Острый лекарственный гепатит, возникающий в результате воздействия разнообразных препаратов, характеризуется развитием гид-ропической и баллонной дистрофии, очагового мелкокапельного ожирения гепатоцитов, появлением ацидофильных телец, напоминающих тельца Каунсильмена. Выражены гипертрофия и гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, в цитоплазме которых часто встречается цероид с примесью гранул гемосидерина. Характерна диффузная инфильтрация портальной и внутридольковой стромы макрофагами, лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, часто встречаются эозинофилы, особенно у больных с эозинофилией в периферической крови. Некротические изменения гепатоцитов обычно выражены в центральных отделах долек, однако степень выраженности их позволяет выделить разновидности острого лекарственного гепатита: с зональными центролобулярными некрозами, с субмассивными (мостовидными) некрозами и с массивными некрозами [Schcuer P. I., SherlokS., 1980; Ishak K.-G., 1982; Zimmermann H. I., Maddrey W. C, 1982 ]. Острый гепатит с зональными некрозами по своей морфологической картине чрезвычайно сходен с классической (циклической желтушной) формой острого вирусного гепатита, что дает основание ряду авторов называть эту форму поражения печени как «вирус-гепатитоподобная реакция» [Thaler Н., 1982; Kunze Е., 1985]. Обычно после отмены лекарства воспалительные изменения подвергаются обратному развитию, наступает выздоровление.
Попытка найти морфологические различия в изменениях ткани печени, обусловленных воздействием разных лекарственных препаратов, не позволила выделить существенных критериев для дифференциальной диагностики. По данным R. S. Patrick и F. R. Path (1983), G. F. Lozano и соавт. (1984), при остром гепатите, вызванном приемом анальгетиков и противовоспалительных препаратов, выражены дистрофические и некротические изменения гепатоцитов, расширение синусоидов, обнаруживается множество макрофагов, содержащих цероид. У больных, получавших психофармакологические средства, наиболее типичными изменениями являются стеатоз гепатоцитов, расширение синусоидов, увеличение активности звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. При лечении депрессаном Е. Kunze и соавт. (1985) наблюдали в ряде случаев развитие эозинофильного холангиолита. При развитии острого гепатита в связи с приемом препаратов, содержащих соли золота, описывают стеатоз гепатоцитов и холестаз, а при электронно-микроскопическом исследовании — большое количество липопигментов в гепатоцитах и в эпителии желчных протоков, миелиновые тельца. Для острого гепатита, раз-
вивающсгося в связи с приемом цимстидина по поводу язвенной болезни, характерны очаговые некрозы гепатоцитов, скопление бурого пигмента в цитоплазме гепатоцитов и звездчатых рстикулоэн-дотелиоцитов, среди гранул которого определяются включения железа. При электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме гепатоцитов обнаруживаются мелкие вакуоли, содержащие ламсл-лярный материал. Все авторы расценивают обнаруженные изменения как неспецифические.
Острый лекарственный гепатит с субмассивными некрозами может закончиться формированием цирроза печени.
При остром лекарственном гепатите с массивным некрозом в 90% наблюдений наступает смерть от острой печеночной недостаточности [Zimmermann H. I., Maddrey W. С, 1982]. Развитие такого гепатита описано при использовании галотана в качестве наркотического вещества, аллопуринола (милурита) при лечении подагры, системных заболеваний крови, изоксанина при лечении периферических нейропатий, комбинации туберкулостатических препаратов.
В качестве особой формы острого лекарственного гепатита описывают холестатический гепатит, который встречается в 11% случаев острого лекарственного гепатита flshak K.-G., 1982; Calmus G., 1984], обычно после приема некоторых антидепрессантов, транквилизаторов, антибиотиков, сульфаниламидов, пероральных гипогли-кемических препаратов. При этом обнаруживают скопление желчного пигмента в желчных капиллярах различных отделов долек и в макрофагах, баллонную дистрофию гепатоцитов, инфильтрацию портальных трактов нейтрофильными и эозинофильными лейкоцитами с примесью небольшого количества лимфоцитов. После отмены лекарственных препаратов изменения печени подвергаются обратному развитию, иногда формируется незначительный склероз портальной стромы.
