4.2. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Чаще встречаются метастатические опухоли, реже — первичные. Ранее у больных впервые поступающих в стационары развитых стран, соотношение метастатических и первичных опухолей составляло 50—30:1. В последние годы это соотношение снизилось до 15—7:1. Изменения соотношений обусловлены, во-первых, тем, что значительная часть опухолей внепеченочной локализации диагностируется раньше, еще до развития метастазов; во-вторых, первичные опухоли печени стали встречаться чаще.

ГЦК — злокачественная опухоль, развивающаяся из гепатоцитов. Относится к первичным карциномам печени. У 60—80% больных она связана с персистированием вирусов гепатита В и С, у 70—85% больных в развитых странах ГЦК развивается на фоне цирроза печени. В мире ежегодно умирают от ГЦК около 750 000 человек.

Частота ГЦК среди всех злокачественных опухолей, выявляемых у более часто поражаемого мужского населения, колеблется от 1—5% в развитых странах и до 50—60% — в Мозамбике.

ГЦК печени встречается, по данным С. Goncalves и соавт. (1989), в Китае и Южной Африке более чем у 20 человек на 100 000 населения; в Японии, Греции, Швейцарии, Болгарии — у 10—20 на 100 000; в Польше, Германии, Австрии, Франции — у 5—9 на 100 000, в Великобритании, США, Канаде, Австралии — менее чем у 5 на 100 000.

В Китае [Vogel V. et al., 1989] было проведено определение альфа-фетопротеина сыворотки у 3,5 млн жителей с последующим обследованием лиц, подозрительных на наличие ГЦК. У 23,7 на 100 000 обнаружены признаки ГЦК. Существенно чаще, чем в

популяции, опухоль была выявлена при заболеваниях печени, особенно у носителей HBsAg. При заболеваниях печени ГЦК обнаружена у 400 на 100 000, а при заболеваниях печени с наличием в сыворотке крови HB_sAg — у 897 человек на 100 000 населения.

Не решен вопрос о связи частоты выявления ГЦК с количеством потребляемого алкоголя. Приведенные выше данные о частоте выявления ГЦК в различных странах показывают, что страны с наибольшей частотой выявления ГЦК (Китай, Южная Африка) считаются относительно «благополучными» по употреблению ал коголя. И наоборот, такая страна, как Франция, отличающаяся высоким уровнем употребления алкоголя, может быть отнесена к «благополучным» по заболеваемости ГЦК. Тем не менее опыт показывает, что ГЦК нередко оказывается финалом алкогольного цирроза.

По нашим наблюдениям, особое значение в этом отношении приобретают алкогольно-вирусные повреждения печени. Именно в этих случаях А. И. Хазанов, А. С. Ивлев, П. Н. Семенцов (1988) наблюдали наиболее частое развитие ГЦК. В этой группе больных нередко приходилось констатировать первые четкие клинические проявления опухолевого процесса в печени после запоя.

При сравнении двух длительно прослеженных больших групп больных циррозами с 1947 г. по июнь 1959 г. (221 человек — первая группа) и с июля 1959 г. по 1971 г. (382 человека — вторая группа) мы установили увеличение частоты развития первичного рака у больных циррозом печени с 13,5% в первой группе до 28,2% — во второй. Учащение развития рака, по-видимому, связано с резким увеличением парентеральной терапии с конца 50-х годов и соответственно ростом заболеваемости гепатитом В и С, а также ростом употребления алкоголя за этот же период.

С момента начала широкого определения маркера вируса гепатита С обращено внимание на связь этого заболевания с ГЦК. Подобную проблему в Испании изучали S. Bruix и соавт. (1989), в Италии — М. Colombo и соавт. (1989). Их внимание привлекла частота обнаружения анти-HCV у больных ГЦК, достигающая 65—75%. Эти цифры можно сопоставить с частотой обнаружения анти-HCV у больных циррозом печени (45—55%) и в контрольной группе (7,3%). Особенно часто анти-HCV определялся у больных ГЦК, развившейся на фоне алкогольного цирроза печени, и у больных ГЦК с наличием HB$Ag в сыворотке крови.

