Гепатолентикулярная дистрофия (болезнь Вильсона—Коновало ва, или гепатоцеребральная дегенерация) — редкое наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена меди с накоплением
ее в печени и в других органах. Заболевание протекает с преимущественным поражением печени и ЦНС (чечевидных ядер, подкорки и коры), а также коричнево-зеленой пигментацией края роговицы, поражением почек.
Этиология и патогенез. Гепатолентикулярная дегенерация наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Гетерозиготы по болезни Вильсона—Коновалова составляют около 1 % клинически здоровых лиц. Они являются носителями патологического аллеля и могут обнаруживать аномалии метаболизма меди.
У потомства гетерозиготных родителей насчитывается 25% больных детей, 25% здоровых детей и 50% детей-гетерозигот, у которых генотип подобен родительскому. В скрытом гетерозиготном состоянии ген болезни Вильсона—Коновалова распространяется в популяции, не подвергаясь воздействию естественного отбора. Частоту гена болезни Вильсона—Коновалова разные авторы оценивают различно: от 1:200 до 1:500. Частота заболевания 1:200 000; по данным P. G. Renger (1989), она может достигать 5,33:200 000. Частота заболеваний выше при кровнородственных браках. Выявлена полная конкордантность по болезни Вильсона—Коновалова у однояйцовых близнецов, что свидетельствует об очень высокой пенетрантности гена гепатолентикулярной дегенерации.
При болезни Вильсона—Коновалова обнаруживается генетический дефект синтеза церулоплазмина, который относится к ^-глобулинам.
С пищей за сутки в организм поступает 2—5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами, которые в ней нуждаются, а экскретируются с желчью. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой.
При болезни Вильсона—Коновалова обнаруживается увеличение абсорбции меди в кишечнике, в 95% случаев выявляется снижение синтеза церулоплазмина и экскреции меди с желчью. При этом увеличивается содержание в крови и тканях свободной меди, а также выделение ее с мочой,
Снижение или отсутствие активности церулоплазмина нарушает поступление достаточных количеств меди к ферментам тканевого дыхания, кроветворным органам; свободная медь, накапливающаяся в тканях, блокирует SH-группы многих ферментов. Следствием недостаточного использования меди является депонирование ее в печени, мозге, почках, роговице. Складывается парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов из-за недостаточного количества меди и накопление меди в тканях с симптоматикой интоксикации металлом.
Несмотря на важную роль церулоплазмина в патогенезе гепатолентикулярной дегенерации, у 5% больных имеется нормальный уровень церулоплазмина в сыворотке крови. Содержание церуплаз-мина не всегда хорошо коррелирует с длительностью и выражен-
ностью заболевания. Биопсия печени у больных с гепатолентику лярной дегенерацией с нормальным содержанием церулоплазмина позволяет обнаружить избыточное количество меди даже на докли нической стадии.
Желчь — главный физиологический путь экскреции меди из печени. У здорового взрослого человека выделение меди с желчью составляет 1,2—1,7 мг/сут, а при болезни Вильсона—Коновалова оно снижается до 0,6 мг/сут. Известно, что билиарный цирроз или атрезия желчных ходов, а также холестаз любой другой этиологии может вызывать значительную задержку меди. Важно отметить, что уровень церулоплазмина у этих больных остается нормальным.
Клиническая картина. Главные симптомы болезни обусловлены поражением печени и ЦНС. Печень в первую очередь подвергается токсическому воздействию меди. Неврологические проявления заболевания чаще всего приходятся на возраст 15—30 лет, а поражение печени у тех же больных наблюдается в 5—6-летнем возрасте и даже раньше. Долгие годы оно протекает бессимптомно или имеет стертую клиническую картину, поэтому заболевание чаще диагностируется только при появлении неврологической симптоматики. На начальной стадии болезни изменения в печени неспецифические — мелко- и среднекапельная жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз ( 31).
Далее поражение печени при гепатоцерсбральной дистрофии протекает как ХАГ с желтухой, высокой активностью аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. Нередки случаи с существенно менее активным течением.
При прогрессировании процесса развивается цирроз печени с портальной гипертензией и печеночно-клсточной недостаточностью. Болезнь Вильсона—Коновалова может десятилетиями проявляться признаками цирроза печени, часто отмечаются заболевания циррозом печени других членов семьи. Правильной диагностике способствуют выявление кольца Кайзера—Флейшера, исследование содержания церулоплазмина, биопсия печени.