Хронический лекарственный гепатит встречается в 9% лекарственных гепатопатий [BiourM., 1984], в зависимости от степени активности может быть персистирующим и активным.
Хронический персистирующий гепатит может развиваться при применении оксифенизатина, метилдофа (допегит, альдомст), изо-ниазида, ацетилсалициловой кислоты, ряда антибиотиков и сульфаниламидов. Часто гепатит развивается при комбинации препаратов (антидепрессанты, туберкулостатики), а также при применении различных пероральных контрацептивов. При исследовании биопта-тов печени обычно обнаруживают гидропическую дистрофию и очаговое мелкокапельное ожирение гепатоцитов, мелкие фокусы некроза в центральных отделах долек; в портальных трактах и фокусах некроза видны инфильтраты, состоящие из макрофагов и лимфоцитов ( 18). Выражены гипертрофия и гиперплазия звездачатых ретикулоэндотелиоцитов. Холестаз, как правило, отсутствует.
При хроническом персистирующем гепатите, возникающем при длительном употреблении барбитуратов, описывают появление клеток, похожих на матово-стекловидные гепатоциты. В основе такого изменения Н. W. Altmann (1982) видит пролиферацию мембран гладкой цитоплазматической сети гепатоцитов вследствие усиления биотрансформации лекарственных веществ. Нередко такие изменения гепатоцитов сочетаются с их липофусцинозом.
При длительном лечении антидепрессантами, особенно при комбинации препаратов, отмечают выраженную жировую дистрофию гепатоцитов, очаги некроза в центральных отделах долек, умеренную инфильтрацию портальных трактов макрофагами, лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами,
При хроническом псрсистирующсм гепатите, вызванном длительным применением карбамазепина, фенилбутазона, аллопуринола, дифенилгидантоина, гидролазина, диазепама, сульфаниламидов и антибиотиков, в портальных трактах и внутри долек могут появляться гранулемы, состоящие из макрофагов, эпителиоидных, гигантских многоядерных клеток, которые никогда не подвергаются казеозному некрозу [Thaler Н., 1982; Patrick R. S., Path F. R. С, 1983].
При прекращении приема препаратов изменения в ткани печени претерпевают обратное развитие, может развиваться незначительный портальный и внутридольковый склероз.
Хронический активный гепатит (ХАГ) может быть при прогрес-сировании острого лекарственного гепатита или вследствие длительного применения различных лекарств, особенно их комбинаций.
Описаны морфологические изменения ткани печени при хроническом гепатите, развившемся вследствие длительного употребления оксифенизатина, метилдофы, ацетилсалициловой кислоты, ацета-минофена, изониазида, нитрофурантоина, галотона, хлорпромазина, азатиоприна, метотрексата, квинидина, сульфаниламидов. Эти изменения представлены дистрофией гепатоцитов, выраженной воспалительной инфильтрацией портальных трактов с нарушением пограничной пластинки и развитием пери портальных некрозов. Могут развиваться мостовидные и мультилобулярные некрозы, характерны «пятнистые» некрозы внутри долек [Ishak К.-С, 19821. Инфильтрат состоит из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, эози-нофилов, иногда в портальных трактах образуются фолликулы из скоплений лимфоидных клеток. Особенность дистрофических изменений гепатоцитов может зависеть от вида лекарственного препарата. Так, при ХАГ, возникшем вследствие употребления азатиоприна, метилдофы, галотона; развиваются выраженное набухание и гидро-пическая дистрофия гепатоцитов. При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживают выраженную гиперплазию гладкой цитоплазматической сети в печеночных клетках. Вследствие преимущественно лимфоцитарного состава инфильтрата внутри долек и в портальных трактах такой гепатит напоминает гепатит вирусной этиологии.