Чаще, чем в популяции, ГЦК развивается у больных гемохро-матозом, а также длительно получавших андрогенные стероиды. ГЦК часто развивается также у лиц, подвергавшихся длительной иммунодепрессивной терапии (например, после пересадки почек), особенно у лиц, длительно получавших азатиоприн.

В одном из очагов распространения первичного рака печени в бассейне Иртыша и Оби, особенно в районе Ханты-Мансийска и Тобольска заболеваемость первичным раком печени составила соответственно 22,5 и 15,5, при средних показателях для большинства областей России, равных 6,2 [Шайн А. А., 1974]. В этих районах

встречался преимущественно холангиоцеллюлярный рак; развитие его связывают с длительным описторхозом. В эндемичных по кло-норхозу районах (Китай, Япония, Корея, бассейн р. Амур) также отмечается учащение холангиоцеллюлярного рака.

В основном предложены морфологические классификации ГЦ К. Наиболее распространено деление ГЦ К на узловую, массивную и диффузную формы. Используется также система TNM. Нами разработана классификация (1988), включающая основные клинические варианты заболевания: гепатомегалический (охватывает около 50% больных), кистозный (3—5%), циррозоподобный (около 25%), ге-патонекротический, или абсцессовидный (6—10%), иктерообтурационный (6—10%), маскированный (6—10%).

На основании тщательного обследования 114 больных ГЦК печени можно охарактеризовать своеобразие течения этого заболевания следующим образом.

Гепатомегалический вариант. Беспокоят боли в правом подреберье с отдачей в поясничную область, вздутие живота, снижение аппетита, субфебрильная температура. Наблюдается быстрое увеличение печени со значительным уплотнением ее и появлением бугтости на участках, доступных пальпации. От появления развернутой клинической картины опухоли печени до летального исхода проходит в среднем 4 /г мес.

Циррозоподобный вариант. Более медленное развитие болезни по сравнению с предыдущим вариантом и отсутствие прогрессирующего увеличения печени. Меньше беспокоят боли в правом подреберье. У большинства больных выявляется резистентный к терапии асцит. Средняя продолжительность жизни с момента явных признаков заболевания 10 /г мес.

Кистозный вариант мало отличается от гепатомегалического, но течение болезни более медленное; при УЗИ видны кистоподобные структуры в печени. Средняя продолжительность жизни с момента явных признаков заболевания 10 мес.

Гепатонекротический, абсцессовидный вариант. Отмечаются высокая лихорадка, мучительные боли в правом подреберье, лейкоцитоз в периферической крови. Гепатомегалия выражена отчетливо. При патоморфологическом исследовании определяются значительные зоны некрозов как в узлах опухоли, так и вне их в ткани печени. Небольшая часть некрозов может нагнаиваться. Средняя продолжительность жизни с момента явных признаков заболевания 4 мес.

Иктерообтурационный вариант. Характерно сравнительно ранее развитие подпеченочной (обту рацион ной) желтухи, вызванной относительно медленно растущей опухолью в области ворот печени, сдавливающей общий желчный проток. Спустя 2—3 мес развивается картина, характерная для ге патом егал и ческой формы заболевания. Средняя продолжительность жизни 5 мес.

Маскированный вариант. Первые клинические проявления заболевания связаны с патологическими сдвигами, вызванными отдаленными метастазами опухоли. Гепатомегалия, асцит, желтуха

появляются у большинства больных лишь в терминальном периоде заболевания. Средняя продолжительность жизни 3 /г мес.

Чем раньше выявляется ГЦК, тем меньше маскированных форм.

По-разному решается вопрос о латентных вариантах ГЦК. При наблюдении и тщательном обследовании у больных с так называемыми латентными формами мы всегда находили активные проявления заболевания и относили их к одному из перечисленных выше клинических вариантов.

