10.2. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА. ГЕМОХРОМАТОЗ

Общее определение болезней, связанных с повышенным накоплением железа в печени, включает следующие критерии: 1) цирроз и фиброз печени с первоначальным преимущественным накоплением

железа в паренхиматозных клетках, а также с наличием его в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах; 2) отложение железа в других органах, включая поджелудочную железу, сердце, гипофиз; 3) повышенное поглощение железа, что ведет к его адсорбции и накоплению.

Клиническое понятие сидерозов (болезни накопления железа) включает идиопатический (наследственный) гемохроматоз и синдром гемохроматоза вследствие влияния различных этиологических факторов: анемий, алкогольного цирроза, повышенного поступления железа в организм, а также гемосидерозы при массивных трансфузиях, хроническом гемодиализе,

Ряд исследователей относят к этой группе такие ранние стадии заболевания, когда имеется отложение железа в паренхиматозных клетках печени, но отсутствуют признаки цирроза и фиброза, особенно если эти пациенты принадлежат к семьям с наследственным нарушением обмена железа. Выделение и лечение больных на этой стадии может иметь решающее значение для предупреждения осложнений гемохроматоза. Имеются убедительные доказательства того, что отложение железа в гепатоцитах токсично, в то время как повышенное отложение железа в зрелых ретикулоэндотелиоцитах вполне доброкачественно.

Несмотря на то что имеются некоторые отклонения от приведенного определения, классификация сидерозов, основанная на принципе преимущественного накопления железа в паренхиматозных или зрелых ретикулоэндотелиальных клетках, является общепризнанной.

Термин «гемосидероз» используется для описания состояний с преимущественным накоплением железа в клетках ретикулоэндо-телиальной системы (система фагоцитирующих макрофагов). Гемосидерозы протекают без документированных случаев цирроза; в дальнейшем мы будем рассматривать только нарушения с преимущественным отложением железа в паренхиматозных клетках — гемохроматозы.

Гемохроматоз отличается от гемосидероза тем, что, во-первых, железосодержащий пигмент накапливается в основном в паренхиматозных клетках, а во-вторых, накопление пигмента ведет к поражению тканей и органов.

С клинических позиций нам представляется наиболее важным подчеркнуть необходимость выделения идиопатического гемохроматоза как самостоятельной нозологической единицы и гемохроматоза как синдрома накопления железа при ряде заболеваний.

Основные показатели обмена железа. Содержание железа в организме взрослого человека составляет 4—5 г, более половины этого количества находится в гемоглобине и 15% — в скелетных мышцах как железо, не включенное в гем; 35% железа депонировано в печени, селезенке, костном мозге. Печень является основным органом — депо, содержащим в норме до 500 мг железа. Различные ферменты (каталаза, цитохромы) содержат минимальное количество железа.

Депонирующим железо белком служит ферритин, транспортирующим — трансферрин. При нормальном обмене откладывающееся в гепатоцитах в форме ферритина железо в реакции Перлса не выявляется.

Здоровый человек теряет около 1 мг железа в сутки, а женщины во время менструаций — еще 15—20 мг в месяц. Наибольшие потери железа (около 70%) происходят через желудочно-кишечный тракт, остальное железо теряется с мочой и через кожу. Нормальная диета содержит 10—11 мг железа, из них лишь 1—2 мг усваивается; при железодефицитной анемии поглощение железа повышается до 3 мг/сут. Больные с гемохроматозом продолжают адсорбировать повышенные порции железа. Избыточное отложение железа в тканях, прежде всего в паренхиматозных и звездчатых ретикулоэндо-телиоцитах печени, происходит в форме пигмента гемосидерина. Гемосидерин — пигмент коричнево-желтоватого цвета, зернистого строения, в норме в ткани печени он не определяется. При микроскопическом исследовании гемосидерин выявляют реакцией Перлса в гепатоцитах перипортальных зон печеночных долек. Местом внутриклеточной локализации гемосидерина являются лизосомы. Все повреждения печени, вызванные повышенным содержанием железа, получили общее название сидерозы.

Идиопатический гемохроматоз (сидерофилия, первичный гемохроматоз, наследственная болезнь накопления железа), прежние названия болезни — бронзовый диабет, пигментный цирроз.

Идиопатический гемохроматоз — наследственно обусловленная болезнь нарушения обмена веществ с высоким поглощением железа в кишечнике и первичным отложением его в гепатоцитах. Повышенное депонирование железа в гепатоцитах ведет к фиброзу, нарушению архитектоники печени вплоть до цирроза. В других органах, особенно эндокринных железах, сердце, коже, слизистых оболочках, поджелудочной железе, также обнаруживаются морфологические и функциональные изменения, связанные с отложением железа.