Существует также абдоминальная форма болезни — форма Ке-рара, при которой поражение печени преобладает в течение всей болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью [Поды-мова С. Д., Яснова Н. И., 19831. Постоянное наличие больших количеств несвязанной меди в сыворотке крови и повышенное отложение ее не только в печени, но и в других органах приводит к повреждению головного мозга, роговицы, почек, скелета, гемолизу эритроцитов.
Среди неврологических симптомов следует выделить флексорно-экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до трясения и всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может быть более выраженным на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, «порхающий».
Мышечная дистония в большей или меньшей степени отмечается у всех больных. Неврологические симптомы дрожательно-ригидной формы демонстрируют различные сочетания тремора и ригидности. Кроме того, определяют гипомимию, гиперсаливацию, затрудненную монотонную речь, снижение интеллекта. Акинетико-ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим различные группы мышц. Движения и речь затруднены, больные отличаются замедленностью и бедностью движений, отмечаются гиперсаливация, макроглоссия, снижение интеллекта.
Поражение почек при гепатолентикулярной дегенерации проявляется периферическими отеками, микрогематурией, незначительной протеинурией, повышением концентрации креатинина в сыворотке крови. Как ранний симптом может наблюдаться макро-и микрогематурия. Характерны канальцевые нарушения: амино-ацидурия, глюкозурия, фосфатурия, микрогематурия. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенил-аланин.
Острый внутосудистый гемолиз часто осложняет течение болезни Вильсона—Коновалова, у 15% пациентов могут быть его клинические проявления. Гемолиз обычно временный, проходит самостоятельно, предшествуя ярким клиническим проявлением поражения печени в течение нескольких лет; приходится дифференцировать его от несфероцитарной, Кумбс-отрицательной гемолитической анемии. Иногда осторый гемолиз может наблюдаться одновременно с острой печеночной недостаточностью. Смерть в этих случаях наступает от острой печеночной и почечной недостаточности. Предполагается влияние больших количеств свободной меди в плазме на мембраны эритроцитов и гемоглобин.
При болезни Вильсона—Коновалова может наблюдаться костно суставной синдром с остеопорозом или остеомаляцией, поражением коленных суставов и позвоночника.
Диагноз можно установить на основании типичной клинической картины: поражение печени и нервной системы, семейный характер заболевания, кольцо Кайзера—Флейшера на роговице при исследо вании с помощью щелевой лампы. Следует заметить, однако, что кольцо Кайзера—Флейшера появляется на поздних стадиях болезни и может отсутствовать у детей и молодых больных. Кроме того, оно неспецифично и может наблюдаться при первичном билиарном циррозе.
Диагноз подтверждают данные о нарушении обмена меди: 1) снижение содержания или отсутствие церулоплазмина в сыворотке крови (обычно 0—200 мг/л при норме 350 мг/л); эти показатели выявляются у 95% больных и 10% здоровых гетерозиготных носителей; 2) увеличение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови до 300 мкг/л и более; 3) повышение содержания меди в органах, в частности в биоптатах печени, до 250 мкг/г сухой массы и более; 4) повышение экскреций меди с мочой (более 200 мкг/сут при норме меньше 70 мкг/сут).
Для количественного определения меди в биопататах печени используют атомно-абсорбционную спектрофотометрию, рентгено-структурный анализ.
Гистологическое выявление меди производится с помощью окраски рубеановой кислотой, родамином и орсеином, но диагностическое значение их ограничено.
В последние годы для диагностики болезни Вильсона—Коновалова используют поглощение печенью радиоактивной меди. Эта методика имеет особую ценность для выявления не только больных с гепа-толентикулярной дегенерацией, но и гетерозиготных носителей. Соотношение радиоактивности печени через 24 и 2 ч после внутри венного введения изотопа в норме равно 1,4/9, тогда как при болезни Вильсона—Коновалова это соотношение составляет 0,2/0,3. Гетерозиготные носители и больные с «невильсоновскими» заболеваниями печени имеют соотношение, равное единице. Кинетика радиоактивной меди позволяет дифференцировать болезнь Вильсона—Коновалова от гепатоцеребрального синдрома при заболеваниях печени.