При большинстве вариантов ГЦК результаты лабораторных и инструментальных методов обследования больных достаточно однотипны.

Анемия выявляется редко, возможно, из-за продукции опухолью эритропоэтина. Также редко наблюдается увеличение числа лейкоцитов в периферической крови (исключение составляет некротический вариант ГЦК). Увеличение СОЭ определяется у 55—70% больных,

Достаточно характерно повышение активности ГГТФ, ЩФ, АсАТ, ГДГ и ЛДГ в сыворотке крови. Обычно обязательно отмечается повышение активности хотя бы одного из ферментов у 98—99% больных, страдающих клинически выраженными формами ГЦК, чаще — 2—4 ферментов из перечисленных 5.

Повышение концентрации альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови (определяемое радиоиммунологическим и иммунофермент ным методами) выявляется у 85% обследованных. Прямое диагностическое и, главное, дифференциально-диагностическое значение имеет 8-кратное по сравнению с нормой повышение концентрации АФП в сыворотке крови. Важную роль играет высокая концентрация АФП в тех случаях, когда инструментальные методы исследования печени (УЗИ, КТ и др.) не выявляют очагового поражения органа.

Определение АФП в сыворотке крови играет важную роль при проведении скрининговых исследований в местностях, где ГЦК встречается часто, а также у больных с хроническими заболеваниями печени, особенно среди носителей HBsAg.

Отмечается повышенное содержание ферритина в сыворотке крови у большинства больных ГЦК.

В последние годы проводятся исследования гамма-карбоксипро тромбина (десгаммакарбоксипротромбина), содержание которого в сыворотке крови повышено у 64—74% обследованных больных ГЦК. Это повышение объясняется дефицитом витамина Кь Поэтому оно может наблюдаться и при других заболеваниях. С. Buffet и соавт (1989) сравнили диагностическое значение этого и альфа-фетопро теинового тестов. При крупных опухолях авторы получили сопоставимые результаты, при небольших опухолях АФП-тест имел явные преимущества по сравнению с определением гамма-карбок-си протромбин а. Четкое диагностическое значение имеет повышение содержания гамма-карбоксипротромбина до 300 нг/мл.

Нередко повышена активность лизосомального фермента a-L-фу козидазы. Нормальная ее активность 186 нмоль/(мл*ч). У больных ГЦК она повышена до 400.

Важную роль играют данные инструментальных исследований. Ра~ дионуклидная сцинтиграфия (РНС>, УЗИ при первом обследовании позволяют выявить признаки опухоли (очаговое поражение) у 75% больных. Оба методы дают до 10—20% ложноположительных резуль татов. Чаще всего гипердиагностика допускается в отношении больных крупноузловыми циррозами печени и очаговой жировой дистрофией печени ( выше «Доброкачественные опухоли печени»),

Некоторые исследователи более высоко оценивают данные УЗИ. A. Maringhini и соавт. (1988) при обследовании 124 больных ГЦК обнаружили у 47 из них гиперэхогенные участки, у 30 — гипоэхо-генные и у 47 — смешанные. Чувствительность УЗИ, по данным авторов, составила 90%, специфичность — 93,3%. Результаты УЗИ представлены на 40.

Как сообщает J. С. Ellis (1988), опухоли диаметром менее 2 см трудно отличить от гемангиом, солитарных регенераторных узелков и аденом. Особенно трудна диагностика опухолей, расположенных непосредственно под диафрагмой, в верхнелатеральном отделе правой доли.

КТ дает примерно те же результаты, что и УЗИ, иногда несколько более высокие ( 41). Однако выявление опухолей небольших размеров (диаметром 2—4 см), особенно на фоне цирроза, представляет большие трудности. J. M. Henderson и соавт. (1988) при КТ-обследовании у 15 из 100 больных циррозом печени выявили аномалии очагового характера, подозрительные на ГЦК. При гистологическом исследовании биоптата диагноз ГЦК был подтвержден только у одного. У остальных была обнаружена очаговая жировая дистрофия либо очаговая регенераторная гиперплазия.