Основным звеном патогенеза является, по-видимому, генетический дефект ферментных систем, регулирующих всасывание железа в кишечнике при нормальном поступлении его с пищей.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Установлена четкая связь между идиопатическим гемохроматозом, врожденным ферментным дефектом, приводящим к накоплению железа во внутренних органах, и антигенами гистосовместимости HLA, особенно A3, В14, в Великобритании и Австралии — также с HLA-B7. Факт наличия двух гаплотипов HLA у пробанда свидетельствует о высокой степени ка у сибсов, но не у потомства. Для более точного определения ка у родственников важно одновременно исследовать уровень сывороточного ферритина и антигенов гистосовместимости. Ген, контролирующий содержание железа в орга-

низме, расположен в 6-и хромосоме. Генотипмческое изучение ряда антигенов гистосовмсстимости системы HLA, контролируемой 6-й парой хромосом, полностью подтвердило рецессивный тип наследования.

Частота. В Великобритании и Скандинавских странах идиопа-тический гемохроматоз выявляется очень редко, в странах Средней Европы — значительно чаще и составляет 0,01—0,07%. В США частота колеблется от 0,001 до 0,1% от общего населения.

Мужчины болеют примерно в 10 раз чаще, чем женщины, обычно в возрасте 40—60 лет, женщины — в большинстве случаев после менопаузы,

Морфологические изменения. Кожа и внутренние органы имеют ржаво-бурый или шоколадный цвет. Особенно сильно пигментирована печень. При светооптическом исследовании гепатоциты, особенно перигюртальные, переполнены гемосидерином, который дает положительную реакцию Псрлса на железо. Гемосидерин выявляется и в звездчатых ретикулоэндотслиоцитах, но в значительно меньших количествах, чем в гепатоцитах.

Активность окислительно-восстановительных ферментов установлена преимущественно в молодых регенерирующих клетках, свободных от пигментов. В клетках, загруженных пигментами, их активность выражена слабо или отсутствует ( 30). Постепенно количество пигмента в гепатоцитах увеличивается, возникают их некрозы, поединяется фиброз ткани печени. Гемосидерин появляется в эпителиальных клетках желчных протоков и канальцев, в соединительной ткани.

Фиброзные прослойки рассекают паренхиму на небольшие фрагменты, в некоторых местах видны ложные дольки. В исходе процесса развивается картина преимущественно микроно-дулярного цирроза, который может переходить в макронодулярный. Характерной особенностью цирроза при гемохроматозе являются широкие перегородки из зрелой соединительой ткани, окружающие ложные дольки.

Поджелудочная железа особенно сильно изменяется при гемохроматозе. Помимо значительного отложения пигмента, в ней обнаруживаются межуточное воспаление и фиброзные изменения, наступает атрофия лангергансовых островков. Изменения в селезенке схожи с выявляемыми при других формах цирроза.

Отложение пигмента наблюдается в селезенке, миокарде, гипофизе, надпочечниках, щитовидной железе, околощитовидных железах, яичниках, синовиальной ткани суставов, коже. В коже пигмент выявляется в кожных макрофагах, фибробластах, увеличивается количество меланина.

Клиническая картина. Начало болезни постепенное; характерные симптомы появляются лишь спустя 1—3 года. В начальной стадии в течение ряда лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудание, снижение половой функции у мужчин. Часто отмечаются боли в правом подреберье, суставах в связи с хондрокальцинозом крупных суставов, сухость и атрофические изменения кожи, атрофия яичек.

В развернутой стадии болезни гемохроматоз проявляется классической триадой: пигментацией кожи и слизистых оболочек, циррозом печени и диабетом.

Пигментация кожи и слизистых оболочек —один из самых частых и ранних симптомов гемохроматоза; по данным разных авторов, он встречается у 52—94% больных. Выраженность пигментации зависит от давности заболевания. Бронзовый или дымчатый колорит кожи больше заметен на открытых частях тела (лицо, шея, руки), на ранее пигментированных местах, в подмышечных впадинах, на гениталиях.

Цирроз печени наблюдается почти у всех больных гемохро-матозом. Консистенция печени плотная, поверхность гладкая, в ряде случаев болезненная при пальпации. Спленомегалия выявляется у 25—50% больных. Внепеченочные знаки встречаются редко. При функциональном исследовании обнаруживаются положительные осадочные пробы и диспротеинемия без заметного цитолиза и холестаза. Выраженные симптомы портальной гипертензии, асцит, печеночно-кле-точная недостаточность развиваются в терминальной стадии.

Диабет — очень частый симптом гемохроматоза. Он наблюдается у 80% больных и проявляется жаждой, чувством голода, полиурией, гипергликемией и глюкозурией. Сахарный диабет часто инсулинзависимый, иногда отмечается инсулинорезистентность. Диабет редко осложняется ацидозом и комой.

Другие эндокринные расстройства. Признаки гипофункции гипофиза, надпочечников, щитовидной железы обнару-

живаются у ^:/з больных. Гипогенитализм проявляется снижением потенции, атрофией яичек, исчезновением волос на туловище, феминизацией, а у женщин — аменореей и бесплодием. Гипокортицизм вызывает резкую слабость, гипотонию, уменьшение выделения 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов с мочой.