При хроническом активном гепатите, развившемся вследствие длительного лечения псориаза- или лейкоза метотрексатом, по данным R.S.Patrick и F. R. Path (1983), морфологически выявляются диффузная крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, вакуолизация ядер. Для ХАГ, вызванного тетрациклином, особенно при внутривенном его введении, характерна диффузная мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов при отсутствии некротических изменений в центральных отделах долек. При длительном лечении ревматоидного артрита комбинацией противовоспалительных препаратов (бруфен, румалон, вольтарен, индометацин) обнаруживают сочетание гидропической дистрофии и очагового крупнокапельного ожирения, множество мелких очагов некроза в различных отделах долек ( 19), а также портальный, перипортальный и пеинусоидальный склероз.
В исходе лекарственного хронического активного гепатита развивается цирроз печени.
При остром и хроническом лекарственном гепатите все авторы отмечают отсутствие каких-либо специфических морфологических изменений, которые могли бы служить маркерами лекарственной этиологии. Все морфологические изменения выявляются и при воспалении печени, вызванном самыми разнообразными токсичными веществами. Трудность диагностики лекарственного гепатита связана также с тем, что необходимо отличать повреждение печени лекарствами от изменений, обусловленных основным заболеванием, по поводу которого проводится лечение. Не все больные дают исчерпывающую информацию о причине своего заболевания, скрывая употребление алкоголя, оказывающего токсическое воздействие на печень.
Главным в диагностике является морфологическое исследование ткани печени, а также исчезновение клинических и биохимических нарушений после отмены препаратов, которые могли бы оказать гепатотоксическое действие [Ishak K.-G., 1982; Thaler H., 19821.
Особенности действия отдельных лекарственных препаратов. Ипразид (ипрониазид) — типичный представитель данной группы, ингибитор МАО, применяющийся как антидепрессант в психиатрической практике. Гепатитоподобное повреждение печени наблюдается у 0,2—1,4% лечившихся этим препаратом. Осложнения отмечаются после прекращения приема ипрониазида и чаще после второго курса лечения. Развитие болезни напоминает картину острого вирусного гепатита. Появляется желтуха; печень увеличивается и становится чувствительной при пальпации. Повышаются уровень билирубина и активность аминотрансфераз сыворотки крови. Желтуха продолжается 2—3 нед, а затем уменьшается. При более тяжелом течении болезни печень уменьшается, появляются признаки ее недостаточности, и наступает смерть при явлениях комы.
Изониазид вызывает острый гепатоцеллюлярный некроз у 0,2% больных, лечившихся этим препаратом. В большинстве случаев
лекарственное поражение развивается в течение первых трех месяцев лечения. Тяжелые реакции проявляются рано. Выздоровление в большинстве случаев наступает спонтанно, спустя 3—4 нед после прекращения лечения. Клинические признаки гепатита отмечаются в 0,1% случаев. Манифестация проявлений гиперчувствительности нехарактерна. Осложнения развиваются редко, обычно у больных в возрасте моложе 35 лет. Тяжесть поражения печени увеличивается при одновременном применении рифампицина. Рифампицин является сильнодействующим ферментиндуцирующйм препаратом.
Лекарственные поражения, обусловленные пиразинамидом, развиваются по тому же типу, что и при применении изониазида. Осложнения возникают редко, если дневная доза меньше 30 мг/кг.
Парааминосалициловая кислота вызывает реакцию гиперчувствительности, проявляющуюся гиперсенсибилизацией у 5% больных, лечившихся этим препаратом. Клиническая симптоматика развивается чаще через 3—5 нед от начала лечения, сходна с проявлениями инфекционного мононуклеоза, изменения функциональных тестов печени наблюдаются в 40% случаев. Продолжение терапии в этих случаях очень скоро приводит к печеночной недостаточности.