Достаточно значимо оцениваются результаты исследования с помощью ядерно-магнитного резонанса (ЯМР).

W. L. Curati и соавт. (1988) провели сопоставление результатов инструментальных исследований у 35 больных с первичными и метастатическими опухолями печени. Исследование с помощью ЯМР превосходило по диагностической значимости УЗИ и КТ у многих больных.

Дифференциальная диагностика в первую очередь проводится с метастатическими карциномами печени ( ниже), а также с доброкачественными опухолями. При ДОП в отличие от ГЦК выявляются четкие, ровные границы очагового поражения. Активность ГГТФ, ЩФ, АсАТ, ГлДГ, ЛДГ в сыворотке крови при ДОП не изменена. Правда, дифференциально-диагностическое значение этого теста у больных, одновременно страдающих циррозами печени и алкогольными гепатопатиями, снижено. Стабильного 8-кратного и более повышения концентрации АФП в сыворотке крови при ДОП, как это часто наблюдается при ГЦК, практически не бывает. При ДОП увеличения размеров опухоли в течение 3 мес также не обнаруживается. В противоположность ДОП при клинически выраженных формах ГЦК этот интервал наблюдения, как правило, достаточен для выявления отчетливых клинических признаков про-грессирования заболевания.

Необходимо также дифференцировать ГЦК от других заболеваний, сопровождающихся значительным увеличением размеров печени. К ним относятся: 1) алкогольные гепатопатии, при которых, как правило, отсутствуют признаки очагового поражения печени (по данным УЗИ и РНС), наблюдается нормальная или лишь слегка повышенная концентрация АФП; 2) застойные гелатомегалии кар-диального происхождения, часто сочетающиеся с другими признаками недостаточности кровообращения — одышкой, тахикардией, периферическими отеками; электрокардиографическое, рентгенологическое и УЗИ сердца позволяют уточнить характер заболевания.

Известное диагностическое значение имеет уменьшение размеров печени, наблюдаемое при строгом соблюдении режима абстиненции, а также при ограничении двигательного режима.

Пока результаты диагностики ГЦК нельзя признать обнадеживающими. Как правило, опухоль диаметром более 6 см, дающая общеклиническую симптоматику, оказывается неоперабельной. Так, по данным Е. Rauchfub и соавт. (1990), из 641 больного ГЦК, выявленной в 1980 г. в ГДР (380 мужчин и 261 женщина), лишь у 10% болезнь была диагностирована на I и II стадии. Операбель-ность опухолей у мужчин составила 24,7%, у женщин — 33,1%.

Лечение. Во всех случаях, когда это возможно, производится хирургическое удаление опухолей. Чаще резекция выполнима при опухолях левой доли. Отдаленные результаты хирургического лечения малоутешительны. В связи с этим контрольные обследования больных после резекций рекомендуется делать каждые 3 мес.

У сравнительно небольшой части больных осуществляется пересадка печени. Она выполняется у лиц моложе 60 лет, при отсутствии метастазов и тяжелых внепеченочных заболеваний. Отдаленные результаты неблагоприятные.

При невозможности хирургического лечения у части больных проводится химиотерапия.

СХЕМА ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

I вариант

Адриамицин 60—75 мг/м внутривенно в 1-й день.

Фторурацил 600 мг/м внутривенно в 1-й и 8-й дни.

Повторение курса через 3 нед.

Фторурацил в этой схеме можно применять по 500 мг/м с 1-го по 4-й день.

II вариант

Карминомицин 18 мг/м внутривенно в 1-й день.

Блеомицин 30 мг или блеомицетин по 10—15 мг внутривенно или внутримышечно

в 1, 3, 5, 7, 9-й день. Повторение курса через 4 нед.

