1.2. БЕЛКОВЫЙ ОБМЕН

Печень принимает активное участие в синтезе и преобразовании белков (протеины). Не исключено, что именно эта функция относится к одной из жизненно важных.

У человека с массой тела 70 кг суммарное количество белка составляет около 14 кг, протеолиз и одновременный протеосинтез — 300—500 г/сут. Из аминокислот пищевых белков синтезируется 70—100 г белка, т. е. 50% всего синтеза белка из аминокислот; 30% протеина синтезируется из аминокислот деградирующего белка клеток, 10% — из деградирующего белка ферментов, 1% — из белков плазмы; 20% белка, синтезируемого печенью, она использует в собственных цел^х, 80% — для других органов и тканей организма. Регулирующее влияние на синтез протеина оказывает концентрация аминокислот в сыиоротке щюви. Синтез активизируется гормонами

щитовидной железы, глюкокортикоидами и, возможно, инсулином, Тормозит этот вид синтеза глкжагон.

Разрушение белка в печени происходит быстро. Протеазы и пептидазы лизосом осуществляют протеолиз в кислой среде без особой видовой специфичности. Протеолитические ферменты цитоплазмы активны в нейтральной среде и отличаются большей видовой специфичностью. В экспериментах на собаках доказано, что при употреблении богатой белком пищи 57% азотистых соединений превращается в мочевину, 6% используется в плазме крови, 4% идет на белки печени и 23% — на периферийное (внепеченочное) потребление аминокислот.

Печень синтезирует почти 100% альбуминов, 90% о,-глобулинов, 75% а₂-глобулинов и 50% /3-глобулинов.

В норме участие печени в синтезе гамма-глобулинов относительно невелико. При патологических состояниях возрастает роль звездчатых ретикулоэндотелиоцитов в производстве этого белка; все более важное значение придается плазматическим клеткам воспалительных инфильтратов печени.

Альбумины, Ежедневно печень синтезирует 12—15 г альбуминов. Период полураспада альбумина 7—26 дней. Он играет важную роль в поддержании нормального онкотического давления крови. Гипоальбуминемия способствует развитию отеков.

К альбуминам относится значительная часть транспортных бел-ков-лигандинов. Альбуминами являются также некоторые белки ферментов, в частности глутатионтрансфераза, осуществляющая важную роль в транспорте внутри гепатоцита. Эта лигандная функция глутатионтрансферазы касается неконъюгированного билирубина, холестерина, свободных жирных кислот, гормонов, лекарств. Нарушение транспортной функции альбуминов изучено недостаточно.

Альфа- 1-глобулин. Период полураспада «,-глобулина 8— 10 дней. После гепатэктомии в первую очередь снижается содержание белков. К этому виду белков относится большое количество липопротеидов и гликопротеидов (кислый а,-гликопротеид — оро-зомукоид, ег,-липопротеид, «_гантитрипсин).

А л ьфа-2- глобулин (а₇ -глобулин). К этому виду белков относится большое количество гликопротеидов и липопротеидов (це-рулоплазмин «₂-антитромбин, гаптоглобин, «₂-макроглобулин и др.).

Бета-глобулин <fi -глобулин). В £-фракцию входят транс-феррин, гемапексин, ^₂~микроглобулин и др. Повышение концентрации /3 -глобулинов наблюдается при холестазе.

К а_г~ и ^-глобулинам относятся металлопротеиды, играющие
важную биологическую роль. Хорошо изучены белки, связанные с
обменом железа (трансферрин, ферритин, сидерофилин) и меди
(церулоплазмин). _ч

Металлопротеиды группы железа связаны с развитием гемохроматоза. При этом важную роль играет трансферрин —

гликопротеид, относящийся к транспортным белкам, регулирующий поступление железа в клетку. При гемохроматозе насыщение железом трансферрина резко увеличивается.

ферритин — депонирующий белок, обеспечивающий и контролирующий поддержание определенного содержания железа в клетке. В нормальных условиях он предотвращает избыточное накопление металла в клетке. При избыточном поступлении железа и ряда других нарушений его обмена концентрация ферритина в сыворотке крови повышается. Это наблюдается при гемохроматозе, гепатоцел-люлярном раке, циррозе и остром некрозе печени. Снижение концентрации ферритина ниже 10 нг/100 мл обычно указывает на дефицит железа в организме.