Галотан вызывает пассивный печеночный некроз с частотой 1:20 000—1:35 000, а незначительные повреждения — у 20% больных. Клинические проявления чаще всего начинаются с повышения температуры тела, являясь в ряде случаев причиной труднообъяснимой послеоперационной температуры. Желтуха выявляется через 1—3 нед после наркоза; в последующем на фоне массивного некроза печени развивается фульминантная печеночная недостаточность, ведущая к смерти в 80% случаев. У 20% больных с тяжелым галотановым гепатитом выявляют также эозинофилию; у некоторых больных образуются антитела к печеночным микросомам, которые не выявляются при остром вирусном гепатите.
Воспалительная реакция на лекарства развивается в виде гра-нулематозного гепатита. Эти морфологические изменения обусловлены приемом фенилбутазона, сульфаниламидов, фенитоина, хлор-пропамида, метотрексата, аллопуринола. Гранулемы по клеточному составу схожи с теми, которые развиваются при туберкулезе и саркоидозе, состоят из эпителиоидных клеток, лимфоцитов, иногда многоядерных гигантских клеток.
Лекарства, вызывающие простой или каналикулярный холестаз (стероидный тип холестаза) — андрогенные гормоны и анаболические стероиды, представляющие собой тестостероновые производные с алкиловой группой С-17: метилтестостерон, метандро-стенолон (неробол, дианабол). Тестостерона пропионат, нероболил (durabolin) без такой структурной части не вызывают желтухи. Эти препараты тормозят активность Na и К -АТФазы в мембранах гепатоцитов, способствующих секреции и активному транспорту желчных кислот гепатоцитами. При простом холестазе желтуха обычно развивается после длительного приема препарата в больших дозах и не сопровождается аллергическими проявлениями. Следует отметить, что нарушения функциональных показателей (повышение активности аминотрансфераз и замедление выделения бромсульфалеина) наблюдаются гораздо чаще, чем желтуха. Желтуха обычно умеренная, быстро проходящая, если прекращается прием данного лекарства.
Холестатическая желтуха при приеме метнлтестостерона, а также анаболических стероидов развивается приблизительно у 5% лиц, принимавших эти препараты.
Клинически заболевание сопровождается слабостью, тошнотой и другими расстройствами функций желудочно-кишечного тракта. Желтуха возникает на 11—15-й день, но нередко и позже — через 2—5 мес после лечения метилтестостероном, иногда она сопровождается кожным зудом. Наблюдается увеличение печени. Продолжительность желтухи 2—4 нед после отмены препарата, течение обычно благоприятное, после выздоровления иногда наблюдается в течение 3 мес. В литературе встречаются отдельные описания билиарного цирроза после приема метилтестостерона в течение 5 лет.
Гестагены — оральные контрацептивные препараты, содержащие эстрогены и прогестины, могут способствовать холестазу.
Частота развития желтухи при приеме оральных контрацептивов невелика. Противопоказанием к оральной контрацепции должны быть заболевания печени.
Рентгеноконтрастные вещества и другие препараты йода также могут нарушать билиарную экскрецию; возможно, при этом затруднено освобождение билирубина из микросом.
Холангиолитический (гепатоканаликулярный) гепатит особенно часто развивается после приема производных фенотиазина, в частности аминазина, вызывающего поражения печени у 1—4% больных, получавших препарат. Реакция на лекарство не зависит от его дозы; она возможна после приема только одной таблетки (20 мг), а также после повторных приемов. В 80% случаев поражение печени выявляется в первые 4 нед лечения. Повторные реакции отмечаются в 40% случаев. Обычно они возникают на 8—10-й день, иногда на 2—4-й неделе лечения.
Повышенная чувствительность к аминазину может проявляться кожным зудом, лихорадкой, абдоминальной коликой, эозинофилией (в крови и тканях). Препарат действует как гаптен.