Эффективность обоих вариантов невысокая, первый вызывает ремиссию заболевания у одной трети подвергавшихся лечению. Не выше результаты лечения и при II варианте.

Опасно повреждает печень применение химиотерапии у больных

с выраженным асцитом, яркой желтухой и высокой активностью аминотрансфераз в сыворотке крови.

В связи с недостаточной эффективностью химиотерапии предпринимаются меры по ее усовершенствованию в виде региональной химиотерапии.

В частности, применяется селективная региональная химиоте рапия опухоли, включающая введение вместе с противоопухолевым препаратом (адриобластин, фторурацил и др.) липиодола. Таким! образом, в участке опухоли создаются масляные депо противоопухолевого средства. Метод называется липиодолизацией. По данным Т. Kanematsu и соавт. (1989), концентрация адриомицина и опухоли достигала 13,2 мкг/г, тогда как в окружающей ткани печени она была равна 1,4 мкг/г. У больных, получавших это лечение, продолжительность жизни была больше, чем в контроль ной группе.

Крайне редко (1:60 000—1:100 000) наблюдается спонтанная регрессия доказанного гепатоцеллюлярного рака [Suzuki M. et al., 1989]. У 2 из 114 больных мы констатировали длительную спонтанную остановку роста опухоли. У 1 больного подобный почти клинически бессимптомный период продолжался 7 лет, у другого — 2/2 года. Эти больные впоследствии умерли. Диагноз ГЦК был подтвержден морфологически. У 6 больных мы наблюдали спонтанную ремиссию заболевания продолжительностью 4—6 мес.

Существенно реже, чем ГЦК, встречается холангиоцеллюлярный рак. Клинически его нельзя отличить от ГЦК. Исключение составляет лишь гиперальфафетопротеинемия, обычно отсутствующая при этом виде карциномы (см, 27.2.2).

Лечение холангиоцеллюлярного рака проводится по тем же принципам, что ГЦК.

Крайне редко встречаются саркомы печени. Среди них превалируют ангиосаркомы, но встречаются и лейомиосаркомы, фибросар-комы и так называемые мезенхимальные (четко не дифференцированные) саркомы. Развитие ангиосарком связывают у ряда больных с контактом с винилхлоридом, а также с применением торотраста при диагностических процедурах, использованием в лечебных целях мышьяковистых соединений и анаболических стероидов. Лишь небольшая часть сарком возникает на фоне цирроза печени.

Клинические признаки близки к таковым при ГЦК. Отличия в основном морфологические (гистологические).

Лечебная тактика почти такая же, как при ГЦК.

Первичный очаг МКП расположен вне печени — в легком, желудке, толстой кишке и других органах. Относится к вторичным опухолям печени.

Частота метаетазированич опухолей различной первичной локализации в печень различна.

Опухоли желчного пузыря метастазируют в печень в 75% случаев, поджелудочной железы — в 70%, толстой кишки, молочной железы, яичников, а также мсланобластомы — в 50%, желудка и легких — в 40%, Однако сами первичные опухоли встречаются с различной частотой. Поэтому врач наблюдает наиболее часто метастазы в печени, исходящие из толстой кишки, желудка и легких, а у женщин — также из молочной желслы и яичников.

При клинически выраженных проявлениях больные жалуются на слабость, боли в правом подреберье, нередко сниженный аппетит. Примерно у каждого 5-го наблюдается желтуха. Чаще она развивается при раке желчного пузыря и поджелудочной железы, реже — при метастазах опухолей яичников и простаты. У каждого 8-го больного развивается асцит. В случае развития опухоли по пере-дненижней поверхности печени можно прощупать в печени опухолевые узлы, При отсутствии асцита иногда в центра узла удается обнаружить характерное углубление наподобие пупка.

Почти в половине случаев обнаружения на вскрытии метастазов в печени прижизненная клиническая симптоматика была минимальной.