Повышение концентраций железа в печени наблюдается при заболеваниях, протекающих с гиперферритинемией, а также при поздней кожной порфирии, спру, голодании, гемолитических анемиях, повторных гемотрансфузиях, после наложения портокаваль-иых анастомозов.

Металлопротеиды группы меди. Около 90% меди сыворотки крови связано с церулоплазмином, около 10% — с сывороточными альбуминами (непрочно). Именно непрочно связанная с альбумином медь захватывается синусоидальным полюсом гепа-тоцита. Часть ее поступает в гладкий эндоплазмзтический ретику-лум, где соединяется с синтезированной прежде в рибосомах белковой частью церулоплазмина и образует полноценный церулоплазмин. Другая часть поступившей в гепатоцит меди экскретируется ли-зосомами в желчь и далее в кишечник.

В случаях развития болезни Вильсона—Коновалова (гепатоце-ребральная дистрофия) нарушается как синтез церулоплазмина, так и эвакуация меди лизосомами. Причинно-следственные взаимоотношения между этими процессами до сих пор четко не ус тановлены. Нарастание концентрации меди, не связанной с церулоплазмином, ведет к выделению меди почками. При этом молекулы меди выделяются вместе с аминокислотами, что влечет за собой снижение концентрации меди в сыворотке крови и уве личение количества аминокислот в моче. Снижение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови наблюдается при болезни Вильсона—Коновалова.

Среди гликопротеидов в последнее время привлекает внимание фибронектин. Он синтезируется в основном печенью. В этом процессе участвуют звездчатые ретикулоэндотелиоциты. Фибронектин — компонент соединительной ткани, выполняет структурные функции, он расходуется в процессе выделения осколков гепатоцитов и других клеток. Недостаток фибронектина может способствовать микроэмболической обструкции легких и нарушению системной микроциркуляции.

Гамма-глобулины в основном представлены иммуноглобулинами, их период полураспада 20—30 дней.

Выделяют 5 классов иммуноглобулинов: IgA, IgG, IgD, IgE, IgM, Особенно заметно при заболеваниях печени меняются концентрации IgA, IgG и IgM сыворотки крови.

Иммуноглобулин G (IgG) — основной иммуноглобулин сыворотки крови — осуществляет защитные функции в отношении патогенных микроорганизмов и токсинов в сосудистом русле, а также в экстра-васкулярных пространствах, куда он свободно проникает.

Иммуноглобулин М (IgM — макроглобулин) находится в основном в сосудистом русле. Играет важную защитную роль при бак-териемиях и вирусемиях на ранней стадии инфекции.

Иммуноглобулин A (IgA) — сывороточный IgA — составляет менее 50% иммуноглобулина, содержащегося в организме человека. Большая часть этого иммуноглобулина содержится в секретах (молоко, желчь, слюна, слезная жидкость, секреты кишечного и респираторного тракта). Осуществляет защиту слизистых оболочек от патогенных микроорганизмов и потенциальных аутоаллергенов.

За сутки с желчью в кишечник выделяется 160—400 мг IgA-секретов. Это составляет около 10% общего количества IgA, обнаруживаемого за этот срок в кишечнике. Предполагается, что большая часть этого IgA синтезируется в слизистой оболочке желчных путей. Продуцируемый местно IgA играет важную роль в резистентности мельчайших желчных ходов к различным повреждениям.

Концентрации иммуноглобулинов сыворотки крови при ряде заболеваний печени подвержены колебаниям. Хронические активные гепатиты (ХАГ) и активные формы циррозов печени протекают с поли-клональной гипериммуноглобулинемией, т. е. при этих заболеваниях отмечается повышение содержания основных классов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM), особенно одного из них. В частности, вирусные заболевания протекают в основном с повышением содержания IgM и IgG, алкогольные — IgA, первичный билиарный цирроз — IgM. У большинства подобных больных одновременно отмечается гипергаммагло-булинемия. Врожденные и приобретенные дефициты IgA нередко усугубляют тяжесть течения хронических прогрессирующих заболеваний печени, а также холестазов различного происхождения.

Аминокислоты. Поддержание относительного постоянства аминокислотного состава крови является одной из важных функций печени.

