1а-, \Ъх~ и С2б~положениях. Первая реакция на пути биосинтеза желчных кислот — гидроксилирование холестерина в 1а-положении — является ступенью, ограничивающей скорость процесса в целом. В 1972 г. было показано существование циклических суточных колебаний активности клеточного ключевого фермента в биосинтезе желчных кислот — холестеринбиосинтезе желчных кислот — холестерин-7а-гидроксилазы, обусловленных изменениями синтеза самого фермента. Оказалось, что изменение скорости синтеза желчных кислот и холестерина в течение суток происходит одновременно с максимумом около полуночи. Время, необходимое для того, чтобы запасы холестерина уравновесились запасами холевой кислоты, равно 3—5 дням, а для дезоксихолевой кислоты — 6—10 дням. Это соответствует тому факту, что холсвая кислота — прямой дериват холестерина, а дезоксихолевая кислота — производное хо~ левой кислоты.
Синтезированные в гепатоцитах желчные кислоты экскретируются в желчь конъюгированными с глицином или таурином и по желчевыводящим путям поступают в желчный пузырь, где и накапливаются. В стенках желчного пузыря происходит всасывание незначительного количества желчных кислот — около 1,3%. Натощак основной пул желчных кислот находится в желчном пузыре, а после стимуляции пищей желудка рефлекторно происходит сокращение желчного пузыря и желчные кислоты поступают в двенадцатиперстную кишку. Желчные кислоты ускоряют липолизис и усиливают солюбилизацию и абсорбцию жирных кислот и моногли-церидов. В кишечнике желчные кислоты под влиянием анаэробов в основной массе деконъюгируются и реабсорбируются, главным образом в дистальном отделе тонкой кишки, где и образуются вторичные желчные кислоты путем бактериального дегидроксили-рования из первичных. Из кишечника желчные кислоты с током портальной крови вновь попадают в печень, которая абсорбирует практически все желчные кислоты (примерно 99%) из портальной крови; совсем небольшое количество (около 1%) попадает в периферическую кровь. Вот почему, если имеется патология печени, ее способность абсорбировать желчные кислоты из портальной крови и экскретировать их в общий желчный проток может быть снижена. Таким образом, уровень желчных кислот в периферической крови будет повышаться. Значимость определения сывороточных желчных кислот заключается в том, что они, являясь индикаторами холестаза, могут быть у части больных показателем заболевания собственно печени — индикатором гепатодепрессии.
Установлено, что активное всасывание желчных кислот происходит в подвздошном отделе тонкой кишки, тогда как пассивная абсорбция идет за счет концентрации желчных кислот в кишечнике, поскольку она всегда выше, чем в портальной крови. При активной абсорбции всасывается основная масса желчных кислот, а на долю пассивной абсорбции выпадает всасывание незначительного количества. Всосавшиеся из кишечника желчные кислоты связываются с альбумином и по воротной вене транспортируются обратно в печень. В гепатоцитах токсичные свободные желчные кислоты, составляющие примерно 15% от всего количества желчных кислот, всосавшихся в кровь, превращаются в конъюгированные. Из печени желчные кислоты вновь поступают в желчь в виде конъюгатов. Подобная энтерогепатическая циркуляция в организме здорового человека совершается 2—6 раз в сутки в зависимости от режима питания; 10—15% от всех поступивших в кишечник желчных кислот после деконъюгации подвергаются более глубокой деградации в нижних отделах тонкой кишки. В результате процессов окисления и восстановления, вызываемых ферментами микрофлоры толстой кишки, происходит разрыв кольцевой структуры желчных кислот, что приводит к образованию ряда веществ, выделяемых с фекалиями во внешнюю среду. У здорового человека около 90% фекальных желчных кислот составляют вторичные, т. е. литохолевая и дезок-сихолевая кислоты. При использовании меченых желчных кислот доказано, что лишь незначительное их количество может быть обнаружено в моче.
Желчные кислоты в организме человека выполняют различные функции, основные из них — участие во всасывании жиров из кишечника, регуляция синтеза холестерина и регуляция желчеобразования и желчевыделения.