Лечение. Патогенетическая терапия гепатоцеребральной дистро фии направлена на выведение избытка меди из организма для предупреждения ее токсического воздействия. Рекомендуется диета № 5 по Певзнеру, богатая белком, с ограничением содержащих медь продуктов: баранины, курятины, утятины, колбасы, рыбы, ракообразных, шампиньонов, кресс-салата, щавеля, лука-порея, ре диса, бобовых, орехов, чернослива, каштанов, шоколада, какао, меда, перца и др. Используются препараты, связывающие и выво дящие медь из организма.
БАЛ-британский антилиюзит (2,3-димеркаптопропанол) вводится внутримышечно по 1,25—2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 10—
20 дней, перерыв между курсами 20 дней. Другая методика применения — введение 200—300 мг 2 раза в день в течение нескольких месяцев до получения эффекта. Применение препарата ограничено из-за болезненности инъекций и появления признаков интоксикации при длительном лечении.
Унитиол (5% раствор), по 5—10 мл ежедневно или через день, на курс 25—30 внутримышечных инъекций. Повторные курсы через 2—3 мес.
D-псницилламин получил наибольше распространение при лечении гепатоцеребральной дистрофии. Механизм действия препарата точно не установлен; предполагают, что он образует такие соединения с медью, которые легко фильтруются через почечные клубочки, т. е. увеличивается выведение меди с мочой, Дозы, рекомендуемые различными авторами, составляют от 0,3—-1,3 до 3— 4 г/сут в зависимости от величины экскреции меди с мочой. Оптимальная доза препарата 0,9—1,2 г/сут. Лечение проводится в течение всей жизни.
Доза препарата должна устанавливаться ежегодно, а при длительном лечении — каждые 2 года на основании выделения меди с мочой, контрольных биопсий печени и определения содержания меди б биоптатах,
Клиническое улучшение под влиянием лечения выражается в сглаживании невролошческой симптоматики, снижении активности воспалительного процесса в печени. При успешной терапии под влиянием D-пеницилламина выведение меди с мочой увеличивается в 3—5 раз.
По данным ряда авторов, в первые 2—3 нед от начала лечения наблюдают усугубление неврологической симптоматики и ухудшение функционального состояния печени, сменяющиеся их улучшением. В литературе есть описания полного исчезновения клинических симптомов болезни и активности хронического гепатита и цирроза по данным биопсии печени спустя годы после применения препарата.
При лечении D--пеницилламином возможны гематологические, почечные и кожные осложнения,. Злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбоцита- и лейкопения наиболее часто наблюдаются в первые 6 нед лечения; контрольные анализы крови сначала делают 2 раза в неделю, а затем 1 раз в месяц.
Нефротичсский синдром наблюдается обычно в период от 2 мес до 2 лет после начала лечения. Он может исчезать спонтанно или при применении глкжокортикоидов.
Кожные осложнения — локальная и генерализованная эритема, уртикарные высыпания, геморрагические кожные экстравазаты, сухость кожи лица; при очень длительном применении препарата иногда возникают глубокие язвы на конечностях, чаще на голенях. Прекращение приема D-пеницилламина приводит к исчезновению кожных осложнений.
Из других осложнений возможны диспепсические расстройства, снижение или потеря вкуса.
Противопоказанием к лечению D-пеницилламином служат лей-копения, тромбоцитопения, а также прекома и кома.
В лечении гепатоцеребральной дистрофии широко применяют витамины Bi и Вб, так как при этом заболевании избыточные количества меди блокируют их активность. Показаны препараты, улучшающие обмен гепатоцитов.
Имеются сообщения о лечебном эффекте значительно менее токсичного, чем D-пеницилламин, сульфата цинка, он тормозит абсорбцию меди в кишечнике. Доза — 200 мг 3 раза в день за 30 мин до еды.
Прогноз. Течение заболевания прогрессирующее, ведущее к инвалидности. Прогноз значительно улучшился с применением D-ne-ницилламина; на ранних стадиях заболевания он в ряде случаев способствует нормализации клинической картины и сохранению работоспособности. Терапия на поздних стадиях болезни не предотвращает осложнений цирроза печени.
Профилактика заключается в раннем обнаружении болезни. Существенное значение для успеха терапии и предотвращения тяжелых поражений нервной системы и печени, свойственных разв'ернутой стадии болезни Вильсона—Коновалова, имеет ранняя диагностика заболевания.
Главная страница --> 