7.2. ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТВ

Спектр лекарственных повреждений печени чрезвычайно широк и включает, как и при других воздействиях, различную степень повреждения.

Лекарственное повреждение необходимо иметь в виду при установлении этиологии любого острого и хронического заболевания печени.

Лекарства, вызывающие поражение печени, подразделяются на две группы: первая группа — истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные реакции, и вторая группа — гепатотоксины, зависящие от идиосинкразии с факультативными реакциями.

Лекарственные реакции, вызываемые препаратами первой группы, определяются дозой и временем приема лекарства, воспроизводятся в эксперименте и развиваются у большинства лиц.

Лекарственные реакции при приеме препаратов второй группы не зависят от дозы препарата, развиваются лишь у немногих лиц, особенно чувствительных к данному препарату. Частота гепатоток-сических повреждений при использовании этих лекарств составляет 0,1%, но проявления минимальных нарушений функций печени достигают 10%.

Механизм гепатотоксических повреждений. Первая группа включает лекарства, которые выступают как гспатоток-

сипы опосредованного действия. Это главным образом метаболиты и родственные им соединения, вызывающие поражение гепатоцитов путем интерференции с каким-либо процессом обмена веществ. Среди гепатотоксинов опосредованного действия выделяют цитоток-сические, холестатические и канцерогенные.

К цитотоксичным лекарствам относятся пуромицин и тетрациклин; к холестатическим — анаболические стероиды, алкилированные в позиции С-17, литохолевая кислота. Эти вещества вызывают поражение печени посредством избирательного нарушения секреции в желчные канальцы.

Во второй группе факультативных гепатотоксинов выделяют две подгруппы. Первая подгруппа включает те вещества, которые вызывают поражение печени за счет аллергических реакций по типу гиперчувствительности. Характерно развитие гранулематозного воспаления с путствием большого числа эозинофилов и других аллергических реакций с лихорадкой, сыпью, эозинофилией.

Факультативные гепатотоксины второй подгруппы вызывают медикаментозное поражение печени за счет токсичных метаболитов, образующихся в процессе биотрансформации лекарственных средств в печени. В развитии поражения печени в этих случаях может играть роль снижение глутатионовых фрагментов гепатоцитов, конъ-югирующих токсичные метаболиты. Гепатотоксины идиосинкразии, например хлорпромазин, также могут оказывать повреждающий эффект путем образования потенциально токсичных метаболитов, в то время как другие метаболиты нетоксичны или малотоксичны. Вполне вероятно, что индивидуальная переносимость лекарств определяется скоростью превращения токсичных метаболитов.

Предполагают также, что реактивные метаболиты выступают в роли гаптенов, связывающихся с макромолекулами клеток и образующих антигены. Таким образом индуцируются иммунопатологические реакции, ведущие к поражению клеток печени [Davis V., 1983 ]. В ряде случаев нарушения метаболизма лекарств генетически детерминированы.

Салицилаты. При использовании 2 г салицилатов в сутки развивается фокальный гепатоцеллюлярный некроз у ²/з пациентов. Больные с нарушенным обменом коллагена в печени особенно чувствительны к этим препаратам. Стеатоз печени, в том числе развитие синдрома Рейя, было обнаружено у детей, леченных салицилатами.

Тетрациклин. Большие дозы тетрациклина вызывают поражение, схожее с картиной острой жировой дистрофии печени у беременных, с центральными и промежуточными некрозами и впоследствии с жировыми включениями в цитоплазме гепатоцитов. Возможно развитие печеночной недостаточности. Для профилактики этого осложнения суточная доза препарата не должна превышать 2 г при приеме через рот и 1 г при внутривенном введении.

Антиметаболиты. Повреждающее действие на печень таких препаратов, как 6-меркаптопурин, метотрексат, уретан, как известно, приводит к изменению биохимических показателей — повышению активности аминотрансфераз и ЩФ сыворотки, задержке бромсульфалеина и очень редко к повышению уровня билирубина в сыворотке крови. В числе морфологических изменений печени описаны некрозы и ожирение гепатоцитов, воспалительная инфильтрация с фиброзом портальных трактов после применения мето-трексата и 6-меркаптопурина; может также повреждаться эпителий сосудов. Поражение печени развивается не только сразу же после приема препарата, но и в течение 3 нед после прекращения лечения; в этих случаях действие препарата трудно отличить от естественного течения заболевания.

Факультативные лекарственные поражения печени могут возникать при воздействии любых лекарств. Особенности метаболических и иммунных реакций определяют характер изменений в печени. В большинстве случаев каждому препарату пущ определенный тип поражения печени. Однако ряд препаратов может вызвать различные морфологические изменения в печени в зависимости от индивидуальной чувствительности больного. Так, например, галотан (фторотан), изониазид и парацетамол могут вызвать центролобу-лярный и тяжелый массивный некроз печени; мстилдофа — острый или хронический гепатит, а в ряде случаев — тяжелый массивный некроз печени. Принципы классификации лекарственных заболеваний печени различны; в клинической практике наиболее полезной для врача представляется классификация, основанная на клинико-морфологическом принципе, рассматривающая острые и хронические поражения печени.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ

Острые лекарственные поражения печени

Вирусоподобный (цитолитический) острый гепатит

Простой (каналикулярный) холестаз

Холангиолитический (гепатоканаликулярный) гепатит

Гранулематозный гепатит

Фосфолипидоз Хронические лекарственные поражения печени

Хронический активный гепатит

Хронический персистирующий гепатит

Хронический холестаз

Фиброз печени

Цирроз печени Гепатоваскулярные поражения

Веноокклюзионная болезнь (синдром Бадда—Киари)

Пелиоз

Тромбоз печеночной вены

Опухоли

Фокальная модулярная гиперплазия Аденома

Гепатоцеллюлярный рак Ангиосаркома