Продромальный период продолжается 4—5 дней, часто сопровождается аллергическими симптомами. Правда, анорексия встречается редко. Зуд часто предшествует желтухе и сигнализирует об опасности. Интенсивность желтухи различная. Печень в размерах увеличивается не всегда. Желтуха держится 1—4 нед. При лекарственном холестатическом гепатите средняя продолжительность желтухи обычно меньше, чем при остром вирусном гепатите.
В сыворотке крови обнаруживается повышение содержания связанного билирубина, активности щелочной фосфатазы и липидов. Активность аминотрансфераз и альдолазы повышается меньше, чем при остром вирусном гепатите. В раннем периоде наблюдается эози-нофилия, которая исчезает при появлении желтухи. Как правило, наступает полное выздоровление, лишь изредка формируется хро-
ничсский гепатит, смертельные исходы крайне редки и обусловлены печеночно-клеточной недостаточностью.
Хлорпропамид и бутамид также могут вызывать холестатическую желтуху. При ее развитии у пожилых больных сахарным диабетом врачи часто предполагают опухоль поджелудочной железы.
Сходная картина повышенной чувствительности может возникать при лечении пропазином, левомепромазином, а также мерказолилом, тиоурацилом, фенилбутазоном, ПАСК, рифампицином, клофибрей-том, аллопуринолом, азатиоприном, апрессином, циметидином, амитриптилином, пенициллином, сульфаниламидами и другими препаратами.
Имеются отдельные сообщения о непереносимости барбитуратов. При этом наблюдается умеренная желтуха, появлению которой иногда предшествует кореподобная сыпь с буллезными высыпаниями.
В других случаях описано возникновение зудящих диффузных макулезно-папулезных высыпаний, а также лихорадки, выраженной желтухи, гепатомегалии. Сочетание желтухи с типичными поражениями кожи и лихорадкой после приема небольших доз лекарства позволяет думать о повышенной чувствительности к данному препарату. Следует быть осмотрительным при назначении барбитуратов как седативных средств, особенно лицам с заболеваниями печени.
Вторичные (лекарственные) фосфолипидозы могут вызывать ано-рсксигенные, гипохолестеринемические, психофармакологические средства, хлорохин.
Накопление фосфолипидов в лизосомах клеток печени, селезенки, легких, миокарда сопровождается субфебрилитетом, гепатоме-галией, похуданием, одышкой, гипертонией. «Фосфолипидная жировая печень» характеризуется высокой активностью ферментов цитолиза, может трансформироваться в цирроз печени.
Хронический активный гепатит обусловлен продолжительным лечением оксифенизатином, метилдофой, нитрофурантоином и изо-ниазидом.
Хронический активный гепатит, вызванный метилдофой и нитрофурантоином, сопровождается гиперглобулинемией, появлением специфических печеночных аутоантител, что затрудняет его разграничение с собственно аутоиммунным процессом.
Поражение печени может стабилизироваться или регрессировать при прекращении приема препаратов. В этих случаях в течение первых 4 нед улучшается функциональное состояние печени, а эволюция гистологических изменений в печени происходит значительно медленнее. Продолжение приема лекарств приводит к про-грессированию хронического активного гепатита в цирроз печени или развитию печеночной недостаточности. Это подчеркивает необходимость тщательного анализа этиологических факторов у пациентов с хроническим активным гепатитом.
Мстотрексат у 50% пациентов, принимавших лекарство для лечения псориаза, вызывал фиброз печени, в некоторых случаях — прогрессирующий.
Частоту этого осложнения можно свести до минимума, если применять препарат 1 раз в неделю, а не ежедневно. Целесообразна оценка состояния печени до начала лечения не только по функциональным тестам, но и по данным пункционной биопсии.
Фиброз печени, развивающийся под влиянием медикаментов, захватывает в первую очередь портальные зоны или центральную зону, иногда обе зоны. Нарушение архитектоники печени даже при отсутствии цирроза ведет к развитию портальной гипертензии. Наряду с метотрсксатом к развитию портальной гипертензии на фоне гепатопортального склероза может привести использование соединений мышьяка, чрезмерных доз витамина А.
