Заболевания печени приводят к снижению активности ферментов, метаболизирующих лекарства, что может сопровождаться снижением плазменного клиренса медикаментов. Печень имеет большие метаболические резервы, и пока не разовьется их декомпенсация, лекарственного поражения печени не выявляется. Следует подчеркнуть, что связывание с глюкуроновой кислотой представляет одну из самых стойких функций печени,
Повреждение паренхимы печени при алкогольном гепатите или циррозе, хроническом активном гепатите значительно сильнее влияет на метаболизм лекарств, чем повреждение желчных путей при холестатическом гепатите и первичном билиарном циррозе. При этом у больных с внутрипеченочным холестазом клиренс лекарств, выделяемых с желчью, замедляется.
При тяжелых повреждениях печени со снижением синтеза альбуминов изменяются темп и тип метаболизма лекарственных препаратов в связи со снижением содержания альбуминов плазмы и, следовательно, их способности связывать лекарства. Степень связывания лекарств с плазменным, белком определяет его биологическую активность. При заболеваниях печени со сниженным синтезом альбумина уменьшается связывание лекарств с альбумином сыворотки, что ведет к повышению биологической активности лекарств. Эндогенные токсины могут замещать медикаментозные агенты в других белковых соединениях. Следствием этого является уменьшение поступления лекарств в метаболизирующую их систему ге-патоцитов.
По степени печеночной экстракции различают две группы лекарств.
Первая группа — лекарства с высокой печеночной экстракцией, захватывающиеся клетками печени в большем количестве, их клиренс при отсутствии заболеваний печени зависит преимущественно от интенсивности печеночного кровотока и в значительно меньшей степени — от особенностей метаболических превращений. В норме после первого пассажа через печень перорально принятого лекарства этой группы концентрация его в крови печеночной вены составляет лишь незначительный процент от концентрации в воротной вене, т. е. уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции медикаментов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть лекарства из желудочно-кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. Существенную роль играют уменьшение печеночного кровотока и снижение метаболизирующих способностей печени. В этих условиях малейшее снижение экстракции из печени ведет к значительному повышению концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% концентрация его в плазме увеличивается в 2 раза.
Препараты этой группы обладают высоким ком передозировки. Обычные терапевтические дозы лекарств могут вызвать тяжелый токсический эффект при циррозе печени, болезни Бадда—Киари и тромбозе воротной вены, правожелудочковой сердечной недостаточности. Опасность кумуляции особенно велика при повторном введении препаратов. При назначении препаратов с высокой печеночной экстракцией дозы должны быть уменьшены в 2 раза и более, соответственно снижению печеночного кровотока.
Вторая группа — лекарства с низкой печеночной эстрак-цией. Элиминация этих препаратов больше зависит от метаболических функций печени, чем от печеночного кровотока.
Лекарства с низкой печеночной экстракцией во время первого пассажа через печень почти не удаляются из портальной крови, поэтому практически одинаковый фармакологический эффект оказывает и парентерально, и перорально вводимая доза лекарства. Портосистемное шунтирование и снижение печеночного кровотока существенно не влияют на фармакологический эффект. При ограничении метаболических возможностей печени до 70% содержание лекарств второй группы в плазме крови увеличивается уже после введения однократной дозы.
к передозировки препаратов второй группы невелик, но метаболическая недостаточность печени может вызывать их кумуляцию.
Замедление полупериода выделения лекарств и тенденция к кумуляции наступают при уменьшении функционирующей клеточной массы. Метаболическую способность печени оценивают по клиренсу антипирина, элиминации галактозы, а в клинической практике — по снижению уровня альбумина сыворотки и удлинению протром-бинового времени.
Третью группу составляют лекарства, которые выделяются почками; поэтому к их передозировки у больных с заболеваниями печени при отсутствии симптомов печеночной недостаточности очень невелик,
Практические рекомендации при проведении лекарственной терапии у больных с заболеваниями печени, факторами ка при проведении лекарственной терапии у больных с заболеваниями печени являются гипоальбуминемия, удлинение протромбинового времени, нарушение функции почек, асцит, острая и хроническая энцефалопатия.
Опиаты вызывают энцефалопатию у больных с декомпенсиро-ванной стадией цирроза печени, при необходимости их назначения после операции нормальная доза уменьшается на 25—50%.
Кодеин способствует усилению энцефалопатии, вызывая запоры.
Ацетилсалициловая кислота, неспецифические противовоспалительные средства требуют очень осторожного назначения, так как увеличивают к желудочно-кишечных кровотечений. Эти препараты способствуют задержке жидкости и развитию печеночной дисфункции за счет ингибиции синтеза простагландинов.
Антациды, содержащие в большом количестве натрий, способствуют задержке жидкостей. Циметидин ингибирует лекарственный
метаболизм и потенцирует действие некоторых лекарств, что важно помнить при назначении нескольких препаратов.
Депрессанты ЦНС — все седативные препараты, антидепрессанты, антиэпилептические лекарства применяются в экстремальных ситуациях, особенно при печеночной энцефалопатии. Наряду с повышенной «чувствительностью пациентов» к препаратам имеет значение нарушение белкового метаболизма. Вносятся ограничения для интравенозной премедикации при эндоскопических исследованиях. Начальная доза препаратов должна быть уменьшена на 50%. С большими опасностями связано лечение алкоголизма у больных с заболеваниями печени.
Средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний — ли-докаин, пропранолол — относятся к первой группе лекарств, и доза их при заболеваниях печени должна быть уменьшена.
Диуретические препараты необходимо применять осторожно в связи с возможным снижением содержания Na и К в сыворотке крови. Для предупреждения осложнений при назначении мочегонных средств потеря массы тела у больных циррозом печени не должна превышать 0,5 кг за 24 ч.
Нарушения функций печени при застойной сердечной недостаточности ведут к нарушению клиренса лекарств. Доза препаратов с высокой печеночной экстракцией должна быть .уменьшена, все препараты этой группы следует назначать с большой осторожностью ввиду опасности кумуляции. Кинетика дигоксина меньше связана с печеночными нарушениями, больше — с печеночной дисфункцией.
Главная страница --> 