Кардиомиопатия сопровождается увеличением сердца, нарушениями ритма, постепенным развитием сердечной недостаточности, резистентной к лечению гликозидами.

Описаны также сочетания гемохроматоза с артропатией (25— 50%), хондрокальцинозом (25—30%), остеопорозом с кальциурией, нервно-психическими расстройствами, туберкулезом, поздней кожной порфирией.

В клинической картине идиопатического гемохроматоза обычно преобладают симптомы поражения печени, значительно реже ярче выражены симптомы сахарного диабета или поражения сердца.

Диагностика гемохроматоза основывается на множественных органных поражениях, случаях заболевания у нескольких членов одной семьи, повышенном содержании железа в сыворотке крови. Диагноз становится очевидным в развернутой стадии болезни при сочетании цирроза и двух или более из перечисленных синдромов (сахарный диабет, кардиомиопатия, гипогонадизм и типичная кожная пигментация). В начальной стадии заболевания характерные клинические симптомы могут отсутствовать, диагностическими критериями служат лабораторные данные и исследование биоптата печени.

Лабораторными критериями гемохроматоза являются показатели обмена железа: характерна гиперферремия, повышение насыщения железом транспортного белка трансферрина более чем до 50% (норма 16—45%), резкое повышение содержания ферритина (депонирующее железо белка) в сыворотке крови.

Используются тест на экскрецию железа с мочой, десфераловая проба. Выделение железа с мочой в норме не превышает 1,5 мг/сут, у нелеченых больных гемохроматозом после внутримышечного введения 0,5 г десферала (дефероксамин) оно возрастает до 10 мг. Проба заменяет определение содержания железа в крови. Однако проба с десфералом может давать ложноотрицательные результаты при дефиците аскорбиновой кислоты.

Для диагноза гемохроматоза важно выявление в биоптате печени обильного отложения железа, дающего положительную реакцию Перлса.

Следует подчеркнуть, что гистологическая картина не позволяет четко отграничить идиопатический гемохроматоз от заболеваний, протекающих с сидерозом печени при анемиях, алкогольном циррозе и др. Это разграничение можно проводить только на основании количественного определения железа в ткани печени.

Дифференциальная диагностика идиопатического гемохроматоза от заболеваний, связанных с повышенным поступлением больших количеств железа, анемий обычно нетрудна,

Алкогольные циррозы печени могут иметь симптоматику, сходную с таковой при идиопатическом гемохроматозе (пигментация

кожи, диабет, импотенция, выпадение волен:). Повышенное отло жение железа в печени обнаруживатеся более чем у 50% алкого ликов, но только у 7% — в значительном количестве. Эти же трудности возникают при изучении показателей кинетики железа Дифференциальная диагностика проводится на основании данных спсктрофотомстрии. Содержание железа в биоптатс печени пр* алкогольном циррозе с синдромом гемохроматоза ниже 1,5% о: сухой массы печени.

Прогноз. Течение болезни длительное, особенно у пожилых лю дей: своевременно начатая терапия продлевает жизнь на нсскольк десятилетий. Выживаемость в течение 5 лет у леченых пациенте». с гемохроматозом в 2 /2—3 раза выше, чем у нелеченых. Наиболее-часто смерть наступает вследствие печеночной недостаточности; цир роз печени может вызвать пищеводно-желудочные кровотечения Частота развития первичного рака печени с прогрессирующей кахексией составляет 6—42%. Ввиду этого важен контроль за содер жанием а-фетопротеина, УЗИ печени. Другие причины летальных исходов — сердечная недостаточность, резистентная к лечению пли-козидами, диабетическая кома, интеркурреитные заболевания.

Лечение: диета, богатая белками, без продуктов, содержащие железо.

Показаны частые кровопускания и флеботомии, способствующие удалению железа из организма. Кровопускания проводят 1 раз v неделю по 500 мл под контролем самочувствия больного, картины красной крови, показателей обмена железа и (желательно) повтор ных биопсий печени. Кровопускания повторяются с недельными интервалами до развития умеренной анемии. Далее интервалы по степенно увеличиваются до 3 мес, продолжая лечение до исчезни вения избыточного депонирования железа в печени.

Таким образом можно добиться удаления из организма от 10 пь 13 г железа в первый год и до 25 г в течение 2 лет лечения ее? значительным улучшением клинической симптоматики, Удаление железа из организма приводит к улучшению самочувствия, умень шению (исчезновению) пигментации, размеров печени и у ряда больных — к снижению потребности в инсулине.

При идиопатическом и вторичном гемохроматозе применяется дефероксамин (десферал). Препарат назначают в 10% растворе по 10 мл внутримышечно или внутривенно капелы-ю. Длительности курса 20—40 дней. Препарат образует комплексное соединение с железом. Одновременно проводят лечение цирроза, диабета, сер дечной недостаточности. Санаторно-курортное лечение противоно казано.