Развитие цирроза печени может вызвать длительное применение всех медикаментов, вызывающих острый или хронический гепатит. Наиболее часто исходом в цирроз заканчиваются лекарственные повреждения печени, вызванные метотрсксатом, изониазидом, ок-сифенизатином, метилдофой.
Описано развитие любой из форм цирроза печени, вплоть до изменений, напоминающих билиарный цирроз.
Веноокклюзионная болезнь (синдром Бадда—Киари), возникающая при использовании урстана, оральных противозачаточных средств, тиогуанина, цитозин-арабинозида, часто наблюдается в странах Африки как следствие воздействия алкалоидов пиразолидина растений, используемых для приготовления чая. Заболевание характеризуется эндофлебитом мелких вен и венул печени и их обструкцией. Оральные противозачаточные средства могут вызывать симптоматику синдрома Бадда—Киари вследствие тромбоза печеночных вен. Клинически отмечаются тяжелая застойная гепатомс-галия, надпеченочная портальная гипертензия, желтуха.
Пелиоз печени характеризуется появлением в печени наполненных кровью кист диаметром от 1 мм до 4 см, которые сообщаются с синусоидами печени. Стенки кист составляют гепатоциты, эндо-телиальные клетки и фибробласты. Предполагают, что кисты являются аневризмоподобными расширениями синусоидов. Пелиоз наблюдается при длительном применении анаболических стероидов и оральных противозачаточных средств, особенно содержащих большое количество эстрогенов. Часто отмечается сочетание пелиоза с опухолями, вызванными теми же стероидными гормонами.
Среди опухолевых заболеваний печени, связанных с применением лекарственных средств, выявляют фокальную нодулярную гиперплазию и аденомы печени.
Число случаев выявления опухолевых заболеваний печени, принимая во внимание многие миллионы женщин, использующих оральные противозачаточные средства, невелико.
Развитие гепатоцеллюлярного рака описано у больных, которые в течение продолжительного времени использовали анаболические и андрогенные стероиды. Развитие опухоли печени связывают с продолжительным лечением 17«-алкилированными препаратами в больших дозах. Особенностью этих опухолей является то, что вопреки чисто морфологическому сходству с гепатоцеллюлярным раком
течение их схоже с течением доброкачественных опухолей (аденомы). После прекращения применения оральных противозачаточных средств, анаболических и андрогенных стероидов наблюдались случаи регрессии опухоли.
Диагностика лекарственного поражения печени основывается на анамнестических данных (прием гепатотоксичных препаратов или явления лекарственной непереносимости в прошлом). Дифференциальная диагностика необходима прежде всего с острым вирусным гепатитом; в его пользу говорит обнаружение маркеров вирусов гепатита в сыворотке крови и ткани печени. При разграничении лекарственного холестаза с подпеченочной механической желтухой основную роль играют УЗИ печени и поджелудочной железы, лапароскопия и ретроградная холангиопанкреато-графия.
Лечение начинают с отмены препарата, вызвавшего лекарственное повреждение печени. Показаны средства, улучшающие обмен в печеночных клетках; при тяжелом течении с выраженной пече-ночно-клеточной недостаточностью назначают глюкокортикоидные препараты.
Профилактика состоит в рациональной лекарственной терапии с учетом аллергологического и лекарственного анамнеза, исключении полипрагмазии и изменений симптоматической терапии.
Перед назначением сильнодействующих факультативно гепатотоксичных средств необходимо проверить функциональное состояние печени. Лечение противотуберкулезными препаратами проводится под контролем активности аминотрансфераз (АлAT и АсАТ). Повышение их активности в 2—2]/2 раза при отсутствии симптомов поражения печени не является противопоказанием для продолжения терапии.
Ферментиндуцирующие препараты (фенобарбитал и др.) вызывают повышение активности ГГПТ и ЩФ, что не является показателем повреждения печени.
Главная страница --> 