При некоторых заболеваниях (например, гепатоцеребральная дистрофия) наблюдается повышенная гипераминоацидурия. При отдельных формах большой печеночной недостаточности выявляется повышение концентрации ряда аминокислот сыворотки крови — фенилаланина, тирозина, триптофана, метионина и одновременное снижение концентраций «разветвленных» аминокислот — вал и на, лейцина, изолейцина.

Эти изменения обусловлены особенностями разрушения различных групп аминокислот.

Первая группа — эссенциальные аминокислоты, за исключением разветвленных, разрушаются только в печени. К ним относятся

фенилаланин, триптофан, тирозин и метионин. Непосредственная причина подобного явления — падение концентраций ферментов: фенилаланингидроксилазы, триптофанпирролазы, содержащихся в гепатоцитах.

Вторая группа — разветвленные аминокислоты, разрушающиеся главным образом в мышцах (значительно меньше в печени). Причина уменьшения концентраций этих аминокислот в сыворотке крови больных циррозом печени, особенно после наложения порто-кавальных анастомозов, не вполне ясна. Возможно, гиперинсули-немия ведет к большему поглощению их мышцами.

Третья группа — неэссенциальные аминокислоты, разрушающиеся как в печени, так и в мышцах.

Мочевина. Образование мочевины происходит в основном в печени. Таким путем достигается превращение ядовитых осколков белковой молекулы (аминогрупп и др.) в практически нетоксичное вещество — мочевину.

На синтез 1 моля мочевины расходуется 2 моля бикарбоната, и таким образом снижается рН. Синтез мочевины относится к одной из устойчивых функций печени. В обычных условиях используется не более /ю потенциальной мощности печени. Поэтому снижение концентраций мочевины в сыворотке крови наблюдается нечасто. Эта закономерность касается суммарной продукции мочевины. Нарушение отдельных этапов ее синтеза может резко не нарушать суммарную концентрацию мочевины сыворотки крови, но приводить к увеличению концентраций токсичных продуктов, образующихся на отдельных этапах синтеза молекулы мочевины.

Подобные нарушения наблюдаются, например, при синдроме Рейя. Поражение митохондрий гепатоцитов и локализованных в них ферментов, участвующих в синтезе мочевины, ведет к резчай-шей гипераммониемии и развитию энцефалопатии.

Другим продуктом обезвреживания аммиака является глутамин. Синтез его осуществляется не только в печени. Отличие синтеза глутамина от синтеза мочевины заключается в том, что первый синтезируется и при низких концентрациях аммиака, тогда как вторая — только при достаточно высоких концентрациях аммиака.

При низком рН происходит расщепление глутамина, при высоком рН — энергичный синтез мочевины. Оба процесса направлены на стабилизацию уровня рН в нормальных условиях.

Высказывается мысль [Gerok W., Cruder W., 1987], что почки компенсируют в основном ацидоз, а печень — алкалоз.

Аммиак. При дезаминировании азотистых соединений, в первую очередь аминокислот, образуется аммиак. При разрушении 100 г белка образуется около 20 г аммиака. Под «аммиаком» подразумевается как неионизированный NH3, так и ионизированный NH4. Большие концентрации аммиака сыворотки крови и тканей обладают высокотоксическими свойствами, тогда как к нормальным концентрациям ЫНз организм адаптирован. Аммиак — один из видов сырья для синтеза мочевины.

Различают две основные причины гипераммониемии — избы-

точное поступление NH3 из кишечника и уменьшение преобразо вания аммиака в печени. В основном гипераммониемия наблюдается при заболеваниях печени, особенно тяжелых (цирроз печени, синдром Рейя и др.). Несравненно реже наблюдаются врожденные дефекты ферментных систем, преобразующих аммиак (дефекты де-гидрогеназы лизина, метилмалонилмутазы и др.).

Мочевая кислота обычно образуется как конечный продукт об мена пуриновых соединений. Наиболее стабильная гиперурикемия наблюдается при подагре. Печень участвует в обмене пуринов, и при ряде заболеваний печени, в первую очередь алкогольных, наблюдается гиперурикемия. Чаще она следует за острой интоксикацией алкоголем. В повышенной продукции мочевой кислоты велика роль индукции таких ферментов гепатоцитов, как ксантиноксидаза и глутатионредуктаза.