Желчные кислоты играют важную роль в переваривании и всасывании липидов. В тонкой кишке конъюгированные желчные кислоты, являясь поверхностно-активными веществами, адсорбируются в путствии свободных жирных кислот и моноглицеридов на поверхности капелек жира, образуя при этом тончайшую пленку, препятствующую слиянию мельчайших капелек жира в более крупные. При этом происходит резкое снижение поверхностного натяжения на границе двух фаз — воды и жира, что приводит к образованию эмульсии с размерами частиц 300—1000 ммк и мице-лярного раствора с размерами частиц 3—30 ммк. Образование ми-целлярных растворов облегчает действие панкреатической липазы, которая при воздействии на жиры расщепляет их на глицерин, легко всасывающийся кишечной стенкой, и жирные кислоты, нерастворимые в воде. Желчные кислоты, соединяясь с последними, образуют холеиновые кислоты, хорошо растворимые в воде и поэтому легко всасывающиеся кишечными ворсинками в верхних отделах тонкой кишки. Холеиновые кислоты в виде мицелл всасываются из просвета подвздошной кишки внутрь клеток, сравнительно легко проходя мембраны клеток. Электронно-микроскопические исследования показали, что в клетке связь желчных и жирных кислот распадается: желчные кислоты попадают через портальную вену в кровь и печень, а жирные кислоты, накапливаясь внутри цитоплазмы клеток в виде гроздьев мельчайших капель, являются конечными продуктами всасывания липидов.
Вторая существенная роль желчных кислот — регуляция синтеза холестерина и его деградации. Скорость синтеза холестерина в тонкой кишке зависит от концентрации желчных кислот в просвете кишки. Основная часть холестерина в организме человека образуется путем синтеза, а незначительная часть поступает с пищей. Таким образом, влияние желчных кислот на обмен холестерина заключается в поддержании его баланса в организме. Желчные кислоты сводят к минимуму нарастание или недостаток холестерина в организме.
Разрушение и выброс части желчных кислот представляют важнейший путь экскреции конечных продуктов холестерина. Холевые кислоты служат регулятором метаболизма не только холестерина, но и других стероидов, в частности гормонов.
Физиологической функцией желчных кислот является участие в регуляции экскреторной функции печени. Желчегонное свойство желчных кислот, подтвержденное многими авторами, используется
для введения их в состав желчегонных средств (дехолин, аллохол и др.). Желчные соли действуют как физиологические слабительные, усиливая петальтику кишечника. Этим действием холатов объясняются внезапные поносы при поступлении в кишечник больших количеств концентрированной желчи, например при гипомоторной дискинезии желчных путей. При забрасывании желчи в желудок может развиваться гастрит.
В настоящее время широко используется метод радиоиммунного исследования конъюгированных желчных кислот в сыворотке крови человека. Этот метод стал применяться для количественного определения тотально циркулирующего в сыворотке крови человека холилглицина и сульфолитохолилглицина. Demers и соавт., Kabayaski и соавт. отметили, что содержание желчных кислот в сыворотке крови является очень чувствительным показателем дисфункции гепатоцитов. La Russo и соавт. обследовали 36 пациентов с патологией печени, подтвержденной пункционной биопсией, У всех больных определяли концентрацию желчных кислот в сыворотке крови. Отмечено, что у 20 из 25 пациентов с изменением одного или двух традиционных биохимических показателей наблюдались увеличенные концентрации желчных кислот. У оставшихся 11 больных вес биохимические тесты не были изменены, а концентрации желчных кислот увеличены у 3. Данные этих авторов подтверждают тот факт, что желчные кислоты являются основными маркерами холестаза у больных с патологией гепатобилиарного тракта.
Определение концентраций желчных кислот в сыворотке крови больных в условиях терапевтического стационара является важным диагностическим критерием в оценке активности и тяжести патологического процесса в паренхиме печени и позволяет в наиболее ранние сроки начать необходимую терапию.
Главная страница --> 