Метастатическую карциному печени по клинико-функциональ-ной характетике можно разделить на сравнительно малые формы поражения печени (единичные мелкие метастазы), средние поражения (по объему и массе печень увеличена примерно в I /г раза) и, наконец» значительные поражения, при которых печень по объему и массе увеличена в 2 раза и более.

Постоянные жалобы и изменения функциональных проб печени можно обнаружить преимущественно во второй и третьей группах, хотя абсолютного параллелизма между размерами метастазов, общеклиническими проявлениями и изменениями функциональных проб печени нет. Результаты исследования ГГТФ, ЩФ, АсАТ, ГлДГ, ЛДГ близки к таковым при ГЦК. Высокие концентрации альфа-фетопротеина (АФП) наблюдаются как исключение, преимущественно при метастазах, исходящих из поджелудочной железы или в случае метастазирования в патологически измененную печень (поликистоз и др.). У 30—45% больных выявляется повышенная концентрация карциноэмбрионального антигена сыворотки крови.

При проведении РНС, УЗИ и КТ печени выявляются данные, близкие к таковым у больных ГЦК ( 42).

Используется также КТ, которая выявляет опухоли печени диаметром более 3 см у 80% обследованных ( 43). При использовании целиакографии опухоли подобных размеров и более выявляются у 60—65% обследованных. Окончательным подтверждением диагноза служат данные морфологического исследования опухоли. В печени это исследование чаще выполняется с помощью игл Шиба, причем полученный материал чаще пригоден лишь для цитологического исследования.

Для подтверждения или исключения метастатического характера злокачественной опухоли печени проводится тщательное обследование ряда органов. При некоторых локализациях это имеет особенно важное значение.

В план обследования включают: 1) исследование сыворотки крови (АФП, карциноэмбриональный антиген, антиген СА-19-9, кислая фосфатаза); 2) рентгенографию грудной клетки; 3) гастроскопию; 4) колоноскопию или ректороманоскопию в сочетании с нрригоско-пией; 5) УЗИ поджелудочной железы, почек, яичников, предстательной железы; 6) осмотр молочных желез и маммографию у женщин; 7) консультации гинеколога и уролога.

Особое внимание уделяется возможности первичной локализации опухоли в толстой кишке, в предстательной железе (у мужчин) и в яичниках (у женщин), так как метастазы этих локализаций представляются у части больных относительно курабельными.

Верификация метастатической опухоли проводится по тем же принципам, что и ГЦК. Некоторые исследователи [Barten М. et al., 1989] полагают, что гистологическое исследование пунктатов опухоли печени дает надежные сведения о первичной локализации опухоли. Другими словами, они считают, что изучение морфологии метастаза указывает на первичную (органную) локализацию опухоли. Опыт показывает, что достаточно достоверное установление первичной локализации опухоли по патоморфологическим признакам метастаза возможно лишь у половины обследованных. Несравненно более важную роль играют обнаружение первичной локализации опухоли и морфологическое подтверждение ее злокачественного характера.

Лечение метастатических карцином печени. Одиночные, сравнительно небольшие метастазы карцином ободочной кишки (особенно правой ее половины) в отдельных случаях подвергают хирургическому удалению, резецируя сегмент или долю печени. Пока отдаленные результаты такого вида лечения малоутешительны [Metges B. et al., 1989, и др.]. При одиночных метастазах ободочной кишки в печень вводят в метастаз 96° этиловый спирт под контролем КТ или УЗИ. Так, П. О. Вязицкий и соавт. (1989) вводили в метастаз по 5 мл этилового спирта через 1—2 дня. Всего на курс лечения — 8 инъекций. Ближайшие результаты такой терапии положительные.

Химиотерапия проводится в основном по принципам лечения первичных локализаций карцином. Существенное увеличение эффективности лечения достигается путем введения лечебного препарата (типа фторурацила, фторафура, адриомицина) в печеночную артерию. Это положение особенно применимо при метастазах, карциномы ободочной кишки.